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An Pediatr (Barc). 2013;78(5):283-287

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EDITORIAL

Talidomida: una historia inacabada

Thalidomide: an unnished history
E. Papaseit a,b , O. Garca-Algar b,c, y M. Farr a,b
a

Unidad de Farmacologia Humana y Neurociencias, Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Mdicas (IMIM), Barcelona, Espa na b Departamento de Farmacologa y Departamento de Pediatra, Obstetricia y Medicina Preventiva, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espa na c Unitat de Recerca Infncia i Entorn (URIE), Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Mdicas (IMIM), Barcelona, Espa na Disponible en Internet el 16 de enero de 2013

El pasado 9 de septiembre de 2012, poco despus del 50. aniversario de la descripcin del efecto teratgeno de la talidomida, Grnenthal, la compa na farmacutica que la descubri y comercializ, pidi por primera vez disculpas pblicamente por las graves malformaciones provocadas por el frmaco en ni nos cuyas madres embarazadas tomaron el medicamento. Durante el acto, se inaugur en Stolberg (Alemania) una escultura de bronce en conmemoracin a los afectados representados por una ni na sin brazos y con una malformacin en los pies sentada en una silla y junto a otra vaca1 . Las palabras utilizadas en el discurso por el director ejecutivo de la compa na han sido consideradas como inapropiadas, insucientes y tardas por las asociaciones de vctimas de pases como Alemania, Gran Breta na, Japn, Canad, Australia y Espa na. Todas ellas coinciden unnimemente en que las disculpan carecen de sinceridad, que no se corresponden con la responsabilidad judicial, las irregularidades en el proceso de comercializacin de la talidomida y la negativa a proporcionar una compensacin econmica y recursos sanitarios sucientes a las vctimas2,3 .

Breve historia de la talidomida

La talidomida (N-[2,6-dioxo-3-piperidil]ftalimida) fue sintetizada en 1953 por Wilhem Kunz en los laboratorios Chemie Grnenthal de Alemania. Sus propiedades sedantes

Autor para correspondencia. Correo electrnico: 90458@imas.imim.es (O. Garca-Algar).

e hipnticas convirtieron tempranamente este frmaco en una buena alternativa a los barbitricos4 . Cuatro a nos ms tarde, en 1957, se autoriz su venta para el tratamiento sintomtico de las nuseas y los vmitos durante el embarazo en Alemania, Canad e Inglaterra. Inmediatamente despus se export con ms de 80 nombres comerciales a 50 pases, con excepcin de Francia y Estados Unidos, donde no se autoriz con esta indicacin por la deteccin de neuropata perifrica como efecto indeseable5 . En 1959, la talidomida fue comercializada en Espa na formando parte de los principios activos que componan 6 medicamentos: Imidan , Varilal , GlutoNaftil , Softenon , Noctosediv , Enero-Sediv (comprimidos y suspensin). Estos fueron distribuidos por las empresas farmacuticas Pevya (actualmente UCB Pharma), Medinsa (representante de Chemie Grnenthal) y Farmacobiolgicos Nessa6 .En 1956 se document el primer caso aislado de focomelia tras la exposicin a talidomida y en los 5 a nos posteriores se registraron en todo el mundo aproximadamente 3.000 dismelias, malformaciones congnitas extremadamente infrecuentes en los miembros, tales como amelia (ausencia de todo el miembro), focomelia (prdida o acortamiento grave de los elementos proximales) y ausencia/hipoplasia del pulgar o los dedos, entre otros7 .Sin embargo, no fue hasta principios de la dcada de los a nos sesenta cuando paralelamente McBride8 , un obstetra australiano, y Lenz9 , un pediatra y genetista alemn, descubrieron y denunciaron las anomalas congnitas detectadas en 2 series de recin nacidos cuyas madres haban sido tratadas con talidomida durante el embarazo. En 1961, tras la publicacin de la carta de Lenz10 sobre la capacidad teratgena de la talidomida en la

1695-4033/$ see front matter 2012 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.11.022

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284 revista Lancet; esta fue retirada inicialmente del mercado alemn por Grnenthal y progresivamente en todo el mundo (1961-1962), siendo Espa na uno de los ltimos pases en prohibirla ocialmente, en enero de 1963.Durante esos a nos, se detect un aumento progresivo de casos de malformaciones congnitas, con una mortalidad del 40% durante el primer a no de vida, que no se limitaban exclusivamente a la afectacin de las extremidades, sino que se asociaban tambin a alteraciones cardacas, renales, digestivas, oftlmicas y auditivas. Posteriormente, se estableci que el periodo sensible al efecto de la talidomida en el desarrollo embrionario estaba entre los das 20 y 36 despus de la fertilizacin (34-50 das despus del ltimo ciclo menstrual)11 . Aunque la cifra de afectados a nivel mundial no se conoce con exactitud, se ha estimado la existencia de ms de 10.000 recin nacidos con malformaciones durante el periodo de comercializacin de la talidomida12 .

