Hormona paratiroidea (PTH) Se trata de un polipptido que interviene en la regulacin del calcio ionizado plasmtico al modificar la resorcin/formacin de hueso,

la excrecin/resorcin de calcio por riones y la sntesis de calcitriol (y con ello la absorcin de calcio ionizado por vas gastrointestinales). Historia Sir Richard Owen, cuidador del Museo Britnico de Historia Natural, describi las glndulas paratiroides en 1 852 mientras disecaba un rinoceronte que haba muerto en el zoolgico de Londres. Se atribuye a Sandstrom el creditode haber descubierto las paratiroides humanas, y el era un estudiante sueco de medicina cuando publico en 1 890 su descripcin anatmica. En 1891, von Recklinhausen notifico una nueva enfermedad de huesos que el llamo ostetis fibrosa qustica, y que Askanazy describi en una persona con un tumor paratiroideo en 1 904. Gley ms tarde descubri de nuevo las glndulas y preciso los efectos al ser extirpadas junto con el tiroides, Vassale y Generali despus extirparon satisfactoriamente solo las paratiroides y advirtieron que surgan tetaina, convulsiones y muerte rpida, salvo que se administrara calcio en el posoperatorio. MacCallum y Voegtlin observaron originalmente el efecto de la extirpacin de las paratiroides en el nivel de calcio ionizado plasmtico. Se identifico inmediatamente la relacin de la concentracin baja de dicho mineral en plasma, con los sntomas, y se comenz a plantear una imagen integral de la funcin paratiroidea. Los extractos glandulares activos aplacaron la tetania hipocalcmica en animales a los que se haban extirpado las paratiroides, e incrementaron el nivel de calcio plasmtico en animales normales. Por primera vez se identifico la relacin de anormalidades clnicas con hiperfuncin de las paratiroides. Los investigadores estadounidenses e ingleses utilizaron mtodos fisiolgicos para explorar la funcin de las paratiroides, en tanto que los patlogos alemanes y austriacos vincularon los cambios esquelticos de la ostetis fibrosa qustica con la presencia de tumores paratiroideos; los dos tipos de investigaciones distintas por fin llegaron a la misma conclusin. Gran parte de las paratiroides ha sido narrada por Carney (1 996). Propiedades qumicas Las molculas de hormona paratiroidea de humanos, bovinos y porcinos incluyen cadenas de polipptidos nicos de 84 aminocidos con masas moleculares de unos 9 500 daltones. La actividad biolgica se vincula con la porcin de la terminacin N del pptido; se necesitan los residuos 1 a 27 para la unin ptima al receptor de PTH y a la actividad hormonal. Los derivados que no poseen el primero o el segundo residuo se ligan a los receptores de PTH pero no activan las vas de seales de monofosfato de adenosina (AMP) cclico ni trifosfato de inositol (IP3)-Ca+2. El fragmento de PTH que no posee los primeros seis aminocidos es el que inhibe la accin de la hormona paratiroidea.

