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ACURO-464; No. of Pages 9 Actas Urol Esp. 2012;xxx(xx):xxx-xxx

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Actas Urolgicas Espaolas
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ARTCULO ORIGINAL

Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior
J. Palou a, , J.C. Angulo b , F. Ramn de Fata b , A. Garca-Tello b , C. Gonzlez-Enguita c , A. Boada d y M. Sanz e , en representacin de los investigadores del ensayo clnico MONE-14
a

Servicio de Urologa, Fundacin Puigvert, Barcelona, Espa na Servicio de Urologa, Hospital Universitario de Getafe, Universidad Europea de Madrid, Getafe, Madrid, Espa na c Servicio de Urologa, Fundacin Jimnez Daz, Madrid, Espa na d Centro de Atencin Primaria Maragall, Barcelona, Espa na e Centro de Salud Las guilas, Madrid, Espa na
b

Recibido el 19 de junio de 2012; aceptado el 30 de junio de 2012

PALABRAS CLAVE
Infeccin urinaria; Posmenopausia; Fosfomicina trometamol; Ciprooxacino

Resumen Objetivos: Comparacin de 2 regmenes teraputicos en trminos de erradicacin bacteriana para mujeres posmenopusicas con cistitis aguda no complicada, que completan el tratamiento antibitico. Material y mtodo: Estudio multicntrico prospectivo aleatorizado y controlado entre 2 pautas de antibioterapia corta: fosfomicina trometamol (FMT) 3 g, 2 dosis cada 72 h y ciprooxacino 250 mg cada 12 h durante 3 das. Se incluyeron 118 mujeres posmenopusicas en el estudio. Se practic cultivo de orina inicial para conocer el microorganismo responsable y la sensibilidad al tratamiento, y se repiti 5-7 das y 4 semanas despus del tratamiento, para evaluar erradicacin bacteriana. Tambin se evaluaron los sntomas clnicos y la seguridad del tratamiento. Resultados: Existen datos microbiolgicos al inicio del tratamiento en 82 mujeres (69,49%), 27 no presentaron cultivo positivo en la primera visita (30,51%), completaron todos los requisitos del protocolo 76 (64,41%) y se recogieron los efectos adversos del tratamiento en 113 (95,76%) de los pacientes inicialmente incluidos en el estudio. Los grmenes aislados con mayor frecuencia fueron Escherichia coli (E. coli) (76,83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7,32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4,89%) y Enterococo sp. (3,66%). En trminos de ecacia no se detectaron diferencias en la proporcin de pacientes que consiguieron erradicacin bacteriana entre los 2 brazos del estudio: 62,16% de los pacientes que recibieron FMT y 58,97% de los tratados con ciprooxacino (Chi-cuadrado, p = 0,78). La proporcin de pacientes que

Autor para correspondencia. Correo electrnico: jpalou@fundacio-puigvert.es (J. Palou).

0210-4806/$ see front matter 2012 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

Cmo citar este artculo: Palou J, et al. Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior. Actas Urol Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

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consiguieron curacin clnica fue tambin parecido (86,49% para FMT y 82,05% para ciprooxacino; Chi-cuadrado, p = 0,59). Estos resultados indican una ecacia parecida de ambos antibiticos en el tratamiento de la infeccin urinaria de vas bajas no complicada en mujeres posmenopusicas. En lo que respecta a los datos de seguridad la proporcin de efectos adversos globales asociados a los tratamientos fueron 3,45% para FMT y 9,09% para ciprooxacino. La adherencia al tratamiento fue del 100% para FMT y del 83,64% para ciprooxacino. Conclusiones: La FMT administrada en dosis de 3 g cada 72 h (2 dosis total) y ciprooxacino en dosis de 250 mg cada 12 h durante 3 das (6 dosis total) tienen un perl de ecacia equiparable en la infeccin del tracto urinario inferior de la mujer posmenopusica que completa apropiadamente el tratamiento, con una seguridad tambin equiparable, la FMT presenta un mejor perl de sensibilidad antimicrobiana y mejor tasa de adherencia teraputica. 2012 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Urinary infection; Postmenopausal; Fosfomycin trometamol; Ciprooxacin

