Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune

maternofetal

Rayment R, Brunskill SJ, Stanworth S, Soothill PW, Roberts DJ, Murphy MF

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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 ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................5
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6
RESULTADOS.............................................................................................................................................................7
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................8
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................10
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................10
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11
TABLAS......................................................................................................................................................................14
Characteristics of included studies.....................................................................................................................14
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14
Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg...................................15
CARÁTULA................................................................................................................................................................19
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................21
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................21
01 Inmunoglobulina intravenosa + dexametasona versus inmunoglobulina intravenosa sola............................21
01 Recuento de plaquetas en el parto.........................................................................................................21
02 Parto prematuro: edad gestacional media (semana)..............................................................................22
03 Recuento de plaquetas segundo muestreo de sangre fetal - recuento de plaquetas primer muestreo de
sangre fetal..................................................................................................................................................22
04 Recuento de plaquetas al nacer - primer muestreo de sangre fetal.......................................................22

Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal i

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 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune
maternofetal

Rayment R, Brunskill SJ, Stanworth S, Soothill PW, Roberts DJ, Murphy MF

Esta revisión debería citarse como:

Rayment R, Brunskill SJ, Stanworth S, Soothill PW, Roberts DJ, Murphy MF. Intervenciones prenatales para la trombocitopenia
aloinmune maternofetal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación más reciente: 03 de noviembre de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de octubre de 2004

RESUMEN

Antecedentes
La trombocitopenia aloinmune maternofetal ocurre cuando la madre produce anticuerpos contra un aloantígeno plaquetario que
el feto ha heredado del padre. Una consecuencia de esto puede ser una disminución del número de plaquetas (trombocitopenia)
en el feto, que puede producir hemorragia mientras está en el útero o poco después del nacimiento. En casos graves este sangrado
puede producir discapacidad permanente o muerte. El tratamiento prenatal de la trombocitopenia aloinmune maternofetal se
centra en prevenir la trombocitopenia grave en el feto. Las opciones de tratamiento disponibles incluyen la administración de
inmunoglobulinas o corticosteroides intravenosos a la madre o transfusión intrauterina al feto de plaquetas compatibles con el
antígeno. Todas las opciones son costosas y necesitan ser evaluadas en cuanto al riesgo y beneficio potencial para la madre y el
feto en particular.
Objetivos
Determinar el tratamiento prenatal óptimo de la trombocitopenia aloinmune maternofetal para prevenir la hemorragia y la muerte
fetal y neonatal.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy
and Childbirth Group) (Febrero de 2004), EMBASE (1980 a Febrero de 2004) y en las bibliografías de publicaciones y artículos
de revisión pertinentes.
Criterios de selección
Estudios controlados aleatorios que compararon cualquier intervención, incluso corticosteroides con ningún tratamiento, o que
compararon dos intervenciones cualesquiera.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores evaluaron de forma independiente la elegibilidad, la calidad de los ensayos y los datos extraídos.
Resultados principales
Un estudio cumplió los criterios de inclusión (54 mujeres embarazadas). Este ensayo comparó inmunoglobulinas intravenosas
más corticosteroide (dexametasona) con inmunoglobulinas intravenosas sólas.
No se informaron diferencias significativas entre los grupos de control y de tratamiento, en ninguna de las medidas de resultado
medidas: recuento medio de plaquetas al nacer [diferencia de medias ponderada (DMP) 14,10 x 10 9/l, intervalo de confianza
(IC) del 95%: -30,26 a 58,46), edad gestacional media al nacer (DMP -0,50 semanas, IC del 95%: -2,69 a 1,69), aumento medio
del recuento de plaquetas del cribaje (screen) al nacimiento en comparación con el primero de sangre fetal (DMP -3,50 x 10 9/l,
IC del 95%: -24,62 a 17,62) y aumento medio del recuento de plaquetas desde el nacimiento hasta el primer cribaje (screen) de
sangre fetal (DMP 24,40 x 10 9/l (IC del 95%: -14,17 a 62,97)].

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Este ensayo tuvo una calidad metodológica adecuada; sin embargo, el método usado para calcular el tamaño de la muestra fue
inadecuado: por consiguiente, el cálculo del poder no fue suficiente para determinar la significación de las diferencias entre los
grupos de tratamiento.

Conclusiones de los autores

No hay datos suficientes de ensayos controlados aleatorios para determinar el tratamiento óptimo prenatal de la trombocitopenia
aloinmune maternofetal. Los ensayos futuros deben considerar la dosis de inmunoglobulinas intravenosa, el momento del
tratamiento inicial, la monitorización de la respuesta al tratamiento mediante muestreo de sangre fetal, medidas de laboratorio
para definir embarazos con alto riesgo de hemorragia intracraneal, tratamiento para pacientes que no responden y seguimiento a
largo plazo de los niños.

✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No hay pruebas suficientes para determinar el mejor tratamiento para los niños en el periodo prenatal, cuyas células de la
coagulación sanguínea reciben el ataque de los anticuerpos de la madre
Cuando el cuerpo de la madre no reconoce las plaquetas de su hijo (células necesarias para la coagulación sanguínea), algunas
veces produce anticuerpos que atacan las plaquetas del mismo (trombocitopenia aloinmune maternofetal, TAIMF). Esto produce
hemorragia en el feto dentro del útero o poco después del nacimiento. Los fetos pueden estar en riesgo grave de daño cerebral o
muerte. La revisión de los ensayos investigó la transfusión regular de plaquetas al feto (transfusión intrauterina) y la administración
de inmunoglobulinas o corticosteroides a la madre durante el embarazo. No hubo suficientes pruebas para evaluar cuál fue mejor.
Se identificaron efectos adversos e implicaciones a largo plazo.

✦
ANTECEDENTES
La trombocitopenia aloinmune maternofetal (trombocitopenia
significa una reducción en el número de plaquetas en la sangre
que puede producir hemorragia en la piel), también conocida
comúnmente como "trombocitopenia aloinmune neonatal",
aparece cuando la madre produce anticuerpos contra un
aloantígeno plaquetario que el feto ha heredado del padre
(Moulinier 1953; Shulman 1964). Los anticuerpos de la madre
cruzan la placenta y destruyen las plaquetas del bebé, lo que
causa hemorragia interna: en casos graves se produce en el
cerebro. Los neonatos generalmente mueren dentro del útero o
adquieren una discapacidad permanente. La trombocitopenia
aloinmune maternofetal sólo se detecta después que ocurre en
un primer embarazo. Este trastorno afectará los embarazos
posteriores en todos los casos en que el padre sea homocigótico
para el antígeno plaquetario responsable, y en la mitad de los
casos cuando el padre sea heterocigótico para el antígeno
plaquetario responsable.
Trombocitopenia aloinmune maternofetal: naturaleza e
incidencia
Las plaquetas son células de la sangre que cumplen una función
importante en la coagulación sanguínea. Los antígenos
plaquetarios son proteínas presentes en la superficie de estos
glóbulos. Los aloantígenos específicos a las plaquetas o
aloantígenos plaquetarios humanos (APH) se expresan
predominantemente en las plaquetas. Los aloantígenos
plaquetarios humanos se han numerado según el orden en el
que se describen, el antígeno de alta frecuencia se designó "a"
y el antígeno de baja frecuencia se designó "b". Los anticuerpos
contra aloantígenos plaquetarios humanos han estado implicados
en fenómenos mediados por el sistema inmune, como
refractariedad de la transfusión plaquetaria, púrpura posterior
a la transfusión y trombocitopenia aloinmune maternofetal.
Se ha creído por mucho tiempo que el origen del antígeno son
las plaquetas fetales, que se ha mostrado que se introducen en
la circulación de la madre desde las 16 semanas de embarazo
(Gruel 1986). Sin embargo, es probable que el antígeno que
inmuniza puede entrar en la circulación materna al final del
primer trimestre. Se conoce que la integrina ß3, sobre la que se
expresa el antígeno APH-1a (la causa más frecuente de
trombocitopenia aloinmune maternofetal), se expresa sobre el
trofoblasto velloso y es posible que la madre se inmunice a
partir de esa fuente. (Kumpel 2003). Los anticuerpos IgG que
produce la madre pasan a través de la placenta al sistema
sanguíneo del feto, donde se unen a plaquetas fetales. El sistema
reticuloendotelial retira las plaquetas cubiertas de anticuerpos
de la circulación fetal y esto produce trombocitopenia fetal
(bajos niveles de plaquetas) de diversa gravedad. El primer caso
de trombocitopenia aloinmune maternofetal dentro de una
familia se detecta usualmente en el nacimiento o poco después.
El recién nacido generalmente presenta hemorragia en la piel
o por azar se encuentra que presenta un bajo recuento de
plaquetas, pero en casos graves puede sufrir hemorragia

