Trastornos no malignos de los Leucocitos

Leucocitosis: Es un estado en el cual la cifra total de leucocitos es superior a 11.0x109/L Leucopenia: Se refiere a una disminucin de los leucocitos por debajo de 3,5x109/L

Trastornos cuantitativos de los neutrfilos

Pueden ser producidas debido a trastornos malignos o benignos.

Leucocitosis fisiolgica

Los trastornos malignos son causados por la transformacin neoplsica de las clulas progenitoras hematopoyticas. Los trastornos benignos suelen ser adquiridos y pueden causar neutrofilia o neutropenia. Algunos trastornos benignos que afectan a los neutrfilos son hereditarios o familiares, en ste caso la neutropenia es ms comn.

Se presenta durante los primeros das de vida, #leucocitos 10-25x109/L y neutrofilia (60%) con desviacin a la izquierda.

Trastornos adquiridos cuantitativos: neutrfilos. En los adultos el punto de corte es >7.0x109/L

Neutrofilia: Se refiere a un aumento en la masa circulante total de

Neutrofilia inmediata o seudoneutrofilia: Es producida por una simple redistribucin del fondo comn de
granulocitos marginados (FGM) al fondo comn de granulocitos circulantes transitorio 20-30min. No aparecen neutrfilos en estadios inmaduros. Se presenta durante el ejercicio activo, la administracin de adrenalina, de anestesia, convulsiones y estados de ansiedad. Neutrofilia aguda: Resulta de un aumento en el flujo de neutrfilos del fondo comn de almacenamiento de la mdula sea hacia la sangre. Se produce en un plazo de 4 a 5 horas. Pueden aparecer cayados en sangre. Se produce por un estmulo patolgico (infeccin bacteriana, toxina) Neutrofilia crnica: Se presenta si el estmulo para la liberacin de neutrfilos del fondo comn de almacenamiento se extiende ms de unos cuantos das. El fondo de almacenamiento se agota y el fondo comn mittico aumenta la produccin en un intento de cubrir la demanda de neutrfilos. En ste caso existe una desviacin a la izquierda que es un aumento en la concentracin de formas inmaduras de leucocitos en la circulacin. (FGC). El aumento es inmediato y

Causas de neutrofilia reactiva

Infeccin bacteriana:
Especialmente Estafilococos y estreptococos

Destruccin/lesin tisular
Inflamacin Artritis reumatoide,, LPS Infartos tisulares Quemaduras Neoplasias Uremia y gota

Hallazgos en neutrofilia reactiva Cifras totales de leucocitos superior a 11x109/L e inferiores a 50x109/L Desviacin a la izquierda (Cayados, metamielocitos, mielocitos promielocitos) Granulaciones txicas presentes A menudo hay cuerpos de Dhle y aumento de la fosfatasa alcalina de leucocitos

Reaccin leucemoide
Es producida por reacciones neutroflicas extremas a las infecciones intensas o al tejido necrotizado, aunque tambin puede ser a expensas de linfocitos o eosinfilos. Leucocitos >30x109/L. La sangre contiene muchas formas en bandas, meta y mielocitos. Ocasionalmente promieocitos y blastos. La reaccin leucemoide se diferencia de la leucemia mieloctica crnica porque en general no existe anemia y los valores de plaquetas suelen ser normales. Los cariotipos son normales (estudios cromosmicos) y la fosfatasa alcalina leucocitaria est aumentada.

Reaccin leucoeritoblstica
Desviacin a la izquierda. Cifra total de neutrfilos normal, aumentada o disminuida Anisocitosis, poiquilocitosis y eritoblastos en sangre perifrica. Causas: mieloptisis (proliferacin d cel. anormales en M.O), hemorragia intensa, eritroblastosis fetal

Estados de estimulacin de la M.O.

Las hemorragias internas y la hemlisis cursan con neutrofilia a menudo acompaada con desviacin a la izq.

Neutropenia
La cifra de neutrfilos absoluta es menos de 2x109/L. Con una concentracin por debajo de 0,5x109/L (agranulocitosis) la probabilidad de infeccin es grande. Causas: Disminucin de la produccin: Se reduce el fondo comn de almacenamiento de Neutrfilos en M.O., se liberan cl. Inmaduras para contrarrestar. Causas: Deficiencia de cel. Progenitoras, radioterapia, quimioterapia, mieloptisis, anemia megaloblstica y sndromes dismielopoyticos. Aumento de la prdida celular: Por aumento en la salida de los neutrfilos a la sangre (infeccin intensa, o en la temprana), en infecciones virales, algunas bacterianas, Ehrlichia, riquettsias y protozoarios. Mecanismo autoinmunitario, hiperesplenismo.