Randomized Comparative Study for the Assessment of a New Therapeutic Schedule of Fosfomycin Trometamol in Postmenopausal Women with Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection
Abstract Objectives: To compare two therapeutic regimes in terms of bacterial eradication of postmenopausal with uncomplicated acute cystitis who complete antibiotic treatment. Materials and method: A multicenter, randomized, prospective and controlled study between two short antibiotic regimes: fosfomycin trometamol (FMT) 3 g, 2 doses separated by 72 hours and ciprooxacin 250 mg every 12 hours for 3 days. A total of 118 post-menopausal women were enrolled in the study. They underwent an initial urine culture to know the responsible microorganism and susceptibility to treatment. This was repeated 5-7 days and 4 weeks after the treatment to evaluate bacterial eradication. Clinical symptoms and treatment safety were also evaluated. Results: There were microbiological data at the onset of the treatment in 82 women (69.49%). Of these, 27 did not have positive culture at the rst visit (30.51%), 76 (64.41%) fullled all the protocol requirements and adverse effects from the treatment were collected in 113 (95.76%) of the patients enrolled in the study. The germs isolated most frequently were Escherichia coli (E. coli) (76.83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7.32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4.89%) and Enterococo sp. (3.66%). In terms of efcacy, no differences were detected in the proportion of patients who achieved bacterial eradication between the two study arms: 62.16% of the patients who received FMT and 58.97% of those treated with ciprooxacin (chi-square, p = 0.78). The proportion of patients who achieved clinical cure was also similar (86.49% for FMT and 82.05% for ciprooxacin; square, p = 0.59). These results indicate similar efcacy of both antibiotics in the treatment of uncomplicated lower tract urinary infection in post-menopausal women. In regards to safety data, the proportion of global adverse effects associated to the treatments was 3.45% for FMT and 9.09% for ciprooxacin. Treatment compliance was 100% for FMT and 83.64% for ciprooxacin. Conclusions: The FMT administered at a dose of 3 g every 72 hours (2 total doses) and ciprooxacin at a dose of 250 mg every 12 hours during 3 days (6 total doses) have a comparable efcacy prole in lower tract urinary infection in post-menopausal women who adequately comply with the treatment, also having comparable safety. The FMT has a better antimicrobial susceptibility prole and better rate of treatment compliance. 2012 AEU. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
Las infecciones del tracto urinario se encuentran entre las enfermedades urolgicas e infecciosas ms comunes1 . Cada a no un 5% de las mujeres tienen sntomas de infeccin urinaria de las vas bajas. El principal microorganismo responsable de estas infecciones es Escherichia coli (E. coli), que representa el 70-90% de todos los uropatgenos2---5 . En los EE.UU. trimetoprim-sulfametoxazol (TSM) o uoroquinolonas6 se emplean como terapia de primera

eleccin, y en Europa es frecuente la administracin de fosfomicina trometamol (FMT)7---9 . Existe acuerdo acerca de la duracin del tratamiento de la infeccin no complicada del tracto urinario inferior en mujeres premenopusicas; no superior a 3-5 das con cualquiera de los antibiticos de eleccin para este tipo de infeccin. En el caso de FMT la administracin de una dosis nica de 3 g cubre la secuencia de terapia corta de 3 das, lo que supone una alternativa excelente a uoroquinolonas o cotrimoxazol para tratar la infeccin urinaria de vas bajas no complicada10,11 . En el

Cmo citar este artculo: Palou J, et al. Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior. Actas Urol Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

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3 El periodo de duracin total del tratamiento fue de 3 das en los 2 grupos estudiados, con administracin de 6 dosis en el caso de ciprooxacino y 2 dosis en el caso de FMT. Una vez nalizado el tratamiento se llev a cabo una visita de control a los 5-9 das y otra a las 4-6 semanas. El estudio tuvo una duracin de 5-7 semanas por paciente. Los pacientes podan retirarse del estudio por decisin del investigador (en el caso de efectos secundarios severos, necesidad de abandono de la medicacin del estudio, aparicin de algn criterio de exclusin, o cualquier situacin relevante a criterio del investigador que pudiera inuir en la correcta evolucin del estudio) o por decisin propia en cualquier circunstancia. Los pacientes con persistencia bacteriana o reinfeccin fueron tratados segn criterio del investigador teniendo en cuenta el cultivo y el espectro de resistencias.

Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopasica caso de las mujeres posmenopusicas se acepta en general la misma pauta teraputica que en mujeres premenopusicas, aunque la terapia en pauta corta no est tan bien establecida por falta de evidencia cientca11 . Teniendo en cuenta la tasa de resistencias de E. coli en Espa na, cefalosporinas de segunda y tercera generacin, inhibidores de betalactamasas, FMT y nitrofurantona tienen una tasa de resistencia menor del 10-20%10 y deben considerarse en este momento antibiticos realmente activos frente a la infeccin del tracto urinario adquirida en la comunidad. Fluoroquinolonas y cotrimoxazol presentan problemas de resistencia, cuya tasa supera el 10-20% en nuestro pas12,13 . La amoxicilina-clavulnico implica problemas de tolerancia y modicacin de la microora vaginal14 . La administracin de 2 dosis de 3 g de FMT separadas entre s 72 h es capaz de mantener una concentracin urinaria activa superior a las concentraciones mnimas inhibitorias de E. coli durante un periodo de 5-7 das15 . En el tratamiento de la infeccin urinaria de las vas bajas no-complicada, la reduccin del nmero de tomas de antibitico ofrece ventajas sobre la terapia convencional de larga duracin: conveniencia, alto grado de cumplimiento, menos efectos colaterales y menos seleccin de cepas resistentes. Todas estas ventajas podran ser especialmente interesantes en el grupo de edad ms avanzada, que son ms proclives a padecer otras afecciones y a recibir otros tratamientos.

Criterios de inclusin y exclusin

Los criterios de inclusin fueron mujeres posmenopusicas, con menopausia natural, inducida o prematura, denida por un mnimo de 12 meses sin menstruacin, edad 50 a nos, signos clnicos y sntomas de infeccin del tracto urinario inferior (disuria, frecuencia, urgencia miccional, dolor suprapbico) iniciados 72 h antes de su inclusin en el estudio, con tira de leucocitos y/o nitritos positiva y que otorgaron consentimiento informado para participar en este estudio. Los criterios de exclusin fueron: pacientes con signos clnicos y sntomas que sugieren infeccin del tracto urinario superior (temperatura elevada mayor de 38,5 C, escalofros, malestar, nusea y/o vmitos, dolor lumbar, dolor en anco), pacientes con infeccin del tracto urinario inferior complicada o intratable que requiera tratamiento de 7 das de duracin, cualquier contraindicacin para la toma de FMT o ciprooxacino, pacientes que recibieron tratamiento con otros antimicrobianos en las 48 h previas a la inclusin en el estudio, pacientes con catteres permanentes o con afeccin urinaria o general.

Material y mtodos
Dise no y metodologa
Estudio clnico fase iiib, multicntrico, prospectivo, aleatorizado, simple ciego, controlado para mujeres posmenopusicas con signos y sntomas de infeccin urinaria de las vas bajas adquirida en la comunidad, con tira reactiva positiva y documentada microbiolgicamente. Los Comits de tica en la Investigacin Clnica de los diferentes hospitales implicados aprobaron el estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado y el estudio se llev a cabo de acuerdo con la declaracin de Helsinki. Se establecieron de forma ciega 2 grupos paralelos: 1) Administracin de FMT en 2 dosis de 3 g cada 72 h; 2) Ciprooxacino, en dosis de 250 mg cada 12 h durante 3 das. Se compara el potencial de 2 esquemas de tratamiento en la erradicacin de los uropatgenos responsables de la infeccin no complicada del tracto urinario inferior en mujeres posmenopusicas mediante cultivo de orina recogido 5-9 das despus de nalizar el tratamiento. Tambin se evalu el porcentaje de recadas y/o reinfecciones que tuvieron lugar en cada uno de los grupos teraputicos a las 4-6 semanas de haber nalizado el tratamiento y la tolerancia del mismo en cada grupo. Para garantizar la asignacin aleatoria de los pacientes se decidi llevar a cabo aleatorizacin simple ciego centralizada, de modo que el investigador desconociese el tratamiento que corresponde a cada paciente antes de decidir su inclusin en el estudio. Este tipo de dise no se ajust al objetivo primario de evaluacin, la erradicacin bacteriana en el cultivo de orina en visita 2, criterio totalmente objetivo y no determinado por el investigador.

