Infección Por El VIH. Tratamiento Antirretrovírico de La Infección Por El VIH en Adultos

ACTUALIZACIN
Infeccin por el VIH: tratamiento antirretrovrico de la infeccin por el VIH en adultos

J.M. Mir Meda, L. Zamora Tall, M. Tuset Creusa, O. Sued, E. Lpez Sua, J.L. Blanco Arvalo, F. Garca Alcaide, E. Martnez Chamorro, J. Mallolas Masferrer y J.M. Gatell Artigas
Servicio de Enfermedades Infecciosas. aServicio de Farmacia. Hospital Clnic IDIBAPS. Universidad de Barcelona. Barcelona.
PUNTOS CLAVE Principios. Debe ir dirigido a suprimir al mximo la replicacin del VIH, con el fin de frenar el deterioro del sistema inmune y permitir su recuperacin espontnea. Clasificacin. Los principales frmacos antirretrovricos son los inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos y no anlogos de los nuclesidos y los inhibidores de la proteasa. Tratamiento inicial. Los puntos de corte para recomendar el inicio del tratamiento antirretrovrico en cuanto a niveles de CD4 y carga vrica son menos de 350/mm3 y ms de 100.000 copias/ml respectivamente. Respuesta teraputica. La monitorizacin ms eficaz del tratamiento se consigue con la determinacin de la carga vrica, que a los 3-6 meses debe ser indetectable. Modificaciones teraputicas. Existen diversas situaciones en las que se puede plantear la necesidad de cambiar la pauta o dosificacin del tratamiento antirretrovrico o suspensiones temporales del mismo.
Introduccin
El primer ensayo clnico con un medicamento con actividad antirretrovrica (la zidovudina, un nuclesido anlogo de la timidina que inhibe la transcriptasa inversa [TI]) se complet en 19861. Se incluyeron pacientes con una infeccin por el VIH-1 en fase muy avanzada (criterios de sida o linfocitos CD4+ < 200/ml) y se demostr una reduccin significativa de la mortalidad frente a la rama placebo, lo que oblig a interrumpir el ensayo clnico cuando la duracin del seguimiento era de apenas 6 meses. Se haba probado un concepto aunque pronto se pondra en evidencia que se trataba de un efecto transitorio. A partir de aquel momento, se han precisado poco ms de 10 aos para que se llegaran a comercializar un total de 16 medicamentos con actividad frente al VIH-1. Inhiben a la proteasa o a la transcriptasa inversa del VIH-1 y reciben la denominacin de inhibidores de la proteasa (IP) o inhibidores de la TI anlogos o no anlogos de los nuclesidos segn su estructura qumica. Hay como mnimo otros 5-10 medicamentos de las anteriores familias que se encuentran en fases relativamente avanzadas de investigacin clnica (tabla 1). Adems, es muy probable que en un plazo relativamente corto de tiempo se logre inhibir la replicacin del VIH-1 mediante medicamentos dirigidos a otras dianas como pueden ser los complejos procesos de adherencia vrica y fusin con las clulas del hospedador o la integracin del ADN provrico en el ADN celular2. De hecho, el concepto de que se puede reducir la carga vrica en un paciente infectado mediante la administracin (parenteral) de
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un oligopptido que interfiera en el proceso de fusin est probado de forma fehaciente2 y el primer medicamento de esta nueva familia (la enfuvirtida, un inhibidor de la fusin) se ha comercializado recientemente. La comercializacin en 1996 de los IP, que coincidi con un cambio de estrategia que consisti en combinar siempre tres o ms medicamentos y con la posibilidad de monitorizar la respuesta teraputica mediante la medicin de la carga vrica plasmtica3, represent una verdadera revolucin en el tratamiento antirretrovrico que condujo a una reduccin muy importante de las complicaciones clnicas (infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al sida) y a un aumento espectacular de la supervivencia4. El reverso de la moneda es que con los medicamentos actualmente disponibles y las estrategias teraputicas que estamos utilizando, la posibilidad de erradicar el VIH-1 parece descartada incluso tras ms de 10 aos de tratamiento aparentemente muy eficaz5. Por todo ello, hay que plantearse un tratamiento complejo, difcil de monitorizar, incmodo y relativamente txico prcticamente de por vida. En este contexto, cuestiones como la simpliMedicine 2004; 9(23): 1461-1480
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

TABLA 1
Medicamentos con actividad antirretrovrica que pueden obtenerse en nuestro pas en el ao 2004
Comercializados ITIAN Zidovudina (AZT) Zalcitabina (ddC) Didanosina (ddI) Estavudina (d4T) Lamivudina (3TC) Emtricitabina Abacavir ITIANT ITINN IP Tenofovir Nevirapina Efavirenz Ritonavir Nelfinavir Indinavir Amprenavir Atazanavir Lopinavir/r Saquinavir1 Inhibicin fusin Otros Enfuvirtida cido micofenlico Hidroxiurea IL-2 Otros
El cido micofenlico est comercializado en nuestro pas y puede potenciar la accin del abacavir, ddI o tenofovir. La IL-2 tambin est comercializada en Espaa. AZT + 3TC est comercializado como asociacin a dosis fija (Combivir). AZT + 3TC + abacavir est comercializado como asociacin a dosis fija (Trizivir). IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos; ITIANT: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nucletidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos. 1Disponible como gel duro y gel blando.
En uso compasivo
Fosamprenavir Tipranavir
ficacin de las pautas teraputicas, la adherencia, las interacciones medicamentosas y la tolerancia a largo plazo han pasado a ocupar un primer plano. El tratamiento de la infeccin por el VIH-1 requiere una colaboracin decidida y entusiasta por parte de los pacientes y el soporte de un equipo de personal sanitario interdisciplinario. Debe incluir a mdicos muy especializados, con capacidad para asimilar una gran cantidad de informacin que cambia rpidamente y con acceso a laboratorios con posibilidad para medir la carga vrica (con mtodos ultrasensibles y en compartimentos extraplasmticos en casos seleccionados), la cifra de linfocitos CD4+ (y otras subpoblaciones linfocitarias y parmetros inmunolgicos en casos seleccionados) y de determinar resistencias a los antirretrovricos y medir niveles plasmticos de medicamentos en subgrupos especiales6.
consigue suprimir al mximo la replicacin vrica (alcanzando cargas vricas en plasma por debajo de los lmites de deteccin utilizando tcnicas ultrasensibles [20-50 copias de ARN del VIH-1/ml plasma]) y mantener el tratamiento con buena adherencia, esta situacin puede mantenerse ms de 5 aos (y posiblemente mucho ms) sin que se seleccionen resistencias (los virus aislados a partir de clulas con infeccin latente y los aislados en plasma si el paciente abandona el tratamiento persisten sensibles) y con escasa evolucin gentica del virus7. Ello indica la persistencia de slo un mnimo nivel de replicacin residual posiblemente en algn compartimento celular no alcanzado por los medicamentos8. Mediante esta aproximacin teraputica, el sistema inmunolgico se recupera a un ritmo ms o menos constante y casi independientemente del grado de deterioro que se hubiera alcanzado, aunque es posible que se alcance una meseta o al menos se enlentezca a partir de los tres aos de terapia antirretrovrica de alta eficacia (TAAE). Ello incluye la capacidad de respuesta frente a nuevos antgenos y frente a antgenos con los que ya se haba estado en contacto pero que aparentemente se haba perdido. Cuando el tratamiento se inicia en pacientes con infeccin crnica por el VIH-1 (que es lo habitual) raramente se recupera la capacidad de respuesta de los linfocitos CD4+ frente a los antgenos especficos del VIH-19 (que se perdi rpidamente durante las primeras semanas de la infeccin) y parece que ello es crucial para regular de forma positiva la respuesta citotxica especfica de los linfocitos CD8+ que en definitiva es la que es capaz de controlar de forma eficiente la replicacin de los virus incluyendo el VIH-1. Por tanto, para poder mantener la infeccin por VIH-1 en situacin de latencia tras retirar el tratamiento antirretrovrico o para pensar en una potencial erradicacin del virus, habr que disear estrategias o disponer de nuevos medicamentos que vayan ms all de mantener simplemente un tratamiento antirretrovrico muy potente a lo largo del tiempo y asegurar el cumplimiento. En este apartado, que pertenece exclusivamente al campo de la investigacin, se pueden englobar la hidroxiurea, el cido micofenlico, las vacunas teraputicas, la interleucina 2 o las autovacunas mediante las interrupciones estructuradas del tratamiento. Los indudables beneficios para el paciente del principio fundamental nico y maximalista del tratamiento antirretrovrico (suprimir la replicacin vrica, lo antes posible y durante el mayor tiempo posible) deben balancearse con la repercusin sobre la calidad de vida y sobre todo con la toxicidad a medio y largo plazo.
Principios y fundamentos
El principio fundamental del tratamiento antirretrovrico en el ao 2004 puede enunciarse como suprimir al mximo la replicacin del VIH-1 con la finalidad de permitir que el sistema inmune, de forma espontnea, no slo no siga deteriorndose, sino que se recupere. Con ello, se consigue evitar la progresin clnica (reduccin en la incidencia de infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al sida como los linfomas o el sarcoma de Kaposi) y aumentar la supervivencia4. Si se
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Razones para matizar o modificar las recomendaciones vigentes

Algunas de las razones que justifican introducir modificaciones o matizaciones6 en las recomendaciones de diversas agencias nacionales o internacionales pueden verse en la tabla 2. Para tratar de resumirlo en pocas palabras, parece que la estrategia para el ao 2004 seguir siendo relativamente conservadora y no se limitar a la aplicacin a ciegas del principio Hit hard and early (golpear fuerte lo antes posible) pero asegurando que el tratamiento se inicie siempre antes de que la
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INFECCIN POR EL VIH: TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO DE LA INFECCIN POR EL VIH EN ADULTOS

TABLA 2
Razones para matizar o modificar las recomendaciones vigentes sobre tratamiento antirretrovrico
Nuevos datos sobre la dinmica de la replicacin vrica y sobre los reservorios Nuevos datos sobre la reconstitucin inmunolgica, como respuesta al tratamiento Nuevas tcnicas de monitorizacin Problemas para rescatar a los pacientes con fracaso virolgico Tolerancia a medio y largo plazo de la medicacin Incorporacin de nuevos medicamentos Problemas derivados de la falta de adherencia a los tratamientos Nueva informacin sobre las interrupciones de tratamiento incluyendo el riesgo de seleccin de resistencias Nuevos datos sobre la menor eficacia de las combinaciones de tres anlogos de nuclesidos
res de la TI no nuclesidos). Los IP actualmente disponibles son todos ellos compuestos peptidomimticos anlogos o mimticos del substrato que es la poliprotena sintetizada por el VIH-1 al replicarse. El nico inhibidor de la fusin disponible es un polipptido.
Inhibidores de la TI anlogos de los nuclesidos

Respecto a los inhibidores de la TI anlogos de los nuclesidos (ITIAN), hay 8 disponibles (zidovudina [AZT], zalcitabina [ddC], didanosina [ddI], estavudina [d4T], lamivudina [3TC], emtricitabina [FTC], abacavir [ABC] y tenofovir [TDF]). Una combinacin de dos ITIAN (generalmente un anlogo de la timidina como AZT o d4T ms un no anlogo de la timidina [ddI o 3TC] suelen constituir la espina dorsal de muchas de las combinaciones triples6. El ABC es un anlogo de la guanosina, muy potente y con toda probabilidad poda utilizarse con ventaja sustituyendo a cualquiera de los mencionados anteriormente. Sin embargo, la mayora de datos se han generado en forma de una triple combinacin de anlogos de nuclesidos junto con AZT y 3TC. El TDF puede sustituir con algunas ventajas a la d4T. Hasta hace poco tiempo las combinaciones de dos anlogos de los nuclesidos para constituir la espina dorsal de una combinacin triple se solan efectuar escogiendo dos frmacos al azar. Actualmente el panorama se ha clarificado y aparte de las limitaciones conocidas (no usar ddC, no combinar d4T + AZT, ni d4T+ ddI sobre todo en mujeres embarazadas) se pueden hacer recomendaciones positivas. El 3TC combinado con AZT o TDF seran los preferidos y el 3TC combinado con ABC, ddI o d4T seran alternativas aceptables. El FTC y el 3TC se podrn utilizar de forma indistinta. La combinacin de AZT + ddI sera tambin aceptable mientras que la combinacin de TDF con ddI es difcil de manejar debido a las interacciones. La recomendacin de reducir la dosis de ddI podra minimizar el exceso de toxicidad, pero no es seguro que conserve la potencia necesaria y se ha descrito que puede reducir la recuperacin de linfocitos CD4+. Finalmente, las combinaciones triples de anlogos de nuclesidos/nucletidos no deberan utilizarse como tratamiento exclusivo en pautas de induccin (por ejemplo tratamiento inicial)11. Las combinaciones de AZT + 3TC + ABC o de ddI + d4T + 3TC tienen una menor eficacia que otras alternativas teraputicas posiblemente por tener una menor potencia intrnseca, una mayor toxicidad o ambas a la vez y slo deben utilizarse en casos justificados y seleccionados. Las combinaciones que incluyen TDF + 3TC + ABC o ddI tienen una tasa de fracasos muy elevada de forma rpida y con seleccin de resistencias al 3TC, al TDF y a menudo a ambos.
cifra de linfocitos CD4+ caiga por debajo de 200 clulas por mm3 y considerndolo entre 200 y 350 CD4+/mm3. La principal razn es habernos dado cuenta que la erradicacin no va a ser posible con los medicamentos y estrategias actuales5 y que la posibilidad de que el sistema inmunolgico sea capaz de contener al virus en un estado de latencia tras la retirada del tratamiento es por el momento una mera hiptesis que se est investigando. El reverso de la moneda es que la reconstitucin inmunolgica parece relativamente independiente de la situacin basal en que se inicie el tratamiento (simplemente tardaremos ms en alcanzarla), que en la prctica e incluso en los ensayos clnicos, el porcentaje de pacientes con carga vrica indetectable al cabo de 1-2 aos de tratamiento no supera el 60%-80% en el mejor de los casos y que la tolerancia y adherencia a medio y largo plazo son muy problemticas10. Por todo ello, parece ms sensato el principio de golpear en el momento oportuno, que puede ser distinto para cada paciente. Hay que procurar no correr el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y golpear siempre fuerte desde el principio para minimizar el riesgo de seleccin de resistencias. Las resistencias dificultan ulteriores opciones teraputicas y constituyen una amenaza para la poblacin ya que pueden transmitirse a otras personas si no se adoptan las medidas de prevencin generalmente recomendadas.
Medicamentos disponibles y sus caractersticas

