Activación de Linfocitos

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Activacin de linfocitos
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L. Castro, L. Montes, M. Cobo y J. Pea (cpitulo revisado)
Una vez que los linfocitos reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras moleculares adecuadas, se inicia el proceso de activacin de los mismos. Este proceso va seguido de una serie de eventos en cadena que se inician en la membrana celular, prosiguen a travs del citoplasma y terminan en el ncleo. En este captulo abordaremos el estudio de estos proceos en tres de las principales linfocitos implicados en la respuesta inmune, como son: -- Los linfocitos T -- Los linfocitos B y -- Las clulas NK
Activacin de linfocitos T
La activacin de los linfocitos T se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce a pptidos unidos a las molculas HLA-I o HLA- II y se produce el proceso de interaccin celular. A ello le sigue una cascada de seales intracelulares y la activacin de diferentes factores de transcripcin celular que termna con la activacin propiamente dicha del linfocito T. Una vez activados estos linfocitos producirn prioritariamente citocinas o factores citotxicos, segn se trate de linfocitos Th o Tc respectivamente (Figura, activacin linfocitos T).
www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=83:activacion-de-linfocit
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Como la primera fase de actuacin del TCR ya fue estudiado en capitulos anteriores, en este capituloi analizaremos las fases sigueintes.
Interaccin intercelular
Para
que se inicie la activacin de los
linfocitos T, adems de la unin del TCR al HLA ms los pptidos, se requiere la ayuda prestada por interleucinas que facilitan la activacin celular T actuando a travs de sus respectivos receptores. Adems es esencial la participacin de una serie de molculas conocidas globalmente como m olculas de adhesin. La funcin de estas molculas es la contribuir al desarrollo de una respuesta inmune efectiva, facilitando la interaccin entre las distintas clulas. Se forma as lo que se denomina sinapsis entre linfocitos T y clula presentadora de antgeno portadoras de las molculas HLA (Figura, requerimiento activacin).
De estas molculas de adhesin, destacan las molculas CD4 y CD8 que poseen capacidad de reconocer las molculas HLA en las clulas presentadora. Adems participan las molculas CD28 y CTLA-4 y sus ligandos as como las glicoprotenas CD2 y CD45.
Las molculas CD4 y CD8 facilitan la interaccin intercelular al unirse a las molculas HLA clase II y I respectivamente y adems potencian la transmisin de seales al interior celular. Ambas molculas pertenecen a la supe familia de las inmunoglobulinas, pero mientras el CD4 est formado por una sola cadena, el CD8 lo est por dos cadenas, alfa y beta. El CD4 se expresa en la mayora de los linfocitos Th y el CD8 lo hace en los linfocitos Tc con funcin citotxica. Este hecho es por lo que a las clulas Th se les conoce tambin como clulas CD4+ y a las clulas Tc como CD8+.
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conoce tambin como clulas CD4+ y a las clulas Tc como CD8+.
Molculas CD28 y CTLA-4. La molcula CD28 es de especial importancia, incrementando la estabilidad de las interacciones intercelulares de linfocitos. El CD28 se expresa en todos los linfocitos CD4 y aproximadamente en el 50% de los linfocitos CD8 y sus ligandos naturales pertenecen a la familia B7 (B7-1, CD80; B7-2, CD86). El CD28, adems de su papel en el proceso de adhesin, tambin participa transmitiendo seales de activacin. Una variante de esta molcula es el CTL-4 que, a diferencia del CD28, se expresa slo de modo transitorio despus de la activacin de las clulas tiene la propiedad bloquear la unin del CD28 con su receptor. La consecuencia es una inhibicin de las clulas T al no recibir en ese caso las seales del CD28. Esta posibilidad de la presencia diferencial de CD28 o CTL-4 hace que el linfocito se active o se inhiba, lo que hace que estas molculas, CD28 y CTLA-4) posean un relevante papel en la regulacin de los linfocitos T.
Molcula CD2. Es de tipo glicoprotenico que facilita la adhesin intercelualr, lo que contribuye a la superficie de todas las clulas con funcin presentadora de antgenos. unin del linfocito T a la clula presentadora. Su ligando natural es el CD58 ( LFA-3) y se expresan en la
Molcula CD45. esta molcua una de las glicoprotenas ms abundantemente expresada en la superficie delos linfocitos, pudindose detectar hasta un milln de molculas por clula. Pertenece a una familia de protenas con varios miembros, entre los que destacan la CD45Ra y el CD45RB. Posee actividad fosfatasa por lo que pueden eliminar grupos fosfato de las tirosin kinasas LcT y Fyn, tal como veremos despus con ms detalle.
Transmisin de seales en linfocitos T
Los linfocitos T, al igual que los linfocitos B, poseen mecanismos a travs de los cuales los estmulos externos son procesados y enviados al ncleo mediante mediadores bioqumicos intracelulares
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externos son procesados y enviados al ncleo mediante mediadores bioqumicos intracelulares conocidos como segundos mensajeros. stos mediadores son capaces de inducir la transcripcin especfica de un amplio nmero de genes, que participan en los procesos de prolifercin y diferenciacin celular. Esta cadena de segundos mensajeros intervienen seales procedentes tanto del TCR/CD3 como de otras molculas que participan en la interaccin celular y receptores de citocinas presentes en la membrana de los linfocitos (Figura, cascada activacin).
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Un mecanismo fundamental en la regulacin de la actividad y la funcin de estos mensajeros son los procesos de fosforilacin y defosforilacin a los que estn sometidos mediante respectivamente. Bsicamente existen dos tipos de cinasas, cinasas y fosfatasas de su actividad dependiendo
fosfotransferasa Una se manifiesta fosforilando protenas en aminocidos serin y treonin (serin/treonin cinasas) y la otra fosforilando aminocidos tirosina (tirosin cinasas). Igualmente hay dos tipos de fosfatasas que defosforilan especficamente protenas bien en serina/treonina o en tirosina. Podemos decir que los linfociots requieren dos seales para activarse:
potenciada por la participacin de molculas CD4 y CD8.
La primera seal la proporciona la unin del complejo pptido -HLA al TCR. Esta seal est
CD28,
La segunda seal es suministrada por molculas de adhesin, tales comoCD2, LFA-1, CD26 y
muchas de las cuales poseen adems capacidad coestimulatoria como es el caso del
CD28, que de alguna manera complementan las seales de activacin inducidas por el TCR permitiendo una activacin celular completa y
Por ltimo es necesario una tercera seal proveneniente de los receptores de las linfocinas
que conjuntamnte con las seales anteriones har posible la activacin completa de los linfocitos T. Sin embargo si se produce una estimulacin incopleta, por ejemplo con la acuacin de uno solo de los elementos antes sealado, lso linfocitos T no solo no se estimula sino en que muchos casos mueren por el preceso de apoptosis (figura: requerimientos de la activacin).
Mediadores intracitoplasmticos de la activacin celular

