3- VALIDAO DE PROCESSOS: A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica, pode

ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grande importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado. Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade? No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator de contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante, validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do mesmo. Assim sendo, como se pode definir o termo validao? Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos. * Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de qualidade. Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao? Reduo de perdas no processo; Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis dos estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens; - Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer segundo as seguintes etapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto. 2- Etapa de pr-qualificao: - Definio das necessidades da empresa; - Seleo de fornecedores; - Inspeo de fornecedores; - Inspeo prvia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definio das caractersticas do sistema. 3- Etapa de qualificao/ validao: - Qualificao de instalaes; - Qualificao operacional (instalao, operao e performance); - Validao de processos. Sistema validado 4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao. 1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo de validao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens: Aprovaes e responsabilidades Abrangncias Glossrio de termos Esboo preliminar do design da planta Qualificao e especificao das matrias-primas Descrio do processo Diviso de reas e suas classificaes Descries dos servios necessrios Descrio dos equipamentos Sistemas automatizados Arquivo do histrico dos equipamentos Documentos de construo (system master file) Protocolos necessrios POPs Agenda do processo de validao Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente Procedimentos analticos e sua validao Programa de calibrao de equipamentos .......... de treinamento .......... de manuteno preventiva .......... de controle de modificao .......... de controle de documentos Determinao do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs

 necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc. Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a participao das seguintes reas: rea Produo Engenharia Segurana Assuntos regulatrios Gerencia de validao Nome Assinatura Data __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos: - Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio. - Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. - D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de microrganismos a 90%. - reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos estreis. - Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para o produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000 partculas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este valor pode ser muito menor. - Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s condies ideias. Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confeco dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes. Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades realizadas.

Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor; -Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000 -Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para cpsulas gelatinosas duras. Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas. Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado na empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiais destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devem ter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes lotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser considerados. Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao de etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir da recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados. Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero de pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quais sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como servios devendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana. Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes. A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. 2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reas de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a confeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de um programa de validao (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao: Objetivo Fluxo Gerador de luz Ar condicionado gua Exausto Nitrognio gua fria Vapor purificado Vcuo de processo Ar comprimido purificado Ar comprimido de processo Vcuo purificado Vcuo de secagem Sistemas computacionais Processos de fabricao Mtodos analticos QI S S S S S S S S S S S S S S S N N S S S S S S S N S N S N S S S QO N N N S N N N N N N N N N S S S VP

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir um suporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validao. Em um protocolo de validao deve constar: Objetivos Responsabilidades Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados Parmetros a serem medidos e variaes aceitas Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao Descrio detalhada do sistema e equipamentos Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao s BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao de rea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas em repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dos equipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral. Em resumo, nesta etapa se observa: - Limpeza e manuteno; - Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados; - Adequao da rea (classificao); - Controle de contaminao; - Sistemas computacionais e sua instalao; - Exame de toda a documentao; - Descartes de resduos e possibilidade de manuteno; - Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto; - Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e coletivos. Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamada qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas as condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento temos: Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

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Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples; Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas especificaes com o usurio final; Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de modificaes crticas; Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste, primeira etapa do comissionamento; Preparar relatrio final de qualificao de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Sua validade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados:

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Lista preliminar de equipamentos a serem validados; Diagramas dos equipamentos; Dados dos locais de instalao; Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados; Resumo das especificaes dos equipamentos;

Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentes equipamentos de uma linha (family tree); 4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa e confidencialidade). Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPE c e deve ser conduzida com a participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor. Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os componentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de rotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI. Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao da empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG). Procedimento para a qualificao de instalao: Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao; Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento; Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com os servios necessrios; Instituir e iniciar a rotina de calibrao; Testes de IQ: Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deve conter : Descrio do sistema; Esquemas eletrnicos e mecnicos; Manual do equipamento;

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4 4 4 4

Componentes; Lista dos instrumentos de medida; Relatrios tcnicos dos fabricantes; Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque. - Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. - Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas; - Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado; - Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem a realidade). Qualificao de performance: -Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos com gua; Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com gua; Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos. Algumas observaes devem ser feitas; O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manuteno preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais. Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso, produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validao resumida da seguinte forma; 1- Definio do uso; 2- Definio das caractersticas tcnicas; 3- Delineamento do desing do sistema; 4- Compra; 5- QI;

6-QO; 7-Qualificao performance.

Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa: Protocolo de validao Desing dos equipamentos Mdulo de execuo de teste Relatrio de validao Procedimentos de utilizao dos equipamentos Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO 1 Objetivo Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara, objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que a qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendo acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 2 - Abrangncias Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser documentadas em cada estudo. 3 - Responsabilidades 10 Garantia da Qualidade Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos); Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na qualificao de operao e / ou performance; Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.); Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a implantao do programa de validao; Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa de validao.

Controle de Qualidade Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas s etapas de qualificao de operao e / ou performance; Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;

ELABORAO:

VERIFICAO:

APROVAO:

Produo Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao; Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios de aceitao e resultados obtidos na qualificao; Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos. Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do executante da validao; Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido devidamente aprovados. 5- Memorial descritivo de equipamento: 5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico local Tabajara antes de sua filtrao esterilizante. 5.2 Especificaes tcnicas: 1- No de TAG: 164 2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304 3- Modelo: NC 4- Fabricante: Quiminox 5- Numero de serie: NC 6- Data de fabricao: NC 7- Localizao: 4o Andar 8- Ativo fixo: 1794 9- Tenso de rede: 220 V 10- Tenso de comando: NC 11- Freqncia de rede: 60 Hz 12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h 13- Capacidade: 650 L 5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o

funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma (numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle de presso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido. 5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificao. 5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ : Ponto observado Existe manual tcnico do equipamento? Existe certificado do material de construo do tanque ? O Tanque consegue manter estanque o nitrognio insuflado ? Havia certificado de calibrao do manmetro Foi realizado teste hidrosttico? Especificao Observado Conforme (S)(N) ( ( ( ( ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) ) ) ) )

TANQUE DE MISTURA Presente Sim Ao Inox 316 Estanquedade Calibrado Teste realizado positivo Mantm a presso no manmetro Calibrao vigente Tanque vazamentos TAG presente Conforme sem

No apresenta vazamentos no tanque O equipamento est identificado ? Nmero de TAG presente As superfcies externas do tanque Soldas decapadas e so adequadas passivadas. Acabamento O tanque possui capacidade 650 L 650 L Tampa do tanque

Vedao da tampa

Capacidade de 650 L na marca especificada No deve apresentar Conforme as sinais de corroso nem especificaes danos que possam causar mal funcionamento O silicone da tampa Conforme utilizado como vedao especificado se encontra em bom estado

As superfcies internas do tanque se Soldas decapadas encontram em bom estado passivadas. Acabamento polido

e Conforme especificado

Ponto observado 11 O agitador est identificado? Fabricante identificado? Qual a potncia do motor? Qual a rotao do motor? Qual a tenso de alimentao eltrica? Qual a freqncia de funcionamento? Qual o material das hastes e hlices? Estado geral das hastes:

Especificao AGITADOR TAG presente WEG 0,37 Kw 1730 rpm 220 V

Observado OK OK OK OK OK

Conforme (S)(N) ( ( ( ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) ) ) )

Estado geral das hlices:

Ponto observado 12 A vlvula est identificado? Funcionalidade: Fabricante da vlvula: Qual o material da vlvula? Qual o material da junta? Conexo Estado geral da vlvula:

60 Hz OK Ao inox 316 OK Sem falhas e com fixao OK perfeita. No deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminao Sem falhas e com fixao OK perfeita. No deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminao Especificao Observado VLVULA DE DIAFRAGMA TAG presente Entrada de vapor no tanque Sisto Ao inox 316 Silicone 1 pol TC No deve apresentar falhas de conexo ou vazamentos OK NA OK OK OK OK OK

Conforme (S)(N) ( ) NA ( ( ( ( ( ) ) ) ) )