Sntesis, secrecin e inmunocuantificacin La PTH es sintetizada en la forma de un producto de traduccin o traslacin de 115 aminocidos llamado hormona preproparatiroidea. Este pptido monocatenario es transformado en hormona proparatiroidea por la separacin de 25 residuos de las terminaciones amino en la forma de un pptido y es transferido a los espacios intracisternales del retculo endoplsmico. Como paso siguiente la hormona proparatiroidea se desplaza al complejo de Golgi, sitio en que es transformada en PTH por separacin de seis aminocidos. La PTH (1-84) permanece dentro de los grnulos de secrecin hasta que pasa a la circulacin. Las hormonas preproparatiroidea y proparatiroidea no aparecen en el plasma. Se han hecho revisiones de la sntesis y el procesamiento de la PTH. Un producto proteoltico iporante de la hormona paratiroidea es la fraccin que tiene los residuos 7-84 de la misma. Los fragmentos recin mencionados (7-84) y otros amino truncados de la hormona se acumulan en grado significativo durante la insuficiencia renal, en parte porque son eliminados de la circulacin predominantemente por los riones, en tanto que la hormona PTH intacta tambin es eliminada por mecanismos extrarrenales. En vez de desplazar competitivamente la fraccin 1-84, esta puede inhibir el receptor de PTH al internalizarlo desde la membrana plasmtica por un mecanismo citoespecifico. En periodos de hipocalcemia se secreta una mayor cantidad de hormona paratifoidea, y una cantidad menor es hidrolizada. En dicha situacin aumenta la liberacin del fragmento 7-84. En casos de hipocalcemia duradera tambin aumenta la sntesis de PTH, y la glndula se hipertrofia. La fraccin 1-84 de PTH tiene una semivida en plasma de 2 a 5 min: la captacin por parte del hgado y el rion explica, en promedio, 90% de su eliminacin. Como se destaca, el metabolismo de PTH genera fragmentos menores(7-84 de PTH) que tambin circulan en la sangre y que se miden por tcnicas inmunorradiometricas corrientes (IRMA) que utilizan dos anticuerpos monoclonales, uno dirigido hacia la terminacin amino pero no exactamente en ella y el otro tambin dirigido hacia la porcin de la terminacin carboxilo de la hormona. Los grandes fragmentos de la terminacin amino como el 7-84 de PTH, tambin reaccionan con los anticuerpos preparados contra la hormona intacta y se miden por IRMA estndar. EN consecuencia, se han creado mediciones de PTH de la segunda generacin que diferencian entre PTH (1-84) o PTH completo y PTH intacto [PTH(1-84) y PTH(7-84)]. La posibilidad de medir separadamente PTH integral respecto de los grandes fragmentos truncados en la terminacin amino de PTH, ha mejorado la precisin de los datos de estudios de laboratorio sobe el estado e las paratiroides y huesos en personas con insuficiencia renal. Acciones fisiolgicas La funcin primaria de la hormona paratiroidea es conservar la concentracin constante de calcio ionizado, en el lquido extracelular. Los fenmenos principales regulados son la absorcin de dicho mineral por riones y la movilizacin del calcio de huesos. La hormona en cuestin tambin modifica muy diversos tejidos efectores no clsicos que incluyen cartlago, musculo de fibra lisa en

vasos, placenta, hgado, islotes pancreticos, encfalo, fibroblastos de piel y linfocitos. Las acciones de la hormona paratiroidea en los tejidos destinatarios son mediadas por al menos dos receptores. El receptor 1 de PTH (PTH1R o receptor de PTH/PTHrP) tambin se liga a una protena similar a PTH (PTH-related protein, PTHrP) y el receptor de PTH-2, que aparece en tejidos de vasos, encfalo, pncreas y placenta, se liga nicamente a PTH. Los dos receptores son acoplables a protena G, y por ello, pueden acoplarse a Gs y Gq por un mecanismo citoespecifico; de este modo, las clulas pueden presentar un tipo de respuesta, el otro, o ambos. Tambin hay datos de que PTH activa la fosfolipasa D a travs de la via de G12/13-RhoA. EL tercer receptor, llamado CPTH, interacta con formas de PTH que muestran una regin en la terminacin amino truncada, pero que contienen gran parte de los elementos de la terminacin carboxilo. Regulacin de la secrecin.- EL calcio ionizado plasmtico constituye el principal factor que regula la secrecin de la hormona paratiroidea. Al disminuir la concentracin de dicho mineral aumenta la secrecin de la hormona. La hipocalcemia sostenida induce la hipertrofia y la hiperplasia de las paratiroides. Por lo contrario, si es grande la concentracin de calcio, disminuye la secrecin de la hormona. Los estudios de clulas paratiroideas en cultivo indican que las concentraciones bajas de calcio estimulan el transporte de aminocidos, la sntesis de cidos nucleicos y protena, el crecimiento citoplasmico y la secrecin de PTH, en tanto que las concentraciones altas la suprimen. Por consiguiente, el propio calcio al parecer regula el crecimiento de la glndula paratiroides, y tambin la sntesis y la secrecin de la hormona. Efectos en hueso.- La hormona paratiroidea intensifica la resorcin de hueso y con ello incrementa la llegada de calcio al liquido extracelular. EL proceso en cuestin incluye la liberacin de los componentes orgnico y mineral de la matriz. La clula del esqueleto que al parecer recibe la accin de PTH es el osteoblasto, aunque son escasas las pruebas de la presencia de receptores de la hormona en osteoblastos de mamferos. La PTH tambin recluta precursores de osteoclastos para formar nuevas unidades de remodelacin sea. Los incrementos sostenidos en el nivel de PTH circulante originan los caractersticos cambios histolgicos en el hueso, que incluyen un incremento en la prevalencia de sitios de resorcin osteoclstica, y en la proporcin de superficie sea que est cubierta de matriz no mineralizada. Los efectos directos de PTH en los osteoblastos in vitro por lo comn son inhibidores, e incluyen la menor formacin de colgeno de tipo 1, fosfatasa alcalina y osteocalcina. Sin embargo, la respuesta de la hormona in vivo refleja no solo su accin en clulas individuales sino tambin el nmero total mayor de osteoblastos activos, por el surgimiento de nuevas unidades de remodelacin. Por lo comentado, en realidad pueden aumentar los niveles plasmticos de osteocalcina y actividad de fosfatasa alcalina. Ningn modelo simple explica del todo las bases moleculares de los efectos de PTH en hueso. La PTH estimula la produccin de AMP cclico en osteoblastos, pero tambin hay pruebas de que el calcio intracelular media algunas de las acciones de la hormona paratiroidea. Efectos en riones.- En los riones, la PTH intensifica la eficiencia de la resorcin de calcio ionizado, inhibe la resorcin tubular de fosfato y estimula la conversin de vitamina D en

