CAPTULO 2 GENOMA HUMANO: UNA PERSPECTIVA CIENTFICA Y TICA

DR. CSAR NOMBELA

Catedrtico de Microbiologa. Universidad Complutense. Madrid

Introduccin La ciencia como bsqueda de una verdad objetiva tiene unos mtodos y unos procedimientos. Sin embargo, es difcil separar la actividad cientfica de la vida humana como tal, tenemos que transitar desde la realidad del conocimiento que surge de la Biomedicina actual a la reflexin sobre sus consecuencias, desde el impacto econmico y social de los avances hasta la calificacin moral que pueden merecer determinadas facetas de la experimentacin que se propone. El onclogo Van Ressenlaer Potter, acua el trmino Biotica (Bioethics: Bridge to the future ), con un planteamiento de preocupacin global acerca del futuro de la especie. Otros, como el gineclogo Hellers, plantean el traslado de los principios de la Biotica a la Medicina, para construir un puente entre la prctica mdica, la filosofa y la tica, ante los muchos interrogantes que van surgiendo en la aplicacin de los avances biomdicos. Hay toda una prctica mdica que demanda comportamientos ajustados a unos valores y respetuosos con los derechos de las personas. Los cientficos del mundo de la Biologa, que nos hemos incorporado por distintas razones a la reflexin biotica, es indudable que percibimos con intensidad lo que son las nuevas posibilidades, las nuevas tecnologas, lo que los nuevos desarrollos pueden dar de s. No es frecuente, que se prodi-

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gue la reflexin sobre las consecuencias. Tal vez la superespecializacin, que se impone para todo el que practica la investigacin con la ambicin de abrir fronteras al conocimiento, dificulta esa reflexin o hace que se traslade a otros. Sin embargo, se puede reclamar que en el mbito de la tica de la Ciencia se plantee una fase muy centrada en el anlisis fundamentalmente cientfico de las cuestiones, como la etapa inicial. Eso puede contribuir a solucionar las simplificaciones, as como evitar la desinformacin y la demagogia. La situacin de la investigacin en ciencias de la vida es de notable complejidad lo que dificulta una reflexin sobre la direccin que han de tomar los avances en el futuro prximo. Las polticas cientficas de los estados ms avanzados en la investigacin, as como la iniciativa privada juegan un papel indudable a la hora de decidir por que caminos se ha de dirigir la investigacin. Deseamos plantear una perspectiva de la Biomedicina actual que no prescinda de aspectos fundamentales para la vida humana. Mis pretensiones es seguro que se quedarn en el esbozo de muchas cuestiones, pero, al menos, quisiera llevar a ustedes la inquietud por algunos temas que creo de trascendencia. Fue en la dcada de los cuarenta del siglo pasado cuando las autoridades del mundo de la fsica como Schrdinger proponen que las leyes que rigen el mundo de los seres vivos pueden ser interpretadas en sus fundamentos fsico-qumicos. Fsicos como Max Delbruck se incorporan con decisin a los estudios biolgicos. A partir de aqu, los hallazgos y avances en ciencias de la vida han dominado la escena en los ltimos cincuenta aos constituidos en territorio especialmente frtil para el desarrollo de grandes novedades cientficas que abren notables expectativas.

Estructura del DNA La capacidad de copiarse a s mismo, replicacin, del DNA, representa la base molecular de la vida. Hace apenas 50 aos del descubrimiento de las caractersticas de esta molcula y sin embargo el panorama de la ciencia se ha modificado de forma espectacular. Ha surgido la Ingeniera Gentica, que significa la posibilidad de aislar, caracterizar y modificar genes en el tubo de ensayo, y esto ha dado paso a la secuenciacin de genomas completos de distintas especies. Es un salto de escala en la investigacin biolgica que culmina con la secuenciacin de genoma humano, pero que se sigue ampliando a docenas de otras especies de seres vivos.