Uno de los primeros eventos bioqumicos que ocurren en los linfocitos T despus de la interaccin HLApptido-TCR, es la fosforilacin en tirosina, principalmente de las cadenas zeta no polimrficas del CD3. Estas cadenas poseen en sus dominios intracitoplasmticos unas regiones denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs ) que se fosforilan por la accin de las tirosina cinasas c-lck y c-fyn . Ello se debe a que existe una estrecha asociacin fsica del CD4 y del CD8 con el TCR/CD3, de tal manera que cuando se produce la unin TCR-pptido-HLA, hace que la c-Lck asociada a estas molculas tirosina a sus regiones ITAM. As mismo, todo ello es posible porque la tirosina cinasa c-Lck se encuentra localizada precisamente en la parte intracelular de la membrana plasmtica unida a la bicapa se aproxime a la porcin citoplsmica de las protenas del complejo CD3, donde puede fosforilar en
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Activacin de ITAM. linfocitos tirosina a sus regiones As mismo, todo ello es posible porque la tirosina cinasa c-Lck se
lipdica, por un proceso de miristilacin de su regin aminoterminal. Una vez que los ITAM son fosforilados en sus residuos tirosina, ZAP -70, se que convierten pertenecen en a sitios la especficos de de acoplamiento donde se une a la protena citoplsmica familia enzimas la proteincinasas. Ejerce as el ZAP -70, que se encuentra cascada de sealizacin intracelular fosforizando nuevos substratos El ZAP -70 (Fgura, fosforilacin ITAM). acta lo de seal y fosforilizando cual prosigue de la sobre la Entre ciertos de estos de la
encuentra localizada precisamente en la parte intracelular de la membrana plasmtica unida a la bicapa
tanto en clulas T como NK, un papel crtico en
adaptadores, con transmisin T activ adas de
cascada
activacin. protena se
adaptadores se encuentran el estabilizador de clulas (LAT) estos especfica producir leucocito que contiene SH2 (SLP- 76). Despus de la adaptadores fosforilacin en tirosina de la enzima fosfolipasa C gam m a (PLC- gam m a) que es crucial en todo el proceso de la cascada de transmisin de seales. fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) , generndose Como consecuencia, la PLC- gam m a se activa e induce la hidrlisis de su substrato especfico, el los metabolitos inositol trifosfato (IP3) y importancia que es la iniciada por el IP3 y la otra la iniciada por el DAG, y que son conocidas como v a m ediada por calcio y v a m ediada por la proteincinasa C (PKC) respectivamente (Figura, cascada activacin). Va m ediada por calcio. Cuando el IP3 se une a un receptor especfico (IP3R) localizado en el retculo endoplsmico, facilita la liberacin del calcio intracelular de sus compartimentos, este aumento de la concentracin de estos iones en el espacio libre intracelular acta estimulando la enzima calmodulina, que es una serina/treonina cinasa. Posteriormente se induce la formacin de calcineurina que despus activar el factor de transcripcin activ ador de clulas T (NF- AT). Va mediada por la protena cinasa C. Por otra parte el DAG formado activa la PKC que terminar activando el factor de transcripcin de clulas B (NF- kB). Las PKCs, en condiciones de reposo DAG conjuntamente con iones Ca ++ (dependiendo del isotipo enzimtico) se transloca a la membrana celular, donde en presencia de fosfolpidos (fundamentalmente fosfatidilserina) ejerce su funcin de cinasa de protenas en aminocidos serina y treonina. Va m ediada por AP- RAS. Otra va importante de activacin es en la que interviene el Ras, que hace factor de transcripcin activ ador de protena (AP1). celular, se encuentra localizada en el citosol donde es inactiva, pero una vez que recibe el estmulo del
activacin
diacilglicerol (DAG) . De esta manera es como se inician las dos vas de transduccin de suma
que Raf se active y acte como una cinasa de MAPc que interviene en la regulacin por fosforilacin del
Factores de transcripcin en linfocitos T

