LOS ESTUDIOS DE PREFORMULACIN DE UN PROFRMACO DE 9TETRAHIDROCANNABINOL

Introduccin 9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente activo farmacolgicamente de la Cannabis sativa presenta potencial teraputico en el tratamiento de las nuseas y vmitos durante la quimioterapia del cncer, la anorexia asociada con la perdida de peso en pacientes con SIDA, el glaucoma, la analgesia, la ansiedad y otras indicaciones (1). A pesar del potencial clnico prometedor de THC, una forma de dosificacin eficaz no se ha desarrollado a la fecha. La forma de dosificacin slo est disponible comercialmente con un contenido de THC constante es la cpsula de gelatina blanda para administracin oral comercializado en los EE.UU. como Marinol . Sin embargo En esta formulacin, el frmaco tiene una estabilidad limitada y por lo tanto, tiene que ser almacenada a bajas temperaturas (4 C). Por otra parte, la biodisponibilidad oral del frmaco es baja (~ 6%) e inconsistente, lo cual es debido principalmente a su alta primero pase metabolismo y pobre solubilidad (2). Adems de las limitaciones farmacocinticas, las propiedades fsico-qumicas de THC presentar un reto importante en el desarrollo de una forma de dosificacin adecuada. THC es un poco soluble en agua, sustancia amorfa que es pegajoso, resinoso y muy viscoso que hace que sea difcil de manejar y procesar. Adems, la inestabilidad de la THC especialmente en soluciones cidas, y cuando se expone al calor, el aire y la luz ha sido reportado por varios investigadores (3-5). 9-THC-hemiglutarato (THCHG), un pro frmaco de THC, ha sido sintetizada por nuestro grupo de investigacin, de acuerdo con nuestro procedimiento previamente publicado (6) en un intento de superar las limitaciones farmacocinticas y mejorar las propiedades fsico-qumicas (solubilidad y la estabilidad) del frmaco original. A la luz de las diversas limitaciones farmacocinticas asociadas con la administracin oral de THC, un intento ha sido hecho de entregar el pro frmaco sistmica a travs de la va oral va transmucosa. La mucosa oral tiene una alta vascularizacin que permite un fcil acceso a la circulacin sistmica a travs de la vena yugular interna, evitando as el efecto de primer paso. Anterior para el desarrollo de una forma de dosificacin con un nuevo medicamento candidato (pro frmaco en este caso), es importante para determinar ciertas propiedades fsico-qumicas fundamentales de la molcula de la droga. Esta informacin dictar muchos de los subsiguientes eventos y posibles enfoques en el desarrollo de formulaciones (7). La comprensin de estas propiedades tambin expone la lgica de la formulacin de un estable y seguro producto comercializable. Los estudios de pre formulacin eran por lo tanto realizados para evaluar las propiedades fisicoqumicas pertinentes, de THC-HG con el fin de ayudar al desarrollo de slidas formulaciones de dosificacin preparadas por los mtodos de fusin en caliente. Para la administracin por va transmucosa oral, un polmero flexibles sistema de matriz que se adhiere a la mucosa de un pre-determinado perodo de tiempo es deseable. El proceso de fusin en

caliente ha sido demostrado ser un mtodo viable para la preparacin de frmacos de matrices polimricas incorporadas (8-12). El proceso de fusin en caliente requiere un polmero termoplstico de grado farmacutico que pueda ser procesado en temperaturas relativamente bajas (baja punto de fusin o temperaturas de transicin de vidrio) debido a la expansin trmica la sensibilidad de muchos frmacos. El poli (xido de etileno) (PEO), posee una baja fusin (57-73 C), es semi-cristalino, polmero hidrfilo que ha sido utilizado como el polmero base en el presente estudio. PEO, sobre la base de su peso molecular puede formar rpidamente un hidrogel y regular la liberacin de la droga. Por lo tanto, mientras que la formulacin de los medicamentos poco solubles, PEOs de peso molecular inferior, que no lo hacen de gel en mayor