Ponto observado

Especificao

Observado

Conforme

(S)(N) 13 A vlvula est identificado? Funcionalidade: Fabricante da vlvula: Modelo da vlvula Qual o material da vlvula? Ponto observado VLVULA REGULADORA DE PRESSO TAG presente OK Regular a presso de NA nitrognio no tanque CKD OK R 1000-BG-NT srie 1622 Ao inox 316 OK Especificao Observado MANMETRO TAG presente OK Controlar a presso de NA nitrognio no tanque Fambras OK 0-11 Bar Presente e vlido OK No deve apresentar OK falhas de fixao e no apresenta danos que possam causar mal funcionamento Especificao Observado SEGURANA 15 O local possui dimenses Sim Sim PPRA Sim Sim Especificao UTILIDADES 16 As utilidades esto conectadas de Sim forma a facilitar a limpeza? O fornecimento de WFI est Sim funcionando conforme previsto? O fornecimento de N2 est PPRA funcionando conforme previsto? OK OK OK ( ( ( ) ) ) OK OK OK OK OK Observado ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) adequadas? A instalao do equipamento atende as condies de uso Todos os EPIs e EPCs necessrios estavam presente no setor: Existia POP de operao no setor Existia registro de treinamento de pessoal no setor Ponto observado ( ) NA ( )

( ) Conforme (S)(N) ( ) NA ( ( ( ) ) )

14 Componente est identificado? Funcionalidade: Fabricante do manmetro: Escala H certificado de calibrao? Estado geral da vlvula:

Ponto observado

Conforme (S)(N)

Conforme (S)(N)

Ponto observado

Especificao

Observado OK OK

Conforme (S)(N) ( ( ) )

UTILIDADES O fornecimento de vapor puro est Sim funcionando conforme previsto? Estado da pintura das tubulaes No deve apresentar falhas e pontos de corroso; deve seguir padro de cor Limpeza externa No deve apresentar sujidades na parte externa do componente

OK

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ : Ponto observado Especificao Observado (S)(N) Conforme ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) Corrida

TANQUE DE MISTURA O Tanque mantm a presso de 1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso no operao quando carregado ? manmetro Foi observado algum vazamento de No Tanque sem soluo anestsica com o tanque apresentarvazamentos vazamentos pressurizado? no tanque Qual a rotao do motor durante a 1730 -1300rpm OK fabricao do produto? Qual a freqncia de funcionamento 60 Hz OK durante a fabricao do produto? VLVULA DE DIAFRAGMA 17 A vlvula de vapor apresentava Sem vazamentos OK vazamento de vapor durante sua utilizao? A vlvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazo de vapor atende as Conforme necessidades para limpeza do tanque, cobrindo toda sua superfcie interna? OK OK

( (

) )

Ponto observado

Especificao

Observado

(S)(N) Conforme ( )

Corrida

VLVULA REGULADORA DE PRESSO 18 A vlvula de controle de presso Manuteno de presso OK no manmetro com a de nitrognio apresentava entrada de nitrognio no vazamento durante sua tanque fechada utilizao? A vazo de nitrognio atende as 5,0 bar de presso no necessidades para o funcionamento manmetro do tanque? A vlvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazo da linha de WFI se encontra conforme especificado ? OK OK OK

( ( (

) ) )

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peas de manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo. 5.9 - No conformidades observadas: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________ 5.10 - Observaes: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________

5.11- Concluses: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________ 6 Re-qualificao Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos de: Alteraes nos equipamentos; Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho; Alteraes de especificaes do processo de fabricao; Alteraes de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996; Plano Mestre de Validao Tabajara

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos: Processo estvel e robusto; Sem alterao por um perodo de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos; Sem alterao de equipamentos; Sem alterao de processo de fabricao. A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento escrito contemplar as responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o Follow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos. O protocolo de validao deve conter: Dados coletados; No de lotes estudados; Tratamento estatstico; Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais: Considerar informaes do SAC; No observar rendimento como medida (soma de influncias); Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram? Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excludos. Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve se calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).

Validao concorrente Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos crticos e limites de especificao; Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa; Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas; Verificao: Ajustar o protocolo de validao; Determinar as variaes do processo em condies de operao; Prepara documentos de transferncia de processo; Finalizar as especificaes de processo; Correr 3 lotes pilotos; Proceder a validao formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO 1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo de fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidncias documentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu registro. 2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux. 3. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade: Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);

Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;

Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do produto; Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto; Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados na fabricao do produto fabricado; Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e controle de qualidade do produto Fabricado; Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes fabricao do produto Fabricado; Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a fabricao produto Fabricado. Setor de Produo Farmacutica: Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;

Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor; Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao; Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao; Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade; Realizao das amostragens;

Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios; Aprovao dos ensaios realizados durante a validao; Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Engenharia: Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na fabricao do produto Fabricado; Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;

Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de fabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisito para a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as metodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de desafio de processo. Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento deste protocolo: Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo geral PPO XP-005; Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007. Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja considerado como concludo. 4.2 Revalidao: O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo de controle de modificao: Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alteraes no procedimento de fabricao; Alteraes nas dimenses de lote; Alteraes do local onde o produto era fabricado; 4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNTBrasil, 1989. 5. Procedimento 5.1 Descrio do produto: 5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo. Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA. Matria Prima Matria- prima USP Cdigo 1XXXX-X FORNECEDOR QUALIFICADO S ( Especificao de Matria Prima Parmetros crticos Teor: XX% )N( ) Especificao completa PPO XX-01

5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (Boas Prticas de Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados durante o processo. Descrio Sala de Pesagem Servios utilizados HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Boxe de Fluxo Laminar para pesagem de matrias-primas Sala de Lavagem HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ HVAC e PW HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ rea de produo HVAC, PW e ar comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ Ar comp. Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Classe D P=15PA S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ Classificao ambiental Classe D P= 15 Pa rea Qualificada? S( )N( ) PPO/Relatrio No : S( )N( ) PPO ____________ Classe A P= NA Verificado por: Data: ___/___/__

S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

NC P=NA

S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

Descrio Sala de envase

Servios utilizados HVAC e Ar comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Ar comp. Qualificado? S( )N( ) PPO ____________

Classificao ambiental Classe D P=NA

rea Qualificada? S( )N( ) PPO/Relatrio No : S( )N( ) PPO ____________

Verificado por: Data: ___/___/__

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza do equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas Ite m IDENTIFICAO Descrio TAG T2 ___/___/__ ___/___/__ S( )N( ) PPO ____________ ___/___/__ Calibrado em: Prxima calibrao: AVALIAO Qualificao: S( )N( ) PPO/Relatrio No : Verificado por: Data:

01 Tanque cilndrico Sans Souci 750 L com misturador em hlice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em ao inox 304 02 03 04 05

5.5 Descrio do processo A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao: 5.6 Fluxograma de processo: A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matrias-primas e ativos envolvidos: 5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo. Todas as atividades de fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste. 5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matriasprimas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.

OF N: ______ Produto:

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ o SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ ESPECIFICADO ENCONTRADO Produto Cdigo Quantidade a Quantidade Conferido por: Laudo de anlise No pesar Pesada

Verificado por: Observaes:

Data:

5.7.2

Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada. Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de controle de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO PRODUTO:_______________________________ _____ LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________ _____ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:________________________________ _____

5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo: OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Local 1- Almoxarifado de matrias primas 2- Sala de pesagem Especificao Limpeza do local, ausncia de sobras de MP e etiquetas de limpeza. Limpeza do local, ausncia de sobras de MP e etiquetas de limpeza e pesagem. Qualificao da Instalao. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organizao do local. Ausncia de utenslios e materiais estranhos ao processo. Limpeza da sala e organizao do local. Qualificao da instalao. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organizao do local. Qualificao da instalao. Ambiente classe D. Peso do Lote: 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) ( Conforme ( ) ) ) ( ) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( Conforme ( ) ) ( Conforme ( ) ) ) ( ) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( Conforme ( ) ) ) ( ) ) ( ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 Verificado por: Data:

No Conforme (

No Conforme (

3- Sala de Lavagem

Registro de limpeza RL XP-01

No Conforme (

4- Sala de Fabricao

No Conforme (

5- Sala de envase

No Conforme (

Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( )

OF N: ______ Produto: Fabricado 60 mL Lote :_____________ Local 1- Boxe de pesagem de fluxo laminar Especificao Limpeza do local, ambiente classe A, qualificao da instalao e ausncia de utenslios no local.