su forma biolgicamente activa, calcitriol. Como consecuencia hay una retencin avida de los iones de calcio filtrados y su concentracin aumenta en plasma, en tanto que se excreta fosfato y con ello disminuye su concentracin en dicho liquido. EL calcitriol recin sintetizado interacta con receptores de alta afinidad especficos en los intestinos, para mejorar la eficiencia de la absorcin de calcio en dicho rgano, y con ello incrementa la concentracin plasmtica de dicho mineral. Calcio.- La hormona paratiroidea incrementa la resorcin tubular de calcio y concomitantemente disminuye la excrecin del mineral por orina. El efecto surge en porciones distales de la nefrona; dicha accin, junto con la movilizacin de calcio desde el hueso y una mayor absorcin desde el intestino, incrementan la concentracin del mineral en plasma. Finalmente la mayor filtracin de calcio por el glomrulo supera el efecto estimulante de PTH en la resorcin tubular y aparece hipercalciuria. Por el contrario, la disminucin del nivel de PTH en suero disminuye la resorcin de calcio por tbulos y con ello incrementa la excrecin del mineral por orina. Cuando la concentracin de calcio plasmtico disminuye a menos de 7 mg/100 ml, disminuye su excrecin, porque la carga filtrada del mineral llega a un punto en que dicho catin es resorbido casi completamente, a pesar de haber una menor capacidad tubular. Fosfato.- La hormona paratiroidea intensifica la excrecin de fosfato inorgnico por los riones al disminuir su resorcin. Tal accin es mediada por la recuperacin de la protena de Na-P1 en el interior de la membrana (cara luminal) y no por un efecto en su actividad. Por tal razn, tpicamente los sujetos con hipertiroidismo primario tienen una pequea resorcin de fosfato en los tubulos. Al parecer el AMP cclico media los efectos de PTH en la resorcin de fosfato en el tbulo proximal. La adenililciclasa sensible a PTH esta en la corteza de los riones y el cAMP sintetizado en reaccin a la hormona modifica los mecanismos de transporte tubular. Parte del cAMP sintetizado en ese sitio, llamado nefrogeno, es expulsado por la orina; su medicin por orina se utiliza como un ndice indirecto de la actividad paratiroidea y de reactividad de los riones.