Los medicamentos que se prev que estarn comercializados o asequibles a travs de medicacin extranjera o programas compasivos en Espaa en el ao 2004 pueden verse en la tabla 1. Para cada medicamento se describen sus caractersticas, espectro, mecanismos de resistencia, farmacocintica, interacciones y efectos secundarios en las tablas 3, 4, 5 y 6, as como su ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o heptica (tabla 7). A efectos prcticos, los medicamentos actualmente disponibles bloquean la replicacin del VIH-1 inhibiendo la TI o la proteasa vrica o impiden la fusin virus-clula. Los inhibidores de la TI desde un punto de vista qumico y estructural son anlogos de nuclesidos, de nucletidos o bien tienen una estructura diferente muy variable de un compuesto a otro (englobados estos ltimos con el nombre de inhibido27
Inhibidores de la TI no anlogos de los nuclesidos (ITINN)

No haba comparaciones directas entre ellos, en estudios aleatorizados. Con el efavirenz combinado con AZT + 3TC12 o con d4T + 3TC se han obtenido datos muy favorables al compararlo con lo que podramos denominar el esMedicine 2004; 9(23): 1461-1480
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TABLA 3
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos

Nombre genrico Nombre comercial Zidovudina (AZT) Retrovir Zidovudina Combino Pharm
Didanosina (ddI) Videx
Zalcitabina (ddC) Hivid
Estavudina (d4T) Zerit
Lamivudina (3TC) Epivir *Combivir **Trizivir
Emtricitabina (FTC) Emtriva
Abacavir (ABC) Ziagen **Trizivir
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)4 Viread
*Combivir **Trizivir Dosis recomendada 250-300 mg BID <60 kg: 250 mg QD 0,75 mg TID 125 mg BID >60 kg: 400 mg QD 200 mg BID Presentaciones comerciales cps. 100, 250 mg comp. 25, 50, 100, comp 0,75 mg y comp. 300 mg 150 y 200 mg, cps. entricas sol. oral 10 mg/ml de 125, 200, 250 va iv (10 mg/ml) y 400 mg sol. oral 5 y 10 mg/ml 60%-70% 30%-40% 85% Espaciar 2 h con Espaciar 2 h algunos frmacos1 con anticidos e isoniacida 1,1 horas 3 horas 1,8 g/ml (6,7 M) 0,061 g/ml (0,23 M) 1,6 horas 25 horas 0,9 g/ml (3,8 M) 0,116 g/ml (0,49 M) 20% VIH-1,2 S Heptica 50% 1,2 horas 3 horas 0,012 g/ml (0,0568 M) 0,0004-0,04 g/ml (0,0019-0,19 M) 20% VIH-1,2 No Heptica 5%10% 1 hora 3,5 horas 0,85 g/ml (3,79 M) 0,002-0,9 g/ml (0,0089-4 M) 40% VIH-1,2 No Heptica 50% 5-7 horas 16-19 horas 1,5 g/ml (6,54 M) 0,002-0,3 g/ml (0,0087-1,308 M) 10% VIH-1,2 VHB No Heptica 5%10% <60 kg: 30 mg BID >60 kg: 40 mg BID cps. 15, 20, 30 comp. 150 mg y 40 mg comp. 300 mg sol. oral 1 mg/ml sol. oral 10 mg/ml cps. 200 mg comp. 300 mg sol. oral 20 mg/ml comp. 300 mg 150 mg BID 300 mg QD 200 mg QD 300 mg BID 300 mg QD
Biodisponibilidad oral
85%
85%
93% (cps.) 75% (sol. oral)
83%
40% (profrmaco con alimentos)
Vida media suero Vida media intracelular Cmx CI50
10 horas 39 horas 1,8 g/ml (7,8 M) 0,00032-0,124 g/ml (0,0013-0,5 M)
1,5 horas
10-14 horas (profrmaco con alimentos)
20,6 horas 12-15 horas (en linfocitos activados) (carbovir trifosfato) 33-50 horas (en el resto de linfocitos) 3,0 g/ml 362 ng/ml (10,7 M) (1,2 M) 0,07-1,04 g/ml <3 ng/ml (0,26-3,7 (M) (<0,01 M) No se dispone de datos VIH-1,2 VHB Administrar junto con alimentos Metabolismo sistmico escaso. TDF (profrmaco) es rpidamente hidrolizado a tenofovir por las esterasas plasmticas 70%-80% renal inalterado
Penetracin en LCR 50%-85% Actividad VIH-1,2
No se dispone 27%-33% de datos VIH-1,2 VHB No Heptica 13% VIH-1,2 No Glucuronidacin heptica Alcohol deshidrogenasa
Restriccin diettica No Metabolizacin Glucuronidacin heptica
Excrecin
Renal (15% inalterado) C Mielosupresin: anemia y/o neutropenia a dosis elevadas Cefalea Mareo Intolerancia gastrointestinal Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica2
Renal (50% inalterado) B Pancreatitis Hiperuricemia Neuropata perifrica Diarrea Nuseas Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica2
Renal (70% inalterado) y fecal <10% C Neuropata perifrica Estomatitis
Renal (50% inalterado) C Neuropata perifrica Pancreatitis
Renal (70% inalterado) C Intolerancia digestiva Cefalea Fatiga Dolor abdominal Lipodistrofia
Renal 86%
Renal 83% (2% inalterado y 81% metabolitos) C
Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos
B Cefalea
Aumento Lipodistrofia transaminasas Acidosis lctica Lipodistrofia con esteatosis heptica2 Acidosis lctica con esteatosis heptica2
Hipersensibilidad Intolerancia digestiva (4%) Cefalea Lipodistrofia Fatiga Exantema Acidosis lctica Dolor abdominal cutneo con esteatosis heptica2 Proteinuria Elevacin CPK Intolerancia digestiva
Anemia/neutropenia Acidosis lctica con esteatosis Lipodistrofia heptica2 Acidosis lctica con esteatosis heptica2
Interacciones Asociaciones contraindicadas D4T ddC Ribavirina Evitar la asociacin ddI+d4T por incremento del riesgo de lipoatrofia perifrica, al menos en pautas de inicio y en mujeres embarazadas ddI, 3TC, FTC Disulfiram AZT ddC FTC Cotrimoxazol (dosis altas; a dosis profilcticas NRAD) 3TC ddC Evitar la asociacin Metronidazol ddI+d4T por Pentamidina IV incremento del riesgo de Vincristina lipoatrofia perifrica, al menos en pautas de inicio y en mujeres embarazadas No se han No se han descrito hasta el momento descrito hasta el momento
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TABLA 3
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos (continuacin)

Nombre genrico Inmunosupresores Zidovudina (AZT) Didanosina (ddI) Zalcitabina (ddC) Estavudina (d4T) Lamivudina (3TC) Emtricitabina (FTC) Abacavir (ABC) Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)4
In vitro, el cido micofenlico aument el efecto antirretrovrico de abacavir, ddI y tenofovir de forma dosis-dependiente. En cambio, el cido micofenlico mostr antagonismo in vitro con AZT y d4T. Se desconoce su significado clnico. Posible aumento nefrotoxicidad con la asociacin de tenofovir a ciclosporina o tacrolimus
Interfern/ribavirina Se recomienda evitar la asociacin de ddI y ribavirina, ya que se ha descrito aumento del riesgo de toxicidad mitocondrial y pancreatitis. Ribavirina3 ha mostrado inhibir in vitro la fosforilacin intracelular de AZT y d4T. Sin embargo, en pacientes coinfectados por VIH y VHC no se ha observado esta interaccin negativa a nivel de fosforilacin intracelular entre ribavirina y AZT, d4T 3TC (subestudio del APRICOT). Con el interfern beta (Avonex, Rebif, Betaferon) se han descrito aumentos de 3 veces en la vida media AZT y con interfern alfa (Intron, PegIntron, Roferon A, Wellferon) 36% AUC AZT ( riesgo toxicidad hematolgica). Algunos autores recomiendan reducir la dosis de AZT un 50%-75% en combinacin con interfern beta. Con interfern alfa la interaccin es menor y probablemente no requiera ajuste de dosis. Estudios in vitro han mostrado sinergia entre AZT e interfern alfa frente a la inhibicin del VIH Metadona (MT) Puede Cp AZT 41% AUC ddI No hay datos (dosis ddI en comprimidos tamponados o usar cpsulas entricas) Nefrotxicos: posible Cp ddC 27% AUC d4T. Interaccin Interaccin NRAD poco probable poco probable Puede requerir un NRAD ligero MT
Otros
Ganciclovir: Tenofovir: 40% riesgo toxicidad AUC ddI. Sin hematolgica cambios tenofovir. Ajuste de dosis Probenecid: ddI: 60 kg: 250 evitar o reducir mg/da; <60 kg: 50% AZT 200 mg/da (en este caso ddI se puede administrar junto con o sin comida ligera) Con alopurinol, reducir a la mitad la dosis de ddI
Doxorrubicina in vitro interfiere la fosforilacin de Doxorrubicina d4T. Se in vitro desconoce la interfiere la importancia fosforilacin de clnica, pero se ddC. Se recomienda un desconoce la control importancia estrecho de la clnica, pero se carga vrica recomienda un control estrecho de la carga vrica Precaucin con frmacos que se eliminen por va renal: riesgo de cmulo de ambos
Nefrotxicos: posible Cp 3TC Precaucin con frmacos que se eliminen por va renal (secrecin activa por el sistema de transporte catinico orgnico): riesgo de cmulo de ambos
Nefrotxicos: posible Cp FTC Precaucin con frmacos que se eliminen por va renal (secrecin tubular activa): riesgo de cmulo de ambos Emtricitabina no ha mostrado efecto inhibidor sobre las principales isoenzimas del citocromo P450 ni sobre la glucuronidacin por lo que no es de esperar que se produzcan interacciones metablicas importantes a este nivel
Clorpromacina, disulfiram e isoniacida Cp de ambos
Didanosina: 40% AUC ddI. Sin cambios tenofovir. Ajuste de dosis ddI: 60 kg: 250 mg/da; <60 kg: 200 mg/da (en este caso ddI se puede administrar junto con o sin comida) Con ATV utilizar ATV/RTV 300/100 mg c/24 h Nefrotxicos y/o frmacos que inhiben o compiten por la secrecin tubular renal podran aumentar la toxicidad de ambos por aumento de concentraciones plasmticas Probenecid podra aumentar las concentraciones plasmticas de tenofovir
AUC: rea bajo la curva; BID: dos veces al da; Cp: concentracin plasmtica; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da. *Combivir: asociacin a dosis fijas de AZT 300 mg y 3TC 150 mg.**Trizivir: asociacin a dosis fijas de AZT 300 mg, 3TC 150 mg y abacavir 300 mg. 1 El ddI en comprimidos tamponados debe espaciarse con los siguientes frmacos: amprenavir, cimetidina, ciprofloxacino, dapsona, digoxina, etambutol, indinavir, isoniacida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, ofloxacino, propranolol, ribavirina, rifampicina, tetraciclinas. 2 Reaccin poco frecuente aunque potencialmente muy grave. 3 Cabe recordar que cualquier posible interaccin con ribavirina puede persistir hasta dos meses despus de interrumpir el tratamiento con Rebetol debido a la larga vida media de este frmaco. 4 Tenofovir se elimina mayoritariamente por va renal y no acta como substrato, inductor o inhibidor del citocromo P-450, por lo que no se espera que tenga interacciones relevantes de carcter metablico. Categoras seguridad embarazo (FDA): A: ausencia de riesgos para el feto; B: no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C: no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos frmacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal. NOTA: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovricos se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
tndar de oro (AZT + 3TC + indinavir) incluso en pacientes con carga vrica basal muy elevada. Los mejores datos con nevirapina se han obtenido al combinarla con AZT + ddI, con d4T + ddI13 o con AZT + 3TC, y en principio no hay razones para pensar que su eficacia sea inferior a la del efavirenz, aunque la mayora de pacientes incluidos en los estudios estaban en fases evolutivas ms precoces y/o tenan una carga vrica basal ms baja. Finalmente, la nica virtud de la delavirdina en comparacin con los dos anteriores es su capacidad de inhibir el sistema del citocromo P450 en lugar de estimularlo. Por lo dems, es un medicamento incmodo (12 comprimidos al da con la formulacin actual) y, adems, hay menos datos. El efavirenz y posiblemente tambin la nevirapina pueden administrarse una sola vez al da. En la prctica hay que considerar que tienen resistencia cruzada, ambos probablemente alcanzan niveles teraputicos en lquido cefalorraqudeo (LCR) y afortunadamente su perfil toxicolgico es suficientemente diferenciado. Durante el ltimo ao se
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han publicado dos estudios aleatorizados comparando directamente la nevirapina con efavirenz. En un estudio de simplificacin que incluy cerca de 500 pacientes con carga vrica indetectable, que reciban un rgimen con IP, no se encontraron diferencias entre el ABC, la nevirapina y el efavirenz cuando reemplazaban al IP. En otro estudio que incluy ms de 1.000 pacientes no hubo diferencias significativas entre el efavirenz y la nevirapina, una o dos veces al da, cuando se utilizaban como tratamiento inicial, combinados con d4T + 3TC, salvo una mayor elevacin de las transaminasas cuando se compar la nevirapina una vez al da, con el efavirenz.
Inhibidores de la proteasa
Respecto a los IP, de los actualmente disponibles (saquinavir en gel duro y blando, ritonavir, nelfinavir, indinavir, ampreMedicine 2004; 9(23): 1461-1480
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TABLA 4
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos