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Genoma humano: caractersticas fundamentales Tamao segn lo esperado, 3.200 GB 200 veces mayor que la levadura, 200 veces menor que la especie Amoeba dubia Nmero de genes sorprendentemente bajo, 30.000 a 40.000 5% de secuencias codificantes, 50% repetidas
Figura 1

Genoma humano: caractersticas fundamentales El nmero inesperadamente bajo de genes de que consta el genoma humano, no implica que el de protenas sea, igualmente, bajo. Los estudios protemicos cobran especial importancia: - La mayor parte de los genes pueden dar lugar a varias protenas. - El proteoma humano resulta ser ms innovador en cuanto a las comple jidades que introduce [dominios, interacciones, duplicaciones evoluti vas (parlogos)]
Figura 2

La biodiversidad en perspectiva evolutiva. La estabilidad y capacidad de cambio del material gentico o DNA, son las propiedades que estn en la base de la transmisin de los caracteres y la evolucin (lo que define a los seres vivos). El anlisis del material gentico, junto con algo muy clsico como es el registro fsil, nos han puesto en perspectiva el origen (acontecimiento nico) y evolucin de la vida en la tierra cuya edad se cifra en unos 4500 millones de aos. Molculas con capacidad replicativa, primeros seres celulares (3500 Ma), primeros organismos eucariticos (2000 Ma), primeros organismos multicelulares (1000 Ma) para dar lugar a los precursores de los vertebrados y el hombre (600 Ma) y la gran explosin del Cmbrico (530-520 Ma) con los grandes grupos de animales con simetra bilateral.

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La sntesis neodarwinista ha supuesto una va para conciliar la nueva informacin molecular, con las observaciones acerca del origen y evolucin de las especies y la evolucin hacia una mayor complejidad orgnica. El papel de los genes individuales y en la evolucin (el encontrar pautas de conservacin representa una clave excelente). Son ejemplos de aproximaciones a una mejor compresin de la vida. Sin embargo, nos fallan elementos para entender como surge la vida en ese acontecimiento nico y nos queda an mucho para entender todo el juego de interacciones y relaciones entre las partes (genes y protenas) en esa especie central que representa la clula. El todo no es todava comprensible en funcin de la suma de las partes. Lo ser alguna vez?. La investigacin genmica se basa en aproximaciones cientficas multidisciplinares y genera sobre todo una enorme cantidad de datos, que slo se transformarn en conocimiento mediante una elaboracin apropiada. La Bioinformtica o ms bien la Biologa Computacional- se nos muestra como la estrategia imprescindible para abordar la transformacin en conocimiento, manejable y aplicable, toda la cantidad de informacin que se va acumulando en forma de datos. La magnitud de los datos que se obtienen, y que se incorporan a las bases de datos accesibles, es del orden de 1 terabyte (1012 bytes) diario, envergadura que supone un reto para la capacidad de los ordenadores actuales. Se necesita ya desarrollar la siguiente generacin de ordenadores, que manejen escalas de petabytes (1015 bytes), para poder obtener los beneficios que han de derivarse de esta explosin de investigaciones genmicas y relacionadas. Los intentos de la Biologa computacional por construir modelos se cifran como aproximaciones adecuadas, que pronto estarn accesibles en virtud de los progresos actuales (ciberclulas).

La primera aproximacin al genoma humano - Son muchos los problemas y los interrogantes del genoma humano del hombre situado de forma ms radical en la naturaleza: Dnde est la complejidad? Cmo se confirma la unidad de la especie? Cundo llegaremos a entender la base anatmico-funcional de ese hecho diferencial de la evolucin humana, frente al de todas las dems especies, que es precisamente la aparicin de la mente, la generacin de la consciencia, el desarrollo de la cultura en definitiva? Por qu surgen nuevas dimensiones que hacen necesario, imprescindible, el establecimiento de principios ticos?

