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Dossier

Le point sur les cytokines


Les cytokines font, en thrapeutique une entre en force dans de nombreux domaines cls : cancrologie, hmatologie, infectiologie. Mais qui sont-elles ? Dans la premire partie de ce dossier, nous vous invitons une visite guide au sein du rseau des cytokines. Cest ce systme de tlcommunications intercellulaires qui coordonne limmunit, linflammation et lhmatopose. La seconde partie, qui sera publie dans AIM n 3, abordera les dtails de fonctionnement des plus importantes dentre elles.
Interfron J.-C. REVY (CNRI)

Une famille nombreuse aux mille visages


En moins dune dizaine dannes les cytokines ont pris une place importante dans le champ de la biologie et de la mdecine moderne. Tour tour objets dtude puis outils de recherche, les cytokines sortent aujourdhui des laboratoires pour prendre place dans larsenal thrapeutique du clinicien. Mais ces molcules porteuses de grands espoirs thrapeutiques, sont loin de les avoir raliss et nont pas encore rvel tous leurs secrets. Laube des cytokines dbute en ralit en 1957. Il fut alors dcouvert quun facteur soluble, produit par des cellules exposes un virus inactiv, dit interferrant , communiquait un pouvoir anti-viral dautres cellules mises en prsence de virus infectieux. Isaacs et Lindenmann venaient de dcouvrir linterfron. Il apparut ensuite progressivement que de nombreuses cellules actives communiquaient laide de ces mdiateurs solubles. Ceux secrts par les lymphocytes furent tout dabord appels lymphokines et ceux secrts par les monocytes-macrophages, monokines. Plus de 150 activits

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Source :
Dr Pierre Sonigo, directeur de recherches Inserm (Institut Cochin de gntique molculaire, Paris) ; Pierre Castelnau, Thomas Valre et Caroline Denesvre.
Pour en savoir plus : Cowling G.J., Dexter T.M. Erythropoietin and myeloid colony stimulating factors , Tibtech,1992 ; 10 : 349-357. Powrie F., Coffman R.L. Cytokine regulation of T-cell function : potential for therapeutic intervention , Immunology Today, 1993 ; 14 : 270-274. Gillio A.P., Gabrilove J.L. Cytokine treatment of inherited bone marrow failure syndromes , Blood, 1993 ; 7 : 1669-1674. Mizel S.B. The Interleukins ,The Faseb Journal, 1989 ; 3 : 2379-2388. Burke F., Naylor M.S., Davies B., Balkwill F. The cytokine wall chart , Immunology Today, 1993 ; 14 : 165-167.

biologiques diffrentes furent ensuite dcrites, puis lon se rendit compte, peu peu, que le nombre des molcules responsables de ces multiples effets tait en fait restreint, signifiant quune mme molcule pouvait remplir ces diverses fonctions. Ainsi prfre-t-on aujourdhui, pour qualifier ces messagers essentiels de la communication intercellulaire, le terme de cytokines (du grec kutos qui dsigne la cellule ; et kino qui signifie agiter, mettre en mouvement) On distingue classiquement 5 groupes principaux de cytokines : 1/ Les interleukines (IL). Elles sont au nombre de 12 et contribuent aux changes entre populations leucocytaires que sont les lymphocytes B et T et les monocytes-macrophages. 2/ Les interfrons (IFN) classs en 3 groupes , et peuvent tre synthtiss par la plupart des cellules en rponse divers stimuli. Ils sont impliqus notamment dans les rponses antivirales, anti-tumorales et les rejets de greffe. 3/ Les facteurs anti-tumoraux (TNF pour tumor necrosis factor) anciennement appels cachectine et lymphotoxine et reprsents essentiellement par les TNF et . 4/ Les facteurs de croissance hmatopotiques (CSF pour colony stimulating factor et EPO pour rythropotine) qui participent la production et la diffrenciation des cellules du sang. 5/ Enfin les chmokines (SIS pour small induced secreted ) qui exercent toutes une activit chimiotactique essentielle lors des rponses inflammatoires.

