Laura del Olmo

Tema 3: TEJIDO CONECTIVO o CONJUNTIVO

En este tema vamos a aborda el tejido conectivo propiamente dicho; el TJ de sostn ser abordado ms adelante. Antiguamente se le dio el nombre de conjuntivo porque se crea que su nica funcin era la de conectar tejidos u rganos entre s.

Definicin: es una variedad bsica de los tejidos de nuestro organismo que est integrada por clulas
procedentes del mesnquima y de la matriz extracelular que ellas mismas producen.

Las clulas que constituyen los tejidos conectivos a su vez tienen 2 misiones bastante diferenciadas: (1) Las clulas PERMANENTES del TJ conectivo (fijas) son aquellas que nacen a partir de clulas mesenquimales que existen en el propio TJ conectivo, y son las responsables de producir la matriz extracelular del TJ conectivo. (2) Las clulas MIGRATORIAS del TJ conectivo son aquellas que proceden de una clula mesenquimal, pero sta no est ubicada en el TJ conectivo, si no en el TJ hematopoytico, existente en la mdula sea de nuestros huesos. En otras palabras, son clulas que llegan al TJ conectivo desde fuera a partir de una clula mesenquimal presente en el TJ hematopoytico de la mdula sea. Funciones: de regulacin de la matriz y de las clulas permanentes, defensivas y reparativas. OJO! NO PRODUCEN LA MATRIZ EXTRACELULAR sino que la REGULAN, a la vez que desarrollan funciones defensivas, reparativas y de regulacin de las clulas permanentes.

Ambos tipos de clulas integran sus actividades para las siguientes misiones del TJ conectivo (IMPLICACIONES FUNCIONALES DEL TJ CONECTIVO):

1. Estructura de soporte de nuestros rganos slidos. 2. Sirven de barreras protectoras. Por ej. casi todos nuestros rganos estn encapsulados, y esta cpsula externa es de TJ conectivo (a modo de cesta). 3. Conexin entre diferentes tejidos. Por ej. sirve de cemento entre los huesos (columna vertebral: cuerpos vertebrales y entre ellos los discos intervertebrales que son de TJ conectivo), cuando los msculos se insertan en el hueso a travs de tendones que son de TJ conectivo 4. Por tener matriz extracelular, tiene la capacidad de hacer de despensa molecular o almacn para una variedad muy diversa de factores y componentes moleculares que se quedan almacenados en la matriz extracelular del TJ conectivo. Matriz extracelular = almacn. 5. Por ser tan rico en clulas de origen hematopoytico, es el lugar donde principalmente actan nuestros leucocitos en la DEFENSA de nuestro organismo. 6. Est comprometido con la REPARACIN de nuestro organismo, cicatriza las lesiones. Por tanto, el tejido conectivo es *MULTIFUNCIONAL*, no solo conector como se crea en un principio, lo que llevo a denominarle tambin como TJ CONJUNTIVO.

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CLULAS PERMANENTES
Nacen a partir de nuestras clulas mesenquimales que han perdurado en nuestros tejidos conectivos.

1) Clula mesenquimal del TJ conectivo: representa una minora (< 0.1-1%), sin embargo son muy
importantes para la fisiologa del TJ conectivo. En un principio se descubri una clula estrellada, que apenas proliferaba y que no mostraba rasgos de diferenciacin (inmaduras), es decir, clulas en estado G-0 (no dividindose la mayora del tiempo, aunque habr un momento concreto en que se produzca la diferenciacin; que no es lo mismo que el reposo funcional que se da cuando una clula no hace nada nunca), clulas madre del resto de clulas conectivas. Con el progresivo descubrimiento de marcadores celulares se ha ido viendo que tenemos una frmula para saber qu son y dnde se encuentran estas clulas, mediante un panel de marcadores caractersticos (tambin de otros tejidos) que nos demuestran que son clulas mesenquimales madre. Si la clula es positiva/expresa el antgeno CD44 (+) [receptor de cido hialurnico] y tiene tambin 2 marcadores de clulas inmaduras hematopoyticas: el CD73 (+) [enzima que tienen los leucocitos inmaduros que le permite procesar el AMP] y el CD90 (+) [marcador de timocitos (Th1)], y adems es negativa para el CD45 (-) [marcador panleucocitario porque lo expresan todos los leucocitos] y para el CD19 (-) [marcador de leucocitos B], se tratar de una clula mesenquimal (madre) del TJ conectivo. En resumen, mediante los marcadores celulares sabremos que se trata de una clula mesenquimal del TJ conectivo cuando sta sea positiva (+) para: CD44 cido hialurnico 2 marcadores de clulas inmaduras hematopoyticos: CD90 timocitos

CD73 leucocitos inmaduros (AMP)

Y a la vez, la condicin es que sean negativos (-) para: (o le falten los 2 ltimos) CD19 leucocitos B CD45 todos los leucocitos

Cuando una clula mesenquimal tiene los 3 primeros (positiva para los 3 primeros) pero le faltan los 2 segundos (negativa para los 2 ltimos) es una clula mesenquimal inmadura. Esta ser la frmula actual para saber si una clula es mesenquimal.

Son las responsables de que haya descendientes que produzcan la matriz extracelular del TJ conectivo, pero ellas mismas no producen matriz extracelular porque estn en fase G0 (reposo funcional o quiescencia) as que de vez en cuando entran en un ciclo por estmulos que las hacen multiplicarse y diferenciarse en otras clulas permanentes. OJO! ELLAS MISMAS NO PRODUCEN MATRIZ EXTRACELULAR YA QUE ESTN EN G0, si no que cuando les llega un estmulo se multiplican y se *diferencian* en otras clulas permanentes, las CLULAS MADRE ESTROMALES o INMADURAS.

2) Clula madre estromal (o inmadura). Dan una familia dentro del TJ conectivo que constituyen las clulas
permanentes (hijas): la familia de los FIBROBLASTO (transdiferenciacion en: fibrocitos, miofibroblastos, adipocitos, clulas epiteliales, clulas pigmentarias); adems: CLULAS RETICULARES, PERICITOS y ADIPOCITOS 2

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Clula mesenquimal del TJ conectivo clula madre estromal fibroblastos (muchas posibilidades): fibrocito, miofibroblasto

FIBROBLASTO: principal clula de nuestro cuerpo productora de la matriz extracelular del TJ conectivo (es
la ms permanente). Son las clulas que predominan en nuestro TJ conectivo. Se diferencia morfolgicamente de la clula madre mesenquimal porque es ms fusiforme (forma de huso, es decir, alargado y con las extremidades ms estrechas que el centro; elipsoide alargado). Tiene tambin un citoplasma BASFILO (basofilia: concentracin alta de ribosomas que indica que hay capacidad productora de protenas). Produce fibras de la matriz extracelular que le sirven para crear un entorno en el cual encontramos a estas clulas, por lo que alrededor del fibroblasto tenemos la matriz extracelular que l mismo ha producido. El ncleo tiene una cromatina dispersa (porque est transfiriendo).

Adems, tiene posibilidades de transdiferenciacin. As, algunos se convierten en: FIBROCITOS (fibroblastos transdiferenciacin fibrocitos): versin quiescente del fibroblasto (fase G0), o versin en reposo, es decir, fibroblasto que ha dejado de trabajar.

Son ms pequeos que los fibroblastos. Con un citoplasma EOSINFILO, porque est inactivo, no produce nada. Cromatina condensada porque no transcribe nada.

Las arrugas que aparecen en el anciano indican que la matriz extracelular est deshidratada, envejecida porque los fibroblastos se han convertido (transdiferenciado) en fibrocitos, por eso su capacidad regenerativa es menor.

MIOFIBROBLASTOS (fibroblastos transdiferenciacin miofibroblastos): polo opuesto al fibrocito, ya que son fibroblastos que se hiperactivan. En otras palabras, es un fibroblasto que transcribe y expresa en su citoplasma mucha -actina del msculo liso, y como consecuencia adquiere la capacidad contrctil.

Adems son muy FIBROGNICOS (producen mucha matriz) y producen factores angiognicos (estimulantes del desarrollo vascular, de la creacin de nuevos capilares y estructuras vasculares). No predominan en el TJ conectivo normal, pero son mayora en el TJ conectivo CICATRIZAL, y tambin pueden aumentar numricamente despus de las infecciones/inflamaciones del TJ conectivo. Tambin se encuentran muchos en el seno de los tumores malignos. Las clulas cancerosas poseen factores que permiten reclutar en el interior del cncer TJ conectivo, es decir, fibroblastos; este reclutamiento/captacin le permite a las clulas cancerosas hacer un estroma tumoral, y esto es lo que se llama TJ conectivo tumoral o estroma tumoral.