Nombre genrico Nombre comercial Dosis recomendada Presentaciones comerciales Biodisponibilidad oral Cmx Viramune
Nevirapina Sustiva
Efavirenz 600 mg QD cps. 50, 100 y 200 mg y 600 mg 66% (aumenta con comida con contenido graso) 4,07 g/ml (12,9 M)
200 mg QD x 14 das seguidas de 200 mg BID comp. 200 mg > 90% 200 mg/24 h : 3,6 g/ml (13,51 M) 400 mg/24 h: 4,5 g/ml (17 M)
Cmin CI 50
1,9 g/ml (7,13 M) 0,0026-0,026 g/ml (0,01-0,1 M) VIH-1 45% 25-30 horas No Heptica CYP3A4 (induccin) Renal 80% Heces 10% C Exantema Aumento de transaminasas y hepatitis aguda
1,77 g/ml (5,6 M) (CI 90-95): 0,00014-0,0021 g/ml (0,00046-0,0068 M) VIH-1 69% 40-50 horas No Heptica CYP3A4 (induccin-inhibicin) Renal 34% Heces 16%-61% C Exantema Sntomas neuropsiquitricos Aumento de las transaminasas Teratogenicidad en monos
Actividad Niveles de LCR Vida media plasmtica Restriccin diettica Metabolizacin Excrecin Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos
Interacciones Asociaciones contraindicadas Anticonceptivos orales Ketoconazol Rifampicina Saquinavir1 Anticonceptivos orales Astemizol Bupropin Cisaprida Claritromicina Derivados ergotamina Midazolam Pimozida Saquinavir (como nico IP) Terfenadina Triazolam Voriconazol Antimicobacterianos Rifampicina Un estudio con un limitado nmero de pacientes naive a la TAAE mostr resultados clnicos y virolgicos favorables con la combinacin de rifampicina y nevirapina a las dosis habituales. Sin embargo, datos del estudio ANRS 088 en pacientes muy pretratados, la mayora naive a no nuclesidos, muestran niveles muy bajos de NVP (aun en ausencia de rifampicina). Precaucin-monitorizar estrechamente eficacia NRAD NRAD 25% AUC EFV. Valorar dosis EFV a 800 mg/da en funcin del peso y situacin clnica. Rifampicina NRAD
navir, lopinavir y atazanavir) slo atazanavir, atazanavir/r, nelfinavir y lopinavir/r deben considerarse en la prctica como potenciales componentes de las combinaciones triples iniciales. La biodisponibilidad del saquinavir (incluyendo la formulacin en gel blando) es relativamente baja y por tanto hay que combinarlo siempre con ritonavir, y en este caso se usa siempre el gel duro. El nelfinavir (cuya vida media es algo ms prolongada) puede administrarse tambin cada 8 horas o tambin cada 12 horas (hay un solo estudio) junto con la comida. La principal razn para combinar dos IP es obtener ventajas farmacocinticas. Existe una amplia experiencia con la combinacin ritonavir y saquinavir14 y hay suficientes datos farmacocinticos y adems datos clnicos preliminares que avalan la combinacin ritonavir-indinavir utilizando entre 100400 mg de ritonavir cada 12 horas y entre 800-400 mg de indinavir cada 12 horas administrado junto con la comida. Cuanto menor es la dosis de ritonavir mejor es la tolerancia. El lopinavir est ya comercializado como una asociacin a dosis fija con ritonavir. Una dosis baja de ritonavir es esencial para optimizar la farmacocintica de todos los IP (saquinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir y fosamprenavir), con la excepcin del nelfinavir y del atazanavir cuando se utiliza como tratamiento inicial en regmen que no incluyan tenofovir.
Tratamiento antirretrovrico inicial

450-600 mg/da rifabutina o 450-600 mg 3 veces/semana 39% AUC claritromicina. No recomendado. Se puede usar azitromicina como alternativa Precaucin. Monitorizar niveles de antiepilptico 37% AUC etinilestradiol (no hay datos con dosis mltiples). Utilizar mtodos alternativos Se han descrito reducciones del 58% en el AUC de simvastatina, del 43% en el AUC de atorvastatina y del 40% en el AUC de pravastatina. No hay datos para lovastatina y fluvastatina. Algunos pacientes pueden requerir aumento de dosis, que debe realizarse de forma gradual
(contina)
Rifabutina Claritromicina Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, fenobarbital Anticoncentivos orales Estatinas
Infeccin aguda
El concepto de infeccin aguda, o infeccin primaria, suele reservarse para el perodo de tiempo que va entre la infeccin inicial o contagio y la seroconversin. La mayor parte de las veces se identifica por la presencia de sntomas clnicos (sndrome retrovrico agudo)15. El concepto de infeccin reciente abarca un perodo de tiempo muy
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Precaucin. Monitorizar niveles de antiepilptico 19% AUC etinilestradiol. Utilizar mtodos alternativos Con atorvastatina, lovastatina y simvastatina, monitorizar eficacia estatina. Con fluvastatina y pravastatina, interacin poco probable
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TABLA 4
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos (continuacin)