De telles classifications ne permettent cependant pas de traduire la complexit et la subtilit de ces systmes biologiques. Certaines interleukines ont, en effet, des propriets hmatopotiques comme lIL-1 ou lIL-3. Tandis que dautres mdient certains processus anti-tumoraux, comme lIL-2 ou lIL-4. Enfin, selon certains auteurs, des molcules, notamment les facteurs de croissance qui touchent des cellules non hmatopotiques, par exemple lEGF (epidermal growth factor), ou le FGF (fibroblast growth factor), etc. pourraient tre incluses dans cette grande famille des cytokines. Outre leurs implications principales dans les rponses immunitaires anti-tumorales, antiinfectieuses ou inflammatoires, dont elles rgulent lintensit, ltendue et la dure, les cytokines jouent un rle prpondrant dans les mcanismes de prolifration / diffrenciation cellulaire et dans llaboration de fonctions complexes de lorganisme (endocrine, neurologique, hmostase, cicatrisation, dveloppement embryonnaire, etc.). Ces molcules ubiquitaires exercent donc des fonctions trs diverses dans plusieurs systmes (pliotropisme). Par ailleurs, les cytokines agissent souvent en combinaison. La combinaison peut tre cooprative ou tout simplement redondante. Leffet des cytokines se traduit ensuite par des sries dactivations ou de scrtions dautres cytokines en cascade. Pour ces raisons, lensemble de leurs effets est dcrit au sein dun ensemble dsign rseau des cytokines (cf infra). Une structure simple pour de multiples activits La structure de quelques cytokines et de leurs rcepteurs est reprsente fig. 1. De trs nombreux gnes codant pour les cytokines ont t clons et squencs, rvlant des proprits structurales communes. Ce sont des petites glycoprotines constitues denviron 100 200 acides amins, dont le poids molculaire varie de 6 60 kilodaltons.

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N 2 Octobre 1993 A.I.M.

