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OS GENES BRCA1 E BRCA2 E SUAS RELAES GENTICAS NA PREDISPOSIO AOS CARCINOMAS MAMRIOS HEREDITRIOS E ESPORDICOS*

LEONARDO BARCELOS DE PAULA, RODRIGO DA SILVA SANTOS, PATRCIA DE SOUSA LIMA, NATHALIE MARTELLI DE PAULA, ANGELA ADAMSKI DA SILVA REIS

estudos, Goinia, v. 37, n. 11/12, p. 837-850, nov./dez. 2010.

Resumo: a descoberta dos genes BRCA1 e BRCA2 avanou na avaliao de risco das famlias afetadas pelo cncer de mama, mas a identificao dos marcadores moleculares associados com o risco aumentado para a neoplasia em pacientes sem antecedentes familiares permanece distante e desafiante. Palavras-chave: cncer de mama, mutao, gene BRCA1 e BRCA2, predisposio gentica, cncer de mama espordico.

carcinoma de mama tem etiologia complexa onde a susceptibilidade influenciada por fatores ambientais e genticos (ELLSWORTH et al., 2010). o tipo de cncer mais frequente e a segunda causa de morte entre as mulheres no mundo (JEMAL et al., 2010). Nos EUA mais de 40.000 mulheres morreram de cncer de mama nos ltimos 5 anos e o custo de tratamento para este cncer em particular foi de aproximadamente 8 bilhes de dlares (ELLSWORTH et al., 2010; NCI, 2007). A estimativa para o ano de 2008 no Brasil, vlida tambm para o ano de 2009, refere-se ocorrncia de 466.730 novos casos de cncer e o mais incidente entre as mulheres, o cncer de mama, com estimativa de

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49.400 novos casos (50,71/100.000 mulheres), sendo estimado mais de 10.000 mortes (MATOS et al., 2010; INCA, 2007). Na regio Sudeste, o cncer de mama o mais incidente entre as mulheres com um risco estimado de 68 casos novos por 100 mil. Sem considerar os tumores de pele no melanoma, o cncer de mama tambm o mais frequente nas mulheres das regies Sul (67/100.000), Centro-Oeste (38/100.000) e Nordeste (28/100.000). Na regio Norte, o segundo tumor mais incidente (16/100.000) [INCA, 2007]. Neste sentido, faz-se necessrio que esta doena seja considerada um problema de sade pblica global, estabelecendo um grau significativo de preocupao para as mulheres e servio mdico (SAKORAFAS et al., 2000). O perfil epidemiolgico do cncer de mama na populao da cidade de Goinia (GO) demonstra um aumento no nmero de casos de cncer de mama na ordem de 249% no quinqunio 1999-2003 quando comparado ao quinqunio 1989 - 1993. Os autores enfatizaram que esse aumento foi decorrente da melhora no programa de rastre amento do cncer de mama na populao da cidade (MARTINS et al., 2009). O aumento da incidncia deste tumor em particular est relacionado provavelmente com a urbanizao da sociedade e as condies socioeconmicas, fatores de risco reconhecidos para o cncer de mama. O Ministrio da Sade (MS) define como fatores de risco, bem estabelecidos para o desenvolvimento do cncer de mama, aqueles que se encontram relacionados vida reprodutiva da mulher (menarca precoce, antes dos 11 anos, nuliparidade, primeira gestao acima de 30 anos, uso de contraceptivos orais, menopausa tardia e utilizao de reposio hormonal) esto bem estabelecidos (INCA, 2007). Em sinergismo com os fatores hormonais, estudos observacionais indicam que o comportamento humano relacionado ao estilo de vida, o que inclui modificaes na dieta e na atividade fsica, podem contribuir para o aumento da incidncia do cncer de mama em todo o mundo (TIEZZI, 2009; PAIVA et al., 2002). A radiao ionizante tambm reconhecidamente um fator de risco para o cncer de mama. Dados expressivos foram observados nas mulheres que sobreviveram aos efeitos das bombas atmicas de Hiroshima e Nagasaki, com aumento significativo da incidncia de cncer de mama principalmente nas mulheres jovens poca da exposio (TOKUNAGA et al., 1987).