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) Verificado por: Data:

No Conforme (

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo: OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Equipamento Especificao Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-022 ( ) ( ) Verificado por: Data:

No Conforme (

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de validao. OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Etapa Parmetro observado Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Especificado Obtido Pontos crticos Realizado por: Data:

Controle de processo; Mquina: Lote: Hora de coleta P1 P2 P3

Limite ideal: 0.2% P4 P5 P6 P7

Incio do envase: Final do envase: P8 P9

P10

Peso Mdio: DPR: Maior peso: Menor peso: Densidade: Observaes e ajustes de mquina realizados:

5.7.6 Embalagem secundria: Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de embalagem e produto acabado relacionados produo do produto. OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Especificao Material de Embalagem S( S( S( S( S( S( S( S( S( Conforme

Material de Embalagem

Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho

) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N(

) ) ) ) ) ) ) ) )

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria: OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa de Fabricao Fechamento frascos dos

Parmetro Presso da rosqueadora Frasco sem bula

Parmetro de processo 4,0 a 6,5 [kgf/cm2] NA

Valor Obtido

Passou/ Falhou

Colocao de Bula

NA

Encartuchamento Rotulagem

Cartuchos ntegros fechados Velocidade da Linha

NA NA

NA

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a 98% ? Se no, explique na seo de Comentrios. Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Se no, explique na seo de Comentrios. Comentrios:

Sim ___No___

Sim ___No___

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.

OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Colaborador 19 Roberto Carlos Montanha Sadam Osama Bin Laden Treinado para o processo

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Existe registro? Verificado por: Data:

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto em questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo. Sala/rea 20 Sala de 1000 ufc/mL 10 000 ufc/mL NA Especificao Encontrado Verificado por: Data:

manipulao 21 Sala de envase Sala embalagem secundria

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, para cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-validao so enumerados. 9. Relatrio de validao: Deve constar no relatrio de validao: 4 Produto;

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Formulao; Lotes testados; Identificao dos equipamentos e reas; Plano de amostragem; Mtodo analtico utilizado; Procedimento de limpeza; Nmero de testes; Descrio completa da amostragem; Critrio de aceitao utilizado e justificativa; Resultados obtidos; Tratamento estatstico e anlise de resultados; Concluso; conforme ou no; Recomendaes; Assinaturas.

10. Aprovaes: Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e equipamentos e matrizes de relatrio de validao.

13. Referncias Bibliogrficas: PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de validao; Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996; Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000; Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000; Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical Tecnology, 112-115, jan, 1997.

VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo na qualidade final do produto. A primeira considerao a ser feita seria: O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO???? A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento ou rea poder evitar problemas gravssimos, como; DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza. Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica. Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar: Protocolo de validao Plano de validao Responsabilidades Documentao correlata

Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Mtodos analticos e sua validao Desvios em relao aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteo dos equipamentos limpos Explicao racional dos limites de aceitao Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao Prazo mximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados; -Produtos biotecnolgicos -Frmacos -Formas farmacuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico. A nvel qumico devemos analisar: -Resduos de princpio ativo -Resduos de excipientes -Produtos de degradao -Resduos de detergente e ou sanitizantes A nvel microbiolgico devemos analisar: -gua -D value -Curva de descontaminao De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento, dever constar: Diagrama do fluxo de produo Equipamentos a serem limpos Anlise crtica do processo de limpeza Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem Formato do protocolo de validao de limpeza Recursos envolvidos e qualificao do pessoal Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material

-Tcnica de recuperao do resduo Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais. Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo. Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automtica -Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza -A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto -Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de limpeza -no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos: No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos: Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado. Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote. Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Poltica da empresa -Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em gua do produto -Afinidade com os excipientes

-Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restries ao emprego do produto Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua. PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO: Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas; Descrio do objetivo do trabalho responsabilidades Descrio do produto: Matriz Solubilidade em gua Dados toxicolgicos e DL 50 Dose teraputica mnima Posologia diria Desenvolvimento do critrio de aceitao Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento Misturador Peneirador mecnico Granulador Diosna Bomba dosador

superfcie de contato total (cm2) 20.000 7.800 130.000 650

Material ao inox 316 rede de teflon com suporte em ao inox ao inox ao inox

Local de limpeza sala de lavagem sala de lavagem in place setup room

NOP 04-07 04-12 04-04 04-20

 Determinar critrios de aceitao Best case Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em gua e tivo na menor dosagem reduo a 10 ppm Tipo de amostragem Placebo Swab Imerso Mtodo de anlise utilizado e sua validao Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias Concluses e aprovao final do protocolo Observaes gerais: produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas. Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.