Artigo Reviso F T SATORES RATAMENTO ARNI ROS ASSOCIADOS ET DEAL CRIANAS .

de INTERRUPO DESNUTRIDAS DE TRATAMENTO HOSPITALIZADAS ANTI-RETROVIRAL

DO PARADIGMA MOLECULAR AO IMP ACT O NO PROGNSTICO: UMA VISO DA IMPACT ACTO OCTICA AGUD A LEUCEMIA PROMIEL PROMIELOCTICA AGUDA
RAFAEL HENRIQUES JCOMO , LORENA L OBO DE F IGUEIREDO-PONTES , EDUARDO M AGALHES REGO * Trabalho realizado no Laboratrio de Hematologia Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, SP

RESUMO
A leucemia promieloctica aguda (LPA) um modelo da aplicabilidade clnica dos conhecimentos moleculares fisiopatolgicos. Caracteriza-se por alteraes genticas recorrentes que envolvem o gene do receptor alfa do cido retinico. A conseqncia uma protena com sensibilidade reduzida ao ligante, com bloqueio da diferenciao mielide. Entretanto, doses suprafisiolgicas do cido all-trans-retinico (ATRA) so capazes de suplantar esta deficincia, e este o princpio fundamental do tratamento da LPA, permitindo uma sobrevida livre de doena acima de 80% quando adequadamente tratada. Epidemiologicamente, difere dos demais subtipos de leucemia mielide aguda por apresentar incidncia predominante em adultos jovens e, aparentemente, maior incidncia em pases de colonizao latina. Contrastando com os excelentes resultados observados em pases desenvolvidos, a mortalidade por LPA no Brasil ainda alta, apesar da ampla disponibilidade das medicaes no pas.

* Correspondncia Laboratrio de Hematologia Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto USP Av. Bandeirantes 3900, Monte Alegre, Ribeiro Preto SP CEP 14048-900 emrego@hcrp.fmrp.usp.br

INTRODUO
As leucemias mielides agudas (LMA) constituem um grupo heterogneo de doenas caracterizado pela expanso clonal de progenitores hematopoticos imaturos na medula ssea levando ao bloqueio da hematopoese normal. Alteraes genticas foram identificadas na maioria dos casos de LMA, e a anlise da genmica funcional levou elaborao de modelos fisiopatolgicos distintos para os subtipos de LMA, os quais por sua vez foram base para o desenvolvimento de novas abordagens teraputicas. O paradigma desta evoluo da pesquisa bsico-clnica foi o subtipo associado translocao entre os cromossomos 15 e 17 t(15;17) conhecido como leucemia promieloctica aguda (LPA). A leucemia promieloctica aguda, ou LMA com translocao t(15;17), corresponde a cerca de 20% a 25% das LMAs nos pases latino-americanos1-3 e apresenta caractersticas clnicas, morfolgicas e biolgicas peculiares, que a distinguem dos demais subtipos dessa doena. Do ponto de vista morfolgico, corresponde ao subtipo M3 da classificao franco-amrico-britnica (FAB) e caracteriza-se pela interrupo da maturao mielide e acmulo de clulas leucmicas semelhantes a promielcitos na medula ssea4. Clinicamente, difere das outras LMAs por estar associada coagulopatia em cerca de 60% a 90% dos pacientes5-7, e esta a principal responsvel pelas altas taxas de mortalidade precoce durante as fases iniciais do tratamento. A LPA o primeiro modelo de doena gentica adquirida tratada com uma droga especfica, o cido all-trans-retinico (ATRA), que induz diferenciao terminal seguida de apoptose das clulas leucmicas. Atualmente, o tratamento adequado, incluindo a combinao de ATRA e antracclicos, induz remisso em mais de 90% dos
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Figura 1 - A) Ilustrao da quebra dos cromossomos 15(q22) e 17(q12), gerando a translocao (15;17). B) Marcao anti-PML ressaltando os nuclear bodies, caractersticos da protena normal. C) Marcao anti-PML evidenciando a dissociao dos nuclear bodies em um padro salpicado, caracterstico da presena do gene de fuso PML-RARa.