Criterios para la evaluacin de la ecacia y la seguridad

La evaluacin bacteriolgica incluy la evaluacin de gnero y la identicacin de la especie, as como ensayos de susceptibilidad de cepas que fueron llevados a cabo segn mtodos estndar en los diferentes laboratorios de los hospitales y centros participantes en el estudio (NCCLS guidelines Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility VII edition). La evaluacin microbiolgica se llev a cabo a los 5-9 das y a las 4 semanas de haber nalizado el tratamiento. La evaluacin clnica incluy signos y/o sntomas sugestivos de infeccin urinaria de las vas bajas registrados en cada visita (disuria, frecuencia, urgencia miccional, dolor suprapbico) para poder vericar de forma objetiva la curacin del proceso, deniendo as 3 circunstancias: curacin clnica, mejora clnica y fallo teraputico (recada clnica). La evaluacin de laboratorio (estudio hematolgico, bioqumica srica y estudio de la orina) se llev a cabo en los diferentes centros de investigacin participantes en el estudio. La evaluacin de la seguridad del tratamiento se realiz

Cmo citar este artculo: Palou J, et al. Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior. Actas Urol Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

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J. Palou et al Los grmenes aislados con mayor frecuencia fueron E. coli (76,83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7,32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4,89%) y Enterococo sp. (3,66%). Se llev a cabo un anlisis de sensibilidad a los antibiticos empleados en el estudio. Como el laboratorio no fue centralizado en el grupo de pacientes tratados con FMT no fue posible evaluar la sensibilidad a este antibitico en 3 pacientes, ni a ciprooxacino en 5 pacientes. En el grupo de tratados con ciprooxacino no fue posible evaluar la susceptibilidad a este antibitico en 7 pacientes ni a FMT en otros 4 (tabla 4). El 75,71% de los pacientes que participaron en el estudio se infectaron por patgenos susceptibles o con susceptibilidad intermedia a ciprooxacino (75,76% en el grupo A y 75,76% en el B) y el 92% a FMT (88,57 en el grupo A y 95% en el B). En la tabla 4 se reeja la susceptibilidad a los agentes antimicrobianos evaluados en el ensayo para los diferentes patgenos aislados, independientemente de cmo hayan sido tratados segn el ciego asignado. Para las cepas de E. coli aisladas, la sensibilidad in vitro para FMT fue mucho mayor que para ciprooxacino. El 70,18% de todos los aislados de E. coli fueron sensibles (sensibles o de sensibilidad intermedia) a ciprooxacino, y as lo fueron el 70% de los tratados ciprooxacino y el 70,37% de los tratados con FMT. Inversamente el 96,77% de todos los aislados de E. coli fueron sensibles (sensibles o de sensibilidad intermedia) a FMT, y as lo fueron el 96,55% de los tratados con FMT y el 96,97% de los tratados con ciprooxacino. El porcentaje de sensibilidad para el resto de grmenes, expresada igualmente en la tabla 4, pierde valor por el escaso nmero que representan.

4 teniendo en cuenta la tolerancia por parte del paciente y registrando cualquier efecto adverso declarado y/o cambios advertidos en la exploracin fsica. Se recogieron el nmero y grado de severidad (leve, moderado y severo) de los efectos adversos en el total de los pacientes y en cada grupo de tratamiento.

Mtodo estadstico
El anlisis primario se llev a cabo mediante la comparacin entre los 2 grupos de tratamiento de la proporcin de pacientes en los que los uropatgenos responsables de la infeccin fueron erradicados 5-9 das despus del nal del tratamiento antibitico empleando la prueba de Chicuadrado. El anlisis secundario se llev a cabo mediante la comparacin del porcentaje de recadas y/o reinfecciones que tuvieron lugar en cada uno de los grupos teraputicos a las 4-6 semanas de haber nalizado el tratamiento. La proporcin de pacientes con curacin clnica entre los 2 grupos de tratamiento tambin se evalu mediante la prueba Chicuadrado. Este mismo anlisis se llev a cabo para comparar la tolerancia global y el cumplimiento entre ambos grupos de tratamiento.