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intracraneal (un riesgo de un 10% a un 30%) que puede suceder
en el útero, o durante o poco después del nacimiento, y que
puede producir discapacidad permanente o muerte. De lo
contrario, el niño está generalmente bien y no hay evidencias
de trombocitopenia o enfermedad de mediación inmune en la
madre. Las presentaciones más inusuales incluyen hidrocefalia
idiopática, anemia fetal y muerte intrauterina en el segundo y
tercer trimestre.
El tratamiento postnatal es con plaquetas compatibles con el
antígeno hasta que el recuento de plaquetas se recupera,
generalmente de 7 a 10 días después del nacimiento.
La incidencia de trombocitopenia aloinmune maternofetal en
poblaciones blancas, basada en encuestas de población, es entre
1:1000 y 1:1500 nacimientos vivos (Blanchette 1990; Kaplan
1994; MuellerEckhardt 1985; Murphy 2000; Williamson 1998).
El National Blood Service Oxford y Cambridge Platelet
Immunology Laboratories han demostrado anticuerpos maternos
dirigidos contra APH-1a en 85,1% de casos de trombocitopenia
aloinmune maternofetal, antígenos APH-5b en 10,4% y Gov
en 5%. En otros lugares se han informado frecuencias similares
en poblaciones caucásicas (Berry 2000; MuellerEckhardt 1989).
Sin embargo, en otros países la frecuencia de genes de los
diversos aloantígenos plaquetarios difiere (Chang 1998; Kim
1995; Tanaka 1996). De este modo, en Japón donde no existe
el polimorfismo 1a/1b, la incompatibilidad APH-5b es la causa
más frecuente de trombocitopenia aloinmune maternofetal.
A diferencia de su equivalente en los glóbulos rojos (enfermedad
hemolítica del recién nacido), la trombocitopenia aloinmune
maternofetal generalmente ocurre en el primer embarazo. Sin
embargo, no existe consenso actualmente respecto a la utilidad
de realizar cribaje (screening) previo a las mujeres no afectadas,
para detectar anticuerpos antiplaquetarios aloinmunes y así
determinar si un embarazo se encuentra afectado por la
trombocitopenia aloinmune maternofetal. Por consiguiente, el
tratamiento prenatal activo de esta enfermedad está limitado a
aquellas mujeres que han tenido anteriormente un feto con la
enfermedad (Murphy 2000). Después de un embarazo afectado,
pueden realizarse pruebas en el padre para detectar la presencia
del aloantígeno plaquetario humano: el riesgo de recurrencia
en embarazos posteriores es del 100% si el padre es
homocigótico para el aloantígeno plaquetario humano
responsable y del 50% si es heterocigótico. En casos donde el
padre es heterocigótico, puede evaluarse al neonato dentro del
útero para detectar el aloantígeno plaquetario humano, aunque
esto acarrea riesgo de hemorragia y pérdida del feto. La
gravedad de la trombocitopenia aloinmune maternofetal
generalmente aumenta con cada embarazo. Dado que las pruebas
de laboratorio estándar en la actualidad no son útiles para
predecir el grado de trombocitopenia en un feto, la historia
clínica de un hermano afectado es ahora el mejor indicador de
riesgo para un embarazo en curso. (Bussel 1997; Murphy 1994).
Tratamiento y medidas de resultado prenatales
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El objetivo del tratamiento prenatal es prevenir la
trombocitopenia grave y la hemorragia intracraneal que puede
producir la muerte, dentro del útero o después del nacimiento
o discapacidad permanente. A lo largo de los últimos diez años,
el tratamiento prenatal de la trombocitopenia aloinmune
maternofetal ha evolucionado especialmente alrededor de dos
opciones de tratamiento; inmunoglobulina intravenosa, que
recibió preferencia en Norte América, y la transfusión
intrauterina de plaquetas compatibles con el antígeno, que se
ha adoptado más ampliamente en Europa. Otros tratamientos
que se han probado incluyen inmunosupresión sistemática con
corticosteroides, incluidas la dexametasona y la prednisolona
(Bussel 1988; Kaplan 1998; Murphy 1994).
Inmunoglobulina intravenosa
La inmunoglobulina intravenosa se usa ampliamente en
enfermedades mediadas por mecanismos inmunes. Su
mecanismo de acción es incierto y puede deberse a un bloqueo
FcgR en los macrófagos (que produce inhibición de la
recaptación de las plaquetas revestidas de anticuerpos por los
macrófagos fetales), supresión de la producción de anticuerpos
maternos o reducción de la transferencia placentaria de los
anticuerpos patológicos (Clark 1998). Se ha demostrado que
modula la función de las células presentadoras de antígenos
(Bayry 2003). Hay pruebas contradictorias sobre su eficacia
para prevenir la hemorragia intracraneal; con algunos informes
documentan buenos resultados (Bussel 1996; Bussel 1997;
Lynch 1992) y otros informan del fracaso de la inmunoglobulina
intravenosa para prevenir la hemorragia, particularmente en
fetos gravemente afectados (Kroll 1994; Murphy 1994; Sainio
1999; Zimmermann 1992). Lo más frecuente es administrarla
a la madre semanalmente hasta el final del embarazo, pero se
han usado varios esquemas de tratamiento. La única forma de
monitorizar la eficacia de este tratamiento es tomar muestras
de sangre fetal, que conlleva un riesgo de pérdida fetal en cada
procedimiento. (Tomar muestras de sangre fetal implica la
inserción de una aguja dentro de la vena umbilical para tomar
muestras de sangre fetal y así determinar el recuento de
plaquetas. Este procedimiento se acompaña de transfusión de
antígenos especialmente seleccionados e hiperconcentrados de
plaquetas compatibles con el grupo sanguíneo, para reducir el
riesgo de hemorragia).
Los riesgos de la inmunoglobulina intravenosa son la
transmisión hematógena de enfermedades como la hepatitis B
y el VIH (ya que la inmunoglobulina intravenosa es un producto
sanguíneo combinado), aunque dichos riesgos son bajos en la
mayoría de los países, debido a los rigurosos cribajes (screening)
de los donantes y los procedimientos de inactivación viral.
Pueden ocurrir cefaleas graves y reacciones febriles durante la
administración de la infusión y la disfunción renal y el accidente
cardiovascular en la madre son complicaciones bien descritas
del tratamiento (Cantu 1995).
Corticosteroides
Los corticosteroides se administran junto con la
inmunoglobulina intravenosa como apoyo a la acción de la
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inmunoglobulina intravenosa. Los riesgos conocidos de los
corticosteroides en la madre son la hipertensión y un aumento
del riesgo de por vida de desarrollar osteoporosis.
Transfusión plaquetaria intrauterina
Las plaquetas del donante se administran directamente al
neonato dentro del útero, como un medio para aumentar su
recuento de plaquetas. Se ha demostrado que la transfusión
semanal de plaquetas en el útero es efectiva para prevenir la
hemorragia intracraneal en casos graves de trombocitopenia
aloinmune (Murphy 1990; Nicolini 1988). Estos procedimientos
se realizan generalmente en un lugar que permite realizar
rápidamente el parto desde la 26 semana de gestación, debido
a la posibilidad de repentinas complicaciones de emergencia.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios que compararon cualquier
intervención con ningún tratamiento.
Ensayos controlados aleatorios que compararon el uso de
corticosteroides con ningún tratamiento.
Ensayos controlados aleatorios que evaluaron el uso de
corticosteroides en el tratamiento prenatal de la trombocitopenia
aloinmune maternofetal cuando se administra inmunoglobulina.
Ensayos controlados aleatorios que compararon dos
intervenciones cualesquiera.