medida, puede ser ventajoso debido a la menor longitud de la trayectoria de difusin de la droga. La bioadhesin y la estabilidad de los frmacos incorporados en el polmero tambin pueden ser influenciadas por el peso molecular (13). El objetivo del presente trabajo es doble. En primer lugar, a evaluar las propiedades fsico-qumicas de THC-HG, una comprensin de lo que ayudara en el desarrollo de formulaciones estables para la administracin sistmica de THC a travs de la va oral va transmucosa. Las propiedades de las drogas estudiadas fueron caracterizacin trmica de estado slido, pKa y registro P. La solubilidad y estabilidad del compuesto como una funcin del pH. Tambin se determinaron estudios de estabilidad de estado slido incluidos influencia de la temperatura, la humedad y el oxgeno. Un segundo objetivo del estudio fue investigar la influencia de peso molecular de PEO en las propiedades bioadhesivas, perfiles de liberacin y los mecanismos y la estabilidad post-procesamiento del pro frmaco incorporados en matrices polimricas. MATERIALES Y MTODOS Materiales PEO [Polyox WSR N-10 (N-10 PEO), MW 100 000 Daltons (Da); Polyox WSR N-80 (N-80 PEO), MW 200.000 Da; Polyox WSR N-750 (N-750 PEO), MW 300.000 Da y Polyox WSR 1105 (PEO WSR 1105), MW 900.000 Da] fue amablemente donada por Dow Chemical Company (Midland, MI). Fosfato de potasio monobsico, tetrahidrofurano (grado HPLC) y dodecil sulfato de sodio fueron adquiridos de Spectrum Chemical, Inc., (Gardena, CA). Cloruro de litio, cido clorhdrico (HCl), hidrxido de sodio (NaOH), hidrxido de potasio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, metanol y acetonitrilo (ambos HPLC grado) se obtuvieron de Fischer Chemicals (Fair Lawn, NJ). Nitrato de magnesio se adquiri en Acros Organics, NJ, biftalato de potasio, cido brico y cloruro de calcio de Sigma Aldrich (St. Louis, MO) y cido actico glacial de J.T. Baker (Phillipsburg, NJ). Agua de calidad HPLC fue recin preparada en el laboratorio (por el sistema de Nanopure, Barnstead, Dubuque, IA). Sntesis de 9-THC-hemiglutarato (THC-HG)

La figura 1 representa el esquema para la sntesis de THC-HG. En pocas palabras, el THC se disolvi en diclorometano (DCM) y dimetil-amino-piridina (DMAP), en cantidad cataltica, era aadido. A esta solucin se le aadi anhdrido glutrico (1,1 equivalente) junto con trietilamina (cantidad cataltica).

La reaccin se dej en agitacin durante la noche a temperatura ambiente, donde cromatografa en capa fina (TLC) indic que la finalizacin de la reaccin. La mezcla de reaccin se trabaj y pura THC-hemigluturate, 95,0% (conversin total rendimiento de THC-HG de THC) se obtuvo despus de realizar cromatografa en columna de gel de slice. Estructura de THC-HG fue confirmada por impacto electrnico espectrometra de masas de alta resolucin (HREIMS) y espectroscopia de resonancia magntica nuclear (RMN) experimentos (6). Estudios de pre formulacin Determinacin de la constante de ionizacin (pKa). pKa del frmaco se determin por valoracin potenciomtrica con un Orion 710A + pH metro (Thermo Electrn Corp., Waltham, MA). Una cantidad conocida de la muestra seca se disolvi en 50 ml de agua en un matraz volumtrico y se dej equilibrar durante 12 h en un bao agitador a 25 C y 50 batidos por minuto (ppm). La solucin de frmaco equilibrada (Mantenida a 25 C) se titul con HCl 0,1 N en 0,01 ml incrementos con una agitacin adecuada hasta que ningn aumento en el pH se observ con la adicin del cido. La solucin resultante se vuelve titular con NaOH 0,1. El pKa se determin a partir de la interseccin de la grfica (pH frente a volumen de reactivo de valoracin aadido) obtenido por la directa y la valoracin por retroceso. El valor de pKa del pro frmaco tambin se determin usando ACD / Software de ChemSketch de la estructura de la molcula. Coeficiente de particin Determinacin. Mlog P (Moriguchi log P) se determin por Molecular Modelado Pro 6,27 software (ChemSw, Inc., Fairfield, CA).