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- Las aplicaciones potenciales de la investigacin genmica, en el terreno de la salud, de la industria, del medio ambiente, etc. se aguardan con impaciencia, incluso se exigen de forma apremiante, sobre todo por el impacto y repercusin pblica que han tenido estas investigaciones. - En esta situacin el reto de analizar con detalle la base de las enfermedades humanas, especialmente de las debidas al envejecimiento, se concibe como el camino para toda una forma de plantear la prctica mdica y los cuidados de salud. Se confa en que llegarn nuevos frmacos y sobre todo una nueva forma de utilizarlos de manera ms adaptada las circunstancias de cada enfermo. A esto se ha de unir una mayor profundidad en la Medicina predictiva, basada en un mejor conocimiento de la propensin a contraer enfermedad que permita una prevencin mucho ms eficaz. Genoma humano: resultados y perspectivas Complejidad de las bases genticas y ambientales de la patologa humana
Genocentrismo Alteraciones monognicas HLA, asociacin con patologa Base gentica de la propensin
Figura 3

Ambientalismo Alteraciones polignicas Complegidad gentica y ambiental de las enfermedades ms comunes Posibilidades de la medicina predictiva

Genoma humano: resultados y perspectivas Porcentajes de casos de enfermedades comunes que podran prevenirse modificando hbitos de vida (Datos de Science 296,5568)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Cncer de colon Infarto Enfermedades coronarias Diabetes tipo 2

Figura 4

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Los estudios de Biologa devienen en la Biotecnologa, que implica no slo la posibilidad de describir la realidad de los seres vivos, sino la de transformarla y modificarla, como forma incluso de entender mejor su propia naturaleza. Este progreso tan espectacular, que se basa no slo en el conocimiento de los seres vivos sino en la posibilidad de su modificacin necesariamente ha de dar lugar a la emergencia de dilemas ticos. Sin embargo, eso no es novedad. No se trata de que ahora la comunidad cientfica deba ser vigilada por la sociedad para evitar que sus trabajos y experiencias se deslicen por un camino inaceptable. Ms bien sobraran ejemplos de cmo han sido poderes externos el ejemplo de regmenes totalitarios, nazi y comunista es claro- los que han forzado caminos totalmente inaceptables. Por el contrario, existen otros casos Asilomar, 1974, sobre Ingeniera Gentica- en que los propios investigadores se han aplicado a una reflexin sobre el alcance y las consecuencias de sus investigaciones, estableciendo incluso moratorias para determinados tipos de experimentacin. En este marco en el que hay que considerar el debate sobre la tica de la Investigacin Cientfica y Tcnica, para profundizar en la calificacin moral que pueden merecer determinados planteamientos cientficos actuales, ya sea por las estrategias experimentales en las que se basan, por los objetivos que persiguen o por las consecuencias que pueden derivarse de su utilizacin. Cmo es percibido todo esto por la sociedad? Uno de los problemas suele ser la confusin. Mientras que para algunos estamos a punto de inaugurar una nueva era de avances en la Medicina que traer bienestar hasta ahora desconocido, no faltan quienes ven un futuro tenebroso basado en la posibilidad de manipular la herencia (el mundo feliz de Huxley). Los pronunciamientos de ciertos sectores polticos, sociales, religiosos, etc. no dejan de traer cierta confusin. Por un lado no falta quien se opone a que se modifique permanentemente cualquier elemento gentico de los animales o vegetales, mientras que a otros les choca que se acepte con facilidad el manejo de embriones humanos para experimentacin y, en su caso, desarrollo de tratamientos. Estas actitudes extremas no dejan de hacer mella. En Espaa en particular, nos preocupa que los trminos del escaso debate pblico hasta ahora producido, ha sido enormemente reduccionista y simplificador, enfrentando dos concepciones que se plantean como extremas y que pueden conducir a una verdadera brecha social; se llega a decir que hay algn cientfico que tiene en sus manos el tratamiento de determinadas enfermedades y el gobierno lo impide por presiones de la iglesia y sectores ultra conservadores .

