Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

La nicotine nest pas forcment bonne pour la mmoire

Des neurobiologistes de lInstitut Pasteur travaillant sous la direction de JeanPierre Changeux viennent de faire une dcouverte importante : grce des souris transgniques rendues insensibles la nicotine, ils ont fait la preuve molculaire que les rcepteurs nicotiniques du cerveau sont impliqus dans les effets de la nicotine sur certaines performances mnsiques (voir notre article sur les rcepteurs cholinergiques dans ce numro). La souche de souris insensibles la nicotine a t cre par inactivation du gne codant pour la sous-unit bta 2 du rcepteur nicotinique de lactylcholine. Comme on pouvait sy attendre, les cerveaux de ces souris apparaissent dpourvus des sites de liaison ayant une grande affinit pour la nicotine (sites hyperactivs chez les fumeurs). Leurs neurones thalamiques ne rpondent plus la nicotine. Mais surtout, les injections de nicotine namliorent pas les performances des souris insensibles la nicotine lors des tests dvitement passif mesurant la mmoire associative, alors que celles-ci sont augmentes chez les souris normales.

Et le tabac ne protge contre lAlzheimer que certains sujets menacs

plus prcoce par accident cardiovasculaire pourrait tre lorigine dune diminution de la frquence de lallle e4, donc de la plus faible incidence dAlzheimer observe chez les fumeurs gs. Pour en savoir davantage, une quipe nerlandaise a recherch la frquence de ce fameux allle e4 chez 175 patients atteints dAlzheimer, fumeurs et non fumeurs, et dans deux groupes tmoins. Les rsultats de cette tude sont formels : la relation inverse entre le tabagisme et lapparition prcoce de la maladie dAlzheimer ne peut sexpliquer par une mortalit plus leve chez les porteurs de lallle e4 qui fument. Daucuns en ont alors conclu : vive le tabac, anti-Alzheimer ! Ctait ngliger un fait galement dmontr par ltude hollandaise : le rle protecteur du tabac nest significatif que chez les sujets porteurs de lallle e4 et ayant un pass familial de dmences. Cest chez ce type de patients que les essais de traitement de lAlzheimer utilisant la nicotine ou des drivs de celle-ci ont les meilleures chances de succs affirment les auteurs de ltude. (BMJ,
11/03/95)

Rgulation cellulaire : les protines kinases impliques dans la cancrogense

Les protines kinases cycline dpendantes CDK sont des rgulateurs cellulaires que lon retrouve dans toutes les espces, de la levure lhomme. Trs proches les unes des autres au plan de la taille et de la composition en amino-acides, elles ont galement en commun la facult dtre actives par une sous-unit rgulatrice, la cycline. Leur fonction principale est le contrle des diffrentes tapes du cycle cellulaire, mais la liste des CDK

Pourra-t-on stopper la croissance des cellules cancreuses (ci-dessus, cellule de cancer du sein) en inhibant certaines enzymes ?