E. Papaseit et al para compensar a todas las vctimas espa nolas, es decir, aproximadamente 600 euros por afectado. Actualmente, la AVITE contina luchando por conseguir una indemnizacin de Grnenthal que cubra los gastos mdicos, ortopdicos, rehabilitadores y psicolgicos derivados de los efectos teratgenos de la talidomida6 .

Nuevas indicaciones de la talidomida

Tras la retirada del mercado de talidomida, continu la posibilidad de administrar el frmaco como sedante e hipntico exclusivamente para pacientes con lepra en los Estados Unidos17 . En las ltimas dcadas, el descubrimiento de sus propiedades antiinamatorias, antiangiognicas e inmunorreguladoras ha propiciado su utilizacin como terapia alternativa o de segunda eleccin en la sarcoidosis, la lcera aftosa en pacientes con virus de la inmunodeciencia humana, la estomatitis aftosa recurrente, la enfermedad de Behc et, el prurigo nodular y el prurigo actnico, en la enfermedad de injerto contra husped crnica y en leucemias agudas y sndromes mielodisplsicos18 . Finalmente, en 1998, la Food and Drug Administration (FDA) aprob la comercializacin de talidomida (Thalomid ) para el tratamiento del eritema nudoso leproso y posteriormente, en 2006, para el tratamiento del mieloma mltiple en combinacin con dexametasona19 . Ambas aprobaciones fueron sometidas a estrictas recomendaciones y restricciones de dispensacin, destinadas a prevenir y evitar la posibilidad de aparicin de malformaciones congnitas, por el programa Sistema para la educacin sobre la Talidomida y la Seguridad, que incluye un nmero limitado de prescriptores y de farmacias, as como la formacin y el registro de los pacientes20 . En Espa na, la talidomida est incluida desde 1985 entre los medicamentos de especial control mdico junto a los derivados de la vitamina A (isotretinona, acitretina) de administracin sistmica, cido acetohidroxmico, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol21 . Hasta hace 4 a nos, la prescripcin de talidomida estaba restringida al uso compasivo utilizacin de un medicamento, antes de su autorizacin en Espa na, en pacientes que presentan una enfermedad crnica o gravemente debilitante o que se considera que pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado22 . La Agencia Espa nola del Medicamento y Productos Sanitarios exiga para su autorizacin un acceso individualizado (administracin nicamente al paciente en concreto y para la enfermedad aprobada), un examen neurolgico y hematolgico del paciente y la realizacin de un programa de gestin de riesgos establecido por el laboratorio suministrador. En 2008, tras la aprobacin de la talidomida como medicamento hurfano para el mieloma mltiple por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el consenso entre las asociaciones de vctimas de la talidomida y de pacientes afectados de mieloma mltiple, la talidomida (Talidomida Pharmion ) fue reintroducida en el mercado europeo. Actualmente, est indicada para el tratamiento de primera lnea del mieloma mltiple en combinacin con melfaln y prednisona, en pacientes con mieloma mltiple no tratado