pacientes e a sobrevida livre de doena em seis anos superior a 80%8. Entretanto, o prognstico depende do diagnstico imediato e acurado, assim como da instituio precoce da teraputica especfica. Bases moleculares A t(15;17) detectada em mais de 90% dos casos de LPA o resultado da quebra e fuso dos genes PML, localizado no cromossomo 15, e RARa, localizado no cromossomo 179 (Figura 1). A conseqncia
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DO PARADIGMA MOLECULAR AO IMPACTO NO PROGNSTICO

Figura 2 - A) Complexo repressor formado pelo receptor do cido retinico (RAR), receptor X dos retinides, co-repressores nucleares Sin3a e Sin3b, histonas desacetilases (HDAC) e DNA metiltransferases (DNMT). B- O RAR, quando ligado ao cido all-trans-retinico (ATRA) dissocia o complexo repressor, permitindo a transcrio. C) A protena originada pelo gene de fuso PML-RAR tem sensibilidade diminuda ao ATRA, e somente em doses suprafisiolgicas h a ligao que permite a dissociao do complexo repressor (D).

a produo de dois genes de fuso que codificam as protenas hbridas PML-RAR e RAR-PML10-11. Os hbridos PML-RAR retm a maioria dos domnios funcionais das protenas parentais e atuam como produtos oncognicos dominante-negativos, interferindo nas funes da via retinide e do PML11-12. Os retinides so derivados da vitamina A necessrios a mltiplos processos biolgicos13 e exercem papel fundamental na diferenciao mielide. Sua ao depende de receptores intracelulares, os receptores do cido retinide, que existem como isoformas distintas distribudas segundo padres especficos em cada tecido. A isoforma a a mais relevante para a mielopoese e, na presena de concentraes fisiolgicas do ATRA, capaz de associar-se ao seu ligante, migrar do citoplasma ao ncleo e dimerizar-se com uma segunda classe de receptores retinides, os receptores X do cido retinico (RXR). Este complexo reconhece seqncias especficas de oligonucleotdeos presentes nas regies promotoras de vrios genes. Ao ligar-se aos co-repressores nucleares Sin3a e Sin3b (NCor) e, posteriormente, s histonas desacetilases (HDAC), leva desacetilao das histonas, com conseqente compactao da cromatina e represso da transcrio gnica. O complexo repressor compreende, ainda, a DNA metiltransferase (DNMT), responsvel pela metilao do DNA e inibio da transcrio (Figura 2). O gene de fuso PML-RAR gera uma oncoprotena com sensibilidade diminuda ao dos retinides14. Desta forma, concentraes fisiolgicas do cido retinide no so capazes de dissociar o complexo repressor e o bloqueio da transcrio mantido. Entre os genes regulados pelo complexo RAR/ RXR/NCor/DNMT/HDAC esto genes importantes para a diferenciao mielide, como os genes da elastase e mieloperoxidase. A oncoprotena PML-RAR leva, portanto, interrupo da maturao mielide no estgio de promielcito. Doses farmacolgicas do ATRA so capazes de
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se ligar PML-RAR e promover a dissociao do complexo, permitindo a progresso da transcrio15. A protena codificada pelo PML encontra-se organizada em dmeros e atua como supressor de tumor atravs do controle da apoptose e diferenciao celular 16-17. A oncoprotena PML-RAR mantm a capacidade de ligao protena parental, porm desloca o PML de seu stio subcelular normal, estruturas nucleares conhecidas como nuclear bodies (NBs), e interfere de forma dominante negativa na funo da protena nativa. Em raros casos de LPA, o RAR est fusionado a outros parceiros: o PLZF (do ingls, Promyelocytic Leukemia Zinc Finger), NPM (do ingls, Nucleophosmin), NuMA (do ingls, Nuclear Mitotic Apparatus) e Stat5b (do ingls, Signal Transducer and Activator of Transcription), decorrentes de translocaes entre o cromossomo 17 e os cromossomos 11, 5, 11 e 17, respectivamente18. Essas translocaes variantes levam formao de protenas de fuso conhecidas genericamente como X/RAR, com sensibilidade diferenciada aos retinides. Assim, pacientes com LPA resistente ao tratamento como ATRA podem ser portadores da t(11;17) PLZF/RAR. Esta protena de fuso forma complexos repressores da transcrio no s atravs do domnio RAR, mas tambm do PLZF, o qual no exibe afinidade ao ATRA. Apesar da clara correlao entre a t(15;17) e a doena, esta no suficiente para, isoladamente, desencadear a LPA. Apenas 10% dos camundongos transgnicos que expressam o gene de fuso PMLRAR desenvolvem uma doena semelhante LPA humana19. Outras alteraes moleculares, tais como a presena do rearranjo FLT3-ITD ou uma desregulao da via do CEBP, contribuem para o processo de leucemognese e, conseqentemente, para a ocorrncia da manifestao clnica 20-21.