Plusieurs En revanche, et sans tudes cas-tquon puisse lexpliquer moins ayant daujourdhui, les souris mumontr une retantes sont apparues lation inverse plus performantes que entre le fait de les normales en labfumer et lappasence de nicotine. rition prcoce Dautres tests permettront de la maladie sans doute de comprendre dAlzheimer, le pourquoi. En attendant, semonde scientilon J.P. Changeux et son fique sest mis quipe, ces animaux en rechercher la pourraient fournir un mocause. Le tabac dle intressant pour tuexerce-t-il un dier les effets du tabac (et effet protecteur, des produits anti-tabac) sur ou cette relation le systme nerveux central, sexplique-t-elle et pour valuer le rle du par lexistence rcepteur nicotinique dans dun biais : la les affections neurolodure de vie giques impliquant des d- Protg contre lAlzheimer ? Oui Si il moins longue ficits du systme nicoti- est porteur du dangereux allle e4. des fumeurs ? nique, notamment dans la Certains ont maladie dAlzheimer . (Nature, 2/03/95) alors pens une modification gntique. Lallle e4 de lapolipoprotine E a t incrimin. Celui-ci est en effet plus frquemment retrouv chez les malades atteints dAlzheimer (voir AIM 16), mais il joue galement un rle prpondrant dans le mtabolisme du cholestrol et des triglycrides. Il a donc t suggr quune mort impliques dans dautres mcanismes cellulaires sallonge chaque jour. Leur activit est rgule par quatre systmes biochimiques parfaitement identifis aujourdhui. Deux dentre eux sont activateurs: la liaison avec la cycline et la phosphorylation dun rsidu thronine ; deux Lacide rtinoque (voir AIM 13) est inautres sont inhibiteurs: la phosphorylation dispensable la maturation de lpiderme de deux aminoacides terminaux et la liai- lors du dveloppement de lembryon chez son avec des sous-units inhibitrices sp- les mammifres. Mitinori Saitou (Kyoto) cifiques. Il est malgr tout certain que de vient den faire la dmonstration sur des nouveaux systmes seront souris transgniques porteuses dun rencore dcouverts. La cepteur ngatif de lacide rtinoque. comprhension complte Lorsque ce rcepteur (fabriqu par simple de ce rseau de rgulations substitution dun acide amin) est exprim ncessite une analyse au niveau dun tissu, il bloque le signal quantitative fine des rac- dorganogense donn par lacide rtitions cintiques impliques noque. Les embryons transgniques et une analyse structurelle approfondie des diffrents composants au moment de lactivation et de lassemblage explique David Morgan dans Nature. Mais, dores et dj, Nous vous avions signal (dans cette des liens entre la rgula- rubrique dAIM 15) que deux chercheurs tion des CDK et la canc- amricains avaient identifis, chez des parogense commencent tients sidens atteints de Kaposi, des sapparatre. La surexpres- quences dADN ressemblant fort celles sion de certaines cyclines du virus de lherps. Pour tre sr du rle contribue la multiplication infectieux de cet ventuel virus, il fallait recellulaire. Et certains inhibi- trouver celui-ci dans une population de suteurs spcifiques des pro- jets atteints de sarcome de Kaposi sans tines kinases cycline d- tre VIH positifs. Cest chose faite. Chang pendantes se sont mme montrs et Moore ont annonc Washington, lors capables de faire rgresser des tumeurs. de la 2e Confrence amricaine sur les r(Nature, 9 /3/95) trovirus humains, la prsence des fa J.M. Simonet/Gamma Cnri

Lacide rtinoque permet la maturation de lpiderme

porteurs de la mutation sont recouverts dune peau fine, sans plis ni poils et par consquent trs fragile. On savait que lacide rtinoque agissait chez lembryon sur le dveloppement des membres, et lon connaissait les trs nombreux effets cutans de ce compos utilis des doses pharmacologiques. Mais cest la premire fois quune action physiologique de ce compos sur le dveloppement de la peau est mise en vidence. (Nature, 9 /3/95)

Virus du Kaposi : confirmation

meuses squences dADN chez la totalit des 20 sujets tests : 6 Mditerranens dge mr vivant sur le pourtour mditerranen (Kaposi classique ), 4 homosexuels non VIH-positifs et 10 Ougandais (Kaposi endmique africain). Les chercheurs travaillent actuellement la mise au point dun test de dosage des anticorps anti-virus qui permettrait de vrifier leurs dcouvertes sur une population plus large. Mais il semble dores et dj que le virus du Kaposi soit une ralit. (Science, 17 /2/95)
A.I.M. 1995 N 17

Survie long terme des sropositifs : espoir ou mirage ?