Seudoneutropenia: Aumenta el fondo marginal y disminuye el circulante producido por: algunas infecciones virales, endotoxinas e hipersensibilidad.

Anormalidades morfolgicas de los neutrfilos

Cuerpos de Dhle: Estn constituidos por agregados de RER. Son reas ovales de color gris-azul claro en el citoplasma de neutrfilos y eosinfilos, usualmente ubicadas en la periferia de la clula. Se presentan en infecciones bacterianas intensas, embarazo, quemaduras, cncer, anemia aplsica, estados txicos y anomala de May- Hegglin. Granulaciones txicas: Son grnulos primarios de color azul-negro en el citoplasma de neutrfilos segmentados y a veces en cayados. Mismas causas anteriores. Vacuolas citoplasmticas: Se presentan como reas claras no teidas en el citoplasma. Son frecuentes en septicemia.

Eosinoflia: #Eo >0,45x109/L Infeccin parasitaria, trastornos alrgicos, asma, infecciones (lepra,
brucelosis, tuberculosis, infecciones micticas, escarlatina), dermatitis, malignidades, leucemia, trastornos gastrointestinales

Basofilia: #Ba > 0,15x109/L Reacciones de hipersensibilidad inmediata, trastornos

mieloproliferativos crnicos, enfermedades inflamatorias del intestino, exposicin a radiacin.

Trastornos de los monocitos

Monocitosis #Mo >0,8x109/L Causas: Sndromes mielodisplsicos, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielomonoctica aguda, leucemia monoctica aguda, enfermedad de hodgkin, linfoma, anemia hemoltica, prpura trombocitopenia idioptica, neutropenia crnica, sfilis, trastornos gastrointestinales, malignidades no hemticas. Monocitopenia: # <0,2x109/L Causas: Anemia aplsica, leucemia de clulas peludas y teraputica con glucocorticoides

Trastornos no neoplsicos de linfocitos adquiridos

Linfocitosis: #Lyn >4x109/L en adultos. Causas: infecciones virales La linfocitosis absoluta que genera una leucocitosis se debe principalmente a:
Mononucleosis infecciosa (EBV) y citomegalovirus Toxoplasmosis, infeccin por Bordetella pertusis Linfocitosis infecciosa

Linfocitopenia: #Lyn <1,5x109/L Casuas: Desnutricin, SIDA, Neoplasias diseminadas, Quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides,
enfermedad renal aguda o crnica, stress.

Trastornos mieloproliferativos (TMP)

Es la proliferacin autnoma y no controlada de uno o ms tipos de elementos celulares en M.O. Todas las lneas celulares estn aumentadas en los TMP, la clasificacin se basa en la ms afectada. Eritroide Mieloide Megacarioctica Firboblastos Policitemia vera Leucemia mieloctica crnica Trombocitopenia esencial Mielofibrosis

(El fibroblasto no es parte del proceso neoplsico, si no ms bien su aumento es parte del proceso reactivo)

Fisiopatologa
El defecto primario parece radicar en la clula progenitora pluripotencial, (hay un aumento en ste compartimiento en la mdula sea). Se dice que muchos reguladores del crecimiento estn codificados por protooncogenes, rearreglos cromosmicos en estos protooncogenes en algunos casos dan origen a oncogenes que tienen alteraciones cualitativas y cuantitativas en la expresin y por ende en el control del crecimiento. Los factores que determinan la va de diferenciacin final de la clula pluripotencial anormal no son completamente conocidos, pueden estar implicados factores de crecimiento. Sin embargo todas las clulas hematopoyticas poseen las mismas anormalidades cariotpicas lo que sugiere que provienen de una misma cl. Pluripotencial.

Epidemiologa
Ms comn en adultos de edad avanzada, rara vez en nios. El inicio es gradual, con evolucin a largo plazo de meses o aos.