EPO

GM-CSF

IL-3

G-CSF
Systme nerveux central

Cellule de Langerhans de la peau

Chondrocyte ostocyte

Myoblaste

Cellule pithliale

S S

mole/l. Ces notions illustrent S bien les difficults de leur S S tude in vivo. Les outils acS tuels reposent sur les chroS matographies liquide ou S daffinit, le clonage molculaire et les anticorps monoclonaux. S Les rcepteurs des cytokines sont situs la surface des cellules cibles. On en G-CSR GM-CSFR distingue deux principaux groupes ; la famille des rIL-3R cepteurs aux cytokines proprement parler, majoritaire, et le groupe des rcepteurs de la superfamille Rcepteurs EPOR des immunoglobulines. Ces dernires sont des protines composes de chanes po lypeptidiques groupes par paires et possdant des r gions constantes et des rMembrane gions hautement variables. cytoplasmique Dans limmense majorit des cas, ces rcepteurs sont gp55 virale transmembranaires, constitus dune portion extracellulaire possdant le site de reconnaissance et de fixation de la cytokine et dune portion intracellulaire caCytoplasme pable de transmettre une information au sein de la cellule cible sous laction denzyme de phosphorylation (protines kinases). Chaque rcepteur est, en gnral, spcifique dune cytokine donne, cest dire quil possde une structure permettant la formation dun couple cl-serrure . CeFig. 1 Structure de facteurs de croissance hmatopotiques et de leurs rcepteurs (daprs Cowling et Dexter (1992). Tibtech 10 : 349-357). En jaune est re- pendant, il est aujourdhui prsente la membrane cytoplasmique. Au dessus de cette ligne, se trouve le do- clair quune mme cytokine maine extracellulaire des rcepteurs ainsi que les cytokines qui les reconnaissent. peut se lier plusieurs rAu dessous, se trouvent les domaines intracytoplasmiques impliqus dans la trans- cepteurs avec des affinits duction du signal. (1) Les rcepteurs. En abrg, le rcepteur est dsign du nom de la cytokine, suivi de la lettre R. Les barres jaunes horizontales reprsentent diffrentes. Certains rcepteurs sont les acides amins cystines, tandis que les barres rouges reprsentent une rgion riche en tryptophane qui serait implique dans les interactions protines-protines. exprims en permanence (2) Les cytokines. En vert est reprsent le peptide signal, qui permet aux pro- sur de trs nombreux types tines synthtises dtre transportes dans le rticulum endoplasmique avant cellulaires : cest le cas des dtre secrtes hors de la cellule. Les cercles et les S en rouge reprsentent respectivement les sites de fixation des sucres et les cystines capables de former rcepteurs lIL-1 ou lIL-6. des ponts disulfures intramolculaires qui stabilisent la structure spatiale de la mo- Dautres ont une expression lcule. Sucres et ponts disulfures conditionnent lactivit biologique. La gp55 vi- restreinte certains types rale est une protine de structure dun rtrovirus murin induisant des rythroleu- cellulaires, et/ou seulement cmies chez la souris. Cette protine est capable dintragir avec le rcepteur lEPO (EPOR) et de lactiver. Cet exemple illustre un mcanisme de pathognse aprs activation. Cest le cas de la sous-unit haute par intervention au sein du rseau des cytokines. affinit du rcepteur lILCes molcules ont toutes de nombreux sites de 2, sur les lymphocytes T. De rcentes exprifixation de rsidus de type sucre. Ces sucres sont mentations ont par ailleurs permis de rvler gnralement impliqus dans lactivit biologique lexistence de formes solubles de ces rcepteurs spcifiques constituant ainsi autant de mcaou dans la stabilit des protines. Les structures primaires des diffrentes cyto- nismes potentiels de contrle et de rgulation kines, cest--dire la squence des acides amins des cytokines scrtes dans le milieu extracelqui les constitue, ne prsentent pas dhomolo- lulaire. Plus rcemment encore, lexistence dangies. En revanche, il est frquent de constater de tagonistes physiologiques des cytokines a t susnombreuses homologies des structures spatiales. pecte ; ainsi IL-1RA serait un antagoniste naturel Ainsi lIL-2 doit, comme dautres cytokines, se de lIL-1 capable de se fixer sur le rcepteur sans replier de faon dessiner dans lespace 4 h- entraner deffets agonistes. Ces notions demeulices formant un noyau hydrophobe sous-tendu rent ltude mais font deviner dores et dj bon nombre de perspectives thrapeutiques. De ces par un pont disulfure. Les cytokines sont des molcules dont lac- multiples possibilits pour amplifier ou attnuer tion est transitoire. Leur demi-vie est de lordre les effets des cytokines merge peu peu le de quelques minutes in vivo. Ce sont, malgr cela, concept dimmuno-modulateur envisageable des composs trs puissants puisquils agissent terme en thrapeutique humaine. des concentrations trs faibles de 10 -10 10-15 Des fonctions biologiques
ss s s s s s