Caracterizacin trmica de estado slido Temperaturas de la estabilidad y la degradacin trmica de THCHG se determinaron como una funcin de la prdida de peso utilizando un Perkin-Elmer Pyris-1 anlisis termo gravimtrico (TGA). Aproximadamente 2-3 mg de la muestra de la droga se calent 25 C a 500 C a 10 C / min bajo una purga constante de nitrgeno. Las muestras se llevaron a cabo inicialmente a 60 C durante 5 min para eliminar el disolvente residual. Calorimetra Hper-diferencial (Hper-DSC) se llev a cabo utilizando un Perkin-Elmer DSC Pyris-1 a determinar la transicin vtrea del pro frmaco. Las muestras (~ 2 -3 mg) se colocaron en bandejas de aluminio hermticamente selladas y se calienta desde -20 C a 100 C a una velocidad de calentamiento de 100 C / min. Una bandeja de aluminio vaca sirvi como referencia. El helio fue utilizado como un gas de purga a una velocidad de flujo de 20 ml / min. Solubilidad Acuosa y la saturacin del pH. Las soluciones tampn (0,2 M) que van desde pH 3 a 10 fueron preparadas de acuerdo con el procedimiento USP. La solubilidad del frmaco fue probado en agua y en diversas soluciones tampn. THC-HG (en hexano) las muestras se calentaron y se purg con gas nitrgeno, para evaporar el disolvente. Un exceso de la muestra seca se aadi a 10 ml de agua o tampn respectivos, las soluciones se colocaron en un vial de centelleo y se dejaron equilibrar en un bao de agitacin a 25 C y 50 ppm durante 24 h. Un ml de muestra alcuotas (n = 3) fueron retirados cada 6 h, hasta que la saturacin era alcanzada, se centrifuga durante 10 min a 4 C y el sobrenadante se analiz para la concentracin de frmaco usando la cromatografa. Estudios de estabilidad de pH Se prepararon concentraciones conocidas de la droga en 2,4-10 soluciones tampn de pH (0,2 M), colocados a 25 C (en el oscuro) y se analizaron en diversos intervalos de tiempo. Debido a la inusualmente baja solubilidad de THC-HG en medios acuosos, que no es posible preparar soluciones de las concentraciones de frmaco apropiadas. Por lo tanto, se utiliz una solucin de THC-HG en etanol a solubilizar el frmaco en medios acuosos. Para la preparacin de la soluciones de drogas de concentracin conocida, 0,1 partes de THC-HG (En etanol) solucin se aadi a 99,9 partes del pH soluciones y sometidos a vrtice. La solucin resultante se centrifug se analizaron para 10 min a 4 C, y el sobrenadante utilizando la cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), el sistema de concentracin de THC-HG (T0). Se ha informado que el etanol tiene slo un ligero efecto sobre la solubilidad acuosa de THC (14).