Los riesgos de la transfusión plaquetaria intrauterina son Tipos de participantes

hemorragia y pérdida fetal de al menos 1% por cada Mujeres embarazadas con un niño afectado previamente con
procedimiento, el cual puede ser necesario semanalmente desde trombocitopenia aloinmune maternofetal. Se registró la
las 20 semanas hasta el nacimiento, y se produce una pérdida información en relación con el tipo de aloantígeno plaquetario
acumulada de entre 5% y 10% en cada embarazo (Overton humano de los padres y si se trataban los neonatos, para
2002). Otros riesgos pueden ser arritmia cardiaca fetal y riesgo comprobar si alguno recibió tratamiento cuando realmente no
de contaminación a partir del líquido amniótico al insertar la fue necesario.
aguja (Hohlfeld 1994).
Tipos de intervención
En la práctica, muchos centros usarán la inmunoglobulina Ningún tratamiento
intravenosa como el tratamiento inicial, con muestreo de la Inmunoglobulina intravenosa
sangre fetal para monitorizar la respuesta, ocasionalmente Transfusión plaquetaria intrauterina
complementado con corticosteroides orales en los casos Corticosteroides
refractarios. Si esto falla, pueden comenzarse las transfusiones Cualquier otro tratamiento con el objetivo de elevar el recuento
en el útero hasta el nacimiento. Ambas opciones de tratamiento de plaquetas fetal
son costosas y necesitan evaluarse en cuanto a eficacia en
relación con el riesgo para cada feto. También deben Tipos de medidas de resultado
considerarse los factores adicionales como la aceptabilidad del Medidas de resultados fetales y neonatales
tratamiento para la madre. Muerte y supervivencia fetal/neonatal
Hemorragia intracraneal
¿Por qué una revisión sistemática?
Otra hemorragia
La mayoría de las pruebas para el tratamiento prenatal de la
Recuento de plaquetas al nacer
trombocitopenia aloinmune maternofetal proviene de estudios
Aborto
observacionales, a partir de los cuales existe un conjunto
Nacimiento prematuro
sustancial de pruebas. La Tabla 01 adicional proporciona
Medidas de resultado neonatal a largo plazo (discapacidad)
detalles de los hallazgos principales de 26 estudios
Coste del tratamiento
observacionales. Se ha hecho referencia a varios de estos
Aceptabilidad de las madres
estudios en los antecedentes de esta revisión (Kaplan 1998;
Aceptabilidad de los cuidadores
Kroll 1994; Lynch 1992; Murphy 1990; Murphy 1994; Nicolini
1988; Overton 2002; Sainio 1999; Zimmermann 1992). Esta Eventos adversos de la madre
revisión se centrará en identificar ensayos controlados aleatorios Osteoporosis resultante del uso de esteroides
de las intervenciones de tratamiento de la trombocitopenia Operación cesárea de urgencia.
aloinmune maternofetal con el objetivo de determinar el Enfermedad transmitida por transfusión
tratamiento prenatal óptimo. Disfunción renal
Fiebre
Dolor de cabeza resultante del uso de inmunoglobulina
OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue determinar el tratamiento

prenatal óptimo de la trombocitopenia aloinmune maternofetal
para prevenir la hemorragia y muerte fetal y neonatal.

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ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos
del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy
and Childbirth Group trials register) (Febrero de 2004)
El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el registro
de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que
contiene ensayos identificados mediante:
1. Búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de
Ensayos Controlados (CENTRAL) Cochrane Central Register
of Controlled Trials (CENTRAL);
2. búsquedas mensuales en MEDLINE;
3. búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los
principales congresos;
4. búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas
adicionales.
Los detalles sobre las estrategias de búsqueda en CENTRAL
y MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente y
los resúmenes de los congresos, así como la lista de revistas
revisadas por medio del servicio de información actualizada se
pueden encontrar en la sección "Estrategias de búsqueda para
la identificación de estudios" dentro de la información editorial
sobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto.
A los ensayos identificados a través de las actividades de
búsqueda descritas más arriba se les asigna un código (o
códigos) dependiendo del tema. Los códigos están relacionados
con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de
Ensayos busca el registro para cada revisión utilizando estos
códigos en lugar de palabras clave.
Además, se hicieron búsquedas en EMBASE (1980 hasta
Febrero 2004), utilizando la siguiente estrategia.
1. NAITP.mp.
2. fetomaternal alloimmune thrombocytopenia.mp.
3. NAIT.mp.
4. newborn alloimmune thrombocytopenia/ or neonatal
alloimmune thrombocytopenia.mp.
5. neonatal hemorrhage.mp.
6. fetus disease.mp. or Fetus Disease/
7. Mother Fetus Relationship/
8. or/1-7
9. thrombocyte transfusion.mp. or Thrombocyte Transfusion/
10. antenatal management.mp.
11. fetomaternal transfusion.mp. or Fetomaternal Transfusion/
12. fetoplacental unit.mp. or Fetoplacental Unit/
13. prenatal care.mp. or Prenatal Care/
14. placental transfer.mp. or Placental Transfer/
15. or/9-14
16. (feto-maternal or foeto-maternal).mp.
17. (feto maternal or foeto maternal).mp.
18. or/16-17
19. 8 or 18
20. 19 and 15
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21. random$.ti,ab.
22. factorial$.ti,ab.
23. (crossover$ or cross over$ or cross-over$).ti,ab.
24. placebo$.ti,ab.
25. (doubl$ adj blind$).ti,ab.
26. (singl$ adj blind$).ti,ab.
27. assign$.ti,ab.
28. allocat$.ti,ab.
29. volunteer$.ti,ab.
30. CROSSOVER PROCEDURE.sh.
31. DOUBLE-BLIND PROCEDURE.sh.
32. RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.sh.
33. SINGLE-BLIND PROCEDURE.sh.
34. or/21-33
35. ANIMAL/ or NONHUMAN/ or ANIMAL EXPERIMENT/
36. HUMAN/
37. 36 and 35
38. 35 not 37
39. 34 not 38
40. 20 and 39
Se comprobaron las listas de referencia de las publicaciones y
artículos de revisión pertinentes para obtener más ensayos
pertinentes. No se aplicó ninguna restricción de idioma .
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección para la inclusión
Dos revisores (Rachel Rayment (RR) y Susan J Brunskill (SJB)
realizaron el cribaje (screening) inicial de la pertinencia de
todos los títulos y los resúmenes de los artículos que se
identificaron por la estrategia de búsqueda de la revisión. Sólo
se excluyeron los estudios claramente irrelevantes en esta etapa.
Dos revisores (RR y SJB) evaluaron de forma independiente
todos los otros estudios para su inclusión/exclusión, sobre la
base de sus textos completos, con el uso de los criterios
indicados anteriormente No se ocultaron los autores ni las
instituciones de los ensayos en consideración. Un tercer revisor
debía resolver cualquier desacuerdo mediante discusión, pero
esto no fue necesario.
Evaluación de la calidad metodológica de los estudios
incluidos
La evaluación principal de la calidad metodológica de los
estudios incluidos se basó en los siguientes criterios:
(1) generación de la secuencia de la asignación al azar;
(2) ocultamiento del esquema de asignación al tratamiento;
(3) cegamiento de la evaluación de resultados;
(4) presentación de datos por los grupos asignados al azar.
Se registraron los problemas relacionados con estas cuestiones
de forma completa. Se presenta un resumen narrativo de cada
uno de estos criterios para cada estudio en formato tabular
dentro de la revisión (ver "Características de los estudios
incluidos"). Se evaluó la validez de cada ensayo de acuerdo a
los criterios en el Manual de Revisores Cochrane (Cochrane
 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal

Reviewers' Handbook) (Clarke 2000), con un grado asignado los datos con un modelo de efectos fijos e intervalos de
a cada uno sobre la base del ocultamiento de la asignación: A confianza del 95%. No se realizó la evaluación de la
(adecuado), B (poco claro), C (claramente inadecuado). Se heterogeneidad clínica y estadística o algún análisis de
intentó evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos sensibilidad o de subgrupos, ya que sólo hubo un ensayo
en general y considerar las variaciones como posibles elegible para la revisión.
explicaciones de las diferencias de los resultados entre los
Se presentan los datos de los resultados extraídos de los estudios
estudios. Puesto que sólo había un estudio elegible, esto no fue
incluidos y los hallazgos se discuten dentro de la revisión. Todos
posible. La calidad metodológica del único estudio incluido se
los revisores establecieron conclusiones y realizaron
discute más adelante en la revisión.
recomendaciones específicas para la investigación futura.
Esto no fue posible, dado que sólo un ensayo cumplió los
criterios de elegibilidad de esta revisión.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Extracción de los datos
Además de los detalles relacionados con la calidad de los Se identificaron 82citas. Se excluyeron 72 estudios durante el
estudios incluidos, se extrajeron los siguientes dos grupos de cribaje (screening) inicial y se evaluaron 11 estudios sobre la
datos. base del texto completo del resumen o del trabajo para su
inclusión/exclusión con los criterios indicados anteriormente.
(1) Características del estudio: lugar de publicación, fecha de
No se identificaron ensayos adicionales en la búsqueda de las
publicación, características de la población, contexto, naturaleza
listas de referencias de las publicaciones y artículos de revisión
detallada de la intervención, naturaleza detallada de la
pertinentes.
comparación, naturaleza detallada de las medidas de resultado.
(2) Resultados de los estudios incluidos con respecto a cada Ensayos excluidos de la revision
una de las medidas de resultado principales indicados en el tema Se excluyeron 10 estudios de la revisión. Ver tabla
de la revisión. Se registraron resultados post hoc hallados "Características de los estudios excluidos".
durante el proceso de extracción de datos que no se habían
Ensayos incluidos en la revision
definido como importantes a priori, pero que se supuso que
Uno ensayo cumplió los criterios de inclusión para la revisión.
eran completamente relevantes. Para las medidas de resultado
(Bussel 1996). Ver tabla "Características de los estudios
continuas, se registraron las medias y las desviaciones estándar.
incluidos". Este ensayo comparó la administración de
Se había planeado que para las medidas de resultado
dexametasona en dosis bajas con la inmunoglobulina
dicotómicas, se registrarían los números de los resultados en
intravenosa en el tratamiento prenatal de mujeres con
los grupos de tratamiento y de control. No surgieron datos
trombocitopenia aloinmune maternofetal. El objetivo primario
dicotómicos en esta revisión.
de este estudio fue determinar si "una dosis diaria baja de
Dos revisores (RR y SJB) realizaron la extracción de datos de dexametasona aumentaría el efecto positivo de la
forma independiente. Los datos se extrajeron sobre formularios inmunoglobulina intravenosa sobre la trombocitopenia fetal sin
de extracción de datos específicos para el estudio. No se hizo provocar toxicidad significativa".
una prueba piloto de los formularios, dado que se encontró que
los datos extraídos para el único estudio incluido eran idénticos
entre los dos revisores. Se solicitó a los investigadores CALIDAD METODOLÓGICA
principales del estudio aclaración sobre los números incluidos
Los criterios óptimos de evaluación de la calidad asumen que
en el análisis final. Las discrepancias se hubieran resuelto
el sesgo se evita con el diseño de un ensayo que presente una
mediante discusión con un tercer revisor, pero esto no fue
adecuada asignación al azar con ocultamiento de la asignación
necesario. Un revisor (SJB) transcribió los datos extraídos al
antes del ingreso, que incorpore cegamiento adecuado de los
programa informático de revisión sistemática Review Manager
participantes, médicos y evaluadores de resultado, y que
(RevMan 2003). Otro revisor (Simon Stanworth) verificó toda
describa adecuadamente las pérdidas por deserción de los
la introducción de los datos.
participantes, con un análisis del tipo intención de tratar
Análisis de los datos (intent-to-treat analysis).
Se analizaron los datos extraídos con el uso de la versión más
La calidad general de los estudios incluidos se consideró
actualizada de RevMan (RevMan 2003). Las diferencias de
adecuada. El método de asignación al azar y el ocultamiento
medias ponderadas (un método para realizar un metanálisis de
de la asignación fueron adecuados y se realizó mediante una
los ensayos con medidas de resultado continuas, donde el peso
"lista de números aleatorios guardada en un lugar separado por
dado a cada estudio es determinado por la precisión de su
el estadístico del estudio". No hubo información en cuanto a si
estimación del efecto; este método asume que todos los ensayos
los médicos, los participantes o los evaluadores de resultado
han medido el resultado con la misma escala) se calcularon para
estuvieron cegados a la asignación del tratamiento. El ensayo
cada uno de los resultados continuos, cuando los datos se
no tuvo retiros. Se perdió un número no informado de fetos
presentaron para el resultado dentro del ensayo. Se evaluaron