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Alm destes fatores, estudos epidemiolgicos sugerem que carcingenos ambientais podem contribuir para esse aumento da incidncia desta neoplasia e que diferenas genticas no metabolismo de carcingenos podem tambm estar associadas a variaes individuais na susceptibilidade ao cncer de mama (MARTINS et al., 2008). Anlises de susceptibilidade gentica sugerem que indivduos que apresentam deleo homozigtica do gene Glutationa S- transferase (GST) de classe Mu (GSTM1) e da classe Theta (GSTT1) apresentam risco levado de desenvolver neoplasia (REIS, 2010; EGAN et al., 2004). Martins e colaboradores (2008) demonstraram que a deleo homozigtica do gene GSTM1 estava associada ao padro mamogrfico denso. No entanto, a idade continua sendo um dos mais importantes fatores de risco. As taxas de incidncia aumentam rapidamente at os 50 anos, e posteriormente o mesmo se d de forma mais lenta. Essa mudana no comportamento da taxa conhecida na literatura como Clemmesens hook e tem sido atribuda menopausa. Alguns estudos apontam para dois tipos de cncer de mama relacionados com a idade: o primeiro tipo ocorre na pr-menopausa e caracterizado por ser mais agressivo e estrognio receptor (ER) negativo; o segundo ocorre na ps-menopausa e est associado com caractersticas indolentes e principalmente por ser ER positivo. As variaes morfolgicas tambm esto relacionadas ao ER, como os carcinomas medulares em ER negativos e os carcinomas tubulares e lobulares em ER positivos (INCA, 2007). Com relao aos carcinomas medulares, pode-se dizer ainda que eles esto associados s mutaes no gene BRCA1 e so mais frequentes em populaes de baixo risco, como as mulheres japonesas (INCA, 2007). Por outro lado, os carcinomas tubulares e lobulares tm associao com as mutaes do gene BRCA2 e so mais comuns em populaes de alto risco, como as mulheres dos Estados Unidos (HAMILTON, 2009). O cncer de mama considerado espordico, ou seja, sem associao com o fator heredit rio, representa mais de 90% dos casos de cncer de mama em todo mundo (TIEZZI, 2009). J o cncer familiar ou hereditrio caracteriza-se pelo aparecimento de casos na famlia em membros de primeiro e/ou segundo graus sem o padro de comportamento da transmisso autossmica dominante de linhagem germinativa comportamento mendeliano que

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a definio do cncer hereditrio. Aproximadamente 5-10% dos casos de cncer de mama esto associados predisposio hereditria. Entre 25-40% destes casos envolve herana de uma cpia defeituosa do gene BRCA1 ou de BRCA2, que predispe mulheres nestas famlias a um risco de 50-80% de desenvolver cncer de mama e um grau inferior ao cncer de ovrio (HOLSTEGE et al., 2010; HAMILTON, 2009). Uma problemtica calcular o risco entre as mulheres que apresentam alguma susceptibilidade epidemiolgica, segundo o conhecimento vigente, os valores de risco pessoais e globais so resultantes da associao entre os fatores de proteo e suscetibilidade (OFFIT et al.,1998). Posteriormente, na tentativa de se quantificar de forma mais clara esses riscos, foram criados modelos que servem na prtica para determinar aes que ofeream benefcios na preveno primria ou secundria. Dentre esses modelos temos o modelo de Ford, baseado em caractersticas da histria pessoal e familiar com intuito de identificar a presena de alguma mutao gentica na linhagem germinativa nos genes BRCA (FORD et al.,1994). Assim, A identificao e caracterizao de mutaes envolvendo BRCA1 ou BRCA2 so cruciais para o aconselhamento gentico e preveno. A diversidade molecular e patolgica extensiva em pacientes com cncer de mama sugerem que esta neoplasia seja uma doena homognea e que possa ser eficazmente controlada por um standard of care. Assim, ao cncer de mama caracteriza-se pela variabilidade, pela propenso no desenvolvimento de metstases e pela resposta ao tratamento, que pode ser considerada sucesso quando feito por critrios individuais. Neste sentido, a medicina personalizada fornece o cuidado e tratamento baseado em fatores de risco fixos e modificveis originais de cada paciente, de acordo com as caractersticas patolgicas e moleculares que originaram a neoplasia (ELLSWORTH et al., 2010). O uso de informaes genticas apresenta desafios para determinar o diagnstico e tratamento de pacientes com cncer de mama. O potencial da medicina genmica em caracterizar testes genticos para deteco de mutaes, bem como definir uma medicina personalizada, so conquistas que promovero impacto na qualidade de vida de pacientes portadores de neoplasias, sobretudo no cncer de mama.