Los estudios de higroscopicidad (Absorcin de humedad) El comportamiento de absorcin de humedad de la pro frmaco se determin gravimtricamente despus de almacenamiento a 25 C bajo condiciones de diferentes humedades relativas (0-97% de humedad relativa). Se lograron diversas condiciones de humedad relativa en desecadores de vaco la utilizacin de soluciones saturadas de sal. Las humedades relativas fueron 0% de humedad relativa (gel de slice), 13% de humedad relativa (cloruro de litio), 29% RH (Cloruro de calcio), 54% de humedad relativa (nitrato de magnesio), 75% de humedad relativa (Cloruro de sodio) y 97% de humedad relativa (sulfato de potasio). Muestras por triplicado en viales de vidrio abiertos (20 ml) se les permiti equilibrar en los desecadores de vaco y analizado en diversos intervalos de tiempo para la degradacin qumica y la humedad contenida de la utilizacin de HPLC y TGA, respectivamente. Para determinar el contenido de humedad, las muestras se calentaron de 30 a 90 C a una velocidad de calentamiento de 40 C / min y se mantuvo a 90 C durante 20-30 min hasta que no se observ ms prdida de peso. Todas las carreras TGA fueron realizadas en una bandeja abierta con purga utilizando un protector de flujo de gas nitrgeno a 40 ml / min. Estabilidad de estado slido Para investigar el efecto de la temperatura de almacenamiento en la estabilidad del frmaco, las muestras secas del pro frmaco (n = 3) fueron almacenadas a cuatro temperaturas diferentes (-18 C, 4 C, 25 C y 40 C) y se analizaron a travs de HPLC a diferentes intervalos de tiempo para un mximo de 3 meses para determinar la cantidad de THC-HG y las del frmaco original, el THC, el presente. Estabilidad Oxidativa Para evaluar la estabilidad de la droga a la oxidacin, muestras secas (~ 2 mg) de THC-HG (n = 3) fueron tomadas en viales de vidrio y el gas de oxgeno de baja presin se hizo burbujear a travs de ellos por 3-4 min, usando una aguja unida al tanque de oxgeno a travs Tubo de Tefln. Los viales de vidrio se sellaron usando un Teflonlined tapn de rosca y se almacenaron (en la oscuridad) a -18 C y se analizaron en diversos intervalos de tiempo para el frmaco que queda por hasta 3 meses. Una muestra se lav abundantemente con nitrgeno y se almacen de manera similar se utiliz como control. Efecto de polmero de peso molecular Preparacin de matrices polimricas por el mtodo Hot-Melt PEO matrices polimricas constituidas con THC-HG en 5% w / w fueron fabricados utilizando un mtodo de fusin en caliente. Los pesos moleculares de PEO investigados incluyeron PEO N-10, N-80 PEO, PEO N-750 y PEO WSR 1105. En pocas palabras, una morir que contiene una abertura de 13 mm de dimetro se coloc en la parte superior de una lmina de latn y se calent a 110-150 C (basado en el peso molecular del polmero). Aproximadamente 200 mg de mezcla fsica de frmaco y polmero en la relacin de 5:95,

respectivamente, fue colocado en el orificio de la matriz, y comprimido utilizando un punzn. Esta mezcla comprimida se calienta durante 5-10 minutos para formar una masa fundida, seguido de enfriamiento bajo condiciones de sala para formar un parche polimrico delgado. Estudios bioadhesin Mediciones Bioadhesivas se realizaron en pelculas polimricas con placebo y los que contienen el frmaco utilizando un analizador de textura TA.XT2i (Tecnologas de Textura Corp., Scarsdale, NY / Stable Micro Systems, Godalming, Surrey, Reino Unido) equipado con el software Texture Expert . Conejo mucosa bucal se utiliz como un sustrato biolgico. Las muestras (n = 5) se humedecen con saliva artificial (13) (Ajustado a un pH de 6,8 0,05) durante aproximadamente 60 s y colocado en la base inferior del instrumento. La mucosa sustrato se une a la sonda con una ciano-acrilato adhesiva y se equilibra con la saliva artificial antes de las pruebas de bioadhesin. La sonda llena de mucosa se establece en acercarse a la muestra con una velocidad predeterminada de 0,5 mm / s y se aplica una fuerza de 3,5 N. La velocidad de ensayo era 0,1 mm / s y tiempo de contacto fue de 60 s. A continuacin, la sonda se retira a una velocidad de 1 mm / s despus de la aplicacin de la fuerza. Estos parmetros fueron elegidos en base a nuestros estudios anteriores (10, 15,16). Los parmetros medidos fueron adhesiva pico fuerza (PAF) y el trabajo de adherencia (WA). Determinacin de los perfiles de la versin y los mecanismos de