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 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal
(debido a exanguinación) en un periodo temprano del estudio.
Parecería a partir del informe del estudio que estas pérdidas
ocurrieron antes de la asignación al azar al grupo de tratamiento.
Todos los participantes asignados al azar se incluyeron en el
análisis de evaluación de resultado, cuando se estratificaron por
asignación al tratamiento. Cuando la evaluación del resultado
se estratificó por tipo de inmunoglobulina intravenosa. Tres
participantes se excluyeron del análisis y se dio una explicación
para esto.
Los grupos de tratamiento eran equivalentes al inicio en todas
las variables analizadas (recuento de plaquetas y edad
gestacional en el muestreo de sangre fetal inicial, edad
gestacional al nacer, recuento de plaquetas al nacer de un
hermano anterior y número de hermanos anteriores con
hemorragia intracraneal). No se identificaron en este trabajo
resultados relacionados con efectos adversos de este tratamiento
para la madre.
El estudio documentó un cálculo de poder. El cálculo del poder
se determinó a partir del tamaño de la muestra y de la dosis de
dexametasona usada en un estudio piloto no informado de los
mismos autores. (En el estudio piloto se necesitaron 33 mujeres
para encontrar una probabilidad del 80% de determinar una
diferencia estadísticamente significativa a un nivel de 0,05 de
aumento de las plaquetas, con la administración adicional de
dexametasona). El estudio incluido (Bussel 1996) calculó que
para tener un poder del 90% con un nivel de significación del
0,05 de mostrar un aumento de las plaquetas mayor con la
administración adicional de dexametasona, se requerirían en
general 54 participantes. Aunque se incluyeron 54 participantes
en el estudio, este tamaño de la muestra no sería lo
suficientemente grande para detectar una diferencia significativa
en el efecto del tratamiento a un nivel de significación de 0,05.
RESULTADOS
El único ensayo elegible para esta revisión incluyó 54 mujeres
embarazadas de diversos centros en los Estados Unidos y
Holanda. La desviación estándar (DE) de las medias presentadas
son muy altas, lo cual sugiere una gran asimetría de los datos.
La asimetría en los datos puede hacer que los cálculos
resultantes no sean fiables. Debido a que no se presentaron
datos individuales en el estudio incluido: la asimetría de los
datos no se investigó con mayor profundidad.
Medidas de resultado especificados en esta revisión
1. Muerte fetal/neonatal
No se informaron muertes en este ensayo.
2. Supervivencia fetal/neonatal
Todos los fetos/neonatos sobrevivieron en este ensayo.
3. Hemorragia intracraneal
No se informó hemorragia intracraneal en este ensayo.
4. Otra hemorragia
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Este ensayo no describió "otra hemorragia" como medida de
resultado.
5. Recuento de plaquetas al nacer
En el nacimiento, la media del recuento de plaquetas en el grupo
de control fue 96,00 (DE 82,00) x 10 9 /L y en el grupo de
tratamiento fue 110,10 (DE 84,10) x 10 9 /L. La diferencia entre
los dos grupos no fue estadísticamente significativa (diferencia
de medias ponderada (DMP) 14,10 x 10 9/L; intervalo de
confianza (IC) del 95%: -30,26 a 58,46).
6. Aborto
Este ensayo no describió el aborto como medida de resultado.
7. Nacimiento prematuro
La media de la edad gestacional en el nacimiento fue 36,70 (DE
1,90) semanas en el grupo de control y 36,20 (DE 5,40) semanas
en el grupo de tratamiento). La diferencia entre los dos grupos
no fue estadísticamente significativa (DMP -0,50 semanas; IC
del 95%: -2,69 a 1,69).
8. Medidas de resultado neonatal a largo plazo
Dentro del ensayo no se observaron problemas médicos
significativos en los niños tratados durante el primer año de
vida. Este ensayo no proporcionó un resultado neonatal a largo
plazo como medida de resultado.
9. Coste de tratamientos
El coste del tratamiento no se facilitó como medida de
resultado.10. Aceptabilidad de la madre
La aceptabilidad de las madres no se facilitó como medida de
resultado.
11. Aceptabilidad de los cuidadores
La aceptabilidad de los cuidadores no se facilitó como medida
de resultado.
12. Eventos adversos para la madre
Los eventos adversos para la madre no se facilitaron como
medida de resultado.
Medidas de resultado definidos en el estudio
Eficacia del tratamiento de estudio (dexametasona) en la
trombocitopenia fetal
Se obtuvieron muestras de sangre fetal al inicio del estudio para
documentar la trombocitopenia fetal [la edad gestacional media
(semanas) para el grupo de control fue de 26,1 (DE 3,7), para
el grupo de tratamiento: 25,3 (DE 4,5)]. Se realizó un segundo
recuento de sangre fetal entre 4 a 6 semanas después del
recuento de sangre fetal inicial en 47 de las 54 mujeres.
La media del cambio del recuento de plaquetas en el segundo
recuento de sangre fetal en relación con el primer recuento de
plaquetas fue de 37,40 (DE 41,00) x 10 9/L en el grupo de
control y de 33,90 (DE 38,20) x 10 9/L en el grupo de
tratamiento. La diferencia entre los dos grupos no fue
estadísticamente significativa (DMP -3,50 x 10 9/L; IC del 95%:
-24,62 a 17,62).
 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal
La media del cambio del recuento de plaquetas en el nacimiento
en relación con el primer recuento de plaquetas en sangre fetal
fue de + 56,80 (DE 70,00) x 10 9/L en el grupo de control y +
81,20 (DE 74,30) x 10 9/L en el grupo de tratamiento. La
diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente
significativa [DMP 24,40 x 10 9/L; IC del 95%: -14,17 a 62,97].
Otros datos
Debido a que no se observó una diferencia significativa entre
el grupo de tratamiento y el de control, los datos se agruparon
para evaluar el efecto de la inmunoglobulina intravenosa en las
54 participantes. Se hicieron las siguientes observaciones:
La media del aumento del recuento de plaquetas en el
nacimiento en relación con el primer recuento de plaquetas en
sangre fetal fue de 68,6 (DE 79,4) x 10 9/L.
En 25 participantes con recuento inicial de plaquetas fetales
menor de 20 x 10 9/L la media del recuento de plaquetas en el
segundo recuento de sangre fetal fue de 30,4 (DE 22,1) x 10
9 importantes diferencias, especialmente en los resultados de
lL (p < 0,001) y al nacimiento fue de 70,6 (DE 58,3) x 10 9/L
(p = 0,001).
No se observaron diferencias significativas en el resultado con
diferentes preparaciones de inmunoglobulina intravenosa
(Sandoglobulin, Veinoglobulin-I y Polygam).
Ninguno de los 10 fetos con un hermano anterior que había
tenido una hemorragia intracraneal (tres de las cuales habían
ocurrido en el útero) tuvo una hemorragia intracraneal.
En 40 de los 51 casos con un hermano anteriormente afectado,
el neonato tratado tuvo un recuento de plaquetas superior en el
nacimiento que el hermano que anteriormente no se había
tratado. Es interesante que el recuento de plaquetas del hermano
tratado en el momento del primer recuento fetal fuera menor
que el recuento de plaquetas en el nacimiento del hermano en
20 casos (no se muestran datos).
DISCUSIÓN
El objetivo de esta revisión era determinar el tratamiento
prenatal óptimo de la trombocitopenia aloinmune maternofetal
en la prevención de hemorragia y muerte fetal y neonatal.
Sin embargo, el único ensayo controlado aleatorio que cumplió
con los criterios de elegibilidad ( Bussel 1996) se centró
solamente en la función de la dexametasona, cuando se añadió
a la inmunoglobulina intravenosa. Lamentablemente, no se
dispone de información acerca de la función de la transfusión
en el útero o de la inmunoglobulina intravenosa sóla en el
contexto de un ensayo controlado aleatorio.
Este ensayo registró que hubo una mejoría en el recuento de
plaquetas fetal después del tratamiento materno con
inmunoglobulina intravenosa, y que el recuento de plaquetas
de estos fetos tratados en el nacimiento estaba aumentado en
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comparación con el recuento de plaquetas de su respectivo
hermano en el nacimiento. Estos hallazgos favorecerían los de
otros estudios acerca de una medida de resultado mejor para la
hemorragia intracraneana con recuento de plaquetas fetal
aumentado (Birchall 2003; Bussel 1997). De hecho, el recuento
de plaquetas del hermano y la historia clínica pueden ser los
mejores marcadores predictivos alternativos para la enfermedad
en el presente. Tales hallazgos se han sugerido en muchos
estudios observacionales, sus detalles se resumen en la Tabla
01.
Sin embargo, los resultados del ensayo y las conclusiones
posteriores alcanzadas por los autores deben leerse con
precaución. Los autores del estudio no informaron de un número
importante de medidas de resultado clínicas: muerte fetal,
incidencia de hemorragia intracraneal, pérdida fetal como
resultado del muestreo de sangre fetal, coste del tratamiento,
eventos adversos y aceptabilidad de las opciones de tratamiento
por la madre. El tamaño de la muestra fue pequeño y por lo
tanto tuvo un poder limitado para detectar pequeñas pero
supervivencia, pérdida fetal y aparición de hemorragia
intracraneal. En este ensayo, los cálculos del poder para
determinar el tamaño de la muestra del estudio se basaron en
incrementos del recuento de plaquetas. Puede no ser posible
diseñar estudios con el poder adecuado para esta población que
midan resultados clínicamente relevantes, como el riesgo de
hemorragia, ya que las restricciones éticas claramente harían
más difíciles de justificar las variables principales de evaluación
de la hemorragia grave o la mortalidad. Quizás deberían
desarrollarse medidas de resultado alternativas basadas en una
mejor interpretación del mecanismo subyacente de la
enfermedad o contar con técnicas no-invasivas.
Existen varias cuestiones en la revisión del tratamiento prenatal
óptimo de la trombocitopenia aloinmune maternofetal. Primero,
el diseño de este ensayo presupone que existen pruebas de la
eficacia de la inmunoglobulina intravenosa. Las pruebas de la
eficacia de la inmunoglobulina intravenosa no se ha demostrado
en un ensayo controlado aleatorio; hasta la fecha, sólo han
estado derivadas de estudios observacionales. Segundo, la
interpretación de los hallazgos del ensayo también presupone
que existen buenos datos de los valores iniciales acerca de la
historia natural de la enfermedad, en particular la relación entre
el recuento de plaquetas y el riesgo de hemorragia. Tercero,
que sólo un ensayo se haya identificado enfatiza los problemas
de diseño y realización de estudios clínicos de una enfermedad
clínica infrecuente (y los autores de ese estudio son elogiables
por ello).
Es difícil evaluar la eficacia (y seguridad) de la transfusión
plaquetaria intrauterina o de la inmunoglobulina intravenosa
en ausencia de ensayos controlados aleatorios. Los hallazgos
de los datos observacionales han proporcionado sugerencias
importantes en esta área clínica: que el recuento de plaquetas
disminuye a lo largo del curso de un embarazo afectado (Kaplan
1988) y que puede haber una asociación entre la hemorragia
 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal

intracraneal y un recuento de plaquetas de menos 20 x 10 9/L.
(En cuanto a la relación entre el recuento de plaquetas fetal y
la edad gestacional, ver Birchall 2003). Dichos hallazgos se
han sugerido en muchos estudios observacionales (Bowman
1992; Daffos 1984; Daffos 1988; Kaplan 1991; Lucas 2002;
Mackenzie 1999; Marzusch 1992; Mir 1988; Nicolini 1990;
Wenstrom 1992), según se resumen en la Tabla 01.
Sin embargo, existen cuestiones importantes relacionadas con
los estudios observacionales. Dos de éstas son si los hallazgos
de estudios observacionales proporcionan datos válidos y cómo
debe validarse la calidad de los estudios observacionales. Es
importante encontrar maneras de evaluar estos estudios, debido
a que los estudios observacionales proporcionan las bases para
la comprensión y la práctica actual en esta área clínica.
A pesar de las desventajas de los estudios observacionales,
mucha de la práctica clínica actual se basa en sus hallazgos El
uso de la inmunoglobulina intravenosa es frecuente ahora, como
tratamiento de primera línea prenatal de la trombocitopenia
aloinmune maternofetal, con las transfusiones intrauterinas de
plaquetas reservadas para los casos refractarios, debido al riesgo
de hemorragia fetal o muerte (Daffos 1985; Murphy 1994;
Paidas 1995; Silver 2000). No es probable que se diseñe un
ensayo que compare la inmunoglobulina intravenosa y las
transfusiones intrauterinas de plaquetas prospectivamente, ya
que se cree que ambas intervenciones han alcanzado un lugar
legítimo. Las modificaciones futuras del tratamiento deberían
idealmente introducirse en el contexto de un ensayo controlado
aleatorio multicéntrico, p.ej. actualmente se favorece la función
de la prednisolona en casos refractarios al tratamiento con
inmunoglobulina intravenosa. Todas las intervenciones en uso
actualmente han reconocido efectos secundarios e implicaciones
a largo plazo (inmunoglobulinas intravenosas: enfermedad
transmitida por transfusión, cefaleas y reacciones febriles en la
madre, hemorragia y pérdida fetal; corticosteroides: osteoporosis
e hipertensión en la madre; transfusión plaquetaria intrauterina:
hemorragia y pérdida fetal), que sugieren la necesidad de un
seguimiento continuo durante años de los niños tratados. Así
mismo, debido a los significativos costes implicados, es
imprescindible considerar la obtención del máximo
coste-beneficio de las intervenciones que se consideran opciones
de tratamiento de la trombocitopenia aloinmune maternofetal.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Este ensayo no pudo (por razones que se discutieron
anteriormente) demostrar diferencias entre los dos brazos de
tratamiento (inmunoglobulina intravenosa e inmunoglobulina
intravenosa con dexametasona). Aunque no se han realizado
ensayos controlados aleatorios para investigar la función de la
inmunoglobulina intravenosa, los datos provenientes de estudios
observacionales han sugerido una mejoría en los resultados
clínicos y una probable reducción en el riesgo de hemorragia
intracraneal, cuando se administra la inmunoglobulina
intravenosa a la madre a lo largo del embarazo. La población
de control de estos estudios ha sido hermanos afectados
previamente. Ver Tabla 01 para obtener un resumen de los
resultados de estudios observacionales.
Durante los ocho años desde que este estudio fue publicado, la
práctica ha evolucionado de manera que la inmunoglobulina
intravenosa es en la actualidad el tratamiento de primera línea
en el tratamiento prenatal de la trombocitopenia aloinmune
maternofetal y los corticosteroides no se usan sistemáticamente.
En cambio, los corticosteroides pueden encontrar una función
en el tratamiento de los casos refractarios, lo que se espera que
sea bajo los auspicios de un ensayo controlado aleatorio. Las
modificaciones futuras del tratamiento prenatal de la
trombocitopenia aloinmune maternofetal incluirán la
inmunoglobulina intravenosa hasta que se disponga de una
alternativa viable con la cual compararla. El trabajo reciente
también incluye disminuir la frecuencia de la monitorización
prenatal con la obtención de muestras de sangre fetal (muestreo
de sangre fetal) de los casos tratados con inmunoglobulina
intravenosa. Muchos grupos aceptan que no hay necesidad de
realizar muestreo de sangre fetal antes del tratamiento inicial
con inmunoglobulina intravenosa, y lo reservan para detectar
a los pacientes que no responden (alrededor del 33%), de manera
que pueda administrarse tratamiento alternativo (como
incrementar la dosis de inmunoglobulina intravenosa, agregar
dexametasona o cambiar a transfusiones intrauterinas
semanales) para prevenir la hemorragia intracraneal. Un grupo
sugiere que no es necesario el muestreo de sangre fetal para
todos, sino para los casos más gravemente afectados, ya que
los riegos de la obtención de la muestra (aún cuando se usan
para monitorizar las respuestas al tratamiento) superan a los
beneficios (Radder 2003). El riesgo de pérdida fetal después
del cribaje (screen) de sangre fetal es de alrededor del 1% para
cada procedimiento (Murphy 1994).
Implicaciones para la investigación
La realización de esta revisión ha identificado las siguientes
áreas que deben abordarse en ensayos clínicos. En vista de la
rareza de esta enfermedad, estos requerirán colaboración
internacional para acumular datos significativos y mejorar el
tratamiento del paciente. Los estudios futuros necesitarán incluir
medidas de resultado que puedan evaluarse adecuadamente y
compararse con otros estudios similares. Todas las medidas de
resultado especificadas en "Tipos de medidas de resultado" son
medidas importantes para futuros ensayos.
Las áreas de interés para la investigación futura incluyen:
1. Dosis de inmunoglobulina intravenosa
Aunque la validez de los datos en este campo no está
comprobada, igualmente sería difícil y probablemente poco
ético diseñar un ensayo controlado aleatorio, ya sea sin
tratamiento o con placebo como grupo de control, en vista del
riesgo conocido de hemorragia intracraneal en 10% a 30% de
estos fetos. Sin embargo, es necesario evaluar el momento y la
dosificación del tratamiento para evitar la posibilidad de un