Laura del Olmo En resumen: Lo normal en el tejido conectivo en general es tener fibroblastos. Lo normal en el tejido conectivo cicatrizal es tener miofibroblastos (que tambin aparecen anmalamente en TJ canceroso)

Posibilidades poco comunes/extraas de transdiferenciacin del fibroblasto: Adipocitos (clulas grasas). Los fibroblastos tambin pueden convertirse en adipocitos. Clulas Epiteliales. Los fibroblastos tambin pueden convertirse en clulas epiteliales por una transicin mesenquimo-epitelial. Clula almacn de pigmentos. Por ej. as las encontramos en los TJs conectivos pigmentarios (de las clulas pigmentarias melnicas como el iris). Esto es ms fisiolgico.

Una vez que el fibroblasto se ha transdiferenciado en cualquier de sus muchas posibilidades, puede ser reversible esta transdiferenciacin? No se sabe todava como revertir las enfermedades de transdiferenciacin de fibroblastos en miofibroblastos o adipocitos, entre otros. Por ej. una de las causas de la cirrosis es que los fibroblastos hepticos se han convertido en miofibroblastos; adems los fibroblastos han empezado a producir matriz anmala en el hgado que impermeabiliza a los hepatocitos impidiendo que les llegue irrigacin Posibles consecuencias: hemorragias gstricas (varices) ya que si no le llega correctamente la irrigacin el propio hgado producir pocos factores de coagulacin, adems tiene hipertensin portal porque los miofibroblastos estrangulan a los capilares Otra patologa es el hgado graso: el fibroblasto puede estimular la formacin de grasa en el hgado. Cuando ya hay una fuente generadora de adipocitos normales, si se aade la transicin adiposa a partir de fibroblastos aumentar la adipognesis lo que provocar obesidad.

FUNCIONES MOLECULARES DEL FIBROBLASTO. Posee 3 clases de funciones moleculares: Misiones orientadas a la matriz (3):

1) Fabricacin de matriz extracelular. Produce las fibras de colgeno y produce tambin la sustancia fundamental (proteoglucanos = protenas + glucosaminoglucanos) de la matriz extracelular del TJ conectivo.

Qu es la sustancia fundamental del TJ conectivo? Es un concepto del S.19 que se utiliz para hacer
referencia a todo lo que rodea al TJ conectivo, pero ahora sabemos que son molculas, los proteoglucanos que producen los fibroblastos. Los proteoglucanos son una mezcla de protenas (que producen tambin los fibroblastos) y de glucosaminoglucanos. 2) Produce glucoprotenas que tienen una funcin sealizadora porque las integra en la lmina basal, y de esa manera sirven como factores de diferenciacin epitelial. 3) Renuevan la matriz (para mejorar su calidad), para lo que tiene que degradarla, produciendo factores de degradacin de la matriz, que son las metaloproteasas.

Laura del Olmo 4) Produccin de factores de crecimiento de 2 tipos: (1) Autocrinos (para ellos mismos y sus derivados): Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) FdC derivado de plaquetas (PDGP) FdC transformante beta (TGF)

(2) Paracrinos (para las clulas epiteliales, musculares, hematopoyticas y otros tipos celulares, es decir, para clulas vecinas): IGF-I (FdC de insulina tipo I que afecta al hueso, cerebro, clulas epiteliales) VEGF (FdC del endotelio vascular - angiognico) CSF-GM (factor estimulante de colonias granulo-monocticas que afecta al TJ hematopoytico) NGF (FdC neural neurotrofina que afecta a los axones de las neuronas que estn cerca de l)

Inciso: Diferencia entre diferenciacin y transdiferenciacin

Diferenciacin celular: proceso a travs del cual las clulas madre sufren modificaciones citolgicas dando lugar a una forma y una funcin determinada durante el desarrollo embrionario o la vida de un organismo pluricelular, especializndose en un tipo celular. Transdiferenciacin celular: cuando una clula que no es una clula madre se transforma en otro tipo diferente de clula, o cuando una clula madre *ya diferenciada* crea clulas fuera de su ruta de diferenciacin ya establecida. En resumen: clulas mesenquimales (clulas madre estromales) fibroblastos: fibrocitos, miofibroblastos y otros derivados (adipocitos, osteocitos, clulas epiteliales, clulas endocrinas) Fibroblastos: son clulas derivadas del mesnquima con gran capacidad de transdiferenciacin. Bajo determinadas circunstancias pueden cambiar de fenotipo y transformarse en otros tipos celulares. Aspecto fibrognico-fibroltico (ligado a la estructura de soporte) Aspecto secretor

Adems el fibroblasto puede evolucionar a un osteocito (tambin en un adipocito, en clulas epiteliales y en endocrinas con clulas reactivas como las deciduales). Ejemplos: en el ovario los fibroblastos son sensibles a los cambios hormonales. As, en cada ciclo ovrico los fibroblastos en contacto con los ovocitos se transforman en clulas de la granulosa, que son clulas evolucionadas del propio fibroblasto con capacidad endocrina clulas endocrinas derivadas del propio fibroblasto. En el tero, cuando el huevo fecundado se implanta para crear un embarazo el fibroblasto (que normalmente est ya convertido en el inicio del embrin) atraviesa la pared de la mucosa uterina y se implanta en el embrin; en ese punto la reaccin que genera la existencia de este pequeo embrin hace que los fibroblastos de la mucosa uterina se transformen tambin, dando lugar a las clulas deciduales (decidualizacin: transformacin de las clulas 5

Laura del Olmo estromales del endometrio durante el embarazo; decidua: recubierta uterina - endometrio - especficamente durante el gestacin, el cual da origen a la porcin materna de la placenta).

Otros derivados de las propias clulas mesenquimales (es decir, diferenciacin de las clulas madre estromales en): (1) fibroblastos, (2) *clulas reticulares*, (3) *pericitos* y (4) *adipocitos*

CLULAS RETICULARES: al igual que los fibroblastos son otras clulas permanentes del TJ conectivo que
tambin derivan del mesnquima o de las clulas madre estromales del TJ conectivo.

Cuando producen matriz producen una clase de colgeno que no forma haces, si no redes (de ah su nombre), y es el colgeno de tipo III (antiguamente fibras de reticulina). Forman la matriz del TJ conectivo reticular (y de los retculos), que lo encontramos como estroma de algunas de nuestras glndulas, as como de los rganos linfticos (en ellos habr sobre todo clulas reticulares).

CLULAS RETICULARES DENDRTICAS: en realidad no pertenecen a este grupo ya que son clulas migratorias (no permanentes). Son clulas mesenquimales que se transforman en una variedad de monocitos (macrfagos) pero lo hacen en el TJ hematopoytico, y desde all migran a los TJ conectivos reticulares para alojarse en ellos y convertirse en clulas reticulares dendrticas. A diferencia de la clula reticular normal, no procede de la clula madre estromal, sino de las clulas mesenquimales hematopoyticas (de los monocitos circulantes).

PERICITOS: son derivados de una clula madre estromal. Se ubican exclusivamente alrededor de los
capilares del TJ conectivo. Poseen una doble misin: (1) Actan como clulas progenitoras de otras clulas permanentes del TJ conectivo (se pueden convertir en fibroblastos, clulas endoteliales). (2) Al ser algo contrctiles, regulan el dimetro de los capilares, en otras palabras, actan regulando el flujo sanguneo a travs del TJ conectivo (al contraerse). Tambin, adems de rodear a los capilares, rodean a las vnulas que hay a continuacin de los capilares, y de ah a que aparezcan las vnulas pericticas (revestidas por fuera por pericitos).