Hallazgos comunes para todas las TMP

M.O. es hipercelular, pero puede volverse fibrtica con el curso de la enfermedad La hepatoesplenomegalia es comn, por aumento de la hematopoyesis extramedular La mayora conllevan a un riesgo significativo de evolucionar en Leucemia aguda

Leucemia Mieloctica Crnica

Se caracteriza por el crecimiento aumentado de clulas principalmente mieloides en la mdula sea con un aumento extremo de ellas en sangre perifrica. Tiene dos fases, una crnica, y la crisis blstica (grave)

Cromosoma Philadelphia

Resulta en una translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22) (q34;11) que implica el movimiento de un segmento del protooncogn Abelson (ABL) del brazo largo del cromosoma 9 a la regin principal del agrupamiento del punto de rotura (M-BCR) en el cromosoma 22 y el movimiento de un fragmento del cromosoma 22 al cromosoma 9. El cromosoma 22q-(Ph) le falta parte del brazo largo y 9q+ porque tiene el brazo ms largo de lo normal. La expresin del cromosoma philadelphia da origen a una P210 anormal que aumenta la actividad de la tirosina cinasa, que son importantes para la regulacin de las vas metablicas y algunas actan como receptores de factores de crecimiento. El cromosoma philadelphia tambin se puede encontrar aprox en 2-3% de las LLA en nios y 25% de las LLA del adulto.

Anormalidades cromosmicas adicionales

Ocurren en la progresin de la enfermedad, por ende sirven para monitoreo y pronostico de la enfermedad. Mutaciones en el p53 (un antioncogn supresor de tumor), gen N-RAS (actan como protenas G implicadas en vas de tradusccin de seales) Los cambios cromosmicos ms comunes son: Ph adicionales, Trisoma 8, Isocromosoma 17, prdida del cromosoma Y, Trisoma 9.

Datos clnicos Inicio insidioso: Debilidad, adinamia, fiebre inexplicable, sudores, prdida de peso y plenitud abdominal. Hemorragias de las vas gastrointestinales y retina, esplenomegalia. Fase avanzada: Linfadenopatas, petequias, equimosis, tumores en otros rganos (infiltrados con elementos mieloides) son de color verde (cloromas) por la mieloperoxidasa. Datos de laboratorio:
Leucocitosis > 100x109/L Trombocitosis 400-500x109/L con formas anormales Desviacin a la izquierda (mielocitos) Los promielocitos y los blastos con frecuencia son menos del 10% Basofilia, Monocitosis, eosinofilia Anemia normoctica normocrmica (Hb 9-13g/dl) anisocitosis variable, poiquilocitosis y eritroblastos M.O. aumento proporcin mieloide eritroide 10:1 a 50:1 FAL est disminuida o ausente Fase blstica: Trombocitopenia Blastos >30%

Leucemia mieloctica crnica atpica

Cuadro morfolgico similar al de la LMC. Las diferencias son: Cromosoma Phi y al BCR/abl Negativo Morfologa anormal de las cl. mieloides, neutrfilos son mononucleares o de segmentacin irregular No hay basoflia, al contrario estn disminuidos La cifra de plaquetas frecuentemente es inferos a 150x109/L

Leucemia mieloctica crnica juvenil

Variante infantil: (1.3 a 5% de todas las leucemias de la infancia) Se presenta en nios menores de
cinco aos de edad. Leucocitosis 15-100x109/L, trombocitopenia temprana, ausencia del cromosoma philadelphia, causa ms comn de muerte son las infecciones, la crisis blstica es rara (lenta y progresiva). Variante adulta: Afecta a los mayores de 5 aos. El cromosoma Phi es positivo, la mayora evoluciona a crisis blstica.

Leucemia eosinoflica crnica

Afecta mayormente a varones de edad madura. Sntomas son fiebre y prdida de peso Eosinofilia persistente con formas inmaduras, mieloblastos y otras inmaduras de Ne Anemia y trombocitopenia Curso clnico breve de slo algunos meses. En ocasiones es positivo para el cromosoma Ph

Leucemia basoflica crnica

Es la variante ms rara de la LMC. El nmero de basfilos est entre 40-80% y hay presencia de algunas formas inmaduras. Los valores de histamina en el suero y la orina son 10 mayores que los normales. Los pacientes no responden bien a los tratamientos convencionales.

Leucemia neutroflica crnica

La FAL aumenta y el cromosoma Ph est ausente, no hay precursores inmaduros en sangre perifrica, leucocitosis sostenida, infiltracin tisular por neutrfilos y aumento de FAL. Con frecuencia hay anemia.

Mielofibrosis con metaplasia mieloide

La composicin de los estromas de la M.O. es distinta en sta enfermedad, puesto que estn aumentado el colgeno total especialmente tipo I y III. , existe una neovascularizacin y a la proliferacin de clulas endoteliales, aumento de firbonectina. Hay evidencias de que los megacariocitos pueden desempear un papel importante en el desarrollo patognico del estroma anormal de la M.O. Suele presentarse metaplasia mieloide tanto en el bazo como en hgado.