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JCOMO RH ET AL. a) aumento dos nveis sricos de elastase 45 que, alm de agir diretamente na destruio do cogulo de fibrina, tambm tem ao inibitria sobre a coagulao mediante a lise de fibrina e gerao de seus produtos de degradao, que tm ao inibitria sobre a coagulao e; b) aumento das concentraes do fator de von Willebrand e dos seus fragmentos em circulao 46, estes ltimos provavelmente como conseqncia da ao proteoltica da plasmina e tambm da elastase. Diagnstico laboratorial O hemograma geralmente evidencia pancitopenia e quando h leucocitose, esta costuma ser discreta. Blastos com morfologia de promielcitos, assim como evidncias de anemia microangioptica (esquizcitos), podem ser vistos na lmina de sangue perifrico. O mielograma evidencia infiltrao macia por promielcitos neoplsicos, que se coram fortemente reao da mieloperoxidase e ao Sudan Black. Dois subtipos morfolgicos podem ocorrer: o padro hipergranular (ou subtipo FAB M3 clssico) e o microgranular (ou subtipo FAB M3 variante ou hipogranular), este ltimo correspondendo a 25% dos casos. A forma clssica se caracteriza pela presena de promielcitos anormais com granulao azuroflica abundante, ncleo irregular e bastonetes de Auer, que freqentemente se organizam em feixes, caracterizando as chamadas clulas de Faggot. Na variante hipogranular, geralmente associada leucocitose, observa-se grande nmero de blastos com ncleos bilobulados ou reniformes e granulao citoplasmtica discreta. Pode haver a coexistncia de blastos hipergranulares tpicos em menor nmero. H ainda uma forma hiperbasoflica, rara, na qual as clulas leucmicas tm alta relao ncleo-citoplasmtica e citoplasma fortemente basoflico com granulao esparsa ou ausente47. O estudo de imunofenotipagem evidencia blastos com elevada auto-fluorescncia, expressando marcadores mielides precoces como o CD117 com baixa intensidade de fluorescncia, CD13 com padro homogneo de intensidade de fluorescncia e CD33 com padro heterogneo. O marcador de clulas precursoras hematopoticas CD34 usualmente negativo, assim como HLA-DR. Ao contrrio do que ocorre em promielcitos normais, os marcadores indicativos de maturidade mielide CD11b e CD15 so negativos ou de muito baixa expresso. Por ser um mtodo rpido, a imunofenotipagem refora a suspeita diagnstica de LPA e ajuda na indicao teraputica precoce, mas no um mtodo adequado para o diagnstico definitivo48. A confirmao diagnstica deve ser feita por tcnicas capazes de detectar a t(15;17) ou o gene hbrido PML-RAR . Citogentica convencional, hibridizao por sondas de fluorescncia in situ (FISH, do ingls Fluorescence in situ hybridization ) e reao em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (RT-PCR) so opes disponveis. A tcnica de FISH tem menor sensibilidade que a RT-PCR, porm mais especfica. O caritipo convencional tem a vantagem de permitir o diagnstico de alteraes citogenticas adicionais, porm o tempo de execuo maior e nem sempre se observam metfases em nmero e qualidade necessrias para anlise. Outra opo atualmente disponvel a imunofluorescncia com
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Epidemiologia Diferentemente dos outros subtipos de LMA, a LPA ocorre com maior freqncia em adultos jovens e tem incidncia praticamente estvel entre os 20 e 59 anos de idade. No h predomnio de nenhum dos sexos e no est associada sndrome mielodisplsica prvia. Existem raros relatos da doena secundria a quimioterapia, porm, ao contrrio dos outros subtipos de LMA, no h piora do prognstico com o tratamento adequado22. A freqncia de LPA entre as LMAs muito varivel. Na maioria dos pases desenvolvidos a taxa de incidncia varia de 4% a 15% 22, enquanto, em pases de colonizao latina e algumas regies da Espanha, esta de 20% a 28%1-3,23,24. Porm, a real incidncia da LPA no conhecida, e a maioria dos estudos baseia-se em registros hospitalares. Existe, ainda, uma variabilidade gentica correlacionada distribuio geogrfica, com diferentes freqncias das isoformas do PML-RAR