s
S Cytokines S S

Adipocyte Hpatocyte

ss
S

ss

multiples
Les cytokines interviennent lors des ractions immunitaires et inflammatoires, ainsi que lors de la rparation tissulaire aprs un dommage physique. Pour cela, elles agissent sur la croissance, la diffrenciation et la mobilit des cellules effectrices. Par effet local dune cellule lautre (paracrine) ou dune cellule sur elle-mme (autocrine), les cytokines IL-1 (interleukine 1), IL-2, IL-4, IL6, IL-8, IFN (interfron ), IFN et IFN principalement, orchestrent limmunit mdiation cellulaire. Par effet distance via la circulation sanguine (endocrine), lIL-1, lIL-6 et le TNF principalement, orchestrent les rponses inflammatoires. Enfin, les cytokines dclenchent la diffrenciation des cellules souches totipotentes de la moelle osseuse. Ainsi, diffrentes combinaisons de cytokines pilotent les cellules souches vers les voies lymphodes, mylodes ou monocytaires et macrophagiques. Dans le cas de lhmatopose, on peut distinguer schmatiquement les cytokines effet dominant sur la prolifration (exemple IL-3, stem cell factor) ou effet surtout sur la diffrenciation (granulocyte-colony stimulating factor, GCSF, ou monocyte-colony stimulating factor, MCSF, cf infra). Ainsi, en thorie, le potentiel thrapeutique des premires devrait tre rserv aux situations daplasie, alors que celui des secondes reste envisageable dans le cas des hmopathies malignes. Par ailleurs, les cytokines ont des effets pliotropes sur un grand nombre de cellules non sanguines. Citons par exemple lhpatocyte, stimul par lIL-1 pour synthtiser les protines de la phase aigu lors dune inflammation. Lensemble de ces effets peut tre rduit des fonctions de base au niveau cellulaire, dont nous retiendrons les 3 plus caractristiques. Multiplier (exemple : LIL-1) Lors dune infection bactrienne Gram ngatif, ou lors dune atteinte cellulaire (anions O2, ultraviolets, urates...), les cellules (monocytes, macrophages, cellules de Langerhans de la peau, kratinocytes, astrocytes...) ragissent en produisant de lIL-1, par un mcanisme incompltement dcrit. Cette IL-1 induit la prolifration des lymphocytes T et des lymphocytes B activs, prparant ainsi une rponse immune, ainsi que la prolifration des cellules pithliales, endothliales, synoviales ou fibroblastiques, initiant une rparation tissulaire locale. Spcialiser (exemple : LIL-1) Attirer (exemple : le TNF) Les cytokines induisent des diffrenciations cellulaires, contrlant ainsi lengagement dune cellule dans une nouvelle voie mtabolique, changeant son phnotype (notamment le type de protines quelle produit), et donc son comportement dans lorganisme. LIL-1 dclenche par exemple la synthse de rcepteurs lIL-4 par les lymphocytes B, premire diffrenciation qui les rend sensibles lIL4 issue des lymphocytes T. Celle-ci, son tour, les fait prolifrer, les active et induit la synthse des immunoglobulines de type E (seconde diffrenciation). LIL-1 agit aussi sur certains lymphocytes T activs en augmentant la production dIL-2 et de son rcepteur haute affinit, les entranant ainsi dans une boucle dauto-activation par feed-back
A.I.M. Octobre 1993 N 2 Fig. 2 Le rseau des cytokines, tel quon le conoit lheure actuelle, est un systme de communication intercellulaire utile la mise en uvre et la coordination des rponses immunitaires et inflammatoires. Les cytokines participent aussi de nombreuses autres activits : rgulation du sommeil, dveloppement embryonnaire, etc. Les flches indiquent laction dune cytokine sur la cellule vise. Cette action est gnralement activatrice (par exemple, lIL-6 issue des macrophages induit une diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes, ce qui provoque la synthse danticorps). Certaines parties du rseau voques dans le texte ne sont pas reprsentes ici.
Dessin A. Meyer

IL-1 IL-6 TNF

IL-1 IL-1 IL-6 GM-CSF TNF MCP-1 MIP-1 IL-1 Monocyte macrophage

IL-1 TNF

GM-CSF

IL-6 INF TNF

Lymphocyte B

IL-1 IL-6 TNF TNF GM-CSF

IL-1 IL-3 Lymphocyte B activ

IL-2 IL-3 IL-4 IL-6 INF INF TNF GM-CSF IL-2 IL-3 GM-CSF

IL-1 IL-8 TNF GM-CSF Mastocyte

IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 INF IL-2 IL-4 IL-6 INF TNF GM-CSF

IL-1 Lymphocyte T activ

IL-8 TNF GM-CSF Polynuclaire

IL-6 IL-2 INF INF TNF TNF NK IL-2 IL-6 GM-CSF Cellule endothliale Cellule souche IL-4 IL-6 IL-1 IL-6 GM-CSF IL-1 IL-6 TNF IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 GM-CSF

IL-6 TNF INF

IL-6 TNF INF Fibroblaste

IL-8

IL-1 IL-6 TNF TGF

IL-2

IL-1 IL-6

Dessin A. Meyer

LAK

IL-1 IL-6

positif. Mais cette boucle autocrine est rgule par lendocytose des rcepteurs et leur dgradation, les faisant disparatre temporairement. Enfin, les lymphocytes sont engags plus loin dans la voie de la rponse immune : synthse de nouvelles cytokines par les lymphocytes T CD4+ et cytotoxicit accrue pour les lymphocytes T CD8+.