Los mensajeros citoplasmticos a ctivan ciertos factores, factores de transcripcin, que tienen como funcin la de activar la transcripcin de genes implicados en la respuesta inmune. Entre estos factores destacan: El factor nuclear de la cadena K de clulas B (NF kB), el factor activador de protena 1 (AP1) y el factor nuclear de clulas T (NF-AT).
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Factor nuclear de cadenas K de clulas B

Esge factor fue caracterizado por primera vez como un factor de clulas B, de ah su nombre, pero ahora sabemos que se encuentra en muchos otros tipos celulares, incluyendo los linfocitos T. Este protenas pueden estar formando distintos complejos siendo los ms comunes: p50/p50 y p50/p65. factor est formado por cinco componentes que son las protenas p50, p52, p65, RelB y c-rel. Estas
El complejo p50/p65, se encuentra retenido en el citoplasma por molculas llamadas inhibidores de
NF-B o IB, impidiendose as su llegada al ncleo. Es slo despus de la activacin de la PKC cuando el IkB se degrada y como consecuencia se liberan los componentes del NF-kB, que pueden ahora pasar del citoplasma al ncleo en donde ejercne su funcin (Figura: Factores transcripcin).
genes tales como los de MHC, ciertas molculas de adhesin y protooncogenes.
Este factor puede participar en la transcripcin de la IL-2 y de su receptor en un amplio nmero de
Factor activador de protena 1

Este factor, a diferencia del NF-KB, actua factor de transcripcin nuclear exclusivamente y se activa por fosforilacin mediada por cinasas que se mueven desde el citoplasma al ncleo donde inducen sobre e ADN las modificaciones translacionales propias. Este factor est formado por protenas ubicuas pertenecientes a las familias de genes de expresin temprana Jun (c -Jun, v-Jun, JunB y JunD) y Fos (c
-Fos, FosB, Fra1 y Fra2) capaces de regular la transcripcin de un alto nmero de genes, incluyendo el de IL-2.
Factor nuclear de clulas T activadas