Situacin actual de los afectados por talidomida en Espa na

Durante ms de 30 a nos, las autoridades espa nolas negaron la venta de talidomida y, por tanto, la existencia de casos en nuestro pas. Aunque se han calculado entre 1.500 y 3.000 los recin nacidos con malformaciones, la falta de un registro ocial de afectados ha impedido el acceso de estos a cualquier compensacin econmica o ayuda sanitaria. nicamente 4 espa noles fueron recompensados por el gobierno alemn y Grnenthal tras cumplir estrictos criterios mdicos, conservar la receta original de la talidomida, el nombre de la farmacia en la que se compr y el propio recipiente13 . En 2003 se fund la Asociacin Espa nola de Victimas de la Talidomida y otras inhabilidades (AVITE) con el objetivo de reivindicar la situacin de este colectivo con la creacin de un censo que permitiera un reconocimiento social y econmico de los afectados comparable con los de otros pases. Posteriormente, las autoridades espa nolas reconocieron la venta legal de talidomida dentro del Sistema Sanitario Pblico Espa nol entre 1959 y 1965 (3 a nos despus de su prohibicin ocial)6 . Tras las conversaciones entre la AVITE, el Defensor del Pueblo y el Ministerio de Sanidad y Trabajo, en 2006, el Instituto de Salud Carlos III desarroll un protocolo clnico para determinar las personas afectadas por la talidomida, a las cuales se les concedi el certicado de talidomdico del Centro de Investigacin de Anomalas Congnitas14 . El 5 de agosto del 2010, se promulg el Real Decreto 1006/2010 que reconoce el colectivo afectado por talidomida en Espa na y regula el procedimiento de concesin de ayudas a las personas afectadas15 . Este contempla como vctimas de la talidomida a los nacidos entre 1960 y 1965, aunque la venta se inici a partir de 1957 y continu presuntamente hasta 1973, segn el vademcum de ese a no. Se establecieron ayudas a partir de 30.000 euros para quienes posean el certicado de talidomdico y presentaban una invalidez mnima del 33%. Actualmente, 24 afectados han recibido compensaciones econmicas16 . En 2011, los afectados por la talidomida en Espa na, unos 184 reconocidos por la AVITE, interpusieron una demanda colectiva contra Grnenthal y UCB Pharma. Las negociaciones fracasaron cuando Grnenthal ofreci 120.000 euros

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Talidomida: una historia inacabada de edad igual o superior a 65 a nos o no apto para recibir quimioterapia a dosis altas23 . Paralelamente, se han sintetizado nuevos inmunomoduladores, derivados estructuralmente de la talidomida, con un perl similar de teratogenia, como la lenalidomida (Revlimid , aprobado como medicamento hurfano) y la pomalidomida (CC-4047, en investigacin), para el tratamiento de sndromes mielodisplsicos24 .

285 ICH aceptada por la FDA, la EMA y el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social (Ministry of Health, Labour and Welfare) de Japn, sobre estudios de seguridad no clnicos previos a la administracin en humanos26 , describe las recomendaciones para la realizacin de los estudios de toxicidad, carcinogenidad, genotoxicidad y estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo, indispensables para iniciar y proseguir con la fase clnica del desarrollo de un medicamento. Por otra parte, la experiencia clnica de la talidomida y otros medicamentos en mujeres embarazadas propici en algunos pases la elaboracin de recomendaciones de uso de los medicamentos durante el periodo de gestacin y su clasicacin en categoras. En 1975, la FDA elabor la clasicacin de medicamentos para su uso en el embarazo en 5 categoras de riesgo (establecido en orden creciente por las letras A, B, C, D o X), de acuerdo con la capacidad de teratogenicidad en funcin del tipo de estudios realizados y de la informacin disponible27 . Esta estraticacin del riesgo fetal se ha mantenido hasta el 2010, con la elaboracin de una nueva clasicacin integral de los medicamentos durante la gestacin y lactancia (Pregnancy and Lactation Labeling)26 , que an no ha entrado en vigor. Existen 2 sistemas ms de clasicacin internacional del riesgo fetal, el Swedish Catalogue of Approved Drugs28 (categoras A, B1 , B2 , B3 , C, D) y el australiano, Australian categorisation system for prescribing medicines in pregnancy29 (A, B1 , B2 , B3 , C, D, X), que combina los 2 sistemas previos y cuyas categoras no corresponden exactamente con las de la FDA. En Espa na, se dispone de la Gua de prescripcin teraputica30 , adaptacin del British Nacional Formulary, que incluye un apndice

Implicaciones legales en la regulacin y el control de medicamentos

La tragedia de la talidomida oblig a los gobiernos progresivamente a emitir normas y reglamentos que garantizaran la seguridad en el uso de medicamentos, la creacin de centros de farmacovigilancia y sistemas para detectar las reacciones adversas de los medicamentos comercializados. Adems, en materia de ensayos clnicos con nuevos medicamentos, supuso el inicio del desarrollo de una estricta normativa sobre productos en fase de desarrollo para garantizar la seguridad y la creacin de comits de tica y de investigacin para controlar el desarrollo de la investigacin clnica en humanos. Actualmente, la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), organismo internacional que rene a las autoridades sanitarias y las principales industrias farmacuticas, establece la armonizacin de los requisitos para la investigacin, el registro y la comercializacin de nuevos medicamentos25 . La ultima gua