ADIPOCITOS: tambin son unas clulas permanentes del TJ conectivo. Hay zonas donde no hay grasa pero
s algunos adipocitos dispersos que posiblemente son el resultado de la diferenciacin de las clulas progenitoras adipogncias que hay en todos los TJs conectivos. En otras zonas se convierten en adipocitos rpidamente (panculo adiposo). 6

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CLULAS MIGRATORIAS DEL TJ CONECTIVO

Estas clulas no proceden de la clula madre estromal del TJ conectivo, si no que por el contrario derivan de las *clulas madre hematopoyticas*, que son las que en su da se quedaron en la mdula de nuestros huesos, y son las responsables de la produccin de clulas sanguneas (hematopoyesis). Algunas de estas clulas no solo circulan por la sangre si no que se salen de los capilares y se asientan en el TJ conectivo para ejercer sus funciones. Dan lugar a 2 tipos de clulas hijas:

1) Cm MIELOIDES. A su vez salen muchas hijitas:

Eritrocitos Megacariocitos dan lugar a las plaquetas Monocitos y granulocitos dan lugar a los leucocitos

OJO! ERITROCITOS y PLAQUETAS SON LAS NICAS CLULAS QUE NO TIENEN CAPACIDAD DE ASENTARSE EN EL TJ CONECTIVO, POR LO QUE SOLO CIRCULAN POR LA SANGRE.

2) Cm LINFOIDES:
Linfocitos T y linfocitos B Clulas NK Clulas dendrticas

De todas stas solo hay 2 que no tienen capacidad de alojarse en el TJ conectivo, que son los eritrocitos y las plaquetas (solo circulan por la sangre). El resto tiene esa capacidad de convertirse en clulas migratorias del TJ conectivo, es decir, se alojan en l.

CLULAS MIGRATORIAS
Circulando en SANGRE (clulas madre hematopoyticas) TJ CONECTIVO

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MONOCITO histiocito
Nace en la sangre y circula por ella como macrfago sanguneo, pero adems de estar en sangre migra al TJ conectivo, por lo que ya no estar flotando en la sangre si no en un TJ gelatinoso (por el que migra). Al final se estabiliza y se convierte en un histiocito.

*HISTIOCITO* (= osteoclasto en el TJ seo)

Procede del monocito o macrfago del TJ conectivo. Es grande (> 15 m de ), poligonal. Posee una superficie muy regular por los pseudpodos que tiene la clula para poder fagocitar. Tiene fagosomas (inclusiones, restos de lo que ha ido fagocitando) y grnulos (lisosomas que tienen los enzimas que necesitan para destruir lo que han fagocitado). Circula unas horas por la sangre y hasta un mes en el TJ conectivo antes de desaparecer. En algunos TJs conectivos donde hay infecciones crnicas al final los macrfagos se pueden convertir en clulas multinucleadas gigantes (se originan a partir de los macrfagos, tienen varios ncleos, citoplasma eosinfilo y aparecen como testimonio de una infeccin crnica) En el cuerpo tenemos un sistema de macrfagos, el sistema mononuclear fagoctico.

GRANULOCITO NEUTRFILO

Granulocito neutrfilo

Derivado hematopoytico que circula por la sangre muy pocas No cambia de nombre. horas porque su verdadera vocacin es asentarse en el TJ conectivo para ir a la caza de bacterias, es decir, fagocitar solo La pus es la acumulacin de granulocitos neutrfilos (color blanquecino). bacterias (vigilar la asepsia). Es la clula bactericida por excelencia. GRANULOCITO BASFILO mastocito Cuando asienta en el TJ conectivo se llama MASTOCITO. *MASTOCITO*

Tiene grnulos con un contenido especial: heparina (anticoagulante), histamina (agente proinflamatorio que Antiguamente reciba el nombre de clula cebada, por los nos aumenta la permeabilidad capilar crendonos grnulos prominentes en su citoplasma. edemas) y leucotrienos (metabolitos del cido araquidnico). Estas clulas normalmente tienen en su superficie inmunoglobulinas del tipo E pegadas (Y) Ig E - cuya misin es generar una reaccin de activacin del mastocito para que rpidamente suelte todas las molculas que tiene, y esta degranulacin genera las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Por ej. ante una picadura de avispa hay rpidamente una reaccin (esto lo hacen los mastocitos). Dependiendo de la localizacin puede tener un carcter ms local o sistmico. Por ej. cuando los mastocitos estn en la dermis cutnea nos producen los granos de las picaduras (hinchazones) que son las degranulaciones de los mastocitos de la 8

Laura del Olmo dermis. Tambin estn en el TJ conectivo de las mucosas de algunos rganos (digestivo, rbol traqueo-bronquial). Cuando en el rbol traqueo-bronquial entran sustancias alergnicas al respirar, difunden como molculas qumicas hasta el TJ conectivo y activan la degranulacin de los mastocitos en el tracto bronquial; as la histamina que liberen no solo produce inflamacin (edema) si no tambin bronquio-constriccin con la heparina (ahogo). Cuando los mastocitos asientan en la mucosa del tracto digestivo e ingerimos una sustancia alergnica, degranulan los mastocitos de la zona digestiva, lo que aumenta la motilidad (contraccin) y generan diarreas o incluso espasmos dolorosos. Se activan en la propia mucosa. Los basfilos esperan en el TJ conectivo, all mismo proliferan y se concentran en lugares concretos.

GRANULOCITO EOSINFILO

Granulocito eosinfilo

Tercer caso de clulas que circulan pocas hora por la sangre En el TJ conectivo recibe el mismo nombre que en las para asentarse en el TJ conectivo (al igual que el monocito y el clulas sanguneas. granulocito neutrfilo), pero su funcin es distinta. Ingieren microorganismo parasitarios y larvas. Por ej. cuando bebemos agua de un ro y cogemos una infeccin parasitaria, los eosinfilos de la mucosa digestiva reaccionan creando inflamaciones. Los eosinfilos ingieren los parsitos, los rodean con sus pseudpodos y se los intentan comer. Si no pueden porque estos sean muy grandes se degranulan y liberan sustancias oxidantes (metabolitos intermediarios del oxgeno, como el agua oxigenada) que matan al parsito. Otra actividad que realizan es la de liberar factores moleculares que regulan la actividad de hipersensibilidad inmediata producida por los mastocitos. Por eso estn aumentados en individuos alrgicos (niveles de eosinfilos elevados y mastocitos muy activos en TJ conectivo).

LINFOCITOS (B clula plasmtica)

Tanto los T como los B infiltran TJ conectivo.

Linfocitos B: *CLULA PLASMTICA* Derivada del linfocito B en el TJ conectivo. 9

Linfocitos T:

Laura del Olmo Suelen agregarse formando pequeos folculos linfoides Es una clula muy especializada cuya nica misin es solitarios porque no forman verdaderos rganos ganglionares, producir anticuerpos. simplemente forman pequeos agregados foliculares Con este objeto el linfocito B transformado en clula (asociados al TJ conectivo). plasmtica adopta una morfologa ovalada que tiene un ncleo con la cromatina en forma de rueda de carro y el Linfocitos B: resto del citoplasma lleno de un gran AG y RER. Tambin contribuyen a esos folculos (se mezclan con los linfocitos T) pero adems pueden diferenciarse en el TJ Sintetizan (protenas) inmunoglobulinas (gracias al AG y el RER) que exportan al exterior como verdaderas conectivo en otro tipo de clula, la clula plasmtica. secreciones.

Los linfocitos B y T producen el SISTEMA LINFOIDE Producen los anticuerpos en el TJ conectivo que = defensa inmune adaptativa (natural killers)
Esos linfocitos conocen antgenos a travs de los macrfagos y vuelven al TJ conectivo para multiplicarse y actuar (recordemos que el pus equivale a la acumulacin leucitos). Se dice que es adaptativo porque si el linfocito no est preparado para atacar, no ataca (defensa preparada). Es la defensa que plantea el TJ conectivo al organismo. Se localiza en todo el cuerpo (debajo de la piel, mucosas epiteliales en contacto con el exterior), por eso nos defendemos, sino no podramos. Cuando pasan de la circulacin al TJ conectivo se llaman igual (aunque no hay muchas). atraviesan a las clulas epiteliales y pasan por el borde libre de los epitelios o de las secreciones glandulares, por eso nuestros epitelios de revestimiento estn enriquecidos de Ig, con lo que evitamos que los microorganismos patgenos tengan la tentacin de atravesar el epitelio (lo que evita/previene de infecciones cutneas o mucosas; estas se produciran ante la incapacidad patolgica de las clulas plasmticas para llenar de anticuerpos las superficies internas o externas corporales).

Por tanto, la defensa innata/natural nos la proporcionan los granulocitos y el macrfago (mastocito) y la defensa inmune adaptativa (se adapta de un modo ms a la altura de las circunstancias) la proporcionan los linfocitos T y B, que anidan formando folculos en el TJ conectivo.