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BASE GENTICA DO CNCER DE MAMA FAMILIAR Identificao da susceptibilidade gentica O estudo de 23 famlias cujos membros (homens e mulheres), ainda jovens, apresentaram 146 casos de cncer de mama, uma incidncia acima da mdia da populao, resultou no mapeamento do primeiro gene de predisposio ao cncer de mama, denominado BRCA1 (Breast Cancer 1), no loco 17q21 (HALL et al., 1990). Posteriormente, este gene foi isolado e clonado por Miki et al. (1994) [Figura 1]. J o gene BRCA2 localizado no cromossomo 13q12.3 foi clonado subsequentemente por Wooster et al. (1995) [Figura 1]. BRCA1 e BRCA2 so genes grandes, constitudos em 24 e 27 exons, respectivamente. As mutaes em genes de BRCA so distribudas ao longo da regio codante (YASSAEE et al. 2002). Embora o BRCA1 e BRCA2, so modestamente diferentes entre si, so considerados juntos, pois suas similaridades superam suas diferenas (DE GRVE et al., 2008).
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Figura 1: A Localizao do gene BRCA1 e (B) Localizao do gene BRCA2. Fonte: <http://www.ncbo.nlm.nih.gov>. (BRCA NCBI Mapview).

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BRCA1 e BRCA2 so considerados genes de susceptibilidade ao cncer de mama, cujos produtos participam no reparo, na replicao e na transcrio do DNA. Mutaes nestes genes esto envolvidas na gnese do cncer de mama familial (FOLGUEIRA, BRETANI, 2004; FRANK, CRITCHFIELD, 2001). Por outro lado, a hipermetilao do DNA com reduo da expresso de BRCA1 pode ocorrer em 11-13% dos casos de cncer de mama espordico (STEFANSSON et al., 2009; ESTELLER, 2008). Estes genes so supressores de tumor, onde a ocorrncia de mutao gera perda do controle de crescimento normal da clula, promovendo o processo neoplsico (FOLGUEIRA; BRETANI, 2004). Ambos os genes parecem conferir uma estabilidade genmica atravs do seu envolvimento com os processos de recombinao, transcrio e reparo dos homlogos. As mutaes nestes genes so herdadas por padro Mendeliano, gerando na prole 50% a mutao parental. Assim, o risco de cncer de mama de aproximadamente de 57% (IC95%, 47-60%) para BRCA1 e de 49% (IC 95%, 40 -57%) para BRCA2. O risco de portadores identificados com uma ou outra mutao elevado quando outros membros da famlia apresenta cncer de mama antes de 35 anos (HAMILTON, 2009). Se a mutao identificada em um membro da famlia, ento outro membro que no foi diagnosticado deve ser avaliado para determinar se portador da mutao, e se possui risco aumentado para o desenvolvimento da neoplasia (HAMILTON et al., 2008). O cncer de mama hereditrio possui achados clnicos distintos: a idade de acometimento consideravelmente precoce em relao ao cncer espordico; maior prevalncia de bilateralidade; e a associao com outros tipos de tumor em famlias afetadas, como cncer de ovrio e prstata. Existem fortes evidncias sugerindo uma morfologia especfica para tumores em portadoras de mutaes nos genes BRCA (AMENDOLA; VIEIRA, 2005). Os testes para deteco de mutao nos genes BRCA1 e BRCA2 podem ser importantes na predio do alto risco para cncer de mama em duas circunstncias principais. Na primeira em famlias com conhecida mutao no gene BRCA1 ou BRCA2 os testes genticos podem separar mulheres que so portadoras de uma mutao familiar (com risco aumentado para desenvolvimento de cncer de mama durante a vida de 60% a 85% das que no o