conforme a populao estudada25-27. Manifestaes clnicas Assim como nas outras LMAs, sintomas constitucionais como febre, astenia, hiporexia e perda ponderal predominam. Organomegalia, adenomegalia e infiltrao leucmica da pele ou sistema nervoso central so incomuns ao diagnstico. Manifestaes secundrias a leucostase so raras, pois a doena usualmente apresenta- se com leucopenia ou discreta leucocitose. Caracteristicamente, h uma propenso a sangramento aumentada, desproporcional plaquetopenia. Os eventos hemorrgicos esto presentes em praticamente 60% dos pacientes ao diagnstico, e a sua incidncia tende a aumentar nos primeiros dias do tratamento. A coagulopatia o principal fator adverso na evoluo da doena, sendo responsvel pelo maior nmero de bitos no perodo inicial de tratamento5-7,28-33. Esta coagulopatia depende de trs fatores: ativao da cascata da coagulao, aumento da fibrinlise e protelise. Os blastos da LPA expressam o fator tecidual34-35, ativador da via clssica da cascata da coagulao, e tambm induzem a produo de interleucina-136, aumentando a atividade pr-coagulante em clulas endoteliais. Ademais, um fator pr-coagulante alternativo (denominado Cancer Procoagulant) liberado pelos blastos da LPA e ativa diretamente o fator X37. Isto leva gerao de fibrina de forma semelhante ao processo de coagulao intravascular disseminada (CIVD). Entretanto, ao contrrio do que ocorre na CIVD, a vida mdia das plaquetas, bem como a concentrao dos anticoagulantes naturais (antitrombina e protena C) no plasma, encontram-se normais38-40. O estado de hiperfibrinlise evidenciado pelos baixos nveis de antifibrinolticos, como o inibidor 2 da plasmina (2PI) 41 e o inibidor da ativao do plasminognio (PAI-1) e por um dficit acentuado de fibrinognio42. Alm disso, embora a concentrao do inibidor da fibrinlise ativado pela trombina (TAFI) seja normal, sua atividade apresenta-se acentuadamente reduzida43. Tais alteraes resultam em um quadro compatvel com o aumento da produo de plasmina. Expresso aumentada de anexina II foi detectada em clulas leucmicas de LPA44. Esta protena um receptor de superfcie celular para o plasminognio bem como para um dos seus ativadores, o ativador tecidual do plasminognio (t-PA). Portanto, a superexpresso da anexina II deve participar da fisiopatogenia do estado de hiperfibrinlise caracterstico da coagulopatia da LPA. Outros fatores esto associados coagulopatia, tais como:
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Grupo de risco Baixo Intermedirio Alto

Tabela 1 - Estratificao de risco de recada para pacientes com diagnstico de leucemia promieloctica aguda51 Leuccitos (L) Plaquetas (L) Sobrevida livre de eventos em cinco anos 10.000 > 40.000 100% 10.000 <40.000 90% > 10.000 Independente 75%

anticorpos anti-PML (PGM3). Este anticorpo se liga protena PML que se localiza em estruturas denominadas nuclear bodies. Nos pacientes portadores do rearranjo PML-RAR, a PML encontra-se redistribuda e observa-se, microscopia, um padro microparticulado49 (Figura 2). A imunofluorescncia til para o rpido diagnstico, particularmente onde no se dispe de mtodos moleculares, porm no deve substituir a confirmao molecular. Fatores prognsticos ao diagnstico Vrios fatores prognsticos foram identificados na LPA. A elevada contagem inicial de glbulos brancos parece estar associada a maior mortalidade durante a induo e maior incidncia de recada. Embora o valor limite para a definio de pior prognstico seja varivel entre os estudos, a maior parte dos grupos adotam o valor de 10.000 leuccitos/L8,50-51. A idade avanada tambm est associada ao prognstico devido a maior mortalidade precoce bem como intolerncia quimioterapia. Em pacientes com idade maior ou igual a 70 anos, vrios protocolos recomendam a reduo da dose de antracclicos. A importncia prognstica de anormalidades cromossmicas adicionais t(15;17) no est completamente estabelecida, sendo que, na maioria dos estudos, a presena dessas alteraes no influencia o prognstico52. Os grupos PETHEMA (espanhol) e GIMEMA (italiano) observaram duas variveis que, independentemente, foram capazes de prever recada. Os pacientes que apresentavam contagem plaquetria maior que 40 x 103/L apresentavam menor taxa de recada, tanto molecular quanto hematolgica. O mesmo foi observado para pacientes com menos que 10 x 103/L leuccitos. Com base nestes valores, trs grupos de risco foram estabelecidos (Tabela 1) e uma estratgia de tratamento intensificada para os de pior prognstico foi elaborada51. Tratamento especfico O tratamento da LPA sofreu importantes modificaes nos ltimos 20 anos e difere dos esquemas utilizados para as demais LMAs. O maior impacto no tratamento da LPA foi, sem dvida, a demonstrao de que o cido all-Trans-Retinico (ATRA), em doses farmacolgicas, permite a progresso da diferenciao celular53. Desta forma, o clone leucmico progride na maturao mielide, tornando-se susceptvel aos mecanismos de morte celular. O tratamento com ATRA deve ser iniciado imediatamente diante da suspeita morfolgica, mesmo antes da confirmao gentica do diagnstico, pois leva melhora da coagulopatia e diminuio do risco de sangramento grave28. Apesar de seu uso como monoterapia levar remisso hematolgica, todos os pacientes apresentam recada. Assim, exceto para os pacientes com alguma contraindicao clnica ao uso de antracclicos, a induo deve consistir da sua administrao associada ao ATRA.
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Com o esquema combinado (ATRA e antracclico), alcana-se remisso molecular em at 99% dos pacientes, com sobrevida livre de doena de 90% aos cinco anos do diagnstico6,8,51,54-57. O tratamento usualmente dividido em trs fases: induo de remisso, consolidao e manuteno. As duas primeiras so fundamentadas no uso de ATRA e algum antracclico, enquanto que a ltima composta de ciclos de ATRA associado a metotrexate e mercaptopurina em baixas doses. O grupo PETHEMA props um escalonamento da dose de antracclico na consolidao conforme o grupo de risco do paciente, uma estratgia que visa a diminuir a taxa de recada nos grupos de risco alto e intermedirio8. Entretanto, os pacientes classificados como alto risco ainda mantm taxas de recada acima de 20%, e o novo protocolo deste grupo (LPA2005) associa a citarabina ao primeiro e terceiro ciclos da consolidao para estes pacientes. Apesar da excelente resposta ao ATRA em pacientes com LPA associada ao PML-RAR, os portadores de outras translocaes envolvendo o RAR apresentam sensibilidade varivel a esta medicao. Nestes grupos, outras opes devem ser buscadas para o tratamento, como o arsnico e outros agentes diferenciadores. Sndrome de diferenciao O uso do ATRA est associado, em 5% a 20% dos pacientes, a um quadro conhecido como sndrome ATRA, sndrome retinide ou sndrome de diferenciao, potencialmente fatal58. As manifestaes clnicas so bastante variadas, mas predominam sintomas respiratrios, associados ou no a edema ou infiltrados pulmonares. Febre, dor ssea, ganho de peso, edema, falncia cardaca, insuficincia renal, derrames cavitrios, cefalia (que deve ser diferenciada da sndrome de pseudotumor cerebral) e sndrome de Sweet so outros achados observados, comumente precedidos por elevao da contagem de leuccitos. O quadro inicia-se em geral entre o terceiro e o dcimo quarto dia de tratamento com ATRA, mas h relatos de ocorrncia aps a primeira dose59. A etiologia desta sndrome no completamente entendida, porm, a infiltrao de diferentes rgos por clulas mielides um achado invarivel. Provavelmente, a expresso diferenciada de molculas de adeso como a ICAM-1 e a produo de citocinas, como IL-8 e MMP-9 esto envolvidas. A via final a leso endotelial, inflamao e sangramento no tecido acometido. A expresso aumentada do CD13 e a hiperleucocitose esto, aparentemente, associadas a maior incidncia da sndrome. Por outro lado, esta menos freqente no subtipo morfolgico clssico e nos pacientes tratados com antracclico concomitante ao ATRA na induo59. A rpida identificao dos sintomas e o incio precoce do tratamento essencial, pois a sndrome retinide leva diminuio da sobrevida livre de eventos e da sobrevida global6,51,55,58,60. O tratamento consiste na