La familia deestos factores, se encuentran en su estado fosforilado en el citoplasma y cuando se
desfosforila, pasa al ncleo. En este proceso interviene directamente la calcineurina que, a su vez, ejerce su accin cuando sobre la calmodulina se une el ion Ca ++ , como consecuencia de su movilizacin tras la activacin del TCR. En gran parte el NF-AT necesita de la cooperacin de AP -1 para activar los genes donde acta. Se han observado alteraciones de muchas de la cinasas que intervienen en la activacin de los
perifrica y sus linfocitos no proliferan en respuesta a lectinas, a anticuerpos monoclonales anti-CD3, y a antgenos y a clulas alognicas.
linfocitos T. Entre ellas ZAP -70 que se asocia a valores muy bajos o ausentes de linfocitos Tc en sangre
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Activacin de linfocitos B
Los linfocitos B utilizan para su activacin sus inmunoglobulinas de membrana (mIgs), de tal manera que cuando a ellas se unen los Ags, se inicia el proceso de activacin de estos linfociots. Posteriormente proliferan y diferencian a clulas plasmticas, productoras de anticuerpos y clulas memoria. Antes de estudiar la intervencin de ls inmunogloulinas como receptor de los linfocitos B, vamos a anliazar el proceso madurativo que siguen estas clulas y de cmo a travs de ste se produce la reordenacin los genes de las inmunoglobulinas que despues actuarn como receptres de estos linfociots.
Maduracin de linfocitos B y reordenamiento de Igs

Los linfocitos B se forman a partir de progenitores linfoides derivados de las clulas hematopoyticas primordiales (HSC) mediante lo qeu se viene en denomanar linfopoyesis B. En este proceso, que ocurre en la mdula osea, adems de reordenarse los genes de las inmunoglobulinas, se produce la seleccin del repertorio de linfocitos B no autorreactivos eliminandose aquellos clones que reconcoen antgneso propios (Figura desarrollo B).
La maduracin de los linfocitos B pasa por tres estadios claramente definidos. En el primero, las clulas ms primitivas, clulas pro- B no producen Igs, pero expresan molculas de superficie propias de la estirpe B, tales como CD19 y en ellas produce la recombinacin de los segmentos gnicos D y J de las
Igs. Despus se formarn las clulas pre- B, que tienen capacidad de sintetizar la cadena pesada mu En estas clulas ya se han reorganizado los complejos gnico V,D y J de las Igs. El siguiente estado
que al ser slo citoplasmtica no acta como receptor y no puede reconocer ni responder a antgenos. que corresponde a los linfocitos B inm aduros, se caracterizan por tener ya capacidad de producir cadenas ligeras, que asocindose a las cadenas pesadas m u formam las inmunoglobulians de tipo
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cadenas ligeras, que asocindose a las cadenas pesadas m u formam las inmunoglobulians de tipo IgM. Por ltimo se forman los linfocitos B m aduros que ya expresan las cadenas pesadas mu y delta que, asociandose con las cadenas ligeras, hacen que estas clulas coexpresen las inmunoglobulinas IgM e IgD, con la misma regin V y consecuentemente la misma especificidad por el antgeno.
Para la maduracin de estos linfocitos B en la mdula osea y su correcto reordenamiento de ls Igs, se requiere de la presencia de clulas estromales que ingeractuan con los lifocitos inmaduros y les ayudan con la IL-7 que producen. La interaccin entre clula estromal y clula B se lleva a cabo con la participacin de las molculas VLA-4 y su ligando VCAM-1, presentes en clulas B y estromales, con el factor de clulas madre o SCF, presente en las cluals estromasels (Figura, Linfopoyesis B). respectivamente. En ello tambien participa la molcula c-Kit, presente en los linfocitos y que interacta
Generacin del repertorio de anticuerpos

Como se ha comentado en captulos anteriores, los genes V de las Ig se distribuyen clonalmente, es decir, que cada linfocito B exprese una nica regin VH y VL. de manea que cada grupo de linfocitos ( clon) posee una nica especificidad antignica. Esto hace que cada Ag exgeno se una a aquellos linfocitos B, cuyas Igs de membrana sean especficas y complementarias al Ag en cuestin. Los procesos de recombinacin de segmentos de genes y por las mutaciones que aperecen, se pueden generar el casi infinito repertorio de anticuerpos, calculndose que, puede ser de aprox. 10 9 . Ello garantiza que cualquier Ag exgeno de los mltiples (potencialmente millones) presentes de forma natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo pueda tener oportunidad de encontrar linfocitos B que lo reconozcan. Es llamativo como el organismo adems de generar esta enorme diversidad de receptores que reconozcan mltiples antgenos, es necesaario seleccionar de todas estas especificidades generadas al azar las no dainas para el propio organismo. De no ser as, los anticuerpos generados con reactividad frente a lo propio (autoanticuerpos) produciran la destruccin de los tejidos propios. Por ello las clulas B inmaduras que interaccionen con antgenos son eliminados por un proceso denominado apoptosis, proceos por el cual mueren los linfocitos debido a una fragmentacin de su DNA.
Receptor de los linfocitos B