Le chimiotactisme positif est lattraction quune molcule chimique impose un type cellulaire. Ainsi, il a t montr in vitro que les neutrophiles et les monocytes se dplacent vers les points de haute concentration en tumor necrosis factor (TNF). Celui-ci a pour effet de guider ces cellules vers une zone restreinte o elles pourront exprimer leurs fonctions : infiltration tissulaire, dgranulation, production de mdiateurs inflammatoires (prostaglandines) et de procoagulants (facteur III).

Le rseau sactive
Les cytokines sont donc des signaux de recrutement ( Prolifrer et Attirer ) de dfense
N 2 Octobre 1993 A.I.M.

et de diffrenciation ( Spcialiser ) des systmes de rparation de lorganisme. Nous allons analyser la lumire de ces trois types daction le rseau des cytokines. Comment sactive-t-il lors dune infection, pour aboutir la rponse physiologique observable (inflammation, fivre, rponse immune) ? Cet exemple ne dtaillera quune partie de ce rseau, trop vaste et incompltement lucid pour tre entirement expos ici (voir sa reprsentation simplifie fig. 2). Comme nous lavons vu, une agression extrieure peut dclencher la synthse dIL-1 (et de TNF) par les macrophages et monocytes. Ces deux cytokines activent la synthse de TNF, ce qui amplifie le stimulus initial par feed-back positif autocrine du TNF. Par ailleurs, la prsence dantignes dans lorganisme dclenche la synthse de TNF par les lymphocytes T. Ces deux molcules partagent le mme rcepteur et les mmes effets, on les note gnralement TNF , et ils agissent souvent dans le mme sens que lIL-1. Ainsi, les effets immunitaires, ds principalement lIL-1, mais aussi en partie au TNF, sont majoritairement :

1/ linduction de synthse dIL-6 et IL-8 par les macrophages et monocytes. LIL-6 son tour diffrencie les monocytes en macrophages, augmente la synthse danticorps par les lymphocytes B, et la cytotoxicit des lymphocytes T cytotoxiques tandis que lIL-8 intervient dans linflammation ; 2/ linduction de synthse dIL-2, de rcepteur lIL-2, et dautres cytokines (dont lIL-6) par la ligne T. LIL-6 induit aussi la synthse dIL-2 et de son rcepteur ; son tour, lIL-2 participe lactivation des lymphocytes T ; 3/ lactivation des cellules B. Par ailleurs, leur prolifration et leur diffrenciation en plasmocytes est favorise par lIL-2 de mme que la prolifration des cellules NK (natural killers) ; 4/ linduction de synthse dinterfron IFN par certaines cellules, donc linitiation dune rsistance antivirale de lorganisme (fig. 3). On a donc ici un aperu des rouages complexes du rseau qui initie la rponse immune. En plus des actions antitumorales et docclusion vasculaire, dans lesquelles le TNF prdomine sur lIL-1, on observe des effets inflammatoires divers :

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Les cytokines

1 - Stimulus externe
(infection)

sit, mais aussi la pertinence du ciblage des actions inflammatoires.