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JCOMO RH ET AL. interrupo temporria do tratamento com ATRA e associao de dexametasona na dose de 10 mg de 12 em 12 horas por pelo menos trs a quatro dias at resoluo dos sintomas. Alm disso, o suporte clnico com diurticos e ventilao mecnica pode ser necessrio. Apesar da boa resposta ao uso de corticosterides, o uso profiltico de prednisona no mostrou reduo da morbimortalidade associada sndrome retinide. Medidas de controle da coagulopatia O tratamento da LPA envolve no apenas a escolha correta do esquema quimioterpico, mas tambm um suporte hemoterpico agressivo. Devido ao risco de sangramento, a contagem de plaquetas deve ser mantida acima de 30 x 103/L. Plasma fresco congelado e crioprecipitado devem ser prescritos enquanto houver evidncia clnica ou laboratorial de consumo de fatores da coagulao (avaliado por quantificao de Dmeros D, Produtos de Degradao da Fibrina e fibrinognio bem como determinao do Tempo de Protrombina e Tempo de Tromboplastina Parcial ativada), objetivando manter o fibrinognio acima de 150 mg/L. Pacientes que apresentam sangramento ativo ou risco hemorrgico elevado (idosos, creatinina elevada e hiperleucocitose) devem ser acompanhados com maior ateno. As evidncias da ativao da cascata da coagulao podem sugerir que o uso de anticoagulantes como a heparina ou antifibrinolticos levaria ao bloqueio da coagulopatia. Entretanto, os estudos clnicos at o momento disponveis no evidenciaram diminuio de sangramento e seu uso no recomendado. Monitorizao do tratamento Aps a induo de remisso, havendo recuperao das contagens hematolgicas no sangue perifrico (contagem de neutrfilos acima de 1,5 x 103/L e plaquetas acima de 50 x 103/L) deve-se realizar puno de medula ssea para mielograma. Nesta fase, pode haver um padro de hipercelularidade e retardo de maturao na medula ssea, que no deve ser confundido com refratariedade. Nestes casos, recomenda-se a repetio do mielograma semanalmente e continuar o tratamento com ATRA at a obteno de resposta hematolgica completa ou por at 90 dias. Ademais, os resultados de RT-PCR, caritipo ou FISH aps a induo no tm valor prognstico e, portanto, no devem modificar a terapia. Remisso molecular atingida em 90% a 99% dos pacientes que recebem dois a trs ciclos de consolidao, incluindo um antracclico6,8,51,55-57. Aps a terceira consolidao, nova amostra de medula ssea deve ser colhida, para mielograma e RT-PCR. Ao contrrio do esperado aps a induo, nesta fase do tratamento, o resultado do RT-PCR com tcnicas de baixa sensibilidade (10-3 e 10-4) para o PML-RAR capaz de predizer o risco de recada precoce. Os pacientes que persistem com o transcrito PML-RAR tm pior prognstico61 e devem ser submetidos a novas estratgias como o uso do anticorpo monoclonal anti-CD33 ligado a quimioterpico (gentuzumab ozogamicina) e/ou do trixido de arsnico seguidas de transplante de medula ssea (TMO). Os demais devem prosseguir manuteno. Alternativas teraputicas na recada A recada hematolgica segue os mesmos critrios do diagnstico. A recada ou persistncia molecular, por sua vez,
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considerada na presena de dois resultados positivos consecutivos do RT-PCR para o PML-RAR obtidos com intervalo mnimo de duas semanas. Cerca de 10% dos pacientes tratados com ATRA associado a antracclico apresentam recada hematolgica6,8,57,61, sendo raras as recadas extramedulares. Os pacientes em recada que receberam ATRA h menos de seis meses devem ser tratados com esquemas alternativos. Apesar de praticamente 100% dos pacientes que no receberam ATRA previamente responderem a esta droga aps a recada, apenas 20% dos pacientes previamente expostos entram em remisso. Atualmente, a alternativa mais utilizada para os casos de recada o tratamento com trixido de arsnico (ATO). Esta medicao conhecida h mais de 2.400 anos pelos chineses e