Las inmunoglobulinas (mIgs) de membrana actuan
reconociendo y uniendose a los antignos miesntras que la transmisin de seales se hace con ayuda de las molculas Ig -alfa e Ig -beta que su se conjunto contituye de encuentran el los
asociadas a las mIgs y en receptor sim ple
linfociots B (BCR sim ple) (Figura, activacin BCR). Los residuos de tirosina de
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las colas citoplasmticas de los componentes del BCR poseen tirosias y pueden fosforilarse por enzimas proten -tirosn cinasas (PTK), que son de importancia capital en la transduccin de seales activadoras fyn y blk entre otras (Figura, Activacin BCR). Adems existe lo que se conoce como correceptor de clulas B, que est por las molculas CD21 al interior de la clula tras la unin del Ag a las mIg. Entre esas PTK se encuentran las molculas lyn,
(CR2), CD19 y CD81. De ellas, el CD19 posee un alto gran nmero de tirosinas en el tallo citoplasmtico y el CD21 tiene la capacidad de unirse al producto cataltico del complemento C3d. Esto permite que las clulas B puedan unirse a bacterias que se requieren destruir debido a que ellas poseen en su membrana C3d como residuo de la accin sobre las mismas del complemento. Al conjunto del receptor simple y correceptor se se suele denomianr como com plejo del receptor de linfocitos B (BCR com pleto) (Figura, BCR completo).
Teora de seleccin clonal No todos los linfocitos, tanto B como T, se activan frente a un antgeno determiando, clonal). Esto se debe a que los receptores de los linfocitos, tanto TCR como mIgs, estan distribuidos sino que lo
hacen slo aquellos (clonos) que poseen el receptor adecuado para dicho antgeno (Figura, seleccin
clonalmente, esto es, cada uno de los diversos tipos de linfocitos slo reconocera y en consecuencia se estimulara por un determinado tipo de antgeno. En el caso concreto, por ejemplo, de los linfociots B, tras el contacto con el antgeno, los linfocitos B se activaran y diferencian a clulas secretoras de inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idntica, a la expresada en la membrana de las clulas B que originariamente reconocieron al antgeno.
Activacin B, dependiente de linfocitos T

Para la activacin de la mayoria de los linfocitos B se requiere, adems del reconocimiento de un
determinado antgeno por el complejo BCR (primera seal), la presencia de linfocitos T, que facilitaran una segunda seal necesaria para una ptima activacin de los mismos. A este proceso se conoce
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una segunda seal necesaria para una ptima activacin de los mismos. A este proceso se conoce como activ acin B, dependiente de linfociots T. Esto se debe a que los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos seales para su activacin.
La primera seal es dada por el complejo BCR tras su unin al antgeno con lo que se pone en marcha la cascada de segundos mensajeros en estos linfocitos. Sin embargo, hoy sabemos que esta seal por s sola no es suficiente para una activacin completa de los linfocitos B. Para ello es necesaria al menos una segunda seal proveniente de los linfocitos T y que es mediada por ciertas citocinas que
propiciaran la proliferacin y diferenciacin de los mismos. Para ello tambin se requiere la adecuada interaccin entre ambos tipos de linfocitos, B y T, mediante las molculas de adhesin . As, las clulas B expresan las molculas de activacin CD80 y CD86 que interactan con la molcula CD28 de linfocitos T para una buena activacin de los primeros. Tambien es de gran importancia que las molculas CD40L se unan a CD40 presentes en linfocitos T y B respectivamente para que estos ltimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada (Figura, antgenos T dependientes). Por otra parte, sabemos que en ciertas cinrcunstancias tambien los lifocitos B pueden activarse en ausencia de linfocitos T. y en este caso sa habla activ acin B independiente de linfocitos T. Por otra parte, sabemos que hay antgenos que en ausencia de clulas T pueden producir una respuesta de linfocitos B, conocida como activ acin B, independiente de linfocitos T. Este tipo de Ags se denominan antgenos T independientes que se caracterizan por poseer epitopos iguales muy repetidos como ocurre con ciertos con estructuras,principalmente hidratos de carbono, preentes en bacterias que son reconocidos simultaneamente por muchos receptores BCR, dando lugar a la activacin de clulas B sin necesidad de la interaccin con las T.
Linfocitos B como clulas presentadoras de antgenos