MELANOBLASTOS: ECTODERMO (cresta neural) TJs embrionarios NO VIENE DE LA SANGRE! Clula embrionaria ectodrmica: MELANOBLASTO distribucin por los TJs embrionarios TJ conectivo: maduracin del melanoblasto en MELANOCITO

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Laura del Olmo MELANOCITOS

OJO! NO VIENEN DE LA SANGRE, YA MIGRARON EN LA POCA EMBRIONARIA (como *melanoblastos*) DESDE EL ECTODERMO (cresta neural) Y YA FUERON DISTRIBUIDOS EN LOS TJs
Son las clulas pigmentarias del TJ conectivo. No vienen de la sangre ya que migraron en la poca embrionaria (desde fuera de la sangre) desde el *ectodermo* en la cresta neural y ya se distribuyeron por los TJs embrionarios en forma de melanoblastos, que con nuestro desarrollo y maduracin fetal se convirtieron en melanocitos. Tienen melanina. Por qu? Tienen un AG que libera grnulos con tirosina y *tirosinasa* (enzima especfica del melanocito para crear la melanina a partir de la tirosina: oxida a la tirosina y la convierte en una molcula que llamamos DOPA, que por otras contribuciones enzimticas posteriores se va transformando en melanina; en resumen: tirosina dopa melanina). Sacan una especie de molcula que se convierte en melanina, y llamamos a estas vesculas que sacan la melanina melanosomas (grnulos de melanina, es decir, vesculas del AG con la melanina acumulada) y a travs de microtbulos la conducen por los brazos del melanocito, y la van llevando hacia sus extremos; tiene brazos porque deriv de una clula neuroectodrmica y se parece a una neurona, incluso antes se las llamaba clulas estrelladas, y a las prolongaciones dendritas del melanocito; al final los melanosomas los recoge la actina y los expulsa por un mecanismo CITOCRINO (citocrinia: actividad secretora del melanocito que consiste en secretar indirectamente los melanosomas en otra clula o clula vecina). El melanocito inyecta el melanosoma en la clula vecina por ese mecanismo citocrino, y as el melanocito va rellenando de melanina a otros fibroblastos del TJ conectivo, o se sita por debajo del epitelio en la epidermis. Los melanocitos que estn en la piel lo que hacen es llenar de melanina las clulas epiteliales; al ponernos morenos en realidad hemos enriquecido de melanina nuestras clulas epidrmicas a costa de una hipersecrecin por los melanocitos de melanoblastos (con melanina). A las clulas que aceptan melanina y a la incorporar o almacenan se les llama MELANFOROS. Por ej. el iris de color marrn tendr muchos melanforos mientras que el de color azul tendr pocos melanforos. Con mucho pigmento, la luz que entra se absorbe bien y el ojo se mantiene como una cmara relativamente oscura. Con poco pigmento, hay ms luz que se refleja dentro del ojo por lo que los receptores se saturan ms. Por lo tanto, los ojos con iris claro son ms sensibles a la luz porque normalmente (aunque no siempre) se acompaan de poco pigmento en el fondo del ojo.

Dnde tenemos melanocitos? Iris. Es el TJ pigmentario del TJ conectivo. Coroides del ojo. Es una capa de vasos sanguneos y TJ conectivo entre la esclertica - parte blanca del ojo - y la retina, que suministra nutrientes a la parte interna del ojo. Por eso hay melanomas del globo ocular coroideos, porque el globo tiene melanocitos para que la luz no se refleje en las paredes ; as el color oscuro de iris con muchos melanforos - hace que la luz vaya a la retina sin apenas reflejarse en las paredes, por lo que es menos sensible a luz. Dermis Piamadre (meninges rodeando el encfalo en la capa ms profunda) Algunos ncleos cerebrales.

El sol estimula la melanognesis, proceso por el cual se estimula hormonalmente la sntesis de melanina por parte de los melanocitos (secrecin por citocrinia de los melanosomas o vesculas con melanina producidas por el AG a la 11

Laura del Olmo epidermis), que aumentan el almacn de melanina en la piel (la hormona melanoestimulante busca receptores MSH-R para la hormona parathoestimulante).

FUNCIN DEFENSIVA NATURAL DEL TJ CONECTIVO por almacn de clulas defensivas en l: granulocitos basfilo y eosinfilo, mastocito y linfocitos
El TJ conectivo tambin es una especie de hotel donde se alojan las clulas defensivas, por lo que all donde hay TJ conectivo hay una gran capacidad de defensa. Su funcin es enormemente funcional defensiva, no solo estructural. Hay 3 clases de granulocitos y cada uno da una capacidad funcional distinta: 2 circulando en sangre: Granulocito basfilo bacterias Granulocito eosinfilo parsitos, larvas 1 en TJ conectivo derivado del granulocito basfilo: Mastocito reaccin anafilctica (alrgica) inmediata

Esto significa que tenemos una defensa natural, pero no es as siempre. Hay otra sistema, el sistema linfoide producido por linfocitos B y T que tienen un sistema de defensa ms sofisticado (defensa inmune adaptativa).

COMPOSICIN MOLECULAR DE LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL TJ CONECTIVO: (1) FIBRAS: de colgeno y elsticas y (2) SUSTANCIA FUNDAMENTAL = proteoglucanos, factores de crecimiento, glucoprotenas y molculas inorgnicas
Su funcin no es meramente estructural, tendr otras virtudes funcionales.

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Laura del Olmo Hasta hace poco se pensaba que la matriz era muy poco funcional porque se tea poco. Con el paso de los aos se vio que tena fibras moleculares, las fibras de colgeno. Ahora sabemos que hay que dividir 2 componentes que forman la estructura de la matriz: 1) fibras y 2) sustancia fundamental.

1) Fibras. Hay 2 clases de fibras: (1) de colgeno (la mayora) y (2) de elastina o elstica (la minora)

(1) Fibras DE COLGENO. Estn por todos los TJs conectivos y de sostn (gran variedad). Las clasificamos en funcin de su organizacin espacial tridimensional y de su localizacin especfica en algunos TJs y utilizamos nos romanos. Es una protena que sintetizan nuestras clulas mesenquimales, excepto el *colgeno de tipo IV* que lo sintetizan las clulas epiteliales. TODAS EN GENERAL (excepto la de *tipo IV* que deriva de los epitelios) DERIVAN DE CLULAS MESENQUIMALES (fibroblastos y otras clulas permanentes) y tambin de las clulas especializadas del TJ de sostn (osteocitos, condrocitos, odontoblastos dentina -).

Clasificacin de las fibras de colgeno (segn organizacin espacial y localizacin tisular)

Colgeno de tipo I. Es muy resistente a la tensin y por eso lo encontramos en la piel, en los tendones, en el hueso, en la dentina. Forma gruesos haces. Colgeno de tipo II. Por el contrario, es resisten a la compresin. Por eso lo encontramos en el cartlago y tambin en el humor vtreo del ojo (cmara retro-ocular del ojo). Tambin forma haces. Colgeno de tipo III o RETICULAR. A diferencia de los 2 anteriores (colgeno tipo I y II) NO forma haces, si no REDES, y le llamamos tambin fibras RETICULARES. Lo encontramos en los rganos glandulares y linfoides. Por tanto, su estructura expansible de soporte, amoldable, a modo de malla, lo hace vlido para formar parte de rganos slidos. Colgeno de tipo IV. Lo encontramos solamente en las *lminas basales* que estn por debajo de los epitelios y forma tambin como si fueran mallas tridimensionales o bidimensionales, como sbanas de molculas. Sirve para darle sostn a esa Mb. NICA QUE SINTETIZAN LAS CLULAS EPITELIALES!

Cada clase de colgeno est producido por clulas diferentes.

PRODUCCIN DEL COLGENO: procolgeno (RER) tropocolgeno (AG) fibrillas de colgeno (fuera de la
clula) fibras de colgeno haces de colgeno A partir de una molcula que se sintetiza en el RER, que es el PROCOLGENO. El procolgeno pasa al AG quien lo secreta, y ese producto, a travs de sus grnulos da lugar al TROPOCOLGENO. Ya fuera de la clula el tropocolgeno se autoagrega dando lugar a las FIBRILLAS DE COLGENO, y stas se unen entre ellas formando las FIBRAS DE COLGENO, que a su vez se unen formando HACES DE COLGENO.

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(2) Fibras de ELASTINA O ELSTICAS (son una minora).