Hallazgos hemticos:
Anemia, anisocitosis, poiquilocitosis (dacriocitos), eritroblastos, punteado basfilo Leucocitosis suele ser menor a 50x109/L Desviacin a la izquierda en las clulas granulocticas Aumento o normalidad de la FAL a menos que la cifra de leucocitos sea baja. Trombocitosis (temprano) o Trombocitopenia (tardo) Plaquetas gigantescas de formas raras Aumento del cido rico, aumento de la LDH Fibrosis de la M.O. con reticulina en las etapas tempranas, colgena en las etapas tardas.

Policitemia vera
Proliferacin anormal de clulas madre pluripotencial que da lugar a una hematopoyesis clonal de glbulos rojos, blancos y plaquetas donde predomina hiperplasia eritroide, se multiplican independiente de la EPO.

Inicialmente se manifiesta una neoangiognesis y fibrosis riculnica luego puede evolucionar a una mielofibrosis primaria y por ltimo y ms grave el desarrollo de una leucemia aguda. Sntomas clnicos: Prurito constante, muy delgado, dolor epigstrico, gota, complicaciones trombticas (aumento de la viscosidad), hepatomegalia. HB: 18-24g/L Hto>60% Plaqueta > 450x10 9/L GB: 11-25x109/L

Sndrome mielodisplsicos
Son trastornos neoplsicos primarios de las clulas progenitoras pluripotenciales. Se caracterizan por una o ms citopenias de la sangre perifrica junto con anormalidades prominentes de la maduracin (dispoyesis o displasia) en la M.O. Las anormalidades cromosmicas ms frecuentes en los SMD implican a los cromosomas 5,7 y 8, todos los cuales portan protooncogenes. El cromosoma 5 lleva a los protooncogenes. El cromosoma 5 lleva a los protooncogenes FOS, RAS (50%) y FMS (16%); el cromosoma 7 al protooncogn ERB-D; y el cromosoma 8 al protooncogn MYC, estos se han implicado en mecanismos de sealamiento mediados por factor del crecimiento. En estos sndromes existen anormalidades en la maduracin. Muchos eritroblastos y mieloblastos aparentemente son incapaces de madurar. Con el deterioro progresivo de la maduracin la enfermedad puede evolucionar en una leucemia aguda, caracterizada por un aumento gradual o sbito en la poblacin blstica con un bloqueo en la maduracin.

Incidencia
Los SMD se producen principalmente en individuos mayores a 50 aos En nios hay predominio de subtipos ms agresivos (AREB, AREB-t) y la progresin a leucemia aguda es ms rpida que en adultos. La edad mediana es de 6 aos.

Datos clnicos
Anemias refractarias, sntomas hemorrgicos causados por la trombocitopenia o infecciones causadas por la neutropenia

Datos de laboratorio
Anemia como citopenia aislada 35%, bicitopenia 30% de casos y pancitopenia 19% Hb <10g/dL Eritrocitos macrocticos y con menos frecuencia normocticos. Anisocitosis, poiquilocitosis Reticulocitos disminuidos, , punteado basfilo, cuerpos de Howell-Jolly y eritroblastos Frecuentemente hay un aumento de HbF (5 a 6%) Neutropenia, frecuente hallazgo de metamielocitos y mielocitos, e incluso blastos Desgranulopoyesis, y anormalidades nucleares, hipo o hipersegmentacin, y ncleos en forma de anillos Disminucin de la mieloperoxidasa y de la fosfatasa alcalina Monocitosis absoluta Plaquetas pueden estar normales, aumentadas o disminuidas. Plaquetas gigantes, hipogranulares Alteraciones funcionales de las plaquetas M.O.: Precursores eritroides gigantes y multinucleados