Proprits biologiques Interleukines IL-2


Prolifration des lymphocytes T, B et des cellules NK actives Diffrenciation de lymphocytes B en plasmocytes (avec IL-6) Activation de la cytotoxicit des monocytes/macrophages Prolifration et diffrenciation des prcurseurs hmatopotiques Prolifration des mastocytes

Indications (en cours dvaluation)

3 - Transport vers
la cellule cible Virus

Bases fondamentales des utilisations thrapeutiques des cytokines


Principales indications

Adno-carcinome rnal mtastas Mlanome Leucmies aigus Neutropnies et thrombocytopnies chimio-induites. Anmie de Blackfan-Diamond

IL-3

Dessin A. Meyer

Les proprits biologiques des cytokines ont rapidement suscit lintrt des thrapeutes, plus particulirement dans 4 - Activation les domaines de la cancrologie, de limdu rcepteur munopathologie, et des infections virales. Les marchs potentiels sont normes et Leucocyte estims 3 milliards de dollars en 1997. Les premiers essais cliniques nont t 5 - Activation de la possibles que lorsque les techniques de protine TYK-2 Phosphate gnie gntique ont permis de produire ces protines en grande quantit Membrane nuclaire lchelle industrielle. Plusieurs cytokines 6 - Activation de sont actuellement disponibles sur le marISGF3 ch tandis que dautres sont en cours dessais (voir tableau page suivante). 9 - Liaison lADN et Leurs indications sont diverses ; nanactivation de la 7 - Liaison de ISGF3 moins, seules quelques-unes ont dj claitranscription activ ISGF3 rement dmontr leur intrt clinique. Tel est le cas notamment pour lEPO dans le traitement de lanmie des insuffisants rnaux, du G-CSF ou du GM-CSF dans la neutropnie fbrile lie aux chimioth8 - Transport vers ARN rapies ou encore de linterfron dans m lADN cellulaire les leucmies mylodes chroniques. Le potentiel thrapeutique rel de lIL-2 et de nombreuses autres cytokines est encore en cours dexploration. Plusieurs problmes sont poss par lutilisation des cytokines. Un premier Fig. 3 Comment linterfron protge contre les infections virales : linfection virale (1) dclenche chez le leucocyte la problme concerne leurs effets seconsynthse et la scrtion dIFN (2). Aprs transport endocrine ou paracrine, il atteint le rcepteur dune cellule cible (3). daires. En effet, toutes les cytokines enLes points (4) (9) dcrivent la transduction du message interfron en une rponse cellulaire. tranent un syndrome pseudo-grippal, La fixation de lIFN active le rcepteur (4) : celui-ci dclenche alors (5) lautophosphorylation de la tyrosine kinase Tyk2. Celle-ci acquiert la capacit (6) de phosphoryler les trois sous-units de la protine sous-membranaire ISGF3 ce qui per- lorsquelles sont administres par voie met la formation (7) dun trimre dISGF3, lequel se lie spontanment la protine ISGF3. gnrale. En outre, lIL-2 est de toutes les (8) : Le complexe migre ensuite dans le noyau o il se fixe spcifiquement une squence dADN (nomme ISRE) pour ac- cytokines commercialises celle qui a la tiver la transcription dARN messagers (9) qui vont dterminer la rponse de la cellule cible linterfron , diffrente selon toxicit aigu la plus grande (syndrome le type cellulaire. Chez toutes les cellules : lIFN provoque la synthse de protines antivirales. Si un virus pntre la cellule, celles-ci blo- de fuite vasculaire, insuffisance cardiaque quent son cycle de replication. ou respiratoire...). De mme, le TNF qui Les macrophages sont activs : leur taille augmente , leurs pseudopodes se multiplient, leur capacit