gregos, porm apenas recentemente a sua utilidade no tratamento de neoplasias foi descoberta. Em altas doses, leva apoptose, enquanto baixas doses promovem a diferenciao celular. A droga tem trs mecanismos de ao principais: 1) produo de produtos reativos do oxignio que induzem a fosforilao e ativao da via da Jun N-terminal kinase (JNK), desencadeando apoptose; 2) a fosforilao e sumolizao do PMLRAR levando sua degradao; e 3) inibio da transcrio do hTERT e conseqente diminuio da atividade da telomerase, levando fuso cromossmica e apoptose62. O ATO administrado por via intravenosa e apresenta meia vida de 30 dias, com baixa toxicidade se comparado quimioterapia convencional, representada por desconforto gastrointestinal, elevao de enzimas hepticas, neuropatia, hiperglicemia, arritmias cardacas e sndrome de diferenciao semelhante sndrome ATRA. O esquema para tratamento da recada inclui um primeiro ciclo de induo com 0.15 mg/kg/dia at obteno de remisso completa ou 50 dias de tratamento, seguido de dois ciclos de consolidao com a mesma dose de ATO por cinco dias durante cinco semanas. A taxa de remisso molecular obtida com a terapia isolada de aproximadamente 86%, com sobrevida de 77% em trs anos63. A complementao do tratamento pode ser feita com TMO alognico para os pacientes com doador HLA idntico ou autlogo, sendo neste ltimo caso mandatria a negatividade do RT-PCR antes do procedimento. Estudos preliminares com o anticorpo monoclonal gentuzumab ozogamicina tambm mostram boas respostas nos casos de recada 64. A LPA no Brasil Dados sobre a epidemiologia da LPA no Brasil so escassos e baseiam-se em registros hospitalares. Ademais, as bases de dados no registram separadamente os subtipos de leucemias mielides agudas. Um recente levantamento realizado em 12 centros que tratam neoplasias hematolgicas contabilizou 157 pacientes, correspondendo a 28% dos casos de LMAs65. A percentagem de pacientes classificados como alto risco foi de 36,9%, significativamente maior do que aquela relatada em estudos clnicos de pases desenvolvidos. Embora esta apresentao possa ser uma caracterstica desta populao, no se pode descartar a hiptese de ser devida dificuldade de acesso dos pacientes a um servio especializado. O fato que mais chamou ateno, entretanto, foi a sobrevida global em trs anos, de 56,3%, inferior
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relatada na literatura. A principal causa de mortalidade foram as complicaes hemorrgicas nos primeiros 14 dias de tratamento. De fato, 26,4% dos pacientes morreram neste perodo, sendo 89% em decorrncia de manifestaes hemorrgicas As diferenas entre os dados apresentados pelos grupos estrangeiros e os dados locais tornam-se ainda mais contundentes se lembrarmos que tanto os antracclicos (especificamente a daunorrubicina e o mitoxantrone) quanto o ATRA esto disponveis na rede de atendimento do Sistema nico de Sade. Ademais, boa parte dos centros utiliza esquemas teraputicos semelhantes aos sugeridos pelos grupos PETHEMA e GIMEMA. Fica claro, portanto, que no basta a disponibilidade das medicaes para que consigamos resultados pelo menos comparveis aos dos pases desenvolvidos. Primeiramente, necessrio que se crie uma rede de cooperao entre os centros, semelhante existente em outros pases. De forma complementar, necessrio disponibilizar aos hematologistas a possibilidade de trocar experincias com colegas do pas e com especialistas do exterior. O consrcio internacional em leucemia promieloctica aguda O IC-APL (International Consortium on Acute Promyeolocytic Leukemia) foi criado em 2005 por integrantes do Comit de Membros Internacionais da Sociedade de Hematologia Americana (IMC-ASH) e hematologistas brasileiros, mexicanos e jordanianos. Este grupo tem por objetivo implantar uma rede de cooperao entre centros nacionais e internacionais para melhorar o tratamento oferecido aos pacientes. Foi elaborado um protocolo de tratamento, baseado no protocolo LPA2005 do PETHEMA, adaptado realidade destes pases. A grande mudana