Nombre genrico Inmunosupresores Nevirapina Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/eficacia del inmunosupresor. La dosis de ciclosporina y tacrolimus, una vez ajustada, se mantiene ms o menos constante a lo largo del tiempo. En pacientes con TOH, la dosis de tacrolimus requerida en pacientes tratados con NVP fue similar a la utilizada en VIH negativos Efavirenz Con ciclosporina una vez ajustada la dosis, sta se mantiene ms o menos constante a lo largo del tiempo. Sin embargo, EFV redujo de forma importante los niveles de tacrolimus en pacientes con TOH. Con el resto, tericamente posible Cp (aunque tambin podra Cp) de prednisona y sirolimus. Monitorizar niveles/eficacia-toxicidad del inmunosupresor
Interfern/ribavirina
Ribavirina: no existe evidencia de interaccin con los no nuclesidos. Interfern: su va de eliminacin no est claramente establecida as como tampoco su posible efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha mostrado por ejemplo Cp de teofilina y barbituratos). No hay datos con respecto a posibles interacciones con los no nuclesidos. Se recomienda una monitorizacin ms estrecha de los efectos secundarios a nivel de SNC con la combinacin de efavirenz e interfern Posible sndrome abstinencia Posible sndrome abstinencia Puede requerir dosis MT del 8o-10o da Puede requerir dosis MT del 8o-10o da
Metadona (MT) Antirretrovricos IP IDV
30% AUC IDV. Valorar 1.000 mg c/8 h 31% AUC IDV con 200 mg/da de EFV. IDV en funcin de sus Cp (elevada 1.000 mg c/8 h IDV o usar variabilidad interindividual) o usar IDV/RTV 800/100 mg c/12 h. NRAD EFV IDV/RTV 800/100 mg c/12 h. NRAD NVP NRAD 18% AUC RTV, si intolerancia RTV 500 mg c/12 h. NRAD EFV Monitorizar transaminasas
RTV
SQV
No recomendado con SQV como nico IP No recomendado con Invirase como nico IP(27% AUC)1. No hay datos con (62% AUC Fortovase)2 Fortovase . NRAD NVP NRAD Si bien los estudios en voluntarios sanos no mostraron interaccin, un estudio en pacientes naive mostr a las 32 semanas una tendencia no significativa a Cmx y AUC NFV y Cmin NFV significativa
NFV
APV
En base a datos farmacocinticos, 15% AUC EFV APV 1.200 mg c/8 h o APV/RTV 600-1.200/100-200 mg c/12 h. NRAD NVP 36% AUC APV APV 1.200 mg c/8 h o APV/RTV 1.200/200 mg c/12 h o APV/NFV a dosis plenas. Posiblemente APV/RTV 1.200/300 mg c/24 h (datos farmacocinticos preliminares). NRAD EFV Las dosis apropiadas no han sido establecidas (valorar FOS-APV/RTV 1.400/300 mg c/24 h en pautas una vez al da) 22% AUC/55% Cmin LPV. Valorar a 4 cps. c/12 h Kaletra si se sospecha susceptibilidad reducida a LPV (elevada variabilidad interindividual. Si es posible, determinar niveles plasmticos LPV). NRAD NVP Dos veces al da: dosis habitual FOS-APV/RTV 700/100 mg c/12 h (en investigacin una vez al da: FOS-APV/RTV 1.400/300 mg c/24 h) 20%-25% AUC LPV. Valorar a 4 cps. c/12 h Kaletra si se sospecha susceptibilidad reducida a LPV (elevada variabilidad interindividual. Si es posible, determinar niveles plasmticos LPV). NRAD EFV Ajuste de dosis: atazanavir/RTV: 300/100 mg c/24 h; EFV: 600 mg c/24 h Con fluconazol se ha descrito un aumento del doble en el AUC de NVP junto con aparicin de hepatotoxicidad grave en el 25% de los pacientes Puede Cp de los frmacos metabolizados a travs del CYP3A43. Monitorizar las Cp de anticoagulantes orales Voriconazol contraindicado (con 400 mg c/24 h de EFV: 77% AUC voriconazol y 44% AUC EFV). Puede Cp de los frmacos metabolizados a travs del CYP3A43 aunque es ms probable que las . Monitorizar las Cp de anticoagulantes orales
FOS-APV
LPV/r
Atazanavir Otros
TOH: trasplante ortotpico de hgado; AUC: rea bajo la curva de concentraciones plasmticas frente al tiempo (exposicin al frmaco); BID: dos veces al da; Cp: concentracin plasmtica; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da; LCR: lquido cefalorraqudeo; SNC: sistema nervioso central; IP: inhibidor de proteasa; TAAE: terapia antirretrovrica de alta eficacia. 1 Saquinavir en cpsulas duras (Invirase) puede asociarse con nevirapina si se combina con ritonavir (SQV/RTV 400-800/400 mg c/12 h o SQV/RTV 1.000/100 mg c/12 h), en cuyo caso datos preliminares han mostrado buenos resultados. 2 Saquinavir puede asociarse con la dosis habitual de efavirenz si se combina con ritonavir (experiencia con SQV/RTV 400-800/400 mg c/12 h o 1.000/100-200 mg c/12 h o SQV/NFV 600/750 mg c/8 h). 3 Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, bupropin, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagra), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem. Categoras seguridad embarazo (FDA): A: ausencia de riesgos para el feto; B: no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C: no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos frmacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal. NOTA: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovricos se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
amplio que va desde el contagio hasta pasados ms de 3-6 meses, cuando ya se ha estabilizado la carga vrica plasmtica (set-point) y su nivel predice la rapidez con que evolucionar el paciente16. La mayora de estudios se han realizado en pacientes con infeccin reciente (entre 0-6 meses a partir del contagio) y por tanto han incluido poblaciones no totalmente homogneas. Las principales razones para tratar a un paciente con infeccin reciente son impedir el deterioro del sistema inmunolgico o restaurarlo rpidamente y de forma completa incluyendo la respuesta especfica frente a los antgenos del VIH17 y, en caso de que el tratamiento se suspenda, alcanzar una situacin de equilibrio virolgico en un nivel inferior al que se habra llegado de forma espontnea, con lo cual la evolucin del paciente sera potencialmente ms lenta. Sin embargo, la restauracin inmunolgica no es constante, quizs slo se logre si el tratamiento se inicia muy precozmente (durante las manifestaciones clnicas), y aun as no parece que vaya a ser suficiente para preservar el estado de latencia si se retira el tratamiento. Por el contrario, se condena al paciente a un tratamiento incmodo y txico de por vida con los consiguientes problemas de adherencia y posibilidad de seleccin de mutantes resistentes. La recomendacin sera incluir a todos los pacientes en ensayos clnicos y si ello no es posible iniciar un tratamiento triple (como mnimo) si vemos al paciente en una fase muy precoz. Si han pasado ya varias semanas desde el contagio, quizs lo ms razonable fuera esperar unas semanas o meses ms hasta que se establezca el nivel de equilibrio y entonces aplicar los criterios para el tratamiento inicial de la infeccin crnica o ya establecida. Dos estudios recientes han demostrado que a medio plazo no hay diferencia entre iniciar el tratamiento durante la infeccin aguda simultneamente con los sntomas clnicos o ms tarde dentro de los 6 primeros meses.
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TABLA 5
Inhibidores de la proteasa (1.a parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir y fosamprenavir
Nombre genrico Nombre comercial Dosis Recomendacin Indinavir Crixivan
Ritonavir Norvir
Saquinavir Invirase (I) Fortovase (F) (I) 600 mg TID (F) 1.200 mg TID
Nelfinavir Viracept
Amprenavir Agenerase
Fosamprenavir (Se comercializar prximamente)
800 mg TID Restriccin diettica Ingesta abundante de lquidos no carbnicos Espaciar 1 hora ddI y omeprazol
600 mg BID (= 7,5 ml BID) Escalada dosis: Da 1: 300 mg (3,25 ml) BID Das 3-5: 400 mg (5 ml) BID Das 5-7: 500 mg (6,25 ml) BID Das >7: 600 mg (7,5 ml) BID (1,25 ml = 100 mg) Tomar con comida
750 mg TID o 1.250 mg BID
1.200 mg BID (cps.) FOS-APV/RTV 700/100 mg 1.200 mg + 200 mg RTV QD c/12 h Evitar comidas con alto contenido en grasas Espaciar 1 hora ddI y anticidos Con o sin alimentos
(I-F) Tomar con comida Tomar con comida grasa grasa
Presentacin comercial
cps. 200 y 400 mg
sol. oral 80 mg/ml cps. 100 mg
(I-F) cps. 200 mg
comp. 250 mg polvo (1 cuch 1 g =50 mg de NFV)
cps. 50 y 150 mg sol. oral 15 mg/ml 70% (cps.) sol. oral un 14% menor que las cps.
comp. 700 mg
Biodisponibilidad oral
30%- 60%
80%
(I) 4%-8% (F) 16%-32%
20%-80%
No hay datos
Vida media plasmtica Cmx
1,5-2 horas 8 g/ml (12,6 M)
3-5 horas 11,2 g/ml (15,54 M)
(I-F) 1-2 horas I: 0,243 g/ml (0,32 M) F: 2,0 g/ml (2,61 M)
3,5-5 horas 3 g/ml (4,52 M)
9 horas 5,36 g/ml (10,60 M) FOS-APV/RTV 700/100 mg c/12 h: 6,08 g/ml FOS-APV/RTV 1.400/200 mg c/24 h: 7,24 g/ml
Cmin
0,15 g/ml (0,25 M)
3,7 g/ml (5,13 M)
I: 75 ng/ml F: 216 ng/ml
1,2 g/ml (1,81 M)
0,28 g/ml (0,554 M)
FOS-APV/RTV 700/100 mg c/12 h: 2,12 g/ml FOS-APV/RTV 1.400/200 mg c/24 h: 1,45 g/ml
Concentracin inhibitoria Actividad Metabolizacin Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos
CI90: <0,07 g/ml (<0,098 M) VIH-1,2 CYP3A4 C Nefrolitiasis Intolerancia GI Hiperbilirrubinemia Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos
CI90: <0,1 g/ml (<0,138 M) VIH-1,2 CYP3A4 B Intolerancia GI (vmitos, diarrea) Parestesias orales Hepatitis Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos
CI90: 0,1 g/ml (0,13 M) VIH-1,2 CYP3A4 B Intolerancia GI (diarrea) Cefalea transaminasas Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos
CI95: 0,0046-0,13 g/ml CI50: 0,006 g/ml (0,007-0,196 M) (0,012 M) VIH-1,2 CYP3A4 B Diarrea Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos VIH-1,2 CYP3A4 C Intolerancia GI (diarrea) Exantema Cefalea Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos
Interacciones Asociaciones contraindicadas Astemizol Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Amiodarona Astemizol Anticonceptivos orales Estatinas (excepto atorvastatina, Astemizol fluvastatina y pravastatina) Bupropin Cisaprida Carbamacepina Cisaprida Dexametasona Derivados ergotamina Efavirenz Fenitona Fenobarbital Anticonceptivos orales Astemizol Bupropin Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Derivados ergotamina Anticonceptivos orales Astemizol Cisaprida Derivados ergotamina Anticonceptivos orales Astemizol Cisaprida Derivados ergotamina
Derivados ergotamina Cloracepato Hypericum Clozapina (Hierba de San Juan) Dextropropoxifeno Midazolam Diacepam Pimozida Derivados ergotamina Rifampicina Disulfiram Terfenadina Encainida Triazolam Estatinas (excepto pravastatina) Estazolam xtasis
Estatinas (excepto Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) y pravastatina) Hypericum (Hierba de San Juan) Hypericum (Hierba de San Juan) Lopinavir/ritonavir Midazolam Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam
Midazolam Hypericum (Hierba de Pimozida San Juan) Rifampicina Midazolam Terfenadina Triazolam
Hypericum (Hierba de Pimozida San Juan) Rifampicina Midazolam Terfenadina Nevirapina Triazolam Pimozida
(contina)
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Inhibidores de la proteasa (1.a parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir y fosamprenavir (continuacin)
Nombre genrico Asociaciones contraindicadas (continuacin) Indinavir Ritonavir Flecainida Fluracepam Hypericum (Hierba de San Juan) Meperidina Metanfetamina Midazolam Pimozida Piroxicam Propafenona Quinidina Terfenadina Triazolam Zolpidem Antimicobacterianos Rifampicina Contraindicado tanto con IDV como con IDV/RTV 1.000 mg c/8 h IDV. RFB 150 mg c/24 h o 300 mg 3 veces/semana0 Claritromicina NRAD 35% AUC RTV. NRAD Contraindicado como (RTV a dosis plenas). nico IP2 Monitorizar toxicidad heptica RFB 150 mg 3 veces/semana0 Contraindicado como nico IP0,2 Contraindicado Contraindicado Contraindicado Saquinavir Rifabutina Rifampicina Terfenadina Triazolam Nelfinavir Amprenavir Fosamprenavir
Rifabutina (RFB)
1.000 mg c/8 h NFV RFB 150 mg c/24 h o 300 mg 3 veces/semana0 NRAD
NRAD APV. RFB 150 mg c/24 h o 300 mg 3 veces/semana0 NRAD
NRAD FOS-APV/RTV. RFB 150 mg 3 veces/semana0
Ajustar dosis NRAD claritromicina si funcin renal alterada1 Monitorizar Cp Contraindicados antiepilptico y ARV. RTV puede Cp de fenitona y lamotrigina
En presencia de RTV, ajustar dosis claritromicina si funcin renal alterada1 Posible Cp APV. Monitorizar Cp antiepilptico y ARV
Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, fenobarbital
Posible Cp IDV. Monitorizar Cp antiepilptico y ARV. Con carbamazepina Cp IDV importantes. Evitar asociarlos
Posible Cp NFV. Monitorizar Cp antiepilptico y ARV
Posible Cp APV. Monitorizar Cp antiepilptico y ARV
Anticoagulantes orales Anticonceptivos orales
Los IP pueden alterar las Cp de los anticoagulantes. Existen casos descritos de reduccin del efecto anticoagulante con requerimiento de aumento de dosis de acenocumarol y warfarina al asociarlos a RTV o IDV. Monitorizar estrictamente el tiempo de protrombina NRAD 40% AUC etinilestradiol. Usar mtodos alternativos No hay datos (47% AUC Riesgo terico de Usar mtodos alternativos etinilestradiol. Usar interaccin. Usar mtodos mtodos alternativos alternativos No se han descrito interacciones clnicamente importantes Con voriconazol: no hay datos. Se recomienda monitorizar estrechamente (podra aumentar la toxicidad de ambos) No se han descrito interacciones clnicamente importantes con fluconazol y ketoconazol Con FOS-APV/RTV no sobrepasar 200 mg/da de ketoconazol e itraconazol
Antifngicos imidazlicos
Con ketoconazol IDV Mx 200 mg/da de ketoconazol e 600 mg c/8 h itraconazol. Con Con itraconazol fluconazol NRAD de posible Cp IDV. Con ninguno fluconazol NRAD de Voriconazol ninguno contraindicado Con voriconazol + IDV (estudio con 400 mg 800 mg c/8 h: NRAD. c/12 h de RTV: 82% Con IDV/RTV no hay AUC voriconazol, AUC datos (RTV 400 mg RTV sin cambios) c/12 h contraindicado). Monitorizar estrechamente Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina y pravastatina interaccin poco probable. Atorvastatina: asociar con precaucin (mximo 10 mg/da) Atorvastatina, fluvastatina lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con pravastatina interaccin poco probable. SQV/RTV 400/400 mg c/12 h 50% pravastatina (probablemente NRAD) y 4,5 AUC atorvastatina (contraindicada)
No se han descrito interacciones clnicamente importantes Con voriconazol y SQV+/-RTV: no hay datos (RTV 400 mg c/12 h est contraindicado). Se recomienda monitorizar estrechamente
Con voriconazol y FOSAPV+/- RTV no hay datos Con voriconazol y APV+/- (RTV 400 mg c/12 h est contraindicado). Se RTV no hay datos (RTV recomienda monitorizar 400 mg c/12 h est estrechamente contraindicado). Se recomienda monitorizar estrechamente
Estatinas
Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina y pravastatina interaccin poco probable. Atorvastatina: asociar con precaucin (mximo 10 mg/da). Con SQV/RTV 400/400 mg c/12 h 50% pravastatina (probablem NRAD) y 4,5 AUC atorvastatina (contraindicada)
Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina interaccin poco probable. Pravastatina es segura pero probablemente requiera aumento de dosis (47% AUC). Atorvastatina: existen alternativas ms seguras. Asociar con precaucin (mximo 10 mg/da)
Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina y pravastatina interaccin poco probable. Atorvastatina: asociar con precaucin (mximo 10 mg/da)
Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina y pravastatina interaccin poco probable. FOS-APV aument 2,3 veces el AUC de atorvastatina (10 mg/da): asociar con precaucin (mximo 10 mg/da)
Etanol
El uso agudo o crnico de etanol alter mnimamente la farmacocintica de los IP
AUC: rea bajo la curva; BID: dos veces al da; Cp: concentraciones plasmticas; F: Fortovase; I: Invirase; IT: interaccin; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD: una vez al da; GI: gastrointestinal; IP: inhibidor de proteasa. 0 En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresin avanzada (CD4 <100 cl/mm3) en tratamiento con rifampicina o rifabutina dos veces por semana, se ha descrito la aparecin de resistencia a rifamicinas. 1 ClCr 30-60 ml/min: reducir un 50%, ClCr <30 ml/min: reducir un 75% (mx. 1 g/da). 2 SQV (I o F) junto con RTV (400/400 mg c/12 h o 1.000/100 mg c/12 h) pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150 mg 3 veces/semana)(experiencia limitada). 3 Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropin, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra(), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem. (contina)
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TABLA 5
Inhibidores de la proteasa (1.a parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir y fosamprenavir (continuacin)
Nombre genrico Inmunosupresores Indinavir Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor Ritonavir RTV puede aumentar hasta 3 veces Cp ciclosporina, prednisona y tacrolimus. Posible Cp sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad inmunosupresor. Micofenolato se glucuronida por lo que RTV podra sus Cp. Monitorizar niveles/eficacia Saquinavir Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor Nelfinavir Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor. Un paciente con trasplante de hgado requiri una reduccin muy importante en la dosis de tacrolimus. Las Cp NFV no se alteraron. Micofenolato se glucuronida por lo que NFV podra sus Cp. Monitorizar niveles/eficacia Amprenavir Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor Fosamprenavir Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor
Inmunosupresores
La dosis de ciclosporina inicial debe ser aprx 1/10 de la habitual y puede requerir reducciones progresivas a lo largo del tiempo. En algunos casos la dosis al cabo de dos aos es tan slo un 25% de la inicial (probablemente por aumento de la absorcin intestinal a lo largo del tiempo). Tacrolimus: se ha descrito una interaccin muy importante con LPV/r (pueden ser necesarios menos de 1 mg de tacrolimus a la semana y puede ser necesario esperar de 3 a 5 semanas [segn funcin heptica] antes de administrar otra dosis de tacrolimus al iniciar LPV/. Tambin se ha descrito interaccin con otros IP (por ejemplo mayor con NFV que con IDV, requirindose en un estudio unos 0,6 mg diarios de tacrolimus con estos IP)
Interfern/ribavirina
Metadona (MT)
Ribavirina: no existe evidencia de interaccin con los inhibidores de la protesasa del VIH. Interfern: su va de eliminacin no est claramente establecida as como tampoco su posible efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha mostrado por ejemplo Cp de teofilina y barbituratos). No hay datos con respecto a posibles interacciones con los IP In vitro 30% AUC MT In vitro 2 AUC MT NRAD 40%-50% Cp MT en Algunos pacientes pueden requerir aumento de dosis algunos pacientes. de MT Probablemente NRAD In vivo 36% AUC MT. dosis MT Slo requiere pequeos dosis Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP3A43. IDV puede aumentar 4,4 veces AUC sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h). Esta interaccin tambin se produce con vardenafilo (mx 2,5 mg c/72 h si asociado a RTV) y con tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72 h) (ver tabla no nuclesidos) IDV/RTV: 800/100-200 mg c/12 h En investigacin pauta IDV/RTV: 1.200/200 mg c/24 h 4-8 AUC SQV (I o F). Sin cambios AUC IDV. No hay datos sobre ajuste de dosis (antagonismo in vitro y complicado de dosificar) SQV/RTV: 400 mg/400 mg BID SQV(I)/RTV: 1.000/100 mg/12 h En investigacin SQV/RTV 1.600/100-200 mg/24 h (preferiblemente en el desayuno). Invirase asociado a RTV presenta mejor farmacocintica y se tolera mejor que Fortovase NFV/IDV: 1.250/1.200 mg c/12 h (datos limitados) No requiere ajuste de dosis No hay datos suficientes sobre ajuste de dosis Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs de los CYP3A44>2D65, o Cp si 2C96 y Cp si CYP1A27 y glucuronidacin8. RTV puede aumentar 11 veces AUC sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h). Esta interaccin tambin se produce con vardenafilo (mx 2,5 mg c/72 h) y con tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72 h) Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP3A43. El zumo de pomelo aumenta los niveles de saquinavir. SQV puede aumentar 3,1 veces AUC sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h). Esta interaccin tambin se produce con vardenafilo (mx 2,5 mg c/24 h y 2,5 mg c/72 h si asociado a RTV) y con tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72 h) Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP3A43 Cp de los que sufren glucuronidacin8 Posible aumento Cp sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h). Esta interaccin tambin se produce con vardenafilo (mx 2,5 mg c/24 h) y con tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72 h) Puede o Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP3A43, ya que es un inhibidor de esta isoenzima pero los datos tambin sugieren que puede inducirlo. Posible aumento Cp sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h). Esta interaccin tambin se produce con vardenafilo (mx 2,5 mg c/24 h y 2,5 mg c/72 h si asociado a RTV) y con tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72 h)
Otros frmacos
Antirretrovricos no nuclesidos Antirretrovricos IP IDV
RTV
RTV 100 200 mg c/12 h: 30% AUC NFV En investigacin NFV/RTV 2.000/200 mg/24 h
APV/RTV 600-1.200/100200 mg c/12 h APV/RTV 1.200/200 mg c/24 h Con 100 mg c/12 h RTV+APV, Cp RTV menores que combinado con IDV o SQV. Se deconoce la importancia clnica
FOS-APV/RTV 700/100 mg c/12 h (en investigacin: FOSAPV/RTV 1.400/200 mg c/24 h)
SQV
SQV(F)/NFV: 800/750 mg c/8 36% AUC APV h o 1.200/1.250 mg c/12 h 18% AUC SQV(F) SQV(I)/NFV: 600/750 mg c/8 h (en investigacin 1.000/1.250 mg c/12 h) Segn datos PK iniciales: APV/SQV/RTV 600/1.400/200 mg c/12 h APV/NFV 1.200/1.250 mg c/12 h (datos insuficientes)
Datos iniciales sobre ajuste de dosis: SQVCGD/FOS-APV/RTV 1000/700/200 mg c/12 h (se recomienda monitorizar niveles plasmticos) No hay datos
NFV
4 RTV puede aumentar hasta tres veces el AUC de los siguientes frmacos metabolizados a travs del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostticos (etopsido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocana, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimus y trazodona, entre otros. 5 Aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los frmacos metabolizados a travs del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina. 6 Frmacos metabolizados a travs del CYP2C9/19: diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, fenitona, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartn, omeprazol, proguanilo y tolbutamida. 7 Teofilina, tacrina, clozapina, tacrina. 8 Atovaquona, clofibrato, codena, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico. Categoras seguridad embarazo (FDA): A: ausencia de riesgos para el feto; B: no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C: no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos frmacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal. NOTA: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovricos se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
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TABLA 5
Inhibidores de la proteasa (2.a parte): lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir

Nombre genrico Nombre comercial Dosis Recomendacin Presentacin comercial Biodisponibilidad oral Vida media plasmtica Cmx Cmin Kaletra
Lopinavir/ritonavir Reyataz
Atazanavir 300/100 mg c/24 h o 400 mg c/24 ha Tomar con comida cps. 100, 150 y 200 mg
Tipranavir (Se comercializar prximamente) TPV/RTV 500-1.250/200-100 mg c/12 h Tomar con comida cps. 250 mg
400/100 mg BID Tomar con comida cps. 133/33 mg sol. oral 80/20 mg/ml 70% 5-6 horas 10 g/ml ABT-378 (15,9 M) 5,16 g/ml ABT-378 (8,2 M)
Los alimentos aumentan entre un 35% y un 70% Los alimentos aumentan dos veces el AUC de TPV los niveles plasmticos 5-8 horas 50:0,002-0,004 g/ml (2,6-5,3 nM) 90:0,007-0,012 g/ml (9-15 nM) VIH-1 CYP3A4 B Hiperbilirrubinemia Intolerancia GI (diarrea) Cefalea Los estudios disponibles a las 48 semanas no muestran alteraciones lipdicas relevantes Posible aumento del sangrado en hemoflicos 6 horas 32 M (TPV/RTV 500/200 mg c/12 h) 67 M (TPV/RTV 1.200/200 mg c/12 h) 0,16-0,2 M (aunque debido a su elevada unin a protenas plasmticas debera alcanzar entre 0,5 y 1 M para mostrar actividad antivrica) VIH-1,2 CYP3A4 No hay datos Intolerancia GI (diarrea) Alteraciones SNC (vrtigo, dificultad de concentracin, enelentecimiento, cambios de humor) En combinacin con RTV, aumento de triglicridos y transaminasas
Concentracin inhibitoria 50:0,062 g/ml (0,1 M)
Actividad Metabolizacin Efectos adversos
VIH-1,2 CYP3A4 Intolerancia GI (vmitos, diarrea) Cefalea Astenia Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos
Seguridad embarazo (FDA) C
Interacciones Asociaciones contraindicadas Anticonceptivos orales Astemizol Bupropion Cisaprida Derivados ergotamina Encainida Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Fosamprenavir xtasis Flecainida Hypericum (Hierba de San Juan) Metanfetamina Midazolam Pimozida Propafenona Quinidina Rifampicina Terfenadina Triazolam Anticonceptivos orales Astemizol Estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Derivados ergotamina Hypericum (Hierba de San Juan) Irinotecan Midazolam Omeprazol y afines Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam Tericamente y debido a que habitualmente se administra en combinacin con RTV, se recomienda evitar los siguientes frmacos: Astemizol Bupropion Cisaprida Derivados ergotamina Encainida Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) xtasis Flecainida Hypericum (Hierba de San Juan Metanfetamina Midazolam Pimozida Propafenona Quinidina Rifampicina Saquinavir Terfenadina Triazolam Antimicobacterianos Rifampicina Rifabutina (RFB) Claritromicina Contraindicado (en estudio LPB/r 400/400 mg c/12 h) Contraindicado (no hay datos) RFB 150 mg 3 veces/semana0
1
Contraindicado (no hay datos) No hay datos
NRAD atazanavir RFB 150 mg 3 veces/semana0
Ajustar dosis claritromicina si funcin renal alterada Reducir 50% la dosis de claritromicina. Se No hay datos reducen las concentraciones de su metabolito 5-hidroxi-. Considerar tratamientos alternativos para indicaciones diferentes de MAC Con fenitina, se han descrito 30% en el AUC de fenitona, LPV y RTV y 50% Cmin LPV y RTV. Posible repercusin clnica. Monitorizar Cp de ambos frmacos Posible Cp ATV. Monitorizar Cp antiepilptico No hay datos. Se recomienda monitorizar niveles plasmticos de ambos
Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, fenobarbital
(contina)
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TABLA 5
Inhibidores de la proteasa (2.a parte): lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir (continuacin)

Nombre genrico Anticoagulantes orales Anticonceptivos orales Antifngicos imidazlicos Lopinavir/ritonavir Atazanavir Tipranavir
Los IP pueden alterar las Cp de los anticoagulantes. Existen casos descritos de reduccin del efecto anticoagulante con requerimiento de aumento de dosis de acenocumarol y warfarina al asociarlos a RTV o IDV. Monitorizar estrictamente el tiempo de protrombina 42% AUC etinilestradiol. Usar mtodos alternativos No se han descrito interacciones clnicamente importantes con fluconazol. Mx 200 mg/da de itraconazol y de ketoconazol. Con voriconazol y LPV/RTV no hay datos (con RTV 400 mg c/12 h contraindicado. Monitorizas estrechamente 110% AUC noretindrona. 48% AUC etinilestradiol. NRAD Puede administrarse atazanavir con ketoconazol junto con una comida ligera sin que se requiera ajuste de dosis (estudio realizado con 200 mg c/24 h de ketoconazol) No hay datos. Usar mtodos alternativos Con fluconazol (100 mg c/24 h), posible aumento de los niveles plasmticos de TPV (datos limitados). Monitorizar toxicidad
Con voriconazol y TPV RTV: no hay datos (con RTV Con voriconazol y ATV RTV: no hay datos (con 400 mg c/12 h contraindicado). Monitorizar RTV 400 mg c/12 h contraindicado). Monitorizar estrechamente estrechamente Lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina y pravastatina interaccin poco probable. Atorvastatina: asociar con precaucin (mximo 10 mg/da) Posibnle Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor. En combinacin con EFV o con tenofovir, se recomienda ATV/RTV 300/100 mg c/24 h Lovastatina, simvastatina y fluvastatina contraindicadas. TPV/RTV aument 9 veces el AUC de atorvastatina. Utilizar preferiblemente pravastatina (interaccin poco probable) No hay datos. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles plasmticos de inmunosupresor
Estatinas
Lovastatina, simvastatina y fluvastatina contraindicadas. Con pravastatina interaccin poco probable. Atorvastatina: asociar con precaucin (mximo 10 mg/da) Posible Cp ciclosporina, prednisona, tacrolimus y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor. Micofenolato se glucuronida por lo que RTV podra sus Cp. Monitorizar niveles/eficacia. En un paciente, las dosis de ciclosporina tuvo que reducirse a 1/20 parte al aadir LPV/r. Con tenofovir no requiere ajuste de dosis
Etanol Inmunosupresores
El uso agudo o crnico de etanol alter mnimamente la farmacocintica de los IP
Las dosis de ciclosporina inicial debe ser aprx. 1/10 de la habitual y puede requerir reducciones progresivas a lo largo del tiempo. En algunos casos la dosis al cabo de dos aos es tan slo un 25% de la inicial (probablemente por aumento de la absorcin intestinal a lo largo del tiempo) Tacrolimus: se ha descrito una interaccin muy importante con LPV/r (pueden ser necesarios menos de 1 mg de tacrolimus a la semana y puede ser necesario esperar de 3 a 5 semanas (segn funcin heptica) antes de administrar otra dosis de tacrolimus al iniciar LPV/r. Tambin se ha descrito interaccin con otros IP (por ejemplo mayor con NFV que con IDV, requirindose en un estudio unos 0,6 mg diarios de tacrolimus con estos IP) Interfern/ribavirina Ribavirina: no existe evidencia de interaccin con los inhibidores de la protesasa del VIH. Interfern: su va de eliminacin no est claramente establecida as como tampoco su posible efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha mostrado, por ejemplo, Cp de teofilina y barbituratos). No hay datos con respecto a posibles interacciones con los IP 53% AUC MT. Habitualmente NRAD de metadona Probablemente NRAD Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP3A43 Posible aumento Cp sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48 h), vardenafilo (mx 2,5 mg c/72h) y tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72h) Podra tambin Cp (aumento mucho menor) de los frmacos que se metabolizan a travs del 2D65 Puede Cp de los frmacos que se metabolizan a travs del CYP2C9/196 o sufren glucuronidacin8 Antirretrovricos no nuclesidos Antirretrovricos IP IDV IDV 600-800 mg c/12h LPV/r NRAD Una dosis adicional de RTV 100 mg c/12h: 46% ATV/RTV 300/100 mg c/24h AUC LPV y x2 Cmin LPV. Con LPV/r, las Cmin RTV son tres veces menores que con 100 mg RTV c/12h asociado a IDV o SQV SQV 800-1.000 mg c/12h + LPV/r dosis habitual (datos farmacocinticos iniciales) ATV/SQV-CGD/RTV 300/1.600/100 mg c/24h (datos iniciales) Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV. Monitorizar niveles plasmticos TPV/RTV 500-1.250/200-100 mg c/12h (ver tabla no nuclesidos) Reducir dosis de diltiazem a la mitad. Posible aumento Cp sildenafilo (mx 25 mg en un perodo de 48h), vardenafilo (mx 2,5 mg c/72h si asociado a RTV) y tadalafilo (iniciar con 5 mg y no exceder 10 mg c/72h) No hay datos Anticidos: administrar TPV 1h antes o 2h despus de los anticidos
Metadona (MT) Otros frmacos
Aunque con TPV/RTV se ha visto que predomina el efecto inhibidor enzimtico de RTV, se recomienda mucha precaucin, ya que TPV ha reducido los Espaciar 12h con antihistamnicos-H2 y 1-2h niveles plasmticos de varios IP aun en presencia de con anticidos. Contraindicado con omeprazol y RTV ( 70% AUC de SQV, 45% el AUC de APV y afines 49% el AUC de LPV) Puede Cp de los frmacos que se metabolizan Podra ocurrir tambin con otros frmacos a travs del CYP3A43 y UDP-glucuroniltransferasa 1A1
RTV
SQV
Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV ( 70% AUC SQV). Monitorizar niveles plasmticos Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV. Monitorizar niveles plasmticos Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV ( 45% AUC APV). Monitorizar niveles plasmticos
NFV
NFV: 1.000-1.250 mg c/12h. LPV/r: pacientes con susceptibilidad reducida o experiencia previa a IP pueden requerir aumento de dosis Ajuste dosis APV: posiblemente 750 mg c/12h ( 33%-NS- Cmin APV; con 600 mg c/12h 51% Cmin APV). En pacientes pretratados, valorar aumento de dosis de LPV/r a 4 cps c/12h o adicin de 100 mg RTV c/12h. El importante cmulo intracelular de APV (x5) y LPV (x3,8) en combinacin podra justificar la eficacia de la combinacin 64% AUC APV, 89% AUC LPV. Si se requiere usar esta combinacin, se recomienda monitorizar niveles plasmticos (como dosis inicial puede emplearse 1.400 mg c/12h de FOS-APV + 4 cps. c/12h de Kaletra)
APV
FOS-APV
Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV. Monitorizar niveles plasmticos
(contina)
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TABLA 5
Inhibidores de la proteasa (2.a parte): lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir (continuacin)