Es de destacar que los linfocitos B pueden actuar como clulas presentadoras de Ags, al igual que lo hacen las clulas dendrticas. Cuando los linfocito B interaccionan a travs de su BCR con antgenos, stos pueden ser endocitados y procesados en sus pptidos en el interior de dichos linfociots. Esto hace que puedan ser presentados posteriormente unidos a las molculas HLA de membrana a los linfocitos B. El proceso es como sigue, los linfocitos B reconcoden a travs de su Ig de membrana antgenos y lo internalizarian junto con le Ig de membrana. Este antigeno es entocnes procesado en el interior del linfocito B y posteriormente puede ser expuesto por las molculas HLA a los receptores de los linfocitos T (TCR-CD3). Es importante destacar que las partes del antgeno reconocidas por los la inmunoglobulina de membrana de los loinfoctos B, pueden ser distinta a las que reconconocen los receptores de los linfocitos T. As por ejemplo, los linfocitos B pueden interaccionar con hidratos de carbono del antgeno, mientras que los linfocitos T, lo harian con pptidos de dicho antgeno (Figura, eptopo).
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Diferenciacin de linfocitos B
Los linfocitos B una vez actigvados se diferencian aclulas plasmticas, que son las verdaderemente productorass de Acs solubles, y que se caracterizan porque pueden permanecer aos produciendo anticuerpos desde los lugares donde normalmente se asientan, que es la pulpa roja del bazo, ganglios linfticos y la propia mdula sea (Figura, diferenciacin B)
Durante el proceso madurativo de la respuesta inmune B, se produce un cambio de isotipo de las cadenas pesadas de las Igs, de tal forma que los linfocitos que originariamente expresan en su membrana mIgM o mIgD, pasan a sintetizar IgG, IgA IgE.
En este proceso intervienen citocinas, IL-4, IL-5 e IFN-, producidas por linfocitos T. Por otra parte tras la actigvacin de los linfocitos B, tambien se producen clulas m em oria B, que se caracterizan por permanecer largo tiempo, muchos aos, tipos de respuesta). Es de destacar que estas Igs que se producen como consecuencia de la activacin de las clulas memoria, siguen expresando el mismo tipo de regiones variables. Esto hace que sigan reconociendo los mismos antigenos aunque sean de distitnto isotipo que las clulas originarias pero con un aumento muy sisgnificativo de la afinidad de estos anticuerpos con sus antgenos, debido sobre todo, a las mutaciones expontaneas de los genes que las codifican. en el organismo y cuando se activan producen IgG o IgA o bien IgE que son inmunoglobulinas de la respuesta inmune secundaria. (Figura,
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Activacin de clulas NK
Las clulas NK son esenciales como parte de la respuesta inmune innata y tambin por su colaboracin en la respuesta inmune adaptativa (Figura, NK/Clula tumoral). En las primeras fases de la infeccin, las clulas NK actan especialmente frente a virus, de ah que cuando estas clulas no actan correctamente, el individuo se hace vulnerable sobre todo a infecciones virales. Adems de las acciones defensivas frente a agentes
externos, las clulas NK, tienen la propiedad de respetar las clulas propias de cada individuo, reconociendo as su identidad biologica. Esto se debe a la presencia en las clulas de molculas HLA-I que actuan a modo de escudo protector. Por ello cuando las propias clulas pierden estas molculas, son destruidas por las clulas NK, actuando as como "clulas escoba" eliminando todo aquello que pierde la identidad propia definida por las molculas HLAI.
La funcin destructora de las clulas NK fue la primera accin asignada a estas clulas y por ello se le di la denomicaicn de clulas NK (Natural Killer cells). Efectivamente capacidad infectadas malignas. destructora por Adems lo que caracteriza de y clulas clulas poseen mayoritariamente a estas cluals es su potente (citotxica) estas microorganismos
clulas
capacidad secretora tanto de quimiocinas como de citocinas, en especial de interfern gamma (Figura, funciones NK) Las clulas NK constituyen la tercera estirpe de clulas de tipo linfoide y se caracterizan por carecer de TCR y de BCR y, en su mayora, expresar en su superficie las molculas CD16 y CD56. Se encuentran en sangre, bazo, mdula sea y en muy baja proporcin en ganglios linfticos. Existen grandes diferencias funcionales entre las clulas NK y los linfocitos T (Tabla diferencias: NK/CTL).
Receptores de las clulas NK
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Para que las clulas NK ejerzan sus funciones citotxicas se requiere que las clulas blanco sean identificadas a travs de sus receptores. Entre estos receptores destacan 1. Receptores del extremo Fc de Igs conocido como CD16 y 2. Receptores de citotoxicidad natural (NCRs) 3. Receptores NK de HLA (NKRs).
Receptores CD16 en NK
Los receptores CD16 en las clulas NK y monocitos median los procesos de lisis denominados citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Este proceso implica la presencia de anticuerpos que se unen, por una parte, a antgenos presentes en las clulas blanco y por el extremo Fc son reconocidos por los receptores CD16 presentes en las clulas NK. Como consecuencia de esta unin las clulas NK se activan y destruyen la clula blanco implicada en este proceso (Tabla: Receptores activantes).
Receptores de citotoxicidad natural en NK