Malgr des recherches intensives, la est lev. Il est impossible de dceler le mise au point dun vaccin contre le sida VIH dans le plasma (alors quil est nest pas pour demain, et les antiviraux ne constamment retrouv dans le plasma des semblent avoir quune efficacit relative et patients symptomatiques). On peut lisoprovisoire. Devant lchec des efforts en- ler des mononuclaires priphriques et trepris dans ces directions, parfois avec des ganglions lymphatiques, ce qui prouve des moyens formidables et par des cer- quil est capable de se rpliquer, mais proveaux de qualit, il est normal que lon bablement un rythme trs faible. On ne cherche dsesprment des voies nou- constate pas les modifications des ganvelles. Une telle voie pourrait tre ltude glions lymphatiques toujours observes des phnomnes immunologiques et vi- chez les porteurs symptomatiques. Dans rologiques chez les sujets sro-positifs un cas, on a pu dmontrer la prsence pour le VIH que la littrature amricaine dun virus gnome modifi par dltion appelle survivants long terme (SLT), du gne nef. Linterprtation Lorigine de la rcest--dire les rares sujets qui nont pas dvelopp un sida dix annes ou plus sistance accrue au VIH observe chez les aprs avoir t infects. Ceux-ci qui sen- SLT reste mystrieuse. Le virus pourrait gagent dans cette voie mettent lhypo- avoir t attnu par des dfenses trs acthse que lclaircissement des mca- tives, mais il semble plus probable que nismes permettant une telle survie peut les sujets tudis aient t infects par fournir la clef de progrs futurs, prventifs un virus dj attnu, ce qui expliquerait que les dfenses naturelles ne seffondrent (vaccins) ou curatifs. Lexamen de cette hypothse oblige pas comme dhabitude. Les spculations Etant donn que formuler demble certaines rserves. Supposons que lon dmontre lexis- ces sujets, infects depuis longtemps, ont tence dune rsistance inne au VIH sus- t trs probablement exposs de manire frquente ceptible dexplilinfection VIH quer la survie (homosexuels, long terme. Il hmophiles) et faudrait alors nont pas cetransformer le pendant dveterrain immunolopp le sida, logique de tous on doit croire les sujets infecque le virus atts pour le tnu responrendre semsable de la sblable celui ropositivit a des individus servi les imrsistants. Or muniser contre nous navons le VIH virulent pas (encore) les moyens de moavec lequel ils ont t ultdifier de marieurement en nire certaine contact. La limmunit non conclusion qui spcifique. Les simposerait perspectives serait de paraissent donc mettre au point bloques dans un vaccin viral cette direction. attnu. On re Peut-tre vient la case la survie sexdpart : complique-t-elle par ment attnuer une diminution de la virulence VIH bourgeonnant la surface dun lymphocyte. le virus ? Si le virus vide lagent pathovant des sujets gne (par mutation ou dfaut gntique du VIH). Mais tudis est attnu, lest-il suffisamment nous en revenons au problme actuel : pour quon ose lessayer sur lhomme sain ? comment rendre tous les virus moins Qui sera volontaire, tant donn quil nexiste pas de modle animal ? Essaiera-t-on ce agressifs ? Cependant, faute de mieux, des tra- vaccin chez des sujets dj sropositifs ? vaux sont en cours et le New England Qui garantit quune nouvelle charge virale, Journal of Medicine a rcemment publi mme attnue ne prcipitera pas le sida ? trois articles et un ditorial consacrs aux Ltude des SLT ne parat pas (ou pas enSLT. Distinguons bien ici les faits, les in- core) nous sortir de limpasse. Esprons pourtant que les rserves terprtations et les spculations. Les faits 26 patients, sropositifs et que nous formulons soient contredites par asymptomatiques depuis 7 15 ans, ont les rsultats de la poursuite de ces travaux. des taux normaux et stables de CD4 et de (NEJM, 1995, 332, 4, 201-208, 209-216, 228lymphocytes. Le titre danticorps anti-VIH 232, 259-260.)
N 17 1995 A.I.M.
Institut Pasteur/Cnri