Nombre genrico LPV/r Lopinavir/ritonavir Atazanavir Tipranavir Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV ( 49% AUC LPV). Monitorizar niveles plasmticos Precaucin: la adicin de TPV puede reducir de forma importante los niveles plasmticos de otros IP potenciados con RTV. Monitorizar niveles plasmticos
ATV
AUC: rea bajo la curva; BID: dos veces al da; Cp: concentraciones plasmticas; F: Fortovase; I: Invirase; IT: interaccin; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD:una vez al da; GI: gastrointestinal; SNC: sistema nervioso central; IP: inhibidor de proteasa. 0 En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresin avanzada (CD4 <100 cl/mm3) en tratamiento con rifampicina o rifabutina dos veces por semana se ha descrito la aparicin de resistencia a rifamicinas. 1 ClCr 30-60 ml/min: reducir un 50%, ClCr <30 ml/min: reducir un 75% (mx. 1g/da). 2 SQV (I o F) junto con RTV (400/400 mg c/12h 1000/100 mg c/12h) pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150 mg 3 veces/semana) (experiencia limitada) 3 Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem. 4 RTV pueder aumentar hasta tres veces el AUC de los siguientes frmacos metabolizados a travs del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostticos (etopsido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocana, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimus y trazodona, entre otros. 5 Aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los frmacos metabolizados a travs del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina. 6 Frmacos metabolizados a travs del CYP2C9/19: diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, fenitona, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida. 7 Teofilina, tacrina, clozapina, tacrina. 8 Atovaquona, clofibrato, codena, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico. a) Esta dosis no est autorizada por la EMEA. Slo para pacientes naive que no toleren atazanavir/ritonavir 300/100 mg c/12h. Categorias seguridad embarazo (FDA): A: ausencia de riesgos para el feto; B: no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C: no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos frmacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal. NOTA: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovricos se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
El segundo estudio ha demostrado que el hecho de iniciar el tratamiento durante la infeccin aguda y tericamente impedir el deterioro inmunolgico no mejora los resultados de una vacuna teraputica (ALVAC Remune).
Infeccin crnica o ya establecida

Cundo iniciar el tratamiento? A partir de 1996 hemos asistido a un aumento espectacular de la supervivencia de los pacientes con sida junto con una dramtica reduccin de las infecciones oportunistas4 y neoplasias asociadas al sida, debido fundamentalmente a la aplicacin de tratamientos antirretrovricos muy potentes en los pacientes en estadios avanzados (linfocitos CD4+ < 350-200 clulas/ml). Iniciar el tratamiento en esta situacin est ms all de cualquier duda razonable y los beneficios superan con mucho los potenciales inconvenientes y problemas18. Por el contrario, en los pacientes en estadios ms precoces (linfocitos CD4 > 350-500 clulas/mm3) podemos aspirar a restaurar parte de la capacidad funcional del sistema inmunolgico (recuperacin de la cifra de linfocitos CD4+ nativos [CD4+ CD45RA] y de la respuesta a mitgenos y antgenos de recuerdo, pero prcticamente nunca de la respuesta a antgenos del VIH-1)9 y a retrasar la progresin de la enfermedad hacia estadios ms avanzados sobre todo en los pacientes con carga vrica alta (> 100.000 copias/ml plasma) en los que el riesgo es mayor. Estos beneficios, cuya traduccin clnica no siempre es tangible ni fcil de demostrar, deben balancearse con los inconvenientes y riesgos de un tratamiento durante muchos aos que hemos enumerado en el apartado anterior (tratamiento de la infeccin aguda). En particular, el riesgo de desarrollar un sndrome de lipodistrofia es elevado, puede que no sea reversible y es objeto de gran preocupacin.
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En resumen (tabla 8), la posibilidad de iniciar el tratamiento antirretrovrico debe ser considerada, y discutida con el paciente, en cualquier situacin. La fuerza de los argumentos es razonable buscarla en la presencia o ausencia de sintomatologa clnica asociada a la enfermedad por VIH, en la cifra de linfocitos CD4 y en la carga vrica (efectuar un mnimo de dos determinaciones separadas por un tiempo prudencial antes de tomar ninguna decisin debido a la variabilidad intraindividual y del propio mtodo). En un paciente
TABLA 6
Inhibidores de la fusin
Nombre genrico Nombre comercial Dosis recomendada Presentaciones comerciales Cmx Cmin CI 50 Actividad Biodisponibilidad Vida media plasmtica Metabolizacin Excrecin Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos Interacciones Fuzeon
Enfuvirtide (T-20) 90 mg c/12 h subcutnea Vial de 90 mg 4,59 g/ml 2,6-3,4 g/ml 0,259 g/ml VIH-1 80% (va subcutnea) 3,8 h Catabolismo en sus aminocidos constituyentes No hay datos No hay datos Reacciones locales leve-moderadas en el punto de inyeccin, dolor de cabeza y fiebre Escaso riesgo de interaccin metablica. Estudios in vitro e in vivo con una amplia variedad de isoenzimas hepticas han mostrado ausencia de efecto inhibitorio de T-20 sobre los mismos. Estudios en pacientes con infeccin por VIH han mostrado ausencia de interaccin de T-20 con rifampicina, RTV y SQV/RTV
Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovricos se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
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TABLA 7
Ajuste de dosis de los antirretrovricos en insuficiencia renal y en la insuficiencia heptica

Antirretrovricos AN Zidovudina Puede acumularse el metabolito glucurnido (GAZT) ClCr 10-50: 250-300 mg c/12 h ClCr <10: 250-300 mg c/24 h HD: no afecta la eliminacin de AZT y aumenta la eliminacin de GAZT Didanosina* ClCr 60: ClCr 30-59: ClCr 10-29: ClCr <10: Zalcitabina ClCr 40 ClCr 10-40 ClCr < 10 Estavudina ClCr 50 ClCr 26-49 ClCr 10-25 ClCr < 10 o HD: despus de la HD Lamivudina ClCr 50 ClCr 30-49 ClCr 15-29 ClCr 5-14 ClCr < 5 Abacavir NRAD Evitar en IR terminal por falta de experiencia Emtricitabina ClCr 50 ClCr 30-49 ClCr 15-29 ClCr < 15 o HD ANt Tenofovir disoproxil fumarato ClCr 50 ClCr 30-49 ClCr 10-29 NRAD 300 mg c/48 h 300 mg c/72 a 96 h NRAD 200 mg c/24 h 200 mg c/48 h 200 mg c/72 h 200 mg c/96 h Dosis inicial 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 50 mg Dosis mantenimiento 150 mg BID 150 mg QD 100 mg QD 50 mg QD 25 mg QD IH leve: NRAD IH moderada: no hay datos IH grave: contraindicado No hay datos especficos Probablemente NRAD basado en su eliminacin principalmente renal NRAD 60 kg o 200 mg BID o 400 mg QD o 100 mg BID o 200 mg QD o 150 mg QD o 100 mg QD 0,75 mg TID 0,75 mg BID 0,75 mg QD 60 kg 40 mg BID 20 mg BID 20 mg QD 20 mg QD < 60 kg 30 mg BID 15 mg BID 15 mg QD 15 mg QD, NRAD < 60 kg o 125 mg BID o 250 mg QD o 75 mg BID o 150 mg QD o 100 mg QD o 75 mg QD NRAD Valorar reduccin de dosis No hay recomendaciones En pacientes con cirrosis heptica: reducir dosis 50% o doblar el intervalo posolgico Insuficiencia renal Insuficiencia heptica
HD: no suplemento. Administrar despus de la HD
HD: 0,75 mg QD, despus de la HD
HD: administrar la dosis diaria post-HD
Hemodilisis: habitualmente 300 mg una vez por semana (asumiendo tres sesiones de dilisis semanales de 4 h) NN Nevirapina En 13 pacientes con insuficiencia renal leve-moderada no se requiri ajuste de dosis. En 6 pacientes en hemodilisis se redujo el AUC de NVP un 41%, por lo que se requiere una dosis adicional de 200 mg NVP post-HD Los pacientes con alteracin heptica leve no requieren ajuste de dosis. Aquellos con alteracin moderada a grave pueden requerir ajuste de dosis. Se recominda monitorizar niveles plasmticos. En 4 pacientes con alteracin heptica moderada (Child-Pugh B), el AUC de NVP aument un 41%. Algunos autores sugieren monitorizar los niveles plasmticos de NVP si ASAT > 1,5 VN ya que observaron que este parmetro influa en los parmetros farmacocinticos de NVP Precaucin por su elevado metabolismo heptico. Al administrar dosis nicas de 600 mg a pacientes con insuficiencia heptica moderada-grave su AUC no se modific. Sin embargo, la situacin puede ser diferente con dosis mltiples. La coinfeccin por VHC o VHB se ha asociado con mayor frecuencia a niveles plasmticos elevados de EFV (>4.000 mg/ml). La monitorizacin de los niveles plasmticos de EFV puede ser de utilidad en estos pacientes
(contina)
Efavirenz
No hay datos especficos Probablemente NRAD
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TABLA 7
Ajuste de dosis de los antirretrovricos en insuficiencia renal y en la insuficiencia heptica (continuacin)

Antirretrovricos IP Indinavir No hay datos especficos Probablemente NRAD HD: probablemente NRAD si funcin heptica conservada (datos de un solo paciente) Ritonavir Lopinavir/r NRAD No hay datos especficos Probablemente NRAD IH leve-moderada por CH: 600 mg TID IDV/RTV: en pacientes con hepatitis crnica por VHB o VHC pueden requerirse reducciones importantes de dosis, incluso hasta IDV/RTV 200/100 mg c/12 h, si bien la mayora alcanzan niveles adecuados con IDV/RTV 400/100 mg c/12 h. Monitorizar niveles plasmticos IH leve-moderada: no hay datos IH grave: contraindicado En pacientes con insuficiencia heptica leve y moderada, el AUC de LPV libre en plasma aument un 32% y 71%, respectivamente, comparado con pacientes con funcin heptica normal. (En estos mismos pacientes, el AUC de RTV aument un 41% y 185%). Precaucin en pacientes con IH grave. Monitorizar niveles plasmticos IH leve-moderada: NRAD IH grave: precaucin por falta de experiencia Algunos autores recomiendan reducir un 25% la dosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC sin cirrosis y un 50% en aquellos con CH. Monitorizar niveles plasmticos Insuficiencia renal Insuficiencia heptica
Saquinavir (Invirase( y Fortovase) Nelfinavir
IR leve-moderada: NRAD IR grave: precaucin por falta de experiencia No hay datos especficos Probablemente NRAD en IR leve-moderada
Amprenavir Fosamprenavir Atazanavir
No es probable que se elimine significativamente a travs de la HD. Datos de un paciente con IH mostraron la ausencia de eliminacin de NFV durante una sesin de hemodilisis de 4 horas No hay datos especficos Child-Pugh 5-8: 450 mg BID Probablemente NRAD No hay datos especficos Probablemente NRAD No hay datos especficos Considerar reducir la dosis de atazanavir a 300 mg c/24 h (sin RTV) en pacientes con IH moderada Child B. No se recomienda su uso en IH grave Child C No hay datos especficos Child-Pugh 9-12: 300 mg BID No hay datos especficos para fosamprenavir (slo para APV)
Tipranavir Inhibidores de la fusin Enfuvirtide (T-20)
No hay datos especficos
ClCr > 35 ml/min NRAD. No hay datos para establecer una recomendacin de dosis con ClCr 35 ml/min
No hay datos
AN: anlogos de nuclesidos; ANt: anlogos de nucletidos; BID: dos veces al da; CH: cirrosis heptica; ClCr: aclaramiento de creatinina en ml/min; HD: hemodilisis; IH: insuficiencia heptica; IP: inhibidores de la proteasa; IR: insuficiencia renal; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da; VHB: virus de la hepatitis B VHC: virus de la hepatitis C. *Con la formulacin de ddI en comprimidos tamponados es importante que el paciente ingiera dos comprimidos de ddIa en cada toma para asegurar un aporte suficiente de anticido que impida la degradacin del frmaco en el estmago.
con una infeccin establecida el inicio del tratamiento raramente es una urgencia (salvo que la primera manifestacin del sida sea una infeccin oportunista cuyo pronstico depende fundamentalmente de la mejora inmunolgica) y por tanto no es aconsejable iniciarlo en la primera visita, sin que el paciente haya tenido tiempo de asimilar la informacin recibida y tomar una decisin razonada y consecuente. El pro-
nstico empeora cuando el tratamiento se inicia por debajo de 200 linfocitos CD4+, cuando la carga vrica es > 100.000 copias/ml de plasma, cuando la respuesta virolgica no es buena a los 6 meses y cuando se seleccionan resistencias durante el primer ao. Cmo iniciarlo? Dentro de lo que podramos denominar regmenes recomendables no hay datos que permitan establecer un orden claro de prioridades. Es necesario tener en cuenta la tolerancia, las interacciones, las ventajas e inconvenientes de cada rgimen y tambin las preferencias de los pacientes y su estilo de vida6 (tabla 9). En los pacientes en situacin muy avanzada (CD4 < 50100 clulas/mm3), con una carga vrica basal muy elevada o que precisen una rpida recuperacin inmunolgica, es posible que haya que considerar regmenes muy potentes con ms de tres medicamentos e incluso regmenes que incluyan medicamentos de las tres familias pero valorando siempre la potencial toxicidad, interacciones, aceptacin por parte del paciente y la falta de experiencia en ensayos clnicos controlados. La utilizacin de asociaciones de frmacos a dosis fijas, como es el caso del Combivir, del Trizivir o lopinavir/r puede ser ventajosa para reducir el riesgo o retrasar la
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TABLA 8
Recomendaciones para iniciar el tratamiento antirretrovrico basadas en la clnica, la cifra de linfocitos CD4+/mm3 y la carga vrica plasmtica (copias de ARN/ml)*
Carga vrica1 CD4+ Sntomas S No No 0-350 > 350 R R E R R C < 100.000 100.000
*Los puntos de corte se han seleccionado de forma relativamente arbitraria y con fines prcticos. La probabilidad de progresin vara de forma continua al pasar de los valores ms bajos a los ms altos. Adaptada de la cita bibliogrfica 6. R: recomendar; C: considerar; E: Esperar. 1Categoras B o C de la clasificacin de los CDC de 1993. 2Efectuar un mnimo de dos determinaciones. Tener en cuenta la variabilidad del mtodo. 39
1475