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El papel y la actuacin de los comits de tica, en estas circunstancias, debe atenerse a los siguiente: - Iluminar el debate, planteando con claridad lo que est en juego, para transmitir a la opinin pblica una actitud de confianza en las posibilidades de la inteligencia humana de avanzar por caminos que respeten los derechos, anticipen los problemas y orienten los anlisis con visin de futuro. - Analizar, con mente abierta pero rigurosa, las posibilidades de la ciencia actual. A mi juicio, el debate biotico, sobre todas las cuestiones que tiene que abordar, debe tener una primera fase fundamentalmente cientfica, entre expertos, que establezca un anlisis crtico acerca de la significacin de los nuevos hallazgos, sus limitaciones, sus posibilidades y los caminos (casi siempre mltiples y diversos) de estudio y experimentacin para alcanzar determinadas metas. Pero, a partir de ah, llega la decisin responsable por parte de las instancias sociales adecuadamente organizadas, que han de contrastar las opciones cientficas, claramente definidas, en relacin con los valores, los comportamientos aceptables, los objetivos del bien comn y la proteccin de los derechos de las personas. En definitiva, los poderes pblicos gobiernos de diversos niveles, parlamentos, etc.- como representantes legtimos de la sociedad democrtica, habrn de decidir y seguir decidiendo sobre mltiples cuestiones. La gestin pblica (gobernancia) debe estar basada en la ciencia ms rigurosa y relevante. - La globalidad hace inevitable que los anlisis se perciban desde una dimensin ms general. Los comits de tica tambin tienen que contribuir a esa consideracin ms global de algo que todava se decide en los mbitos nacionales.
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Algunos ejemplos recientes como LA DECLARACION UNIVERSAL SOBRE EL GENOMA HUMANO Y LOS DERECHOS DEL HOMBRE, de la UNESCO.
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Patrimonio de la especie, la dignidad humana es independiente de la constitucin gentica, el genoma no debe dar lugar a beneficios financieros en su estado natural. Prohibicin de la clonacin reproductiva, de la intervencin en la lnea germinal y proteccin de los ms vulnerables. Otros principios y propuestas.

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Determinacin y manejo de datos genticos Los avances en el conocimiento de los genes ponen ms al alcance de la mano el desarrollo de conocimiento sobre las bases genticas (mono- o poligenticas) de la enfermedad. En esta lnea est, entre otras cosas, el esfuerzo ingente para analizar poblaciones numerosas en diversos pases (India, china, Islandia, Estonia, etc.). La determinacin de estos datos, su almacenamiento, manejo y utilizacin ha de basarse en unos principios y dar lugar a unas normas aplicables: - Los datos genticos no son datos cualesquiera, sino datos claramente diferenciables de otros parmetros individuales que se puedan utilizar con propsitos mdicos. - Objetivos de la recogida y determinacin de datos genticos (mdicos, cinticos, sociales) y necesidad de garantizar la utilizacin exclusiva para el propsito para el que se desarrollaron. - El consentimiento informado, principio inspirador de la declaracin universal, con especial atencin a aquellos grupos vulnerables que no pueden decidir por si mismos. - Confidencialidad y aquellas instancias en que esa confidencialidad puede limitarse. - Calidad y fiabilidad de los datos. - Comunicacin de la informacin y propiedad de los datos.

Biotica y propiedad intelectual Sabido es el papel que juega la regulacin de los derechos de propiedad intelectual en un sistema de libre mercado en el que se trata de incentivar el avance tecnolgico, concediendo derechos de explotacin de las invenciones a cambio de hacer de dominio pblico los contenidos de cada invencin. Un sistema de patentes razonable es altamente necesario, la alternativa sera el mantenimiento del secreto industrial en un grado excesivo, por la falta de incentivos para el esfuerzo que supone desarrollar productos o procesos al objeto de evitar que el beneficio sea para quienes nada han hecho en pro de ese desarrollo, con perjuicio de quienes han invertido trabajo, esfuerzo, inteligencia y recursos econmicos. El sistema de concesin de patentes ha de evitar la aceptacin de reivindicaciones excesivas que, al estar basadas en una cobertura extraordinariamente amplia de los derechos de propiedad intelectual, pudieran dificultar el avance cientfico tcnico al hacer de dudoso inters el trabajar sobre cues-

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tiones que finalmente estaran limitadas en su posible desarrollo y explotacin por parte de los titulares de patentes anteriores. Un ejemplo claro es el de patentes de genes o fragmentos de genes, en lo que supone meramente su secuencia. En nuestro pas urge fomentar los incentivos a la propiedad intelectual a travs de las patentes, como forma de superar alguna de las limitaciones de nuestro sistema de I+D, muy necesitado de una expansin especialmente por la va de la rentabilidad econmica y social.