Resultados
Resultados generales
El estudio se program como un estudio de superioridad teraputica y el tama no de muestra inicialmente programado fue de 224 pacientes. No obstante, debido a dicultades en el reclutamiento, se decidi llevar a cabo un anlisis intermedio con 118 pacientes reclutados. Una vez realizado este anlisis se decidi concluir el reclutamiento y cerrar el estudio. La tabla 1 muestra los pacientes nalmente incluidos (82 pacientes; 69,49% de los inicialmente aleatorizados, no siendo incluidos los que presentaron cultivo negativo en la primera visita: 30,51%), as como los que completaron el protocolo resultando analizables para erradicacin bacteriana y curacin clnica (76 pacientes; 64,41% de los inicialmente aleatorizados y 92,68% de los nalmente incluidos). Se recogi la edad y las caractersticas antropomtricas de los pacientes incluidos en cada grupo. No existieron diferencias respecto a la edad de los pacientes (70,8 8 en el grupo A vs. 69,5 7,9 en el B) ni respecto a la talla (157,9 8,3 en el grupo A vs. 156,1 8 en el B); no obstante, el grupo que recibi ciprooxacino tuvo mayor peso (69 13 en el grupo A vs. 73,45 11,1 en el B) y mayor ndice de masa corporal (IMC) (27,7 4,95 en el grupo A vs. 30,4 5,7 en el B), que los pacientes que recibieron FMT. Esta distribucin peculiar de los pacientes sucedi de forma completamente aleatoria y no parece afectar a los resultados derivados del estudio. La sintomatologa clnica urinaria de los pacientes presente en las 72 h previas al diagnstico, tanto a nivel global como por grupos teraputicos, se detalla en la tabla 2. Los resultados de los cultivos de orina muestran los patgenos aislados en la poblacin global y en cada uno de los grupos teraputicos, tal y como se detallan en la tabla 3.

Resultados de ecacia
En los 76 pacientes evaluados para erradicacin bacteriana y curacin clnica se detect que 30 casos (39,47%) no haban conseguido erradicacin bacteriana, fenmeno que sucedi en 16 de 39 pacientes (41,03%) tratados con ciprooxacino y en 14 de 37 pacientes (37,84%) tratados con FMT. Analizando estos resultados en funcin de los grmenes aislados se observa como en el caso de E. coli no se consigui su erradicacin en el 26,92% de los casos para ambos antibiticos. El estudio microbiolgico permiti denir si la ausencia de erradicacin se deba a persistencia de la infeccin o a reinfeccin (tabla 5). Ahora bien, en lo que respecta al objetivo principal del estudio, no se detectaron diferencias entre grupos en la proporcin de pacientes que consiguieron erradicacin bacteriana en la visita 2 una vez nalizado el tratamiento antibitico: 62,16% para los pacientes en el grupo A y 58,97% para los del B (Chi-cuadrado, p = 0,776). Desde el punto de vista clnico desaparecieron por completo los sntomas en 64 de los 76 pacientes evaluables (84,21%), siendo la proporcin de pacientes que alcanzaron curacin clnica mayor en los tratados con FMT, aunque sin que esta diferencia alcanzase signicacin estadstica: 32 de 37 pacientes (86,49%) en el grupo A y 32 de 39 pacientes (82,05%) en el B (Chi-cuadrado, p = 0,591). Un paciente en el grupo A y 2 pacientes en el B presentaron mejora clnica sin remisin total de sntomas, 4 pacientes en cada grupo presentaron fallo clnico maniesto y un paciente en el grupo B present recada despus de haber tenido inicialmente resolucin de la infeccin (tabla 6). Todos estos datos

Cmo citar este artculo: Palou J, et al. Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior. Actas Urol Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

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Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopasica

Tabla 1 Nmero de pacientes incluidos en el anlisis Grupo A (FMT) N Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes que fueron aleatorizados sin tomar la medicacin (excluidos en la base de datos) incluidos en el estudio de seguridad excluidos por cultivo basal negativo o ausente denitivamente incluidos como poblacin del estudio evaluados para la erradicacin bacteriana y la curacin clnica 59 1 58 20 38 37 Grupo B (Cipro) N 59 4 55 11 44 39 Total n (%) 118 5 113 31 82 76 (100) (2,24) (95,76) (26,27) (69,49) (64,41)a

a Supone que un 92,68% de los pacientes denitivamente incluidos fueron evaluados para la erradicacin bacteriana y la curacin clnica.