tumoricide et bac- savrait trs prometteur dans le traitetricide, et leur capacit phagocyter saccroissent. ment des cancers, nest pas utilis en rai Les cellules NK (natural killer) accroissent leur activit cytotoxique contre les cellules tumorales, les cellules infectes, et son de sa grande toxicit. les cellules hmatopoitiques normales. Le prix de ces molcules est lev. Ce schma dcrit lIFN, mais les IFN et utilisent un mcanisme trs semblable. Pour toutes les cytokines, on retrouve les mmes notions : liaison au rcepteur, transduction de signaux en cascade (protines kinases), effet pliotrope. Deux exemples (1) : chaque ampoule dEPO cote environ 350 F (1991) et le traitement des insuffisants rnaux com1/ lIL-1 induit dans plusieurs types cellulaires (CRF), qui aboutit, via lhypophyse (ACTH) et les prend au minimum 2 injections par semaine (2) ; la synthse de cytokines apparentes la famille corticosurrnales lmission de glucocorticodes une dose dIL-2 cote environ 1 350 F (1992). Le des IL-8, toutes impliques dans linflammation. dans le plasma. Ceux-ci seront dailleurs impli- cot li uniquement lIL-2 et ses adjuvants Ce sont les cytokines SIS (small induced secre- qus dans larrt de linflammation par feed-back slve environ 52 000 F par personne et par an dans le cadre dun traitement pour cancer du rein. ted). Parmi elles, lIL-8 (ou NAP-1 : neutrophil ngatif sur la production dIL-1 et de TNF ; 4/ enfin, lIL-1 induit la synthse dIL-6, de activating protein 1, issue des macrophages) et la NAP-2 (issue des plaquettes) attirent les neu- TNF et de prostaglandines (PGE2) par les fiEffets nfastes des cytokines trophiles et dclenchent leur explosion oxyda- broblastes, les cellules endothliales et synoviales. tive et la dgranulation de mdiateurs inflam- Via la PGE2, elle provoque une fivre qui amLes cytokines jouent un rle majeur dans la matoires, ainsi que la libration dhistamine et de liore lefficacit du systme immunitaire et ralentit rponse immune. Si elles ont souvent un rle bleucotrines par les basophiles. Dautres SIS en la croissance des agents infectieux. LIL-6, son nfique, elles peuvent aussi avoir un rle nfaste cours dtude semblent agir au niveau des mo- tour, dclenche dans le foie la synthse des pro- comme dans les rejets de greffes, la raction dhynocytes (MCP-1, monocyte chemoattractant pro- tines de phase aigu dont certaines, comme le persensibilit retarde et certaines maladies autotein 1), des macrophages (MIP-1, macrophage fibrinogne ne sont induites ni par lIL-1, ni par immunes. inflammatory protein 1), ou de manire plio- le TNF. LIL-6 active galement les cellules enDe ce fait, des anti-cytokines ou des antidothliales (pour amliorer le passage des cel- rcepteurs de cytokines ont t dvelopps. Actrope (PF4, platelet factor 4) ; 2/ LIL-1 et le TNF induisent la synthse de lules sanguines vers les tissus) ; et active les fi- tuellement, ces molcules sont en cours dvaquelques protines de phase aigu (CRP, hapta- broblastes en vue dune rparation, voire une luation dans 3 types dindications : fibrose locale, au point dinflammation. Dans tous globine), notamment par les hpatocytes ; q le choc septique avec des antagonistes du 3/ lIL-1 agit sur lhypothalamus en stimulant ces tissus ainsi que dans les cellules msangiales rcepteur lIL-1 ; le larguage de corticotrophin releasing factor du rein, lIL-6 libre localement accrot lintenq le rejet de greffes du rein : les anticorps antidinterfrons A.I.M. Octobre 1993 N 2