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tratamiento inadecuado. El esquema actual de 1 g/kg/semana
ha derivado empíricamente de informes anecdóticos de fracasos
de dosis inferiores (Lynch 1992). No se han realizado ensayos
para comparar los regímenes de dosis o determinar el
tratamiento óptimo para los diferentes grupos de riesgo en base
a la historia de los hermanos En la enfermedad hemolítica por
rhesus del neonato se ha mostrado que los niveles de plasma
de 20 g/l son óptimos para bloquear la transmisión de
anticuerpos (Urbaniak 1999). Quizás esto deba confirmarse
para la trombocitopenia aloinmune maternofetal con esquemas
de tratamiento adaptados a cada participante individual. El
régimen actual de 1 g/kg/semana, que aumenta a 2 g/kg/semana
en casos refractarios, requiere varias horas de infusión
intravenosa semanal, lo que genera aspectos personales del
cuidado de los niños y trabajo para la madre, y además presenta
un alto coste por cada individuo tratado.
2. Momento del tratamiento inicial
Aparentemente la duración y la cantidad de tratamiento deben
ajustarse de acuerdo al riesgo. ¿Cuándo debe comenzarse la
inmunoglobulina intravenosa para los diferentes grupos de
riesgo?
3. Respuesta de la monitorización por muestreo de sangre
fetal
¿Deben todas las madres en alto riesgo someterse a muestreo
de sangre fetal en la semana 20? De ser así, ¿el cribaje (screen)
de sangre fetal debe ser precedido por la administración
empírica de inmunoglobulina intravenosa? De ser así, ¿qué
dosis debe administrarse y por cuánto tiempo?
¿Debe realizarse el muestreo de los casos de bajo riesgo antes
del tratamiento? ¿Debe administrarse inmunoglobulina
intravenosa en estos casos de bajo riesgo antes del muestreo?
¿Debe realizarse un muestreo de sangre fetal final antes del
nacimiento?
¿Debe realizarse un muestreo de sangre fetal para monitorizar
el tratamiento y de ser así, con qué frecuencia?
¿Cuál es la función de las células T en la patogenia de la
enfermedad? ¿Pueden su cantidad, fenotipo o estado de
activación predecir la enfermedad clínica?
¿Podría desarrollarse un ensayo funcional de anticuerpos que
se correlacionara más exactamente con la enfermedad?
¿Existen parámetros de hemorragia del feto o de las plaquetas
del bebé que puedan predecir el riesgo de hemorragia o la
recuperación de un recuento de plaquetas normal?
6. Tratamiento de pacientes que no responden
¿Pueden predecirse los pacientes que no responden con medios
no invasivos?
¿Cuál es la función de los corticosteroides, las dosis elevadas
de inmunoglobulina intravenosa y la transfusión plaquetaria
intrauterin, o una combinación de las tres?
7. Seguimiento a largo plazo de los niños
¿Cuál es el resultado a largo plazo de los niños en cuanto a
desarrollo y morbilidad asociados con el tratamiento prenatal?
AGRADECIMIENTOS
Se agradece a Lynn Hampson por su búsqueda en el Registro
Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y
Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Specialist
Register). Se agradece a Jon Deeks y Phil Alderson por su
asesoramiento y comentarios en la sección métodos de esta
revisión.
Como parte del proceso editorial previo a la publicación, se
realizó una revisión por pares (un editor y un árbitro externos
al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional
de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el Asesor
estadístico del grupo (Group's Statistical Adviser).
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

4. Tiempo y modo de nacimiento Ninguno conocido.

No existen pruebas de que el nacimiento prematuro o la cesárea
aumentan o disminuyen la morbilidad/mortalidad del niño en
esta población. Sin embargo, la cesárea prolonga la FUENTES DE FINANCIACIÓN
hospitalización de la madre y la recuperación postnatal. ¿Debe
Recursos externos
incorporarse en ensayos futuros el momento del parto y los
resultados de la eficacia y seguridad de la cesárea? ¿Debe • La información sobre los recursos de apoyo no está
estratificarse de acuerdo al último recuento de plaquetas fetal? disponible

5. Medidas de laboratorio para definir embarazos con alto Recursos internos

riesgo de hemorragia intracraneal y así identificar los
• National Blood Service, Research and Development UK
embarazos a tratar
El mecanismo de la enfermedad se comprende poco y limita el
enfoque de tratamiento en este campo.

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REFERENCIAS
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TABLAS

Characteristics of included studies

Study Bussel 1996
Methods Generation of allocation sequences: random number list maintained at a separate site
by the study statistician (A).
Timing of randomisation: not stated.
Power calculation undertaken: yes.
Blinding: not stated (B).
Number of centres: 20 (17 in the United States, 3 in the Netherlands).
Timing and duration of study: enrolment March 1990 to January 1993.
Follow up: until a normal platelet count was reached, and information relating to the
first year of life was requested.
Source of funding: not stated.
Participants Number of participants: 54 randomised, 0 excluded. 54 analysed.
Pregnant women with a serological diagnosis of alloimmune thrombocytopenia and a
thrombocytopenic fetus (fetal platelet count of < 100 x 10 9/l). Where the father was
heterozygous, serologic testing was used to confirm that the baby was affected by
FMAIT.
Age: not stated.
Interventions IvIg 1 g/kg/week within one week of documentation of fetal thrombocytopenia (20 to
24 weeks gestation). Randomisation to 1.5 mg/day dexamethasone or no
dexamethasone.
Different IvIg preparations were used throughout the study: Sandoglobulin, Polygam,
Veinoglobulin and immunoglobulin prepared by the Dutch Red Cross.
9/54 participants subsequently received salvage therapy (IvIg 1 g/kg/week with
prednisone 60 mg/day) following an assessment of no response to initial treatment.
Outcomes Platelet count increases observed between 1st and 2nd fetal blood sampling or 1st
sampling to birth,
fetal/neonatal death,
fetal/neonatal survival,
intracranial haemorrhage,
platelet count at delivery,
abortion,
premature delivery,
one year follow up of neonatal outcome.
Notes During the study, 2 fetuses were lost to analysis. The fetuses exsanguinated during
fetal blood sampling and subsequent practice was altered to include the transfusion of
concentrated maternal platelets at the time of sampling, when the platelet count was
less than 50 x 10 9/L.
Allocation concealment A

Notas:
FMAIT: fetomaternal alloimmune thrombocytopenia
IvIg: intravenous immunoglobulin

Characteristics of excluded studies

Study Reason for exclusion
Birchall 2003 This study is not a RCT.
Bussel 1988 This study is not a RCT.

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Characteristics of excluded studies

Bussel 1997 The authors report the data from their study alongside results from 2 additional studies. The
objective of this paper was to study the correlates of thrombocytopenia in affected fetuses
rather than a consideration of the management of NAIT.
Dawkins 1999 This study is not a RCT.
Gaddipatti 2001 This study is not a RCT.
Kanhai 1996 This study is not a RCT.
Lynch 1992 This study is not a RCT.
Radder 2000 This study is not a RCT.
Radder 2001 This study is not a RCT.
Silver 2000 This study is not a RCT.

Notas:
NAIT: neonatal alloimmune thrombocytopenia
RCT: randomised controlled trial

TAB LAS ADICIONALES

Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg
Study No. IvIg Steroid IUT Salvage No. with No.plt ct No. Comments
fetuses admin admin(daily) Rx-nonrespon ICH <30x10 deaths
treated 9/L
Daffos 1 Nil Nil IUT prior Nil 0 0 0
1984 to delivery
Bussel 7 1 Dexamethasone Nil Nil 0 0 0
1988 g/kg/week 5 mg/day
(n = 7) (n = 3), 3
mg/day (n
= 2)
Mir 1988 1 0.8 mg/kg Nil Nil Nil 0 0 0
at 30
weeks,
then 0.4
mg/kg/week
from 31
weeks
Kaplan 7 0.4 g/kg/5 1 IUT 38 Nil 0 0 0
1988 days weeks.
weekly Serial IUT
from 35 x 3 (n = 1)
weeks if
plt < 20 x
10 9/L (n
= 1)
Nicolini 1 Nil Nil Weekly Nil 0 0 0
1988 IUT from
26 weeks

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Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg
Daffos 1 Nil Prednisolone Nil Nil 0 0 0
1988 10 mg
from 23
weeks
Murphy 1 Nil Nil Weekly Nil 0 0 0
1990 IUT from
29 weeks
until
delivery
34 weeks
Nicolini 2 Nil Nil Weekly IvIgG from 0 0 0
1990 IUT from week 25,
26 and 27 with
weeks persistent
until thrombocytopena
i
delivery (n = 1)
Kaplan 6 Nil Prednisolone Nil IvIg 1 0 1 0
1991 10 mg g/kg/week
from from 26
22-26 weeks
weeks until
until delivery at
delivery at 38 weeks
37-38 (n = 1)
weeks (n
= 4). 25
mg from
21 weeks
(n = 2)
Lynch 18 1 9 also Nil Nil 0 2 0
1992 g/kg/week received
from dexamethasone
diagnosis 1.5-5 mg
of or
thrombocytopena
i prednisolone
at 20-22 10 mg
weeks
(one case
received
0.5
mg/kg/week)
Wenstrom 6 1 3 received Nil Prednisolone 0 1 0
1992 g/kg/week dexamethasone 60 mg/day
1.5 mg (n = 2)
Marzusch 1 1 Nil Nil Failed IUT 0 1 0
1992 g/kg/week prior to
from delivery (n
17-34 = 1)
weeks