TABLA 9
Ventajas y desventajas de las pautas de tratamiento antirretrovrico inicial

Ventajas Regmenes recomendados 2 ITIAN2 + 1 IP1 Datos clnicos Experiencia prolongada Incomodidad Ms pastillas Toxicidad a medio y largo plazo Dificulta alternativas con IP 2 ITIAN2 + 1 ITINN3 Evita IP Menos pastillas Experiencia prolongada Regmenes que pueden considerarse 3 ITIAN4 Evita IP e ITINN Menos pastillas Menor eficacia Menos experiencia Puede invalidar alternativas con ITIAN Regmenes en proceso de evaluacin 1-2 ITIAN2 + 1 ITINN3 + 1 IP
1 2
Desventajas
texto de ensayos clnicos. Para la prctica rutinaria puede ser suficiente una corta entrevista dirigida en cada visita mdica, requerir la colaboracin de las enfermeras y farmacuticos y utilizar medidas de soporte psicolgico cuando sea necesario. Respuesta inmunolgica y virolgica La forma ms sencilla de monitorizar la respuesta al tratamiento antirretrovrico muy activo es midiendo la carga vrica plasmtica3. Durante las primeras 4 semanas debe producirse una cada mnima de 1-1,5 log10 y a los 3-6 meses debera ser indetectable (< 200-500 copias/ml plasma si se utilizaron pruebas convencionales y < 20-50 copias/ml si utilizamos pruebas ultrasensibles). La rapidez de la cada y el mnimo valor alcanzado predicen la duracin de la respuesta. En pacientes cuya carga vrica basal sea muy elevada (> 100.000 copias/ml de plasma) y sobre todo si utilizamos tcnicas capaces de detectar hasta 35 copias/ml podemos tardar entre 6-12 meses en alcanzar valores indetectables. Por tanto, parece razonable medir la carga vrica al mes de iniciar el tratamiento y luego cada 2-4 meses. Si el rgimen es efectivo slo excepcionalmente la carga vrica ser > 20 copias/ml de plasma a los 4-6 meses. Si no se alcanzan los anteriores objetivos hay que pensar en problemas de adherencia, farmacocinticos o en la transmisin de una cepa resistente (resistencias primarias). Una vez se ha alcanzado un nivel indetectable no es infrecuente que reaparezcan rebrotes transitorios por diversos motivos, incluyendo infecciones intercurrentes, administracin de vacunas o debido a la variabilidad de los mtodos de determinacin. Por ello, se recomienda tener un mnimo de dos determinaciones antes de tomar la decisin de cambiar un tratamiento. Respecto a la cifra de linfocitos CD4+, suele producirse un incremento relativamente rpido (debido probablemente a fenmenos de redistribucin) y luego una respuesta ms lenta y sostenida a lo largo del tiempo que puede estabilizarse o enlentecerse a partir de los tres aos. La falta de respuesta en pacientes con una respuesta virolgica aparentemente buena es rara y entre otros fenmenos puede explicarse por la persistencia de un cierto grado de replicacin residual o por la toxicidad de la medicacin8. Medir la carga vrica asociada a clulas mononucleares o en compartimentos extraplasmticos o utilizar otros marcadores inmunolgicos o pruebas funcionales como la respuesta proliferativa o citotxica son tcnicas que no parece que por el momento deban ser incorporadas a la clnica rutinaria6. Monitorizacin de los niveles de frmacos Su papel en la clnica prctica no est bien establecido, pero parece que puede ser interesante para el caso de medicamentos como los IP, cuya actividad se correlaciona con los niveles plasmticos, cuya vida media es corta y cuya farmacocintica es bastante variable de unos individuos a otros. El indinavir, nelfinavir o amprenavir podran ser unos buenos ejemplos. Cuando se utilizan combinaciones de uno o dos IP con una dosis baja de ritonavir para potenciar su farmacocinti40
Invalida alternativas con ITINN No excluye la toxicidad a medio y largo plazo
Potencia elevada
Toxicidad potencial Invalida todas las alternativas futuras
La utilizacin de ritonavir a dosis bajas para potenciar la farmacocintica del segundo inhibidor de la proteasa (IP) puede considerarse como la administracin de un nico IP. Las combinaciones con TNF + 3TC o AZT + 3TC podran ser las preferidas mientras que otras combinaciones como d4T o ddI + 3TC o AZT + ddI seran buenas alternativas. El 3TC y el FTC pueden usarse de forma indistinta. La combinacin d4T + 3TC podra ser algo ms txica y debera evitarse en mujeres embarazadas. 3Efavirenz o nevirapina. 4Hay experiencia con AZT + 3TC + abacavir y con d4T + ddI + 3TC que han demostrado una menor eficacia que regmenes alternativos. Por el contrario, regmenes con TNF + ABC + 3TC o TNF + ddI + 3TC deben evitarse debido a una elevada tasa de fracasos precoces con seleccin de resistencias al tenofovir, al 3TC o a ambos. ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos. Adaptada de la cita bibliogrfica 6.
seleccin de resistencias o imprescindible para mejorar el perfil farmacocintico.
Cmo monitorizar el tratamiento y la respuesta teraputica

Adherencia Para que el tratamiento antirretrovrico sea eficaz, la adherencia ha de ser casi perfecta. Obviamente, esto es muy difcil de lograr sobre todo a medio y largo plazo, mxime en los pacientes sin manifestaciones clnicas relacionadas con la enfermedad. En general, el mdico tiende a sobrestimar la adherencia al tratamiento de sus pacientes y valora como factores potencialmente predictores de un buen o mal cumplimiento variables diferentes a las identificadas por los pacientes19: los pacientes de nuestro pas le conceden gran valor al temor a desarrollar efectos secundarios y menor al nmero total de comprimidos y al nmero de tomas al da. Las pautas consistentes en una sola toma diaria con no ms de 3-5 pastillas estn ganando popularidad y aceptacin y son tericamente posibles, al menos para el tratamiento inicial. Existe un acuerdo unnime para incorporar algn tipo de valoracin de la adherencia al tratamiento como parte del control mdico rutinario. Algunos sistemas muy sofisticados pueden ser tiles para subgrupos seleccionados o en el con1476
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ca, la medicin de niveles plasmticos puede ser de gran ayuda para individualizar las dosis. Determinacin de resistencias En la prctica slo es posible incorporar en determinadas situaciones los mtodos genotpicos y a lo sumo estimar el fenotipo a partir de los datos del genotipo (fenotipo virtual). Antes de iniciar el tratamiento debera considerarse la determinacin de resistencias al menos en caso de primoinfeccin o infeccin reciente y en mujeres embarazadas. Posiblemente tambin en caso de infeccin crnica si se conoce que la incidencia de resistencia primaria en el rea geogrfica del paciente es elevada o que la fuente de contagio pudo ser un paciente que reciba tratamiento antirretrovrico. El problema en los pacientes con infeccin crnica es que con el tiempo las cepas resistentes pasan a ser minoritarias (< 10%-20%) y no se detectan, pero puedan reaparecer rpidamente al introducir la presin selectiva de los medicamentos20.
TABLA 11
Sugerencias para efectuar cambios de tratamiento en caso de fracaso virolgico

Rgimen inicial 2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN + 1 ITINN 3 ITIAN Alternativa tras 1er fallo2 2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN + 1-2 IP 2 ITIAN + 1-2 IP o 1 ITINN, o 1 ITINN + 1-2 IP, o 1-2 ITIAN + 1 IP + 1 ITINN Alternativas en pacientes con mltiples fallos
1 1 1
ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos; IP: inhibidores de la proteasa; ITINN: inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos. 1 Ver texto. Pautas individualizadas. Determinar resistencias si es posible, pero su presencia no implica ausencia total de respuesta. Considerar enfuvirtida (T-20) y/o tipranavir/r en uso compasivo. Considerar MEGATAAE (ver texto). 2Cambiar todos los medicamentos si es posible, incluso en el caso de que dispongamos de determinaciones de resistencia y no se detecte para alguno de los miembros de la combinacin. La utilizacin de dosis bajas de ritonavir no se tiene en cuenta al indicar el nmero de IP. De hecho, actualmente todos los IP con la excepcin de nelfinavir y del atazanavir para tratamiento incial, se utilizan siempre potenciados con dosis bajas de ritonavir. Adaptada de la cita bibliogrfica 6.
Pacientes con buena respuesta virolgica

Las razones para plantear un cambio de tratamiento en esta situacin es la toxicidad aguda o crnica relacionada con uno o ms medicamentos, tratar de prevenir la toxicidad o simplificar la pauta para que se adapte mejor al estilo de vida del paciente, lo que potencialmente mejorar la adherencia a largo plazo. En caso de toxicidad aguda suele ser relativamente fcil identificar el medicamento responsable y lo indicado es cambiarlo por otro parecido pero sin toxicidad cruzada. En caso de toxicidad crnica o acumulada, la situacin no siempre es tan clara. Lo ms frecuente son los pacientes con sndrome de lipodistrofia o alteraciones metablicas21 en los que se plantea reemplazar un IP por un ITINN. Hay datos en el sentido de que se mantiene la eficacia virolgica, revierten al menos en parte las alteraciones metablicas, pero no est claro si es posible detener o revertir la clnica de lipodistrofia y, en todo caso, ste sera un proceso muy lento. Cuando las nicas razones para plantear un cambio son prevenir una eventual toxicidad futura (en general el desarrollo de lipodistrofia) o hacer que la pauta sea ms cmoda para el paciente, hay que ser prudente antes de modificar algo que est funcionando bien. La alternativa debe ser otra pauta de igual potencia con elevada barrera gentica al desarrollo de resistencias y sin potenciales interacciones que puedan comprometer su eficacia.
Cundo y cmo cambiar el tratamiento antirretrovrico

Existen diversas situaciones en las que se puede plantear la necesidad de cambiar todo el tratamiento antirretrovrico o de introducir modificaciones en la pauta. El tipo de cambio aconsejable depende en gran medida de la razn que lo motiv. En cualquier situacin, la decisin de introducir cambios debe balancearse con la probabilidad de que la nueva pauta represente una mejor opcin para el paciente (tablas 10 y 11)6.
TABLA 10
Situaciones en las que puede considerarse un cambio de tratamiento y tipo de cambio que debe efectuarse*
Motivo del cambio 1. Toxicidad2 o prevencin de toxicidad2 o incomodidad o falta de adherencia o problemas farmacocinticos a) Carga vrica indetectable1 b) Carga vrica detectable Cambiar el medicamento implicado si es fcil de identificar Cambiar todo el rgimen teraputico salvo que tengamos datos de resistencias Observaciones
2. Falta de respuesta virolgica a) Carga vrica detectable tras 8-24 semanas3 de haber iniciado el tratamiento b) Carga vrica detectable a las 24-36 semanas3 de haber iniciado el tratamiento o rebrote virolgico tras respuesta inicial Continuar mismo tratamiento Valorar la adherencia Valorar la resistencia primaria Considerar intensificacin Cambiar todo el rgimen teraputico salvo que tengamos datos de resistencias
Pacientes con fracaso teraputico