Le viseur du camlon
Ophtalmologistes et spcialistes de loptique, vos lunettes! Un groupe de chercheurs allemands de lUniversit de Tubingen vient de faire chez le dj extraordinaire camlon une dcouverte unique dans la nature : au fond du cristallin de son oeil, une lentille concave ! Dans la nature, pour accommoder, donc pour viser une proie, il est impratif de produire sur la rtine la plus grande image possible. Et pour ce faire, il ny a pas trente-six solutions : loeil na sa disposition que deux lentilles de mise au point, la corne et le cristallin. La puissance optique de la corne est limite par sa courbure, chez lhomme comme chez de nombreuses espces animales. Quant au cristallin, il est limit en dioptries. Lhomme et les autres animaux binoculaires ont cependant la chance de pouvoir viser une cible par triangulation : le cerveau est inform de langle ncessaire la convergence des deux yeux, et la disparit des images produites dans chaque oeil pemet daffiner la vise. Nous nutilisons donc presque jamais la mise au point cristallinienne pour connaitre la distance qui nous spare dun objet, sauf lorsque nous fermons un oeil pour enfiler un fil dans le chas dune aiguille. Cest (entre autres choses) ce qui nous diffrencie dun appareil photo reflex manuel, o la mise au point sert de calculateur de profondeur et de distance. Mais comment fait le camlon, lui dont chaque oeil est m indpendamment lun de lautre, et qui ne peut donc trianguler son regard ? Il possde un cristallin dot dun pouvoir rfractif ngatif. Pourtant, ce cristallin est lgrement
DR

biconvexe, alors que seules des lentilles biconcaves sont dotes de cette proprit physique ! Cest parce que le milieu intrieur de ce cristallin convexe mais camlonesque cache en son sein une lentille concave. Grce ce dispositif, le camlon amliore considrablement sa gamme daccommodation. Son oeil magique sert ainsi ce redoutable chasseur dinsectes de tlobjectif ultrarapide et de systme de vise ultrasophistiqu. A quoi sert-il de le savoir ? A rien, bien sr, mais ce nen est que plus beau Encore que, qui sait si nos petits-enfants ne pourront pas se faire greffer un oeil modle camlon aussi facilement que nous nous faisons poser un cristallin artificiel !

Aprs les chauve-souris imites par le radar, le camlon sera-t-il son tour imit par des implants cristalliniens ?

La croissance neuronale : un parcours du combattant

Chaque tape du dveloppement embryonnaire est complexe, mais celles de la croissance neuronale sont vraiment les plus dcourageantes estime Claire OBrien (Cambridge) dans un article de Science consacr ce phnomne. En effet, pour crotre et raliser la jonction avec les cellules voisines dans le but de former un rseau neuronal, le neurone doit se livrer un vritable parcours du combattant travers la jungle crbrale. Sil sgare, il est vou une mort prmature ! Fort heureusement, il a, pour laider dans ce voyage, une sorte de guide : les molcules dadhsion. Ces protines, fixes la surface du neurone, ont la capacit de se lier des molcules similaires situes sur les autres cellules ou dans la matrice extracellulaire, permettant ainsi au neurone de ne pas faire fausse route. Longtemps, les biologistes ont pens que les molcules dadhsion ne jouaient quun rle passif dans la croissance neuronale alors que dautres molcules comme les facteurs de croissance stimulaient le dveloppement des projections neuronales, les neurites. Lquipe de Pat Doherty et Franck Walsh (Londres) vient de rendre leur place, la premire, aux molcules dadhsion. Elles activent le rcepteur au facteur de croissance des fibroblastes, le rcepteur au FGF, qui, son tour, dclenche une srie dvnements cellulaires qui conduisent la croissance des neurites. Cest la premire fois que des chercheurs montrent que ces molcules ont la facult de dtourner le rcepteur dune autre molcule pour transmettre leur signal. Doherty et Walsh ont galement dcouvert que le mcanisme dadhsion proprement dit nest pas ncessaire la croissance des neurites. Des molcules dadhsion rendues exprimentalement non adhsives ont continu stimuler cette croissance. De telles molcules pourraient tre utilises en thrapeutique pour rinduire la croissance des cellules nerveuses aprs lsions commente Claire OBrien. Reste que ces travaux ont t raliss pour le moment sur des cultures cellulaires et que les rsultats demandent tre vrifis in vivo. (Science, 3/3/95)