Son expansibles/retrables por tanto su funcin es conferir elasticidad, por lo que estn en rganos en los que necesitan un cambio de forma, por ej: rganos musculares (esqueltico-estriado o liso fibras elsticas) Cartlago elstico (nariz, oreja; el cartlago de las articulaciones es diferente, el hialino, no tiene fibras elsticas sino de colgeno tipo II). *Aorta*, a la salida del corazn, ya que cuando el corazn se contrae expulsa a una alta presin la sangre y para que sta no rompa la pared de la aorta, la aorta tiene capacidad de distensin. SOLO EN LA PARED DE LOS GRANDES VASOS ARTERIALES como la AORTA y las ARTERIAS ILACAS GRANDES HAY FIBRAS ELSTICAS que no estn en los otros vasos.

Dnde hay ms fibras elsticas debido a su gran importancia fisiolgica? En el *PULMN*.

En el TJ conectivo del pulmn. Por qu? Esta capacidad de expansin/distensin que aportan las fibras elsticas ser necesaria en la respiracin, y por tanto en los pulmones, durante los mecanismos de la inspiracin (expansin) y de la expiracin (distensin). Si el pulmn perdiera elasticidad no volvera a la velocidad que necesitamos al estado de expiracin (nos costara vaciarlo). Le pasa a la gente con enfisema pulmonar (prdida de elasticidad del pulmn; principal causa: tabaco o destructor de elastina)
ENFISEMA: agrandamiento permanente de los espacios areos distales a los bronquiolosrespiratorios, con destruccin de la pared alveolar. Es una enfermedad crnica (que empeora con el tiempo) comprendida en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC). Causa ms comn: tabaco (se cree que el humo del tabaco y otros contaminantes provocan la liberacin de productos qumicos, fundamentalmente oxidantes, que daan las paredes de los alvolos). Consecuencia: incapacidad de llenar los pulmones con aire y por tanto mala oxigenacin (sensacin de ahogo). En los pulmones existe un equilibrio entre la sntesis y la degradacin de elastina, un componente de la pared de los alveolos fundamental para mantener las propiedades elsticas del pulmn . El enfisema aparece cuando se produce un desequilibrio, bien porque aumenta la capacidad elastoltica o porque disminuye la actividad antielastoltica. La alfa-1-antitripsina (AAT) es una sustancia que existe naturalmente en los pulmones que protege contra este dao (producida por los hepatocitos). Es el inhibidor de proteasa ms abundante del suero humano y la principal defensa del pulmn en contra de la elastasa. Las personas con deficiencia de alfa-1-antitripsina presentan mayor riesgo de padecer esta enfermedad.

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Sealar la localizacin donde aparecen *mayoritariamente* las fibras elsticas: a) tendn, b) dermis, c) *pulmn*, d) Tincin H&E de un pulmn enfisematoso terminal. Es notable el gran espacio irregular de aire rodeado por una gran cantidad de clulas infiltradas (azules) y sangre (rojo).

FUENTES GENERADORA DE FIBRAS ELSTICAS. Hay varias:

Fibroblastos en la piel, tendones Condrocitos en el TJ cartilaginoso Clulas musculares en el pulmn, en los vasos sanguneos

PRODUCCIN DE LA ELASTINA: proelastina (RER) tropoelastina (AG) fibras elsticas inmaduras:

tropoelastina + fibrilinas + MAGP (espacio extracelular) fibras elsticas maduras A partir de una molcula que se sintetiza en el RER (al igual que las de colgeno), que es la PROELASTINA. La proelastina pasa al AG donde se transforma en TROPOELASTINA, y ya las vesculas del AG por exocitosis sacan al exterior sus molculas y por tanto sale la tropoelastina fuera de la clula. Ya fuera de la clula, en el espacio extracelular, la proelastina tiene que encontrar a otros componentes moleculares que producen las mismas clulas: FIBRILINAS (sobre todo la 1 y la 2) y MAGP (glucoprotenas asociadas a microfibrillas). Todas juntas forman las molculas inmaduras: FIBRAS ELSTICAS INMADURAS Las fibras elsticas inmaduras se ensamblan (autoagregan) en el espacio extracelular formando las FIBRAS ELSTICAS MADURAS, que son las funcionales en nuestro cuerpo.

Aminocidos que confieren elasticidad a las fibras elsticas: DESMOSINA e ISODESMOSINA = responsables
de la elasticidad de las fibras elsticas En la elastina hay unos aminocidos que son la DESMOSINA y la ISODESMOSINA, y estos confieren elasticidad y capacidad de recuperacin del estiramiento a las fibras elsticas. No son los tpicos a, sino especficos de estas molculas de elastina (estructura distinta al resto de a).

Mutaciones de la fibrilina (componente de las fibras elsticas inmaduras)

MUTACIN DE LA FIBRILINA I (en el CR 15) SNDROME DE MARFAN: implica un conjunto de sntomas y signos clnicos graves por los cuales el individuo en desarrollo, como tiene un defecto estructural en sus fibras elsticas, tiene un gran n de alteraciones. Consecuencias del sndrome de Marfan: alteraciones cardiovasculares debido a la elastina anmala de su corazn y de su aorta (por ej. fallo en las vlvulas cardacas), en el globo ocular, esquelticas generales (aracnodactilia: dedos muy largos)... MUTACIN DE LA FIBRILINA II (en el CR 5) ENFERMEDAD DE ARACNODACTILIA CONGNITA: implica solo alteraciones esquelticas (la 15

Laura del Olmo aracnodactilia propiamente dicha: los dedos de manos y pies son largos, delgados y curvados, asemejndose a las patas de una araa).

Importancia de la ELASTINA en los ALVEOLOS PULMONARES. Tabaco (factores quimiotcticos granulocitos neutrfilos elastasas) r/c Enfisema
En los alveolos pulmonares nos llega el tabaco y se queda all, entre las clulas pulmonares. Tenemos macrfagos que ven el tabaco y sueltan factores quimiotcticos, y como al otro lado de la pared estn los capilares, los leucocitos o glbulos blancos (granulocitos neutrfilos que circulan por la sangre pocas horas) se sienten atrados por este ambiente lleno de factores quimiotcticos, y se quedan ah. As los pulmones se llenan de neutrfilos activos que producen *ELASTASAS* (los producen los neutrfilos en la inflamacin producida por el macrfago activado por el tabaco). La -1-antitripsina (sustancia natural del pulmn que lo protege de las elastasas), es decir, evita que se degrade la elastina) no puede con la multitud de elastasas, por lo que se degradan las fibras de elastina, lo cual se evidencia en el ejercicio por la aparicin de ahogo. Poco a poco se va creando el enfisema (no se puede recuperar la elasticidad pulmonar por lo que la oxigenacin no llegar a ser plena). Todo ello lo hacen en el TJ conectivo que est en el espacio interalveolar.
Inciso: LEUCOCITOS o GLBULOS BLANCOS Clulas mviles que se encuentran en la sangre transitoriamente. A diferencia de los eritrocitos (glbulos rojos), no contienen pigmentos, por lo que se les califica de glbulos blancos y adems s tienen mitocondrias (a diferencia de los glbulos rojos). a) Segn la forma del ncleo se clasifican en: Mononucleares: LINFOCITOS (defensa inmune adaptativa producen anticuerpos) y MONOCITOS Polimorfonucleares: neutrfilos basfilos y eosinfilos

b) Segn sus caractersticas tintoriales (gracias al MO) en: *GRANULOCITOS*: presenta grnulos en su citoplasma, con ncleo redondeado y lobulado, formados en las clulas madres de la mdula sea: eosinfilos, basfilos y neutrfilos. Granulocitos y monocitos (defensa natural) destruyen a los microorganismos fagocitndolos.

Importancia de la ELASTINA en los VASOS VENOSOS. Degradacin de las fibras de elastina r/c Varices
Los problemas con la elastina vascular dan lugar a la aparicin de varices: debilitamiento de la recuperacin contrctil de las venas (al no tener elastina no tienen fuerza para empujar la sangre venosa). Si somos jvenes la presin hidrosttica de cada la aguantamos, pero cuando nos hacemos mayores aparecen las varices perifricas. Tto.: medias apretadas (contraen y hacen las veces de elastina) y as la elastina que una mujer no tiene en las venas las medias lo compensan.
Las venas tienen unas vlvulas que funcionan en un solo sentido y hacen que la sangre circule hacia el corazn. Si las vlvulas se debilitan o lesionan, la sangre puede devolverse y acumularse en las venas. Esto hace que las venas se hinchen y puede causar vrices.

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Las vrices se desarrollan cuando las vlvulas venosas que permiten que la sangre fluya hacia el corazn dejan de funcionar adecuadamente. Como resultado, la sangre se acumula en las venas y provoca las dilataciones.