Los receptores de citotoxicidad natural (NCKs) en clulas NK, han sido descritos recientemente y son responsables de la citotoxicidad natural de las clulas NK (CN). Esto es, la lisis espontnea y directa de las clulas blanco con las que interatan. Entre estos receptores de citotoxicidad natural, destacan tres conocidos como: Nkp46, Nkp30 y Nkp44. .
Receptores NK de molculas HLA

Recientemente reconocen se han descubierto de
receptores presentes en clulas NK que molculas histocompatibilidad clase I y que tienen capacidad de activar o de inhibir sus funciones. Precisamente del equilibrio de estas acciones, bien de activacin o de inhibicin, resultar lel efecto final de las clulas NK, bien desarrollando sus funciones destructoras y secretoras o bien haciendo que queden bloqueadas.
Estos datos provienen de las observaciones de Krre, quien utilizando variantes de una misma lnea celular tumoral, encontr distinto grado de sensibilidad a la lisis NK, que se correlacionaba inversamente con la expresin de molculas de histocompatibildiad clase I. As fue propuesta la teora de "prdida de lo propio" (missing self theory). Esto explica el hecho de que las molculas HLA propias, presetne en la mayoria de las clulas del organismo, inhiban su destruccin por las clulas NK. Estos receptores adems de expresarse en clulas NK, se encuentran tambin en ciertos linfocitos T. de estos receptores: 1. Receptores tipo KIR (killer cell Ig-like receptors) 2. Receptores ILTs (immunoglobulin like transcripts ) y 3. Receptores tipo lectinas Existen tres familias
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Receptores NK tipo KIR Estos receptores fueron descubiertos
porque estaban implicados en la inhibicin de la lisis al interaccionar especficamente con determinadas molculas HLA de clase I de la clula blanco. Pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas (Figura y Tabla: Receptores NK).
A la palabra KIR, se aaden los sufijos 2D y 3D, que indican el nmero de los dominios de inmunoglobulina que poseen y la letra L (long) o S (short) segn la cola citoplasmtica de estas molculas sea larga o corta respectivamente. Estos receptores pueden ser de tipo inhibidor o de tipo activante. La distribucin de estos receptores en las clulas NK no es homognea y cada clon NK puede expresar uno o varios tipos de estos receptores. Se aprecian claras diferencias en la expresin de cada receptor cuando se estudian distintos individuos.
Receptores NK tipo ILT Otro grupo de receptores, que tambin pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, son los receptores ILTs (immunoglobulin like transcripts ) CD85. Algunos de estos receptores reconocen molculas HLA-G y la protena UL18, presente en citomegalovirus. Estos receptores tambien se pueden encontrar en monocitos y polimorfonucleares. Receptores NK lectina tipo
La
tercera de
familia estos
receptores est formada por dos tipos
diferenciados
de
molculas. Unas son las molculas CD94, descrita porM. Lopez Botet, encuentran y se unidas de
covalentemente diferentes
manera alternativa a molculas a la pertenecientes
familia NKG2 (A, B, C, E y H) formando el
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E y H) formando el complejo CD94/NKG2. Otras son dmeros de la molcula NKG2D. de tienen Ambos molculas tipos
fucniones diferentes. Los receptores tipo CD94/NKG2 poseen la capacidad de reconocer y unirse a la molcula de histocompatibilidad HLA-E, mientras que los NKG2D, se unen a una molcula de histocompatibilidad especial conocida como MICA. Las molculas HLA-E se caracterizan porque se encuntran asociadas con pptidos derivados de la secuencia lder de las molculas HLA clase I. Este fenmeno, descubierto por F. Borrego, tien una gran relevancia en el mantenimiento de la identidad inmunologica de cada uno de los individuos.
Consideramos a estos receptores de especial importancia en los procesos de regulacin de las clulas NK, debido a la extensa
distribucin de las molculas de histocompatibilidad HLA-E que reconocen y sobre todo por el hecho de encontrarse presentes %). en un amplio nmero de clulas NK (60 -80
Transduccin de seales de NKRs