liberacin Los estudios de disolucin (n = 3) se realizaron utilizando un Hanson sistema de ensayo de disolucin SR8-Plus segn USP 31 aparato 5, mtodo de Paleta sobre disco. El parche de polmero fue intercalado entre el vidrio de reloj y una malla de manera que la liberacin era unidireccional. Novecientos ml de 1% w / v SLS en 37 C se utiliz como medio de disolucin y la velocidad de rotacin de la paleta era de 100 rpm. Las muestras fueron recolectadas en predeterminados intervalos de tiempo y se analizaron por HPLC. La media de las tres repeticiones se calcul y se utiliza para realizar el anlisis de datos. Los datos de emisiones se ajustaron a tres modelos, primera orden, raz cuadrada y de orden cero para describir la cintica de liberacin de frmacos de las matrices polimricas. Los datos tambin se ajustaron a Kopcha et al. (17) y Peppas (18), modelos para determinar el mecanismo de liberacin del frmaco a partir de las matrices polimricas. Anlisis cromatogrfico y Preparacin de la muestra El sistema cromatogrfico consisti en un Waters 600 2487 detector de UV de la bomba y un doble Aguas de longitud de onda (Waters Corporation, Milford, MA). A Luna 5 C-18 (2), 150 Columna de 4,60 mm (Phenomenex, Torrance, CA), se utiliz para la deteccin de la droga. La fase mvil consisti en 52% metanol, acetonitrilo 20% y 18% de agua con 0,75 ml cido actico aadido por 1000 ml de disolvente. La velocidad de flujo fue se mantuvo a 1,8 ml / min, con el THC-HG, el THC y el cannabinol

(CBN) (producto de degradacin oxidativa de THC) que eluy a 13,8, 10,0 y 6,2 min, respectivamente. El volumen de inyeccin fue 20 l, y el efluente de la columna se monitoriz mediante UV absorcin a 228 nm. La temperatura de la columna se mantiene a 25 C. Porcin Aweighed del THC-HG o frmaco incorporado matriz polimrica se disolvi en un volumen conocido de metanol mediante sonicacin por 10 a 15 min. Como resultado la solucin se filtr, se transfiri a viales y 20 l se inyecta en la columna de HPLC para el anlisis de drogas. Anlisis estadstico El anlisis estadstico se realiz con Microsoft Excel y un test t de Student se utiliz para analizar los resultados. Una p <0,05 se consider estadsticamente significativo. Statistica (Versin 5.5, Stat Soft, Tulsa, OK) se utiliz para encajar los datos de disolucin en el modelo de Kopcha. RESULTADOS Y DISCUSIN Determinacin de la constante de ionizacin (pKa) Una muestra seca de THC-HG se aadi a agua para obtener una concentracin de 30 mg / ml. Sin embargo, debido a su hidrfobo la naturaleza, el pro frmaco no era completamente soluble en agua y Por lo tanto, despus de equilibrar durante 12 h, la solucin se centrifug y el sobrenadante se utiliz para el ensayo. Asegurar la presencia de frmaco en la solucin de ensayo, 20 l de la sobrenadante se inyect en el sistema HPLC. A muy bajo concentracin de 7,3 mg / ml se detect despus de 12 h, lo que indica que el frmaco es poco soluble. El valor pKa obtenidos fromthe interseccin de la grfica obtenida por la directa y la parte posterior Se encontr titulacin para ser 3,56 0,36 a 25 C. Este valor se encontraba en muy de acuerdo con la obtenida usando ACD / ChemSketch software (4,59 0,1). Coeficiente de particin Determinacin Entrar Coeficiente de reparto octanol / agua, Se encontr el mtodo de Moriguchi (Mlog P) para ser 3,92, lo que indica la naturaleza lipoflica de la droga. Caracterizacin trmica de estado slido La estabilidad trmica (como una funcin de la temperatura) y temperatura de transicin vtrea de THC-HG se representan en. Figura 2. Curva de anlisis trmico del pro frmaco representado dos etapas de la prdida de peso que correspondan a la volatilizacin o sublimacin. La cada inicial que inici en la temperatura regin de 170 C dio como resultado una rpida prdida en el peso de la muestra (~ 75%) y la segunda gota que se produjo entre 275 C y 360 C dio como resultado una prdida de peso de ~ 23%. Por lo tanto, temperaturas por debajo de 170 C se deben emplear para la formulacin fines de evitar qumica y / o degradacin trmica del pro frmaco. Dado que el pro frmaco era amorfo en la naturaleza, el cristal temperatura de transicin (Tg) se determin utilizando Hper-DSC. La Tg se encontr que era muy por debajo de la temperatura ambiente (0.586 C). Un valor Tg bajo indica que el THC-HG tiene muy alta movilidad molecular y por lo tanto alta reactividad incluso cuando se almacena a 4 C.