2) Sustancia fundamental de la matriz

Posee diferentes componentes: (1) proteoglucanos, (2) factores de crecimiento, (3) glucoprotenas y (4) molculas inorgnicas. Cada componente tiene una funcin distinta.

Proteoglucanos redes moleculares tridimensionales que retienen agua y factores de crecimiento, con lo
que enriquecen la sustancia fundamental con elementos que facilitan su fluidez y su riqueza en factores.

Factores de crecimiento al estar almacenados confieren a la sustancia fundamental funciones

derivadas que afectan a los epitelios cercanos, a los tractos vasculares y a las clulas permanentes del TJ conectivo en general.

Glucoprotenas producen nuestras clulas permanentes. Son pequeas protenas que sealizan
funciones a otras clulas.

Molculas inorgnicas: agua, iones, sales minerales En algunos casos tiene una gran importancia, por
ej. cuando la sustancia fundamental se tiene que calcificar en el hueso (las concentraciones altas de molculas inorgnicas en el hueso es importante para su calcificacin).

Cada componente sirve para una funcin diferente en un TJ distinto. Por ej: la sustancia fundamental de la dermis no se tiene que calcificar, en cambio, en un diente o en hueso lo normal es que se calcifique; la sustancia fundamental de un tendn se podr calcificar, pero esto ser patolgico.

(1) PROTEOGLUCANOS
Estructuras glucoproteicas constituidas por una mezcla de protenas y molculas glucdicas. Las protenas en los proteoglucanos se enganchan a un eje central de cido hialurnico (tambin es un glucosaminoglucano). A su vez se unen a glucosaminoglucanos que son polmeros lineales de disacridos enriquecidos con radicales sulfato que se enganchan creando una maya tridimensional de molculas con gran hidrofilia, por lo que retienen agua que se queda entre ellas, es como una esponja de agua. Los glucosaminoglucanos son hidrfilos.

Recordatorio: HETEROPOLISACRIDOS. Si el monosacrido que se asocia no es siempre el mismo, es

decir, si se unen distintos tipos de monosacridos = HETEROPOLISACRIDOS NITROGENADOS (GSG) y NO NITROGENADOS NITROGENADOS o *GLUCOSAMINOGLUCANOS* (GAG): forman parte de la matriz extracelular, confiriendo resistencia a la misma. Son azcares constituidos por un azcar urnico (grupo cido), del que deriva el cido hialurnico (otro componente de la matriz extracelular) y un aminoazcar (grupo amino). Principales heteropolisacridos nitrogenados de la matriz extracelular: cido Hialurnico ( cido urnico) Sulfato de condroitina Queratn sulfato

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Poseen un elevado nmero de cargas negativas o aniones (-), lo que les permite captar cationes (+) como Ca , 2+ Mg necesarios para la conformacin de la matriz, y fijarlos en su estructura. Adems poseen muchos grupos OH lo que significa que estn altamente hidratados, por lo que confieren fluidez.
2+

Al retener agua permite el flujo de molculas a su travs; pasan entre las redes de los proteoglucanos y las ms grandes o las que tengan afinidad por ellos se quedan retenidas. Hay factores que salen de la sangre y se quedan atrapados en estas redes. Si perdemos el agua en los proteoglucanos se deseca la sustancia fundamental, por lo que las clulas migratorias se quedan atrapadas y no fluir nada. Lo normal es que alrededor de los capilares tengamos un TJ conectivo con una sustancia muy hidratada para que el capilar pueda intercambiar gases o molculas con otros TJs. No son todos iguales. Segn el rgano en el que nos encontramos sern distintos y se diferencian por la clase de glucosaminoglucanos que contienen. Ejemplos de localizaciones y clases de proteoglucanos *segn el glucosaminoglucano que contienen*: CIDO HIALURNICO. Proteoglucano de la sustancia fundamental rico en cido hialurnico predominante en: Cordn umbilical (tiene un TJ conectivo mucoso) Cuerpo vtreo CONDROITN-4-SULFATO. Si el proteoglucano es rico en condroitn-4-sulfato predomina en: Hueso, cartlago Piel CONDROITN-6-SULFATO. Si el proteoglucano es rico en condroitn-6-sulfato predomina en: Cartlago Tendones DERMATN SULFATO. Si el proteoglucano es rico en dermatn sulfato predomina en la piel. QUERATN SULFATO. Predomina en el esqueleto seo y en la crnea. HEPARN SULFATO. Predomina en los rganos que tienen TJ conectivo reticular (hgado, pulmn). Capa media de la aorta (su capa ms elstica) Aorta (capa media, la ms elstica) Lquido sinovial de nuestras articulaciones y en algunos cartlagos articulares

(2) FACTORES DE CRECIMIENTO QUE TIENEN AFINIDAD POR LA SUSTANCIA FUNDAMENTAL

Disponemos de una despensa de factores de crecimiento preparados para la reparacin de nuestro TJs. Por ej. cuando se rompe la dermis las clulas se activan y crean antes la cicatrizacin. FACTOR DE CRECIMIENTO DEL FIBROBLASTO (FGF): se queda retenido en los proteoglucanos y eso le viene muy bien al fibroblasto porque as tendr un factor de crecimiento en su sustancia fundamental. Tiene afinidad por el *heparn sulfato*.

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Laura del Olmo PROTENAS MORFOGENTICAS SEAS: sirven para regular al hueso y estn en la sustancia fundamental de la matriz sea (tambin en el TJ conectivo). Son liberadas por ej. cuando un hueso se fractura.

Por eso la sustancia fundamental es tan importante, porque recoge factores de crecimiento que son de vital importancia para el lugar donde estn, y as tenemos un mecanismo inmediato de recuperacin de un TJ, ya que al lesionarse sus factores de crecimiento especficos se movilizan. (3) GLUCOPROTENAS DE LA SUSTANCIA FUNDAMENTAL
FIBRONECTINA LAMININA ENTACTINA VITRONECTINA (ojo) CONDRONECTINA (cartlago) OSTEOPONTINA (hueso)

Son todo protenas que producen otras clulas que se quedan retenidas en la sustancia fundamental. Sirven para sealizar funciones a las clulas que tienen receptores para ellas.

FACTORES QUE DEGRADAN LA MATRIZ EXTRACELULAR

TJ conectivo = cemento funcional y adems hay que renovarlo porque si no envejece y no permite realizar funciones correctamente. Cmo renovamos la matriz extracelular? Con enzimas que la degradan: unas degradan las fibras y otras la sustancia fundamental.

Enzimas degradadoras de fibras:

COLAGENASAS o gelatinasas PEPTIDASAS PROTEASAS: elastasas, metaloelastasas o estroma-lisinas (porque lisan el estroma)

Todas, en general, tienen una cierta dependencia de metales, por eso reciben el nombre de METALOPROTEASAS (MMP Metaloproteasas de la matriz). Forman una gran familia enzimtica de metaloproteasas.

Enzimas degradadoras de sustancia fundamental (molculas enzimticas que degradan proteoglucanos y por tanto la sustancia fundamental): HEPARANASA CONDROITINASA

Regulacin de la renovacin: Cundo producimos estas enzimas y cuando las frenamos?

Se liberan cuando hay una reaccin inflamatoria, y al actuar degradando hacen cosas buenas y malas: Buena al degradar la matriz facilitan el trabajo a los granulocitos y a los linfocitos que tienen que migrar al lugar microbiano, es decir, facilitan su paso. Mala ante una proceso crnico esto ser continuo y podr producir fibrosis (por ej. fibrosis qustica, cirrosis heptica en el alcohlico presencia de fibrosis = depsito en el hgado de fibras de colgeno que forman una red tridimensional dentro del hgado, en la que las cuerdas de la red seran la fibrosis y las reas que quedan entre las mismas los ndulos de clulas que regeneran dentro del mismo - ) 19

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FIBROSIS: formacin o desarrollo en exceso de TJ conectivo fibroso en un rgano o tejido como consecuencia de un proceso reparativo o reactivo. Se produce por un proceso inflamatorio crnico, lo que desencadena un aumento en la produccin y deposicin de matriz extracelular.

Las enzimas son producidas por los granulocitos, los macrfagos Incluso las clulas epiteliales producen proteasas cuando hay cncer y ayudan a progresar la invasin de las clulas cancergenas.

Se frenan gracias a que nuestro cuerpo produce fisiolgicamente neutralizantes de proteasas, los TIMP (INHIBIDOR TISULAR DE METALOPROTEASAS), protenas que utilizamos para inhibir el efecto daino de las proteasas inflamatorias.