%Blastos M.O AR ARSA AREB AREB-t LMMC <5 <5 5-20 20-30 X20

Sid. anillados <15% >15% -

%Blastos S P <1 <1 <5 >5 <5

Monocitos A<11x109/L A<11x109/L >1x109/L

Plaquetas N A D D D

Leucocitos N 33% leucopenia N N A

Leucemias- Aspecto generales

La leucemia: Es una enfermedad neoplsica progresiva del sistema hematopoytico caracterizado por la proliferacin no regulada de las clulas progenitoras. Existe a raz de esto una hematopoyesis normal Clasificacin. Segn agresividad de la enfermedad Leucemias agudas: si no se trata causa la muerte de meses. Se
caracterizan por la proliferacin progresiva no regulada, y acumulacin de precursores hematopoyticos inmaduros, malignos en la mdula sea. Hay una brecha en la pirmide de la maduracin normal de las clulas (hiato leucmico), con muchos blastos y clulas maduras, pero muy pocas clulas en etapas de maduracin intermedia. N Blastos en M.O. 30%, en sangre perifrica >20% Leucemia crnica: si no se trata causa la muerte en meses a aos. La mdula exhibe una acumulacin de elementos linfocticos o mielocticos diferenciados. Estas clulas se vierten a la sangre y causan leucocitosis

Datos clnicos
La deficiencia de la hematopoyesis normal es la consecuencia ms grave de la leucemia. Las principales manifestaciones clnicas son: Anemia Infecciones (Por la neutropenia) Episodios hemorrgicos: hemorragias francas, petequieas o equimosis (Por la trombocitopenia) Dolor de los huesos (Por expansin de la mdula sea) Prdida de peso Exantemas y tumores (infiltracin de las cl. leucmicas en cualquier tejido)

Clasificacin. De acuerdo al origen de la clona de la clula progenitora leucmica Mieloides: predominan clulas mielociticas derivadas de las

UFC-GEMM Linfoides: Predominan las clulas progenitoras que dan origen al linaje linfoide

Etiologa
El crecimiento de las clulas neoplsicas es descontrolado, esto debido a la expresin de oncogenes, que son alteraciones de los protooncogenes. Un protooncogen es un gen cuya expresin produce protenas encargadas de dirigir el crecimiento celular, la proliferacin y la diferenciacin celular.

Factores leucemgenos -Susceptibilidad gentica: Sndrome de Down, anemia

de fanconi, Sndrome de Bloom, entre otros -Mutacin somtica: Radiacin, Sustancias qumicas como el benceno, frmacos -Infeccin viral: Retrovirus HTLV-1 -Desordenes inmunitarios: Sndrome de wiskottAldrich, Teraputica inmunosupresora

Los protooncogenes que se han estudiado capaces de transformarse en oncogenes son aquellos que:
Expresan para receptores de factores de crecimiento (Extracelular) Expresan para segundos mensajeros en la traduccin de la seal (citoplasmtico) Expresan para Factores de transcripcin (Nuclear) Expresan protenas encargadas de la detencin del crecimiento o apoptosis celular (antioncogenes)

Leucemias Mieloblsticas agudas

Se presentan principalmente en adultos y en lactantes menores de un ao Representa del 15 20% de las leucemias en los nios En los adultos aparece con mayor frecuencia despus de los 50 aos

Hallazgos de laboratorio caractersticos Anemia normoctica normocrmica, anisocitosis y poiquilocitosis variables, eritrocitos nucleados Plaquetas disminuidas, gigantes, grandes e hipogranulares Leucocitos aumentados, normales o disminuidos Blastos 15-95%, pueden presentar bastones de auer Monocitosis, neutropenia, eosinofilia y basoflia variable Neutrfilos displsicos Hiperuricemia y aumento de la DHL

Clasificacin FAB
Parmetros utilizados Morfologa de las clulas blsticas Citoqumica Inmunofenotipificacin MO
Morfologa Mieloperoxidasa Esterasa cloroacetato Esterasa no especfica Anormalidades citogenticas CD33, CD13 CD10, CD24, CD7, CD2 Blastos Sin cuerpos De Auer Neg Neg Neg t(8:21) Positivo Neg Positivo Neg Positivo Neg

M1
Mieloblastos Cuerpos de Auer +Positiva +Neg

M2
Mieloblastos Cuerpos de Auer + Positiva +Neg

M3
Promielocitos Cuerpos de Auer ++ Positiva Positiva Neg t(15;17) Positivo Neg

M4
Mieloblastos, Blastos de aspecto monocitoide Positiva Positiva Positiva del(16)(q22)
Inv(16)(p13q22

M5
Blastos de aspecto monocitode Neg. Neg Positiva T(11q) del(11q) Positivo Neg

M6
Eritroblastos Poiquilo++ Aniso ++ Positiva Neg +-

M7
Blastos Micromegacariocitos Plaq. gigantes Negativa +Positiva Cromosomas 5,7, 21

Positivo Neg

Positivo Neg

Positivo Neg

Frecuencia: 15%

15%

25%

5-10%

10%

10%

5%

5-10%