Tabla 2

Descripcin clnica de los pacientesa Grupo A FMT, N = 38 n (%) Grupo B Cipro, N = 44 n (%) 42 41 43 21 9 0 (95,55) (93,18) (97,77) (47,72) (20,46) (0) Total N = 82 n (%) 78 76 81 37 13 0 (95,12) (92,68) (98,78) (45,12) (15,85) (0)

Disuria Urgencia miccional Frecuencia urinaria Dolor de espalda/molestias abdominales Hematuria Temperatura corporal elevada (> 37 C)
a

36 35 38 16 4 0

(94,74) (93,11) (100) (42,11) (10,52) (0)

Signos y sntomas sugestivos de infeccin del tracto urinario de las vas bajas presentes en las ltimas 72 h.

fueron evaluados mediante anamnesis en visita 3, realizada como mnimo al mes de haber nalizado el tratamiento. Tambin se registr el tiempo de desaparicin de sntomas, que en la serie total sucedi por trmino medio a 7,56 4,51 (rango: 1-16; mediana: 8,5) das. El tiempo medio hasta la desaparicin de sntomas fue mayor en el grupo tratado con FMT (8,34 4,57 das) que en los tratados con ciprooxacino (6,78 4,38 das), aunque no se evidenci signicacin estadstica (log-rank, p = 0,837). Todos los datos relativos a la ecacia teraputica revelan resultados parecidos entre ambos grupos, tanto en lo que respecta a la erradicacin bacteriolgica en el cultivo practicado a los 5-9 das de haber nalizado el tratamiento (objetivo primario), como a la curacin clnica a las 4-6 semanas de haber nalizado el tratamiento (objetivo secundario). En los 76 pacientes evaluables para ecacia el 90,79%

de los pacientes se consideraron satisfechos con la medicacin recibida. En el grupo A 91,89% (34 de 37) pacientes se encontraban satisfechos frente al 89,74% (35 de 39) del B (Fisher test, p = 1,0). En resumen, la satisfaccin por parte del paciente fue tambin parecida.

Resultados de seguridad del tratamiento

En lo que respecta a la adherencia y a la seguridad del tratamiento, se han recogido datos relativos a 113 pacientes (95,76% de los que fueron aleatorizados), 58 en el grupo A y 55 en el B. El 100% de los pacientes que recibieron FMT (58 casos) cumpli correctamente el tratamiento (toma de ms del 80% de la medicacin), mientras que solo se llev a cabo correctamente en el 83,64% de los que recibieron

Tabla 3

Uropatgeno aislado en el urocultivo Grupo A FMT, N = 38 n (%) Grupo B Cipro, N = 44 n (%) 34 1 4 1 1 1 2 0 0 (77,27) (2,27) (9,09) (2,27) (2,27) (2,27) (4,55) (0) (0) Total N = 82 n (%) 63 2 6 4 1 1 3 1 1 (76,83) (2,44) (7,32) (4,88) (1,22) (1,22) (3,66) (1,22) (1,22)

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Enterococo Staphylococcus coagulasa negativo Otras enterobacterias

29 1 2 3 0 0 1 1 1

(76,32) (2,63) (5,26) (7,89) (0) (0) (2,63) (2,63) (2,63)

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Tabla 4 Sensibilidad para los patgenos aislados segn el tratamiento Grupo A FMT, N = 38 n (%)b Ciprooxacino Escherichia coli Sa R Klebsiella oxytoca Sa R Klebsiella pneumoniae Sa R Proteus mirabilis Sa R Morganella morganii Sa R Pseudomonas aeruginosa Sa R Susceptibilidad no evaluada Fosfomicina trometamol Escherichia coli Sa R Klebsiella oxytoca Sa R Klebsiella pneumoniae Sa R Proteus mirabilis Sa R Morganella morganii Sa R Susceptibilidad no evaluada
a b

Grupo B Cipro, N = 44 n (%)b

Total N = 82 n (%)b

19 (70,37) 8 (29,63) 1 (100) 0 (0) 2 (100) 0 (0) 3 (100) 0 (0) 5

21 (70) 9 (30) 1 (100) 0 (0) 3 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 7

40 (70,18) 17 (29,82) 2 (100) 0 (0) 5 (100) 0 (0) 4 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 12

28 (96,55) 1 (3,45) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 2 (100) 3 (100) 0 (0) 3

32 (96,97) 1 (3,03) 1 (100) 0 (0) 3 (75) 1 (25) 1 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 4

60 (96,77) 2 (3,23) 1 (50) 1 (50) 3 (50) 3 (50) 4 (100) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 7

S: Sensible (incluye microorganismos sensibles y de sensibilidad intermedia); R: resistente. El porcentaje se expresa sobre el 100% para cada especie de patgeno aislado.