En resumen, la matriz extracelular del TJ conectivo est constituida por diferentes elementos moleculares que confieren a la matriz funciones no meramente estructurales, sino tambin defensivas. Uno de sus componentes fundamentales son las fibras de colgeno fundamentalmente o elsticas, que se distribuyen por distintos rganos y las producen distintas clulas.

FIBRLISIS o degradacin y FIBROGNESIS o sntesis de la matriz

La matriz debe de mantenerse en un estado funcional saludable, por ese motivo el organismo dispone de sistemas para degradarla/reconstruirla o renovarla. La degradacin o fibrlisis y la construccin o fibrognesis son 2 elementos opuestos dentro de la misma matriz. Hay razones fisiolgicas por las cuales se degrada (fibrlisis): procesos inflamatorios con el fin de facilitar paso de leucocitos, durante la poca fetal para facilitar la migracin de clulas de unos tejidos a otros, la degradamos cuando necesitamos reconstruir el sistema vascular durante la angiognesis Esta degradacin o fibrlisis es consustancial al proceso de remodelacin/ (re)construccin de la matriz (por ej. la degradamos cuando necesitamos reconstruir el sistema vascular durante la angiognesis para crear nuevos conductos vasculares): Se construye/remodela: remodelacin de los TJs en la poca fetal, en la implantacin del huevo fecundado en la mucosa del tero (mucosa uterina), tras haberla degradado para reconstruir el sistema vascular durante la angiognesis con el fin de crear nuevos conductos alveolares En resumen, cundo degradamos la matriz? en la poca embrionaria, para la implantacin del huevo fecundado, en la inflamacin, en la angiognesis Es importante destacar que *existe un equilibrio entre produccin/degradacin*.

GRUPOS QUE DEGRADAN la matriz:

PROTEASAS: degradan tanto las fibras como la sustancia fundamental. METALOPROTEASAS (MMP: metaloproteasas de la matriz extracelular): reciben este nombre porque utilizan metales para poder activar su actividad enzimtica; dentro de ellas encontramos: colagenasas, condroitinasas, elastasas
GRUPOS QUE FRENAN LA DEGRADACIN de la matriz: 20

Laura del Olmo -

INHIBIDOR TISULAR DE MATALOPROTEASAS (TIMP): son protenas neutralizantes de proteasas que

inhiben su efecto daino.

Tejidos conectivos especializados: TEJIDO GRASO o ADIPOSO: PARDO o BLANCO

El TJ conectivo especializado es la reserva energtica de nuestro cuerpo en forma de grasa, que se acumula en clulas denominadas ADIPOCITOS, que derivan del mesnquima. Distinguimos 2 variedades de TJ adiposo:

Una caracterstica especfica de este TJ adiposo es que ambos tipos de grasa disponen de una MB BASAL que rodea a cada adipocito individualmente (recordemos que el resto de TJs disponen de MB basal en su parte inferior, es decir, al lado contrario de la luz o zona apical, y constituye su suelo; aunque algunas clulas musculares tambin tienen MB basal alrededor).

(1) GRASA PARDA o FETAL: desaparece progresivamente tras el nacimiento (quedan vestigios en la nuca). Es multilocular con un ncleo perifrico. Su funcin va dirigida a la termorregulacin, por eso es caracterstica en animales hibernantes, pero no al almacn energtico. Tiene un aspecto de baln, con mltiples bolitas de grasa en su interior. OJO! No confundir con el TJ Epitelial glandular cbico (glndula sebcea aparece siempre con un pelo -), pues su aspecto es similar, pero se diferencian en que sta presenta un ncleo central, mientras que la grasa parda tendr un ncleo perifrico. (2) GRASA BLANCA o AMARILLA DEL ADULTO (verdadera reserva energtica de nuestro cuerpo): aparece tras el nacimiento a la vez que va desapareciendo la parda (OJO! NO surge a partir de ella, sino a partir de una clula madre mesenquimal). Lo que la diferencia de la parda es que es unilocular (una bola de grasa ocupa todo el citoplasma) y con un ncleo tambin lateralizado; adems es multifuncional: (1)*almacn energtico*, (2) termorreguladora y (3) protectora (sostn y proteccin de vsceras). Tiene una estructura en panal. Ambas derivan de la clula MESENQUIMAL; la grasa blanca NO deriva de la parda, si no que aparece a la vez que la parda desaparece.

Origen embrionario: clula madre mesenquimal

Ambas clases se desarrollan en la poca fetal a partir de una clula mesenquimal comn, que da lugar a 2 linajes de clulas preadipognicas: (1) la clula preadipognica que se convierte en la grasa parda, y (2) la clula preadipognica que se convierte en la grasa blanca o del adulto. Mientras que la grasa parda desaparece conforme el recin nacido va desarrollndose, la blanca cada vez adquiere ms prominencia; por tanto, no es que en el feto tengamos parda y en el adulto blanca, si no que ambos se desarrollan en la poca fetal y debido a nuestra fisiologa la parda en el adulto no la utilizamos y desaparece, sin embargo algunos mamfero si la utilizan, los que hibernan.

(1) Grasa PARDA NO ALMACENA ENERGA!

La grasa parda sirve para disipar energa, pero no para almacenarla. Es una grasa primaria fetal. 21

Laura del Olmo Sus clulas son poligonales, tienen un ncleo central? (no dijimos en prcticas que el ncleo es perifrico?), y en el citoplasma las clulas acumulan vesculas o pequeas inclusiones lipdicas. Estas clulas se sitan normalmente alrededor de las vasos sanguneos, es decir, son perivasculares (formando acmulos a su alrededor). Como son poligonales y tienen un ncleo central?, dan aspecto epiteloide, as que como parece un TJ epitelial, por eso tambin se le llama grasa de aspecto epiteloide. Adems tienen muchas mitocondrias grandes con crestas mitocondriales largas; estas mitocondrias especiales son las que ejercen la funcin disipadora de la energa gracias a protenas mitocondriales como la *termogenina*, que desacoplan la fosforilacin oxidativa, haciendo que las mitocondrias creen calor, y sta es la accin termognica de este TJ graso fetal (pardo). Estas clulas epiteloides estn muy bien inervadas por el SN vegetativo o autnomo, del tipo noradrenrgico (tpico sistema simptico). La razn por la que se las llama grasa parda es porque las mitocondrias tienen citocromos (mitocondriales) que confieren el color parduzco a la mitocondria. Tambin las clulas acumulan lipocromos que tien el citoplasma de este tono parduzco.

OTRA DIFERENCIA ENTRE GRASA PARDA-BLANCA: la grasa parda tiene en su citoplasma vesculas lipdicas CON MEMBRANA y mitocondrias grandes (termogenina y citocromos), sistema que permite generar calor; mientras que la grasa blanca tiene en su citoplasma una nica inclusin lipdica muy grande y SIN MEMBRANA (NO es una vescula). (2) Grasa BLANCA
Nace a partir de la misma clula madre mesenquimal (de la que naca la grasa parda), pero a partir de otra clula adipognica, que progresivamente acumula una inclusin nica de grasa en su citoplasma, dando lugar a una clula que se distingue de la anterior porque tienen el ncleo lateralizado, y la inclusin de grasa ocupando casi toda la clula. Esta no tiene MB alrededor, es decir, no es una vescula, sino solo una inclusin. En el escaso citoplasma que queda (debido a la gran inclusin lipdica) apenas vemos orgnulos, pero se distingue un pequeo Aparato de Golgi que junto al RER que sirve para la sntesis de protenas importantes para el adipocito.

Tamao: es muy grande, superior en dimetro a las 100 micras (> 100m). Situacin: dispersos por el TJ conectivo o agrupados formando el verdadero TJ graso.
Cuando estn agrupados aparecen aglutinados por un TJ conectivo reticular, en el que encontramos una maya de fibras de reticulina que deja huecos donde se ubican estos adipocitos. Por tanto, es un TJ conectivo reticular rico en fibras de reticulina. Los adipocitos en estas localizaciones forman estructuras lobuladas, racimos de uva: cada racimos aglutina unas cuantas uvas que son los adipocitos.

Este TJ conectivo (lobulillos grasos) confiere una estructura de soporte.