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so. As mulheres com o teste negativo tm o mesmo risco de uma mulher sem histria familiar para cncer mamrio (ARMSTRONG et al., 2000). E, na segunda, em famlias que tm fatores de risco para portar mutaes no BRCA e no o sabem, testes genticos podem identificar tais mutaes (HAMILTON, 2009). Estima-se que 30% a 70% dos casos de cncer de mama e cerca de 90% de cncer de ovrio hereditrio sejam devidos s mutaes dos genes BRCA1 e BRCA2 (HAMILTON et al., 2008). tambm importante o fato de que o cncer de mama hereditrio ocorre em uma idade mais jovem que os cnceres espordicos. Enquanto as mulheres de uma maneira geral, tm apenas 2% de chance de desenvolver cncer de mama antes dos 50 anos, no entanto, uma mulher com mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2 tem de 33% a 50% de chance de desenvolv-lo (SCHWARTZ et al., 2008; STRUEWING et al., 1997). Fatores prognsticos so parmetros que devemos mensurar durante o diagnstico e que servem como preditor da sobrevida do paciente. Em relao ao cncer da mama feminino tem sido elevado o nmero de novos fatores mencionados e descritos ultimamente na literatura mundial, dentre eles a relao entre mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 e suas relaes com o desenvolvimento do carcinoma mamrio. A incluso de novos fatores preditivos certamente proporciona avanos que conduzem a uma seleo ainda melhor dos pacientes principalmente para terapias adjuntas, podendo-se mesmo chegar a uma individualizao da conduta teraputica (ELLSWORTH et al., 2010). A farmacogenmica no cncer de mama avalia o efeito de resposta ou de resistncia ao tratamento. A variabilidade gentica comumente mensurada em nvel de DNA sob forma de alteraes cromossmicas ou de variaes na sequncia do DNA (polimorfismos genticos). Inversamente mudanas somticas nestes tumores podem influenciar nas taxas de apoptose, de proliferao e reparo, os quais podem ter efeitos diretos na resposta na resposta ao tratamento e sobrevida (ELLSWORTH et al., 2010). O desenvolvimento de medicamentos personalizados em funo das caractersticas genticas permite que a eficcia seja maximizada e a toxicidade minimizada, um dos objetivos das indstrias farmacuticas, que vem incorporando novos conceitos na identificao de novos alvos teraputicos (ELLSWORTH et al., 2010; PUSZTAI et al., 2005).

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importante ressaltar a associao, entre o cncer de mama e a presena de mutao nos genes BRCA1 e BRCA2, e a literatura mostra tambm que existe uma relao importante entre o antecedente familiar positivo de neoplasia de mama e a presena de mutao, principalmente no gene BRCA2, com a ocorrncia do cncer na mama masculino, indicando com isto um fator de risco a mais a ser considerado (BASHAM et al.,2002; OTTINI et al., 2003; LUBINSKI et al., 2004). Estudos realizados por Loureno e Moreira (2004), utilizando 47 pacientes selecionados pelo grupo de aconselhamento gentico em cncer de mama do Instituto Nacional do Cncer, demonstraram que existem 7 mutaes em BRCA1, localizadas nos xons 20 e 11, entre os 47 pacientes includos na investigao. Entretanto o dado mais inovador foi uma mutao identificada no ntron 17, afetando assim o processamento de RNA, caracterizando um processo de splicing alternativo. Um dos pacientes analisados no apresentou mutaes no gene BRCA1, mas foi identificada uma mutao no gene BRCA2, o qual j apresenta relao com os carcinomas mamrios masculino e feminino. Esse perfil gentico identificado muito importante, visto que a identificao das caractersticas peculiares destas mutaes na populao brasileira so fundamentais para o aconselhamento gentico e preveno. Sugere-se uma ao conjunta entre as protenas BRCA1 e BRCA2 com CHEK2, ATM, RAD53, RAD51 e p53, no que diz respeito ao reparo do DNA (MOTOYAMA, NAKA, 2004; KHANNA & JACKSON, 2001). A contribuio de BRCA1 e BRCA2 para a herana do cncer de mama, atravs do estudo de ligao e anlise de mutao em 237 famlias, 52% dos casos est associado ao BRCA1, 32% ao BRCA2 e 16% relacionados a outros genes (MOTOYAMA; NAKA, 2004). Mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2, portanto, no so os nicos responsveis pelo cncer de mama havendo assim ainda uma parcela desta doena a ser elucidada (CUI et al., 2001). Estudos demonstraram que a protena BRCA1-associada CTIP se torna hiper fosforilada e dissociada de BRCA1 sob radiao ionizante. Esta fosforilao necessita a presena da protena ATM. A ATM fosforila CTIP na serina-664 e serina-745, uma mutao nestes stios gerando uma alanina que anula a dissociao de BRCA1 de