El trmino fracaso teraputico engloba la incapacidad de suprimir la replicacin vrica, el que no se produzca el esperado incremento de linfocitos CD4+ o que haya una progresin clnica (nuevos eventos oportunistas asociados a la infeccin por el VIH-1). El que no se produzca el incremento esperado en la cifra de linfocitos CD4 puede deberse a mltiples factores aparte de la persistencia de replicacin vrica. Respecto a la progresin clnica sabemos que durante los primeros meses a partir del inicio del tratamiento antirretrovrico pueden reactivarse algunas infecciones oportunistas sin que ello indique falta de respuesta al tratamiento.
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*Si se dispone de la posibilidad de determinar resistencias, el resultado de esta prueba puede orientar el tipo de cambio a efectuar. 1 Por debajo de 200-500 copias/ml o de 20-50 copias/ml segn la metodologa que estemos utilizando. 2La situacin ms frecuente es tratar de revertir las alteraciones metablicas y la lipodistrofia asociada a los inhibidores de la proteasa. 3Los perodos de tiempo indicados son orientativos. El tiempo que se tarda en alcanzar el nadir depende de la potencia del tratamiento, de la carga vrica basal y de los CD4 basales y del objetivo que nos proponemos (por ejemplo, quedar por debajo de 500, 50 5 copias/ml). A las 4 semanas de haber iniciado el tratamiento como mnimo se tiene que haber producido una cada de 1 log10 en la carga vrica plasmtica. Adaptada de la cita bibliogrfica 6.
41
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Por tanto, la respuesta virolgica es la mejor manera de monitorizar la eficacia de un tratamiento. Por fracaso virolgico se entiende cualquier carga vrica plasmtica detectable (> 20-500 copias/ml plasma) en dos o ms determinaciones y tras haber descartado problemas intercurrentes como la variabilidad del mtodo (que es mayor si utilizamos tcnicas ultrasensibles), infecciones o la administracin de vacunas. Detectar un fracaso virolgico no quiere decir que, necesariamente y de forma automtica, haya que cambiar el tratamiento. Las causas ms frecuentes son los problemas de adherencia al tratamiento (que se deben tratar de detectar y corregir), problemas derivados de la variabilidad interindividual en la farmacocintica de los medicamentos o de las potenciales interacciones medicamentosas (que tambin son susceptibles de ser detectadas y corregidas). En los pacientes que reciben TAAE con buena adherencia y sin problemas aparentes de farmacocintica ni interacciones, la seleccin de resistencias es la causa ms frecuente de fracaso virolgico. Cuando el fracaso virolgico se detecta precozmente, es probable que no se hayan seleccionado resistencias a todos los miembros de la combinacin sino solamente a aquellos con menor barrera gentica22. Si mantenemos la misma pauta teraputica se irn acumulando resistencias22. Si disponemos de la posibilidad de determinar resistencias, tericamente sera posible cambiar slo los medicamentos implicados manteniendo los dems. Si no disponemos de la posibilidad de determinar resistencias, lo aconsejable es cambiar todos los medicamentos y buscar una pauta alternativa que al menos tericamente no tenga resistencias cruzadas. Con la asociacin de ritonavir (a dosis bajas 100-200 mg/12 h) ms lopinavir u otros IP, los niveles plasmticos pueden quedar por encima de la CIM90 de las cepas con resistencia baja o intermedia y sta es una opcin a tener en cuenta en las pautas de rescate. El concepto de intensificacin, consistente en aadir un medicamento adicional a los pacientes a los que les falta un poco para alcanzar la respuesta virolgica deseable, o de tratar de incrementar la concentracin plasmtica de un medicamento (en general un IP aadiendo ritonavir) para que sea eficaz frente a cepas con resistencia de bajo nivel, es difcil de poner en prctica. La reciente introduccin de enfuvirtida supondr contar con un medicamento para las pautas de rescate sin resistencia cruzada con los inhibidores de la transcriptasa o con los IP.
Por tanto, si a pesar del fracaso virolgico la cifra de linfocitos CD4 est por encima de un umbral de seguridad (> 350 clulas/mm3) y se mantiene estable, quizs lo ms razonable es mantener el mismo tratamiento si la tolerancia es buena. Esta situacin en la prctica no es infrecuente, se la suele denominar respuesta discrepante, y puede mantenerse durante perodos de tiempo prolongados23. Si optamos por un cambio teraputico, debemos intentar determinar las resistencias y guiarnos por los resultados. Se han postulado tambin otras dos opciones. La primera es la que se ha denominado MEGATAAE, que consiste en una combinacin de mltiples frmacos sin tener demasiado en cuenta el perfil de resistencias. Se han obtenido respuestas parciales en aproximadamente un 50% de pacientes, pero la tolerancia suele ser mala. La segunda opcin es interrumpir totalmente el tratamiento durante 1-3 meses con la esperanza de que las cepas sensibles desplacen a las resistentes y se conviertan en la cuasiespecie mayoritaria. Con la retirada del tratamiento suele producirse un incremento de la carga vrica y una cada de la cifra de linfocitos CD4. Al reintroducirlo se ha descrito una buena respuesta en un porcentaje substancial de pacientes, al menos durante un perodo transitorio de tiempo pero que no suele ser diferente a simplemente optimizar el tratamiento sin interrupciones. Basndose en las anteriores consideraciones, una interrupcin permanente de la medicacin no parece justificada prcticamente nunca, salvo en aquellas situaciones en las que el deterioro clnico se considere irreversible o cuando se considere que los efectos secundarios sobrepasan ampliamente los potenciales beneficios.
Determinacin de resistencias para orientar cambios teraputicos

En varios estudios aleatorizados24 se ha demostrado que, en pacientes avanzados y en general con historia de uno o varios fracasos virolgicos previos y de haber recibido varios regmenes teraputicos, los cambios orientados por los datos de resistencia genotpica proporcionaban un beneficio superior estadsticamente significativo (aunque las diferencias fueron solamente moderadas y a corto plazo) y condicionado a la disponibilidad de nuevos frmacos sin resistencia cruzada. A la vista de estos resultados, diversas agencias han recomendado la introduccin de las pruebas de resistencia genotpica en la clnica rutinaria, si bien quedan numerosos problemas tcnicos y de interpretacin pendientes de resolver. Se han obtenido datos similares utilizando pruebas de resistencias fenotpica real o virtual aunque los beneficios clnicos de utilizarlos no superan a los obtenidos usando solamente el genotipo.
Pacientes con historia de mltiples tratamientos y fracasos

En estos pacientes, a pesar de tener una carga vrica detectable o incluso muy elevada y de que el virus sea resistente a todos los miembros de la combinacin, el tratamiento sigue siendo, al menos, parcialmente eficaz. De hecho, si se retira, la carga vrica sube ms y la cifra de linfocitos CD4 suele caer. Por otro lado, incluso disponiendo de la posibilidad de determinar resistencias, no es fcil seleccionar una pauta alternativa cuya respuesta sea ni siquiera parcial desde el punto de vista de magnitud y duracin.
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Profilaxis postexposicin
El riesgo global de contagio tras una exposicin accidental para el caso de personal sanitario es bajo (0,03%)25. Los factores que incrementan el riesgo son las lesiones profundas, la presencia de sangre visible en la aguja o instrumento causan42
te de la lesin, que la aguja haya sido utilizada para una puncin arterial o venosa en la fuente de contagio y que la fuente del contagio padezca una enfermedad avanzada25. Actualmente, se sabe que tras un accidente, probablemente las primeras clulas en infectarse sean las clulas de Langerhans y a travs de ellas el virus se diseminara hacia los linfocitos T activados. Si sta es la secuencia de eventos, una profilaxis postexposicin puede ser eficaz incluso cuando se utilicen ITIAN que precisan metabolizarse antes de ser activos25. Se ha demostrado la eficacia de la profilaxis postexposicin en modelos animales25 y se ha comprobado que depende del inculo, de la rapidez con que se inicie y de su duracin (mnimo 10 das y aconsejable 4 semanas). En el ser humano, la eficacia de los antirretrovricos para reducir la tasa de transmisin materno-fetal, incluso cuando se administran exclusivamente durante el parto y perodo neonatal, constituye una buena demostracin de que la profilaxis postexposicin es factible. Finalmente, el estudio caso-control publicado por los Centers for Diseases Control (CDC) comparando 33 casos de infeccin tras exposicin accidental con 665 controles, demostr que la profilaxis con AZT era uno de los factores independientes capaz de reducir el riesgo de transmisin. La recomendacin actual es valorar el riesgo del accidente25. Los accidentes de alto riesgo se definen como los que implican exposicin a un gran volumen de sangre (por ejemplo, lesin profunda con aguja hueca de orificio de gran tamao con sangre visible o con una aguja que se haya utilizado para una puncin arterial o venosa - cdigo de exposicin 3), o a sangre que contenga un alto ttulo de virus (primoinfeccin, enfermedad en estadios avanzados, carga vrica alta o recuento de CD4+ bajo - cdigo de estatus 2). Se recomienda AZT+3TC+ nelfinavir (rgimen expandido). Tambin debe ofrecerse profilaxis en situaciones de menor riesgo, en cuyo caso podra considerarse AZT + 3TC (rgimen bsico). Debe valorarse individualmente cada caso teniendo en cuenta la situacin y antecedentes de la fuente del potencial contagio. En particular, si se puede obtener una muestra de la fuente del contagio para determinar resistencias o si stas se conocen, se deberan introducir las modificaciones necesarias en la pauta recomendada. Al haberse descrito algn caso de insuficiencia heptica por nevirapina no sera recomendable utilizar este medicamento para profilaxis postexposicin. Un perodo de 4 semanas parece un tiempo razonable si el tratamiento se tolera bien. La profilaxis postexposicin debe iniciarse lo antes posible tras el accidente y siempre dentro de las primeras horas25. Tras este intervalo, su potencial eficacia es considerablemente inferior. La determinacin de resistencias no debera retrasar el inicio de la medicacin. El riesgo de infeccin (seroconversin) tras una exposicin sexual de riesgo o a una aguja contaminada, en el caso de los usuarios de drogas inyectables, posiblemente sea similar al de un accidente laboral con material contaminado. Apenas existe informacin sobre la eficacia, conveniencia, ventajas y desventajas de una profilaxis postexposicin no ocupacional. Puede considerarse en algunas situaciones especiales y siempre debe ir acompaada de una labor de educacin sanitaria para minimizar el riesgo de futuras exposiciones.
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Interrupciones del tratamiento antirretrovrico

Se ha planteado interrumpir el tratamiento antirretrovrico en pacientes con buena respuesta virolgica cuando ste se haba iniciado ms o menos rpidamente tras la infeccin aguda o durante la fase crnica de la infeccin (que es lo habitual). En ambas situaciones26,27, un pequeo porcentaje de pacientes (algo ms elevado cuando el tratamiento se inici tras la infeccin aguda), tras uno o ms ciclos de interrupciones, es capaz de mantener una carga vrica relativamente controlada (< 5.000 copias/ml de plasma) durante varios meses. Adems, aunque tras la interrupcin la carga vrica rebrote hasta alcanzar niveles parecidos a los que tena antes de iniciar el tratamiento antirretrovrico, se puede considerar el mantener a los pacientes sin tratamiento mientras persistan clnicamente asintomticos y la cifra de linfocitos CD4+ no descienda por debajo de las recomendaciones actuales6. Los beneficios de las interrupciones no estn demostrados y el riesgo de seleccionar resistencias es considerable, sobre todo si las pautas contienen 3TC o un no nuclesido. Por el contrario, en los pacientes avanzados y con mala respuesta virolgica, interrumpir el tratamiento es perjudicial (descenso rpido de la cifra de linfocitos CD4+ y riesgo de desarrollar infecciones oportunistas) y slo parece justificado en caso de toxicidad importante o inaceptable para el paciente27.
Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH. Efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex: A
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Infección Por El VIH. Tratamiento Antirretrovírico de La Infección Por El VIH en Adultos

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ACTUALIZACIN

Infeccin por el VIH: tratamiento antirretrovrico de la infeccin por el VIH en adultos

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Razones para matizar o modificar las recomendaciones vigentes

INFECCIN POR EL VIH: TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO DE LA INFECCIN POR EL VIH EN ADULTOS

Inhibidores de la TI anlogos de los nuclesidos

Medicamentos disponibles y sus caractersticas

Inhibidores de la TI no anlogos de los nuclesidos (ITINN)

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos

Didanosina (ddI) Videx

Zalcitabina (ddC) Hivid

Estavudina (d4T) Zerit

Lamivudina (3TC) Epivir *Combivir **Trizivir

Emtricitabina (FTC) Emtriva

Abacavir (ABC) Ziagen **Trizivir

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)4 Viread

93% (cps.) 75% (sol. oral)

40% (profrmaco con alimentos)

Vida media suero Vida media intracelular Cmx CI50

10 horas 39 horas 1,8 g/ml (7,8 M) 0,00032-0,124 g/ml (0,0013-0,5 M)

10-14 horas (profrmaco con alimentos)

Penetracin en LCR 50%-85% Actividad VIH-1,2

Restriccin diettica No Metabolizacin Glucuronidacin heptica

Renal (70% inalterado) y fecal <10% C Neuropata perifrica Estomatitis

Renal (50% inalterado) C Neuropata perifrica Pancreatitis

Renal 83% (2% inalterado y 81% metabolitos) C

Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos

Medicine 2004; 9(23): 1461-1480

INFECCIN POR EL VIH: TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO DE LA INFECCIN POR EL VIH EN ADULTOS

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos (continuacin)

Clorpromacina, disulfiram e isoniacida Cp de ambos

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos

Tratamiento antirretrovrico inicial

Rifabutina Claritromicina Antiepilpticos Carbamazepina, fenitona, fenobarbital Anticoncentivos orales Estatinas

Medicine 2004; 9(23): 1461-1480

INFECCIN POR EL VIH: TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO DE LA INFECCIN POR EL VIH EN ADULTOS

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos (continuacin)

Metadona (MT) Antirretrovricos IP IDV

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Fosamprenavir (Se comercializar prximamente)

750 mg TID o 1.250 mg BID

(I-F) Tomar con comida Tomar con comida grasa grasa

cps. 200 y 400 mg

sol. oral 80 mg/ml cps. 100 mg

(I-F) cps. 200 mg

comp. 250 mg polvo (1 cuch 1 g =50 mg de NFV)

(I) 4%-8% (F) 16%-32%

Vida media plasmtica Cmx

1,5-2 horas 8 g/ml (12,6 M)

3-5 horas 11,2 g/ml (15,54 M)

(I-F) 1-2 horas I: 0,243 g/ml (0,32 M) F: 2,0 g/ml (2,61 M)

3,5-5 horas 3 g/ml (4,52 M)

0,15 g/ml (0,25 M)

3,7 g/ml (5,13 M)

I: 75 ng/ml F: 216 ng/ml

1,2 g/ml (1,81 M)

0,28 g/ml (0,554 M)

Concentracin inhibitoria Actividad Metabolizacin Seguridad embarazo (FDA) Efectos adversos

Medicine 2004; 9(23): 1461-1480

INFECCIN POR EL VIH: TRATAMIENTO ANTIRRETROVRICO DE LA INFECCIN POR EL VIH EN ADULTOS

1.000 mg c/8 h NFV RFB 150 mg c/24 h o 300 mg 3 veces/semana0 NRAD