Solubilidad Acuosa y la saturacin del pH La solubilidad en agua del pro frmaco se determin a ser 18,1 mg / ml en la saturacin (24 h), que es siete veces mayor que la del frmaco de origen (THC) (14). pH dependiente estudios de solubilidad demostraron un aumento en la solubilidad de los THC-HG al aumentar el pH del medio (Tabla I). No detectable pico THC-HG se poda ver en tampn soluciones de pH de 3,0 y 4,0. Esto podra ser debido al hecho que la concentracin del frmaco era inferior a la deteccin nivel del sistema de anlisis (baja solubilidad). El pro frmaco era poco soluble a pH cido, con ningn cambio significativo en solubilidad entre pH 5,0 y 7,0. Sin embargo, un significativo aumento de la solubilidad del frmaco se observ como el pH de la solucin desplazado hacia la gama bsica con un pH de 8,0 exhibiendo la solubilidad mxima (539,6 g / ml). Este comportamiento de solubilidad se podra esperar ya que el frmaco es cido en la naturaleza con un pKa de 4,59 (software / ChemSketch ACD). El aumento del pH de la solucin por encima del pKa conducira a la ionizacin de la molcula. Formas ionizadas de un frmaco generalmente presentan mayor solubilidad que la forma no ionizada. Estudios de estabilidad de pH La tasa de degradacin de muchos compuestos farmacuticos en solucin es una funcin del pH de la solucin. La degradacin de los frmacos en solucin se atribuye principalmente al efecto cataltico de cualquiera de los iones de hidrgeno o iones hidrxido. Una comprensin del perfil de pH-tasa puede ayudar en la el desarrollo de una formulacin estable, mediante la formulacin que en el pH de estabilidad mxima de la droga. La disponibilidad de pH perfil tambin es til en la prediccin de la estabilidad de estado slido de un frmaco en presencia de excipientes cidos o bsicos. Para evaluar la estabilidad de THC-HG como una funcin del pH, el registro de% de THC-HG restante contra perfiles de tiempo fue inicialmente construidos (Fig. 3). Las curvas lineales de las parcelas en todos los valores de pH indica la degradacin de primer orden. Constantes de velocidad de degradacin obtenida a partir de las pendientes de las curvas se utilizaron para determinar la vida media en diversos valores de pH (Tabla I). la perfil de estabilidad de pH fue construido por el trazado de constantes de velocidad frente al pH (Fig. 3). El ster hemiglutarato sigui un pH-tasa de forma de V perfil, tpica de pro frmacos de ster con la degradacin de ser la ms baja entre pH 3 y 4 en el intervalo de pH estudiado. El vshaped perfil sugiere que la degradacin del ster es catalizada por cido especfica (iones hidronio) y la base especfica (ion hidrxido) (19,20). La degradacin fue extremadamente rpida bajo un pH muy cido (pH 2,4) y las condiciones alcalinas. Las vidas medias de degradacin eran 5,66, 4,18, 3,07 y 2,39 das en pH 2,4, 6,0, 7,0 y 8,0, respectivamente, mientras que el rango de pH 3.0-4.0 tuvo degradacin vidas medias de 20,63 y 18,05 das, respectivamente. Una curvatura significativa obtenida en la tasa de pH- perfil de THC-HG en la regin de pH de 3 a 4 sugiere la presencia de un valor de pKa cercano a estos valores de pH (21). Como tiene ya se ha mencionado, el valor de pKa para el pro frmaco era calculado en 3,56 usando la titulacin potenciomtrica. se obtuvo declaracin como se ilustra en la figura. 4.