foi a substituio da idarrubicina (um antracclico de preo elevado e indisponvel no Mxico e em alguns centros brasileiros) pela daunorrubicina, de valor mais acessvel e amplamente utilizado no tratamento de outras leucemias. Um laboratrio central responsvel pelos exames de RT-PCR e monitoramento da resposta molecular. Os pacientes so registrados por meio de uma ferramenta on-line, que permite a insero das diversas informaes do tratamento e o compartilhamento destas com outros centros. Possibilita, tambm, a utilizao fcil e ampla, uma vez que o nico requisito um computador com acesso internet. O grupo rene-se semanalmente por teleconferncia em um software desenvolvido pelo St. Jude Childrens Hospital, quando so discutidas questes referentes aos dados clnicos e evoluo dos pacientes. Uma vez por ms h reunies on-line com especialistas da Espanha, Itlia, Alemanha, Holanda e Estados Unidos para discusso clnica e troca de informaes a respeito dos exames laboratoriais. Perspectivas e Concluses O tratamento da LPA tem como caracterstica peculiar, alm do direcionamento ao alvo molecular, a baixa toxicidade, quando comparado s outras LMAs. Acredita-se ainda ser possvel reduzi-la com novas estratgias teraputicas. O uso do trixido de arsnico em pacientes recm-diagnosticados, por exemplo, uma alternativa com alta taxa de remisso. H relatos de uso do ATRA em combinao com arsnico e taxas de remisso semelhantes ou mesmo superiores s observadas nos estudos consagrados66. Uma conseqncia temida desta associao, a hiperleucocitose, tem sido combatida com a associao de algum
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quimioterpico quando a contagem de leuccitos ultrapassa 10 x 103/L. Isso significa que alguns pacientes poderiam ser tratados sem a utilizao de quimioterpicos convencionais. Esto em avaliao estratgias como o uso de gentuzumab ozogamicina como primeira linha, doses reduzidas de idarrubicina e o HuM195. Entretanto, qualquer mudana no tratamento de uma doena que apresenta taxas de cura to altas com o esquema atual deve ser vista com cautela. Estas novas teraputicas devem ficar reservadas para estudos clnicos investigacionais bem como para pacientes que no podem ser submetidos ou se recusam quimioterapia. A LPA tem o melhor prognstico entre as leucemias agudas dos adultos. Os esquemas quimioterpicos bem como as orientaes de seguimento j so bem estabelecidos na literatura, e acessveis para o mdico habituado ao tratamento antineoplsico. O correto diagnstico, associado pronta instituio do tratamento, assim como a deteco precoce das complicaes so essenciais para que possamos alcanar nveis de resposta semelhantes aos obtidos por grupos estrangeiros. A iniciativa do IC-APL provavelmente contribuir para a melhora dos resultados, uma vez que existem, no pas, mo-de-obra mdica treinada e disponibilidade das medicaes. Conflito de interesse: no h

SUMMARY
FROM
THE MOLECULAR MODEL TO THE IMPACT ON PROGNOSIS:

Acute promyelocytic leukemia (APL) is a model of clinical applicability of the knowledge of molecular physiopathology. It is characterized by recurrent genetic involvement of the retinoic acid alpha receptor. The consequence is a protein with low sensibility to its ligand and a myeloid maturation arrest. However, higher doses of all-trans-retinoic acid (ATRA) are able to supersede this deficiency and this is the mainstay of APL treatment leading to over 80% disease free survival, when adequately treated. Epidemiologically, it differs from other acute myeloid leukemia due to a higher incidence in young adults and in countries of Latin colonization. Differing from excellent results observed in developed countries, APL mortality in Brazil is still high, despite the wide availability of drugs. [Rev Assoc Med Bras 2008; 54(1): 82-9] KEY WORDS: Acute myeloid leukemia. Acute promyelocytic leukemia.

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Artigo recebido: 25/07/07 Aceito para publicao: 06/11/07

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