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CTIP, resultando em uma represso persistente de GADD45 uma protena BRCA1-dependente de radiao ionizante (LI et al., 2000). A ATM, por fosforilao de CTIP sob a radiao ionizante, pode modular a regulao de resposta a danos no DNA por GADD45 mediada por BRCA1, e desta forma fornecendo uma possvel ligao entre ATM mutado e o cncer de mama. Concluso O controle de cncer de mama deve priorizar a preveno e a deteco precoce. A preveno no deve focalizar apenas os fatores de risco associados ao cncer de mama, mas tambm os fatores de proteo. Alguns fatores que aumentam o risco de desenvolver cncer de mama, como obesidade na ps-menopausa, exposio radiao ionizante em altas doses, exposio a pesticidas/organoclorados e tabagismo so passveis de interveno clnica, porm outros fatores como sexo feminino, avano da idade, menarca precoce, menopausa tardia, primeira gestao tardia, histria de cncer de ovrio ou de mama ou histria de doena mamria benigna, alta densidade mamria, histria familiar de cncer de mama e principalmente mutaes genticas nos genes BRCA1 e BRCA2, no podem ser modificados. A maioria destes fatores encontra-se associada com um moderado aumento no risco (cerca de 2 ou 3 vezes), o que sugere que mltiplos fatores contribuem para a gnese da doena e que podem existir fatores ainda desconhecidos (THULER, 2003). Devemos ressaltar que existem estratgias para se evitar a mortalidade decorrente dos carcinomas mamrios, uma delas e a medida scio-educativa, estimulando o diagnstico precoce e o rastreamento, j descrito na literatura que testes clnicos comprovam que ocorrem uma diminuio de 25% da mortalidade por cncer de mama durante exames mamogrficos de rotina (THULER, 2003). O BRCA1 pode ser considerado um marcador til na identificao de mulheres com carcinoma espordico de mau prognstico que esto em alto risco de recorrncia precoce. A baixa imunoexpresso da protena do BRCA1 em carcinomas mamrios espordicos e sua correlao com fatores de mau prognstico indicam que o grau de expresso desse gene pode desempenhar importante papel na patognese do carcinoma mamrio no-familiar. No existe um

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consenso acerca do papel prognstico da expresso imunoistoqumica do BRCA1 em carcinomas mamrios, e os dados disponveis so discrepantes entre si. Alguns autores afirmam que a expresso reduzida do BRCA1 est associada a pior prognstico, enquanto outros alegam que o comportamento biolgico dos carcinomas mamrios no alterado pela porcentagem de clulas tumorais positivas para esse marcador. Estudos verificaram que, entre carcinomas de mesmo grau histolgico, aqueles que apresentam perda da expresso do BRCA1 possuem maior tempo de sobrevida livre de doena, sugerindo que o BRCA1 no seja um fator prognstico independente. As aplicaes e implicaes da farmacogentica no mbito da oncologia so inmeras, permitindo o desenvolvimento de drogas alvo dirigido a partir de testes genticos para seleo de frmacos. A promessa da farmacogentica permitir frmacos eficazes e seguros visando melhorar a resposta ao tratamento, sobretudo em pacientes com cncer de mama. BRCA1 and BRCA2 GENES AND ITS RELATIONSHIP TO HEREDITARY AND SPORADIC BREAST CARCINOMAS Abstract: the discovery of the BRCA1 and BRCA2 in advanced risk assessment of families affected by breast cancer, but the identification of molecular markers associated with increased risk for cancer in patients with no family history remains distant and challenging. Keywords: Breast cancer. Mutation. Gene BRCA1 and BRCA2. Genetic susceptibility. Sporadic breast cancer.
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* Recebido em: 08.08.2010. Aprovado em: 22.08.2010. LEONARDO BARCELOS DE PAULA Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. Universidade de So Paulo. RODRIGO DA SILVA SANTOS Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. Universidade de So Paulo.

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PATRCIA DE SOUSA LIMA Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, Instituto de Cincias Biolgicas Universidade Federal de Gois. NATHALIE MARTELLI DE PAULA Departamento de Biomedicina. Pontifcia Universidade Catlica de Gois. ANGELA ADAMSKI DA SILVA REIS Profa. Adjunta. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal de Gois. angeladamski@gmail.com

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