Las muestras almacenadas a humedades inferiores (0% y 13% de humedad relativa) se encontraron que ser relativamente estable, mientras que los almacenados a humedades ms altas continu a degradarse con el tiempo. Aproximadamente, el 26,7% y 33,5% de la degradacin del frmaco se observ a partir de la muestras almacenadas a 75% y 97% de humedad relativa, respectivamente, a finales de 3 meses. Los resultados de este estudio indicaron la susceptibilidad del pro frmaco a la humedad. Por lo tanto, el frmaco deben almacenarse a baja humedad relativa del para evitar su degradacin. Estabilidad de estado slido La estabilidad de estado slido de THC-HG se evalu como una funcin de la temperatura como se muestra en la figura. 5. Las constantes de velocidad de degradacin de primer orden (k) se calcularon mediante una relacin lineal de regresin a partir de la pendiente de grficos lineales del logaritmo de la droga% restante en funcin del tiempo. La estabilidad del estado slido indic que el pro frmaco era estable a -18 C como se indica por un valor de k baja (0,001 das-1) despus de un almacenamiento de 3 meses. Sin embargo, se observ mayor degradacin cuando se almacenan a 4 C, 25 C y 40 C (51,6%, 74,5% y 90,1%, respectivamente) durante el mismo perodo segn lo indicado por los valores de k mayores en estos temperaturas (0,0032, 0,0066 y 0,0117 da-1, respectivamente, en 4 C, 25 C y 40 C). Esto se puede atribuir al hecho de que estas temperaturas de almacenamiento estaban por encima de la Tg del THC-HG (0.586 C), en donde el medicamento tiene mayor movilidad molecular y por lo tanto, la reactividad ms alta. Estabilidad Oxidativa Al lado de las reacciones de hidrlisis y solvlisis, la oxidacin es la causa principal de la inestabilidad de drogas (24). Los datos de estabilidad del pro frmaco a la oxidacin tambin se presenta en la figura. 5. THCHG exhibi una degradacin mayor en presencia de oxgeno (29,1%) (k = 0,0006 da-1), mientras que la muestra correspondiente almacenada de manera similar en la presencia de nitrgeno se encontr que era relativamente estable (~ 8,4%) (k = 0,0028 da-1) despus de 3 meses almacenamiento a -18 C. Esto indica que la oxidacin es uno de los mecanismos (adems de la hidrlisis) por el cual el pro frmaco degrada. Esta observacin se fundamenta en la presencia de cannabinol (CBN) (producto de degradacin oxidativa de THC) como el pico principal, adems del pico de THC en el HPLC cromatogramas de muestras encendidas con el oxgeno. Efecto de polmero de peso molecular Estudios bioadhesin Los resultados del efecto del peso molecular de PEO en la PAF y WA del placebo y el frmaco incorporado polimrico Las matrices se representan en la figura. 6. Se observ que tanto el parmetros estudiados aumentaron con un aumento en polmero peso molecular (p <0,05). El peso molecular ms alto PEO,

PEO WSR-1105 demostr mayor adhesiva pico la fuerza y el trabajo de valores de adhesin en comparacin con el bajo peso molecular PEO, PEO N-10, que exhibi la valor ms bajo. Se encontr que la fuerza bioadhesiva de las pelculas para estar en el siguiente orden: PEO WSR 1105> PEO N750>PEO N-80> PEO N-10. El proceso de mucoadhesin tiene ha propuesto comenzar con el establecimiento de una relacin ntima el contacto entre el polmero y la superficie de la mucosa seguido por la penetracin del polmero en la mucosa la superficie para formar enlaces qumicos secundarios (25). El bono la fuerza sin embargo, depende de la profundidad de penetracin de las cadenas de polmero que a su vez est influido por la molecular longitud de la cadena (peso molecular). La bioadhesin superior observado con PEO WSR 1105 puede atribuirse a su capacidad para formar un mayor nmero de enredos y por lo tanto su la penetracin en mayor medida en la glicoprotena de la mucosidad red en comparacin con la longitud de cadena ms corta (inferior peso molecular) PEO N-10. Una tendencia similar de incremento fuerza adhesiva pico y el trabajo de valores de adherencia como una funcin del peso molecular se obtuvo con el frmaco incorporado matrices de PEO. Adems, se observ que el presencia de frmaco en las matrices de PEO tena slo un insignificante efecto (p> 0,05) en la fuerza bioadhesiva en el concentracin empleada (5% w / w). Determinacin de los perfiles de la versin y los mecanismos de liberacin Los perfiles de liberacin de THC-HG como una funcin de peso molecular de PEO se representan en la figura. 7. Un aumento en el peso molecular del polmero dieron por resultado una disminucin de la liberacin del frmaco a partir de estas matrices. El peso molecular ms bajo PEO exhibieron una liberacin ms rpida (100% de frmaco liberado de PEO N-10 y N PEO-80 en 1,5 y 2 h, respectivamente), mientras el mayor peso molecular de PEO est demostr una sustainedrelease del frmaco (100% de frmaco liberado a partir de PEO N-750 y PEO WSR 1105 en 5 y 6 h, respectivamente). La cintica de liberacin del frmaco se determin que era de orden cero de todos las matrices polimricas, cuando los datos de disolucin se ajustaron a los tres modelos antes mencionados. Los coeficientes obtenidos mediante el ajuste de los datos de disolucin para el modelo Kopcha (17) y Peppas modelo (18) se indica que se produce la liberacin del frmaco predominantemente por la erosin con independencia de la molecular del polmero peso. La relacin A / B (Kopcha modelo de coeficientes) era menos de 1 y la liberacin exponente, n (modelo Peppas) era 1 para todas las matrices polimricas investigadas (Tabla II). La disminucin de la velocidad de disolucin observada con el aumento molecular peso puede explicarse por el hecho de que la mayor peso molecular del PEO y poseen una longitud de cadena ms larga enredos de cadena por lo tanto ms fuertes, que conducen a ms lento la erosin del polmero.

Post-procesamiento de contenido de drogas

Se evalu el contenido de post-procesamiento de THC-HG como una funcin de los pesos moleculares de PEO investig, los resultados de los cuales se presentan en la figura. 8. Menos de 5% de la Se observ la degradacin del frmaco en el peso molecular ms bajo De PEO (PEO N-10 y N PEO80) en oposicin a significativamente mayor degradacin en el peso molecular ms alto de PEO, post-tratamiento (12,9% y 19,8% en el PEO N-750 y PEO WSR 1105, respectivamente). Esto muy probablemente se puede atribuir a las temperaturas de tratamiento ms altas (140-150 C) necesaria para disminuir la viscosidad de fusin de la mayor peso molecular del PEO durante la fabricacin de fusin en caliente. Cuanto menor molecular del PEO, sin embargo se requiere slo 110 C para su procesamiento. Estos resultados demostraron que disminuyen la PEO molecular de puede ser adecuado para fabricacin de matrices polimricas constituidas con termolbil frmacos tales como el THC-HG por la tcnica de fusin en caliente.