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Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg
Kroll 1994 1 1 Nil Nil Weekly 1 0 0
g/kg/week IUT from
from 20 time of
weeks ICH at 32
weeks
until
delivery at
35 weeks
Zimmerman 1 Intrauterine Nil Nil Single IUT 0 0 0
1992 transfusion given prior
to fetus to delivery
Bowman 1 Intrauterine Nil Nil IvIg 1 0 0 0
1992 transfusion g/kg/week
to fetus given to
mother
Murphy 15 1 Prednisolone Weekly Prednisolone 1 0 3 *Severely
1994 g/kg/week 20 mg/day IUT from alone (n = affected
beginning from 18-29 1) babies
at 21-34 16-26 weeks Prednisolone with initial
weeks to weeks to until + IvIg (n = fetal
31-38 25-36 delivery at 2) platelet
weeks (n weeks 33-35 weekly count <
= 4) (n = 2).** weeks, IUTs were 20 x 10 9/l
Prednisolone apart from commenced were
20 mg/day one case at from treated
plus IvIg 2 (n = 4) * 26-34 with fetal
1 weeks platelet
g/kg/week until transfusions.
beginning delivery at **Mildly
14-20 33-36 affected
weeks up weeks. fetuses
to 16-33 with initial
weeks fetal
(n = 3)** platelet
count >
50 x 10 9/l
were
initially
treated
either with
steroids or
IvIgG
alone or a
combination
of both.

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Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg
Kanhai 19 1 IUT Prednisolone 0 0 1
1995 g/kg/week schedule 60 mg/day following
(n = 8) based on for 3 cordocentesis
Intrauterine previous weeks (n an
transfusion obstetric = 1) ELSCS.
to fetus (n history (n 1 fetus:
= 1) = 19) non fatal
sagittal
sinus
thrombosis
1
following
cordocentesis
an
ELSCS.
1 fetus:
non fatal
sagittal
sinus
thrombosis
Kaplan 37 From Corticosteroids Nil Nil 2 Not stated 3
1998 diagnosis 0.5
of mg/kg/day
thrombocytopena
i
(n = 27)1
g/kg/week
Mackenzie 14 1 Nil IUT Nil 0 1 (IUT 2 related
1999 g/kg/week weekly treatment), to
(n = 11) from 27 1 (IvIg cordocentesis
weeks treatment)
until
delivery (n
= 3)
Sainio 15 1 Prednisolone Weekly 7 cases 0 3 0 *2
1999 g/kg/week 20 mg/day IUT from receiving pregnancies
from from 25-29 IvIg +/- were
25-32 22-35 weeks to prednisolone managed
weeks to weeks (n 33-36 required with a
35-39 = 1). weeks, IUT prior single
weeks (n IvIgG -1 apart from to delivery transfusion:
= 7) g/kg for 2 cases* one
IvIg Plus one week immediately
prednisolone only at 35 prior to
(30 weeks delivery at
mg/day 34 weeks,
24-29 and the
weeks (n other at
= 1) 28 weeks
prior to
delivery at
37 weeks.

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Table 01 Results from observational studies of antenatal treatment for FMAIT with IvIg
Dawkins 17 1 Nil Nil Nil Not stated 2 0
1999 g/kg/week
(n = 11)
Silver 18 1 Nil Nil Nil 0 Not stated 0
2000 g/kg/week
(n = 8).
Intrauterine
transfusion
(n = 2)
Radder 56 1 Weekly 0 25 had plt 1
2001 g/kg/week IUT count <
50 prior to
delivery/IUT
Overton 12 1 Nil Weekly Nil 0 Not stated 2 (1
2002 g/kg/week IUT from procedure
(n = 3) 22-24 related)
Intrauterine weeks
transfusion until
in addition delivery
(n = 2)
Lucas 2 (in 1 0.4 g/kg x Nil Weekly Nil 0 0 0
2002 woman) 3/week (n IUT x 5 (n
= 1) and = 1)
0.5 g/kg x X1 (n = 1)
2/week (n
= 1)
Birchall 56 1 Prednisolone Weekly 2 (both Not stated 3 (2
2003 g/kg/week 0.5 IUT (n = before 1st related to
(n = 16) mg/kg/day 33) FBS) FBS)
plus IvIG
(n = 2 )

CARÁTULA

Titulo Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal

Autor(es) Rayment R, Brunskill SJ, Stanworth S, Soothill PW, Roberts DJ, Murphy
MF

Contribución de los autores
Rachel Rayment preparó el primer borrador del protocolo que luego Peter
Soothill, David Roberts y Mike Murphy revisaron y editaron.
Rachel Rayment y Susan Brunskill realizaron búsquedas adicionales y la
selección de los estudios, evaluaron la elegibilidad y la calidad de los estudios
y extrajeron y analizaron los datos.
Simon Stanworth verificó que no hubiera discrepancias entre la extracción y la
introducción de los datos.

Página 19

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 Intervenciones prenatales para la trombocitopenia aloinmune maternofetal

Rachel Rayment, David Roberts, Mike Murphy, Simon Stanworth, Peter Soothill
contribuyeron a la preparación del último borrador de la revisión.

Número de protocolo publicado 2003/2

inicialmente

Número de revisión publicada 2005/1

inicialmente

Fecha de la modificación más

03 noviembre 2004
reciente"

"Fecha de la modificación
20 octubre 2004
SIGNIFICATIVA más reciente

Cambios más recientes El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios no localizados

Fecha de localización de nuevos

estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos

Fecha de localización de nuevos

28 febrero 2004
estudios incluidos/excluidos

Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores

Dirección de contacto Dr Rachel Rayment

Specialist Registrar Haematology
Blood Research Laboratory
National Blood Service, Oxford Centre
John Radcliffe Hospital
Headley Way
Oxford
OX3 9BQ
Oxon
Rayment R, Brunskill SJ, Stanworth S, Soothill PW, Roberts DJ, Murphy MF
Télefono: +44 1865 447907
E-mail: rachel.rayment@ndcls.ox.ac.uk
Facsimile: +44 1865 447957

Número de la Cochrane Library CD004226

Grupo editorial Cochrane Pregnancy and Childbirth Group

Código del grupo editorial HM-PREG

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RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Inmunoglobulina intravenosa + dexametasona versus inmunoglobulina intravenosa sola

Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 Recuento de plaquetas en el 1 54 Diferencia de medias 14.10 [-30.26, 58.46]
parto ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
02 Parto prematuro: edad 1 54 Diferencia de medias -0.50 [-2.69, 1.69]
gestacional media (semana) ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
03 Recuento de plaquetas 1 54 Diferencia de medias -3.50 [-24.62, 17.62]
segundo muestreo de sangre fetal ponderada (efectos
- recuento de plaquetas primer aleatorios) IC del 95%
muestreo de sangre fetal
04 Recuento de plaquetas al 1 54 Diferencia de medias 24.40 [-14.17, 62.97]
nacer - primer muestreo de ponderada (efectos
sangre fetal aleatorios) IC del 95%

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Inmunoglobulina intravenosa + dexametasona versus inmunoglobulina intravenosa sola

01.01 Recuento de plaquetas en el parto

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01.02 Parto prematuro: edad gestacional media (semana)

01.03 Recuento de plaquetas segundo muestreo de sangre fetal - recuento de plaquetas primer muestreo de sangre fetal

01.04 Recuento de plaquetas al nacer - primer muestreo de sangre fetal

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