Tabla 1 Enunciados referentes a seguridad (datos clnicos, preclnicos y uso de medicamentos durante el embarazo) recomendados por la EMA para las chas tcnicas autorizadas Datos clnicos Sobre la base de la experiencia humana causa malformaciones congnitas cuando se administra durante el embarazo. Estudios con animales han demostrado/son insucientes toxicidad reproductiva Sobre la base de la experiencia humana causa malformaciones congnitas cuando se administra durante el embarazo Hay escasa o nula informacin sobre el uso en mujeres embarazadas Una cantidad moderada de datos (entre 300-1.000 embarazadas) no indican malformaciones o toxicidad fetal/neonatal Una gran cantidad de datos (> 1.000 mujeres expuestas) no indican malformaciones o toxicidad fetal/neonatal La exposicin sistemtica no ha evidenciado efectos o son insignicantes Causa efectos da ninos durante el embarazo y/o en el feto/recin nacido Datos preclnicos Los estudios en animales no muestran efectos da ninos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproduccin Estudios con animales han demostrado/son insucientes toxicidad reproductiva Los estudios en animales no muestran efectos da ninos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproduccin Estudios en animales han demostrado/son insucientes sobre toxicidad para la reproduccin Recomendaciones de uso durante el embarazo Est contraindicado durante gestacin/un periodo de la gestacin No debe ser usado durante la gestacin/un periodo de la gestacin, salvo que la condicin clnica de la mujer lo requiera No est recomendado durante gestacin/un periodo de la gestacin ni en mujeres en edad frtil que no utilizan anticonceptivos Como medida de precaucin es preferible evitar su uso de durante el embarazo/un periodo del embarazo Su uso puede ser considerado, si es necesario, durante el embarazo/un periodo del embarazo Se puede utilizar, si es necesario, durante el embarazo/un periodo del embarazo Recomendaciones de uso Las mujeres en edad frtil deben usar anticonceptivos ecaces durante la toma y hasta semanas despus de su suspensin

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286 especco sobre el embarazo y los frmacos que deben evitarse o usarse con precaucin durante este perodo. Actualmente, los resultados de la investigacin preclnica y clnica, de acuerdo con las pautas para la evaluacin de medicamentos de la EMA, se resumen en la cha tcnica autorizada del medicamento31 . En ella se recopila toda la informacin disponible referente a los datos preclnicos sobre seguridad (apartado 5.3. Embarazo-desarrollo embrional/fetal) y datos clnicos (apartado 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia), y tambin las recomendaciones de uso durante la gestacin32 (tabla 1). Esta informacin es equivalente a la contenida en el apartado de uso en poblacin especial y embarazo de la cha tcnica americana (prescribing information)33 . Adems, existen diversos recursos en la red sobre frmacos y embarazo destinados a minimizar el riesgo por defectos congnitos, como la Organizacin Norteamericana de Especialistas de Informacin Teratolgica34 , el programa Motherisk del Canad35 y la pgina http://www.perinatology.com36 , que contiene numerosos enlaces de inters. En Espa na, los profesionales sanitarios y las mujeres embarazadas pueden realizar consultas sobre teratgenos al Servicio de Informacin Telefnica sobre Teratgenos Espa nol y al Servicio de Informacin Telefnica para la Embarazada37 , respectivamente.

E. Papaseit et al
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Podra volver a producirse una tragedia similar a la de la talidomida?

La devastadora experiencia con la talidomida fue el punto de partida en la percepcin de los riesgos de los medicamentos y, en consecuencia, de la implantacin de un marco de proteccin cientco, tico y legal. Ahora, 50 a nos despus de esta tragedia, tras el desarrollo de estrictas regulaciones en la investigacin preclnica y clnica, .recomendaciones sobre el uso de frmacos en embarazadas y los sistemas de vigilancia de defectos congnitos e identicacin de teratgenos, resulta difcil imaginar una nueva epidemia como la que produjo la talidomida. De todas maneras, factores como el aumento de la edad de concepcin, la mayor prevalencia de enfermedad crnica en el embarazo o la posibilidad de diagnstico y tratamiento de la afeccin fetal, podran favorecen la prescripcin de determinados frmacos, algunos de ellos con mecanismos de accin poco conocidos y, consecuentemente, podra aumentar el riesgo potencial de teratogenia. Sin embargo, la historia (p. ej., el caso del dietilestilbestrol y el aumento del riesgo de adenocarcinoma de clulas claras en fetos mujeres) ha demostrado que todava queda un largo camino para aprender qu tratamientos son los ms seguros y ecaces durante el embarazo. Por ello, no hay que olvidar que la precaucin en el uso de medicamentos y la estricta valoracin riesgo/benecio durante el embarazo son las premisas ms importantes para prevenir, evitar o reducir los potenciales riesgos en el feto/recin nacido/ni no/adulto.

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Talidomida: una historia inacabada

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