Regulacin integrada de la concentracin de calcio extracelular por accin de PTH Incluso las disminuciones pequeas del nivel srico de calcio ionizado estimulan la secrecin de PTH. En lo que se refiere a la regulacin minuto a minuto del calcio, los ajustes en la biotransformacin del mineral por riones bastan en grado ms que suficiente para conservar la homeostasia del calcio plasmtico. En el caso de la hipocalcemia ms duradera, hay induccin de la 1-hidroxilasa de riones, que intensifica la sntesis y la liberacin de calcitriol, lo cual estimula de manera directa la absorcin de calcio por intestinos. Adems, tambin se estimula la llegada de calcio desde el hueso y su paso al liquido extracelular. En casos de hipocalcemia duradera e intensa, se activan nuevas unidades de remodelacin sea que restauran las concentraciones de calcio circulante, aunque a expensas de la integridad del esqueleto. Cuando aumenta la actividad del calcio plasmtico queda suprimida la secrecin de PTH y disminuye la resorcin del calcio por tbulos. La disminucin en el nivel circulante de PTH estimula

la conservacin de fosfato por riones, y la disminucin de PTH y el incremento del fosfato aminoran la produccin de calcitriol y, como consecuencia, disminuyen la absorcin de calcio por intestino. Por ltimo, queda suprimida la remodelacin del hueso. Estos hechos fisiolgicos integrados aseguran una respuesta coherente a las oscilaciones positivas o negativas de las concentraciones de calcio plasmtico. En seres humanos, no se ha definido la importancia de otras hormonas como la calcitonina en el esquema mencionado, aunque es probable que ellas modulen el eje calcio-paratiroides-vitamina D, y no constituyan reguladores primarios. Metabolismo anormal del calcio El nivel del calcio depende de varios factores. La hormona paratiroidea (HPT), secretada por la glndula paratiroidea, mantiene constantes los niveles de calcio estimulando la actividad osteoclstica y movilizando los depsitos de calcio de los huesos. El efecto renal est mediado por la conversin del adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofostato (AMP) o segundo mensajero, que facilita la eliminacin tubular de fosfato y la reabsorcin de calcio y cloruro. La hormona paratiroidea determina igualmente el transporte del calcio a travs de la mucosa duodenal. La hormona, a su vez, est controlada por un mecanismo de inhibicin por retroalimentacin dependiente del nivel de calcio: la hipercalcemia suprime la secrecin de hormona paratiroidea. Se define la hipercalcemia cuando el nivel srico de calcio total es superior a 10.5 mg/100 ml. Pero la hipercalcemia sintomtica puede ser tambin resultado de un aumento de la fraccin del calcio ionizado. La acidosis incrementa la porcin ionizada del calcio. Las situaciones de falsa hipercalcemia pueden ser debidas a errores de laboratorio o a la coleccin prolongada de un torniquete antes de la extraccin de la muestra de sangre. La hipocalcemia es el trastorno hidroelectroltico consistente en un nivel srico de calcio total menor de 2.1 mmol/L u 8.5 mg/dL en seres humanos, y presenta efectos fisiopatolgicos. Tambin puede ocurrir como consecuencia de disminucin de la fraccin del calcio ionizado: los niveles bajos de calcio incrementan la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio, provocando una despolarizacin progresiva que incrementa la posibilidad de potenciales de accin1 , observndose un incremento del nivel de contraccin muscular o incluso tetania. Entre los efectos cardacos se encuentran la prolongacin de la fase del potencial de accin y, por lo tanto, del segmento ST en el electrocardiograma. La hipocalcemia es la nica causa conocida de prolongacin del segmento ST. Adems, la hipocalcemia acorta la duracin de la sistole ventricular. Hormona paratiroidea (PTH) La administracin continua e hormona paratiroidea o sus niveles circulantes altos que surgen en el hiperparatiroidismo primario originan desmineralizacin sea y osteopenia. Sin embargo, la administracin intermitente de PTH estimula el crecimiento de los huesos. Seyle describi hace unos 80 aos la accin anablica de PTH, observacin que en su momento fue ms bien olvidada.