Los receptores KIR, ILT como el homodmero pueden de activacin. una u otra de CD94 ejercer El que accin asociado a distintos miembros NKG2, bien acciones bien de inhibicin o ejerzan
depende de la cola citoplasmtica de dichas molculas y de las cinasas con las cuales se asocien (Figura, ITAM/ITIM en KIRs y ILTs).
Mecanismos de inhibicin Los receptores inhibidores se caracterizan por poseer en sus dominios intracitoplasmticos los motivos YxxL-26 -YxxL, denominados ITIM (immunoreceptor tyrosine based inhibitory motives ) (Figura, inhibicin/activacin).
Estos motivos tiene la propiedad de unirse al dominio SH2 que contiene las tirosn-fosfatasas y as producir inhibicin de la citotoxicidad por la desfosforilacin que producen. Es de destacar que esta accin inhibidora, ejercida por los receptores inhibidores despus de reconocer a su ligando (HLA clase I) en la clulas, tiene una gran importancia fisiolgica, pues esto evita la destruccin de las clulas normales del husped. Esto se debe a que, como se sabe, la mayora de las clulas del organismo expresan molculas de histocompatibilidad clase I, incluidas las molculas HLA-E. De esta manera, cuando una clula deja de expresar molculas de histocompatibilidad clase I, por ejemplo como consecuencia de una infeccin viral, entonces puede ser destruida por las clulas NK al no ser frenada su actividad por no actuar los receptores de tipo inhibidor que reconocen a estas molculas (Figura, prdida proteccin).
Mecanismos de activacin
Los receptores NK carecen de la secuencias ITAMs pero muchas de ellas tienen la propiedad de asociarse a las molcula DAP -12 que s forma secuencias ITAMs
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deDAP linfocitos asociarse a Activacin las molcula -12

que s forma secuencias ITAMs de tipo estimulante. Estos receptores son KIRD2S, NKG2C, NKG2E y NKG2H. El DAP -12 es se lleva a cabo la transmisin de seales en el citoplasma de la clula de los receptores arriba indicados. un homodmero, gracias al cual
Finalmente hemos de decir que las clulas NK forman parte de la primera barrera defensiva del individuo junto con macrfagos, clulas dendrticas y polimorfonucleares. Potencian el efecto de stas clulas intervienen ciertas citocinas producidas por macrfagos en las primeras fases de la infeccin. A su vez, las clulas NK producen IFN-gamma que actua facilitando la respuesta inmune adaptativa (Figura, NK en la respuesta inmune).
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Activación de Linfocitos

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que se inicie la activacin de los

conoce tambin como clulas CD4+ y a las clulas Tc como CD8+.

Transmisin de seales en linfocitos T

potenciada por la participacin de molculas CD4 y CD8.

Mediadores intracitoplasmticos de la activacin celular

encuentra localizada precisamente en la parte intracelular de la membrana plasmtica unida a la bicapa

tanto en clulas T como NK, un papel crtico en

adaptadores, con transmisin T activ adas de

Factores de transcripcin en linfocitos T

Factor nuclear de cadenas K de clulas B

El complejo p50/p65, se encuentra retenido en el citoplasma por molculas llamadas inhibidores de

genes tales como los de MHC, ciertas molculas de adhesin y protooncogenes.

Este factor puede participar en la transcripcin de la IL-2 y de su receptor en un amplio nmero de

Factor activador de protena 1

Factor nuclear de clulas T activadas

Maduracin de linfocitos B y reordenamiento de Igs

Generacin del repertorio de anticuerpos

Receptor de los linfocitos B

asociadas a las mIgs y en receptor sim ple

Activacin B, dependiente de linfocitos T

Linfocitos B como clulas presentadoras de antgenos

Receptores de las clulas NK

Receptores de citotoxicidad natural en NK

Receptores NK de molculas HLA

receptores est formada por dos tipos

manera alternativa a molculas a la pertenecientes

familia NKG2 (A, B, C, E y H) formando el

Transduccin de seales de NKRs

deDAP linfocitos asociarse a Activacin las molcula -12

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