Investigacin con clulas troncales o clulas madre La apertura de horizontes en el mundo de las ciencias biomdicas, que surge como consecuencia de los avances en la investigacin de genomas y el entorno cientfico que genera despierta verdadero entusiasmo. Surgen as nuevas posibilidades para entender las bases de la enfermedad de las que podran derivarse nuevos planteamientos para el diagnstico, prevencin y teraputica de muchas dolencias que afectan a la especie humana. Especial mencin merece la posibilidad, formulada hasta el momento como hiptesis cientfica, de reprogramar la informacin gentica de la clula para orientar su desarrollo y obtener lneas de clulas madre, capaces de reparar rganos y tejidos daados por los procesos degenerativos que causen determinadas dolencias. Etapas iniciales en el desarrollo del embrin de mamferos

El organismo adulto se genera por la proliferacin y diferenciacin de clulas embrionarias tempranas totipotentes

El embrin temprano derivar de la masa de clulas interna

Morula Figura 5

Blastocisto

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Las clulas madre se pueden obtener a partir de la masa de clulas internas del bastocito: clulas madre embrionarias

Adaptado de Nature, 1-11-2001

Figura 6

Vertiente cientfica y vertiente tica, aspectos a conciliar..

s

Las posibilidades demostradas por experimentacin animal- de obtener clulas multipotenciales (toti-, pluripotenciales) a partir de embriones tempranos (clnicos o naturales), embriones desarrollados por fertilizacin in vitro (FIV), materiales fetales, clulas de cordn umbilical o tejidos somticos del adulto. Las perspectivas de la investigacin con animales, en relacin con las cuales quedan numerosas preguntas por contestar, especialmente cual es la forma de lograr reorientar el desarrollo de estas clulas. Los pasos que habrn de darse para llegar a una aplicacin efectiva de estos resultados en la medicina reparativa humana, no ciertamente la nica opcin para hacer frente a determinados tratamientos. Entre estas cuestiones est el problema de la tumorgnesis, el del rechazo inmunolgico, el de la disponibilidad, etc. La consideracin del embrin humano como un bien a proteger, as proclamada en numerosos convenios y tratados internacionales, y las reservas que suscita la instrumentalizacin de embriones, sea por manipulacin destructiva sea de otras maneras.

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La necesidad de profundizar mucho ms en el conocimiento de estas primeras etapas de la vida embrionaria para conocer sus posibilidades de viabilidad. La necesidad de aclarar falsos dilemas, como investigacin vs. destruccin de embriones sobrantes.

Comentarios finales La Biotecnologa se nos presenta cargada de posibilidades verdaderamente nuevas que van desde el desarrollo de organismos transgnicos hasta clonacin. En palabras de Wilson y pensando en un futuro no lejano, la humani dad alcanzar una posicin deforme para tomar el control de su propio destino ltimo. Podr alterar incluso las emociones y el impulso creativo que componen el ncleo mismo de la naturaleza humana. El Homo sapiens, la primera especie verda deramente libre, est a punto de licenciar la seleccin natural la fuerza que nos hizo. No existe destino gentico fuera de nuestro libre albedro, no se nos ha provisto de ningn norte hacia el que podamos trazar el rumbo. La evolucin, incluido el pro greso gentico en la naturaleza y la capacidad humana, ser a partir de ahora cada vez ms el mbito de la ciencia y la tecnologa atemperadas por la tica y las opciones polticas.