Desde el decenio de 1970, estudios se orientaron hacia la accin anablica de PTH y ello culmin en Estados Unidos, con la aprobacin del fragmento PTH en la terminacin amino (34 aminocidos) humana, sinttico (hPTH(1-34), teriparatida) por parte de la FDA, para utilizar en el tratamiento de la osteoporosis intensa. Es posible que en un futuro cercano dicha institucin apruebe el uso de PTH de longitud completa (1-84); no se han definido los beneficios que tienen en comparacin con PTH (1-34). Absorcin, biotransformacin y excrecin. Los aspectos farmacocinticos y las acciones sistmicas de teriparatida se administra en inyeccin subcutnea de 20 g una vez al da, en el muslo o el abdomen. Con dicho rgimen las concentraciones sricas de PTH alcanzan su mximo 30 min. Despus de inyectado el producto, y disminuyen a niveles no detectables en trmino de 3 h, en tanto que la concentracin de calcio srico alcanza su mximo 4 a 6 h despus de administrado. Con base en el cmulo de datos obtenidos de diferentes regmenes posolgicos, la biodisponibilidad de la teriparatida es de 95%, en promedio. La eliminacin del frmaco es de 62 L/h, aproximadamente, en las mujeres y 94 L/h en los varones, que rebasa el flujo plasmtico normal del hgado, dato congruente con la eliminacin de PTH por el hgado y en sitios extrahepticos. La semivida srica de la teriparatida es de 1 h, en promedio, si se administran en plano subcutneo, en comparacin con 5 min si se administra por va endovenosa. La semivida ms larga despus de administracin subcutnea refleja el tiempo necesario para la absorcin desde el sitio de la inyeccin. La eliminacin de PTH (1-34) y PTH de longitud total se hace por medio de mecanismos enzimticos inespecficos en el hgado, seguidos de excrecin por riones. Efectos clnicos. En posmenopusicas con osteoporosis la teriparatida incrementa la densidad mineral sea (BMD) y aminora el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Algunos laboratorios han explorado los efectos de la administracin intermitente de PTH en BMD en personas con osteoporosis; en tales estudios, la teriparatida increment la concentracin de minerales en huesos axiles, aunque los sealamientos iniciales de los efectos en la cortical fueron desalentadores. La administracin conjunta de hPTH (1-34) con estrgeno o un andrgeno sinttico permiti el incremento impresionante en la masa de hueso vertebral o en el hueso trabecular. Sin embargo, en algunos estudios tempranos, se observ nicamente conservacin o incluso prdida del hueso cortical. La insuficiencia de vitamina D en individuos que estaban en etapa basal o con diferencias farmacocinticas que incluan la biodisponibilidad o la semivida circulante, quiz contribuyeron a las diferencias observadas en la cortical. Los estudios ms completos hasta la fecha definieron la utilidad de administrar todos los das hPTH(1-34), y su vnculo con BMD total, y se observaron incrementos significativos en este ltimo parmetro en la columna lumbar y el cuello femoral, con disminuciones significativas del peligro de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres y varones con osteoporosis. Entre los candidatos para recibir teriparatida estn las mujeres con el antecedente de alguna fractura por osteoporosis, las que tienen mltiples factores de riesgo de presentar fracturas, o en casos de ineficacia de los tratamientos hechos contra la osteoporosis, o intolerancia a ellos.

Efectos adversos. En ratas, la teriparatida increment la incidencia de tumores en hueso, includo el osteosarcoma. No se ha dilucidado la importancia clnica de ese dato, en particular porque las personas con hiperparatiroidismo primario muestran incrementos muchsimo mayores de PTH sricos, sin una mayor incidencia de osteosarcoma. A pesar de ello, ser mejor no utilizar teriparatida en individuos que tienen desde el comienzo un mayor peligro de presentar osteosarcoma (incluidos los que tienen enfermedad de Paget de hueso, incrementos inexplicados en el nivel de fosfatasa alcalina, epfisis abiertas o la aplicacin de radioterapia previa, en el esqueleto). La administracin PTH de longitud total (1-84) en los estudios en humanos no se ha vinculado con osteosarcoma. Otros efectos adversos han includo la exacerbacin de nefrolitiasis y el incremento de los niveles sricos de cido rico. Bibliografa. Anexos http://es.wikipedia.org/wiki/Hipocalcemia http://www.aibarra.org/Guias/4-8.htm

Nombre:

Gonzalo Osvaldo Lpez Salazar.

Carrera:

Bioqumica y Farmacia.

Materia:

Complementos de bioqumica.

Docente:

Dr. Ren Rojas.

Gestin:

II / 2012