2 - Scrtion

Rcepteur G-CSF

Facteurs de croissance hmatopotiques


Prolifration et diffrenciation des prcurseurs des granulocytes Activation des polynuclaires neutrophiles Activation des polynuclaires neutrophiles, basophiles et osinophiles Activation des monocytes/macrophages Activation des cellules dendritiques Neutropnies fbriles des chimiothrapies Neutropnies fbriles des chimiothrapies Leucopnies associes au traitement du SIDA Reconstitution hmatopotique aprs greffes de moelle Infections fongiques chez les patients neutropniques Insuffisance rnale avec anmie

GM-CSF Prolifration des prcurseurs des monocytes et granulocytes

M-CSF EPO

Prolifration des prcurseurs des monocytes/macrophages Induction de la production de cytokines par les monocytes/macrophages Prolifration et diffrenciation des prcurseurs de la ligne rythrocytaire

Interfrons IFN-
Inhibition de la prolifration cellulaire Inhibition de la rplication virale Activation de la cytotoxicit des monocytes/macrophages Augmentation des capacits de prsentation des Ag par les monocytes/macrophages Augmentation de la production de cytokines par les monocytes/macrophages Leucmie mylode chronique Leucmie tricholeucocytes Sarcome de Kaposi Cancer du rein Hpatite virale chronique - Mlanome

IFN-

Inhibition de la prolifration cellulaire Tumeurs crbrales Inhibition de la rplication virale de lenfant Activation de la cytotoxicit des monocytes/macrophages Augmentation des capacits de prsentation des Ag par les monocytes/macrophages Augmentation de la production de cytokines par les monocytes/macrophages Activation de la cytotoxicit des monocytes/macrophages Granulomatose septique chronique Augmentation des capacits de prsentation des Ag par les monocytes/macrophages Cancer du rein Augmentation de la production de cytokines par les monocytes/macrophages Cancer de lovaire Activation de cytotoxicit des cellules NK Inhibition de nombreux effets de lIL-4

IFN-

Tableau : Les cytokines commercialises ou utilises en essais cliniques de phase III. Principales fonctions biologiques et indications (en cours dvaluation).

rcepteurs de lIL-2 prviennent les ractions de rejet des greffons par lhte ; q les hmopathies malignes : blocage des cytokines impliques dans la prolifration des cellules tumorales (antagoniste du rcepteur lIL1, IL-1RA, dans les leucmies aigus myloblastiques, ou encore anticorps anti-IL-6 dans les mylomes). Perspectives davenir Mme si les rsultats obtenus avec les cytokines ne sont pas toujours la hauteur des espoirs quelles ont suscits, il reste que les indications potentielles nont pas encore toutes t explores. Celles-ci ne pourront tre dveloppes que grce une meilleure comprhension des mcanismes daction des cytokines et de leur rgulation. Par exemple, leffet prolifratif des cytokines doit tre mieux valu, notamment en cancrologie. Actuellement, on ne peut pas exclure des effets en cascade aboutissant une activation des cellules tumorales (cas du granulocyte monocyte-colony stimulating factor, GM-CSF, au cours des leucmies mylodes). Au contraire, les effets sur la diffrenciation ne sont actuellement pas utiliss et pourraient ouvrir de nouvelles applications. Citons aussi lIL-10, dont les effets immunosuppresseurs pourraient se rvler dun grand intrt, par exemple au cours des maladies auto-immunes. La toxicit de ces molcules pourrait tre attnue par une dtermination des posologies optimales et une dlivrance locale de ces produits. Au moins deux
N 2 Octobre 1993 A.I.M.

moyens sont envisageables : (1) des formes galniques encore peu classiques, comme par exemple lassociation des liposomes ayant pour cibles des cellules ou des compartiments cellulaires prcis ou du polythylne glycol, qui amliore les proprits pharmacologiques (PEG-IL2) ; (2) la thrapie gnique. Dans ce cas, ce nest pas la cytokine qui est inocule, mais des cellules ayant intgr le gne codant pour la cytokine. De telles approches ont dj t exprimentes en cancrologie dans les traitements du mlanome malin, du neuroblastome et de cancers mtastatiques (voir A.I.M N 1). Des cytokines de seconde gnration commencent dj apparatre comme des molcules hybrides entre deux cytokines ayant des effets synergiques dans une mme indication. Ainsi, une molcule hybride entre le GM-CSF et lIL-3 (PIXY321) pourrait tre plus active que lassociation mdicamenteuse de ces deux molcules, notamment dans la stimulation des progniteurs mgacaryocytaires. Enfin, il faut esprer que dans les annes venir le prix de ces molcules pourra baisser, les rendant plus facilement accessibles. s

Interleukine II - J.-C. REVY (CNRI)

Prochain article (AIM n 3)

Le fonctionnement des plus importantes cytokines 38

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