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Laura del Olmo

Irrigacin: LOS *CAPILARES* ESTN RELACIONADOS FUNCIONALMENTE CON LOS ADIPOCITOS SON LOS
RESPONSABLES DE LA CAPTACIN DE LAS LIPOPROTENAS CIRCULANTES Entre los adipocitos encontramos una red microvascular de capilares muy rica, que aprovecha las fibras reticulares para poder discurrir entre los adipocitos (siguiendo los caminos de las fibras reticulares), es decir, utilizan el propio estroma reticular para crear el paso de los capilares. Los capilares son muy importantes para la grasa pues aportan las lipoprotenas que se convierten en grasa en los adipocitos, y viceversa: cuando se produce un fenmeno de liplisis o degradacin, son los que se llevan las molculas grasas al interior de la sangre. Dicho de otro modo, la grasa se almacena gracias a que los capilares la traen en forma de lipoprotenas; a su vez a veces no quieren almacenarla o la quieren liberar, por lo que de nuevo pasa a la sangre y los capilares se la llevan por el torrente venoso.

Adipocitos sntesis de LIPOPROTEINLIPASAS (activada por la insulina) pared del endotelio (epitelio plano-simple)
Los adipocitos sintetizan lipoproteinlipasas, pero las ponen a disposicin de las clulas endoteliales de los capilares, es decir, transfieren a los capilares para que acten los enzimas sobre la superficie endotelial. Endotelio capilar con su ncleo el adipocito sintetiza lipoproteinlipasa, enzima que transfiere a la clula endotelial. La clula endotelial la sita en su pared para as poder degradar las lipoprotenas que se pegan a la pared, y salen al espacio que hay entre los capilares y los adipocitos. Los adipocitos captan las lipoprotenas degradadas y las reconstruyen en forma de triglicridos (95% - 5% cidos grasos) sobre la base de enzimas lipoproteinlipasas (que en parte se utiliza en la clula endotelial y en parte en el adipocito).

Por qu produce lipoproteinlipasa? Porque la INSULINA acta sobre un receptor del adipocito, el IGF-I, el
receptor para el factor de crecimiento similar a la insulina, que lo utiliza la insulina para activar la sntesis de proteinlipasas en el adipocito, el cual las transfiere al endotelio, que utiliza las lipoprotenlipasa para degradar las lipoprotenas a triglicridos, que son captados por los adipocitos y por el endotelio. En otras palabras, la insulina a travs del factor de crecimiento IGF-I acta sobre el adipocito, que estimulado por sta sintetiza proteinlipasas que pasan al endotelio, que recepta lipoprotenas y las degrada. Por ltimo stas pasan al adipocito que las reconstituye en forma de TG (95%).

Inervacin: SN Vegetativo o Autnomo Activadores de la degradacin/sntesis de grasa adrenalina, hormona adrenocorticotropa, glucagn, insulina y prostaglandinas
Inervacin vegetativa de la grasa mediante ramificaciones amielnicas noradrenrgicas (clase de qumica que traen hasta el TJ graso). El SN Vegetativo llega a la grasa con ramificaciones amielnicas (no presentan recubrimiento de mielina) que inervan los adipocitos, que a su vez noradrenrgicas (simpticas?).

Activacin de la liplisis o degradacin de grasa:

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Laura del Olmo ADRENALINA. Los adipocitos son estimulados por la adrenalina liberada por estas terminaciones, es decir, estas ramificaciones amielnicas noradrenrgicas estimulan la movilizacin de la grasa mediante la liberacin de adrenalina. HORMONA ADRENOCORTICOTROPA (ACTH). Es una hormona hipofisaria que al igual que la adrenalina sirve para degradar la grasa. GLUCAGN

Activacin de la lipognesis o sntesis de grasa:

INSULINA PROSTAGLANDINA

En resumen, estructura de la grasa blanca o del adulto: fibras de reticulina + capilares + inervacin vegetativa ORGANIZACIN DEL TEJIDO GRASO
El TJ graso se organiza en torno a un ESTROMA DE TJ CONECTIVO RETICULAR. Los adipocitos aparecen entremezclados entre los capilares (trfico de la lipoprotenas = grasa) y una serie de hormonas que regula este trfico de grasa (por ej. insulina). En todo el TJ graso hay: CLULAS MIGRATORIAS DEL TJ CONECTIVO en la grasa: principalmente MASTOCITOS (derivados del granulocito basfilo) y MACRFAGOS, en forma de HISTIOCITOS = principales clulas migratorias del TJ conectivo en la grasa. CLULAS PROGENITORAS ADIPOGNICAS: son clulas madre mesenquimales que se pueden diferenciar en ms adipocitos, es decir, puede adquirir diferenciacin (por ej. se puede convertir en ms adipocitos cuando ingerimos grasas en exceso). NO tienen acumulo de grasa en su interior y estn en el entorno pericapilar (pasan desapercibidas ya que parecen pericitos), en las esquinas.

CLASIFICACIN DE LA GRASA: (1) PARDA y (2) BLANCA

Adems de estos adipocitos dispersos y aglutinados en forma de grasa, vamos a clasificar las clulas grasas en funcin de su distribucin, localizacin y funcin.

CLASIFICACIN DE LA GRASA BLANCA

Es la que producen los adipocitos, los cuales se pueden encontrar dispersos o aglutinados/agrupados.

Adipocitos DISPERSOS. Cuando los adipocitos estn dispersos se pueden disponer en 2 localizaciones:

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Laura del Olmo

(1) TJ conectivo LAXO. En esta localizacin los adipocitos se encuentran dispersos formando parte de las
clulas permanentes del TJ conectivo (si la persona es obesa los adipocitos estarn an ms dispersos).

(2) TJ hematopoytico de la mdula sea. Localizacin especial de origen mesenquimal donde se acumulan
los adipocitos: Cuando eres joven: 1 adipocito por c/100 clulas hematopoyticas Cuando eres adulto: la mitad de las clulas hematopoyticas son adipocitos Cuando eres viejo: el 80% de las clulas hematopoyticas son adipocitos A medida que pasan los aos de vida los adipocitos van ocupando el espacio hematopoytico y haciendo que progresivamente el TJ hematopoytico rojo se convierta en un TJ graso; es la mdula sea amarilla frente a la roja que est en los huesos planos (ms epifisaria).

Funcin: constituyen una progresiva RESERVA ENERGTICA en forma de grasa en bajas concentraciones en la
persona joven (1%) y en altas concentraciones en el anciano (80%).

Adipocitos AGLUTINADOS/AGRUPADOS. Cuando los adipocitos estn aglutinados se pueden disponer en

3 localizaciones:

(1) Panculo adiposo = HIPODERMIS (capa subcutnea) distribucin: en el recin nacido uniforme y a partir de la adolescencia irregular (disminuye en unas zonas y aumenta en otras segn el sexo)
Los adipocitos aglutinados de la grasa blanca pueden formar el panculo adiposo de nuestro cuerpo, es decir, la hipodermis o capa subcutnea de la piel. En el recin nacido este panculo es uniforme, por eso el cuerpo del recin nacido es abundante, rechoncho. En la preadolescencia se va remodelando y va desapareciendo de unas localizaciones y aumentando en otras, es decir, este panculo se distribuye de forma irregular. Con la pubertad el nio y la nia lo distribuyen segn el arreglo de las hormonas sexuales: Patrn de distribucin masculina: nuca, hombros y abdomen Patrn de distribucin femenina: cadera, pechos, glteos y muslos Adems, dentro de cada sexo hay tambin un patrn de distribucin gentico, que hace que tanto en el hombre como en la mujer haya una distribucin ms barril o ms pera.

(2) Grasa profunda

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Laura del Olmo En el mesenterio, en los epiplones (abdomen), en el interior (la que no vemos) y en la zona retroperitoneal (alrededor del rin).

La grasa del PANCULO y la grasa PROFUNDA son las que disminuyen con el ayuno, es decir son sensibles al ayuno, por tanto son sensibles a cambios hormonales y metablicos.

(3) Grasa de soporte

Es una grasa que tiene una misin PROTECTORA en nuestro organismo y que por esta razn fisiolgica-funcional no es sensible al ayuno, no desaparece con l. Es la que hay detrs del globo ocular, en la palma de las manos y en la planta de los pies (grasas que no desaparecen habitualmente).

La grasa DE SOPORTE, a diferencia del panculo adiposo y de la grasa profunda, NO es sensible al ayuno, es decir, no desaparecer a no ser que el ayuno sea excesivamente prolongado (ojos hundidos), y por tanto NO ser sensible a cambios hormonales o metablicos.

PROTENAS QUE PRODUCEN ADIPOCITOS

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