Tabla 5

Erradicacin bacteriana de los uropatgenosa Grupo A FMT, N = 37 n (%) Grupo B Cipro, N = 39 n (%) 23 (58,97) 9 (23,08) 7 (17,95) Total N = 76 n (%) 46 (60,53) 19 (25) 11 (14,47)

Erradicacin Persistencia Nueva infeccin

23 (62,16) 10 (27,03) 4 (10,81)

Chi-cuadrado, p = 0,776. a Evaluada mediante cultivo de orina en visita 2 (5-9 das despus del n del tratamiento).

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Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopasica

Tabla 6 Curacin clnicaa Grupo A FMT, N = 37 n (%) Curacin clnica Mejora clnica Fallo clnico Recidiva 32 1 4 0 (86,49) (2,7) (10,81) (0) Grupo B Cipro, N = 39 n (%) 32 2 4 1 (82,05) (5,13) (10,26) (2,56) Total N = 76 n (%) 64 3 8 1 (84,21) (3,95) (10,53) (1,32)

Chi-cuadrado, p = 0,591. a Evaluada mediante anamnesis en visita 3 (4-6 semanas despus del n del tratamiento).

ciprooxacino (46 de 55 casos), debido principalmente al olvido de la medicacin prescrita. Esta diferencia en la adherencia teraputica alcanz marginalmente signicacin estadstica (p = 0,05). Durante el estudio solo un paciente present efecto adverso grave, en el grupo B, que no se consider relacionado con la medicacin. Un total de 26 pacientes sobre 113 casos (23%) presentaron algn efecto adverso. Nueve (34,62%) de tipo urinario, 5 (19,23%) gastrointestinal, 4 (15,38%) infeccioso, 3 (11,54%) traumtico, 2 (7,69%) sistema nervioso, 2 (7,69%) musculoesqueltico, uno (3,85%) cutneo. La FMT administrada en 2 dosis separadas 72 h mostr un excelente perl de tolerancia. Solamente 2 pacientes (3,45%) mostraron efectos adversos probablemente relacionados con la medicacin, ambos de grado leve (diarrea). En el grupo de ciprooxacino 5 pacientes (9,09%) presentaron efectos adversos relacionados con la medicacin, 3 de carcter leve (diarrea en 2 casos y candidiasis vulvovaginal) y 2 de carcter moderado (candidiasis orofarngea y urticaria). El perl de seguridad de ambos frmacos resulta globalmente tambin equiparable.

Discusin
En funcin de las evidencias disponibles la mayora de las guas teraputicas publicadas recomiendan terapia corta en pacientes premenopusicas11,16---21 . No obstante, esta recomendacin no est tan clara en mujeres posmenopusicas, en las que existe menor evidencia acumulada con la terapia a corto plazo y en las que se recomienda tener ms precaucin y mantener el tratamiento durante un periodo de tiempo ms prolongado11,22---24 . De hecho existen pocos estudios centrados en mujeres posmenopusicas, pero la tendencia es aceptar y recomendar la terapia a corto plazo de 3 das con uoroquinolonas en todas las mujeres que padecen infeccin del tracto urinario no complicada23,25---29 . Para poder garantizar un tratamiento antibitico emprico y racional es importante no olvidar el desarrollo de resistencias, por lo que es preciso considerar la epidemiologa bacteriana de la infeccin urinaria de vas bajas de cada medio, entorno o comunidad local y la evolucin del estado de resistencias. En este estudio no se detectaron diferencias en la tasa de curacin microbiolgica o clnica con FMT o ciprooxacino a las dosis y esquemas estudiados. Ahora bien, se presenta un mejor perl microbiolgico en los estudios de sensibilidad in vivo para FMT, y tambin un mejor perl de adherencia

al tratamiento relacionado con la toma de medicacin. Una diferencia de 3,2% en trminos de erradicacin bacteriana y 4,5% en curacin clnica a favor de FMT no parece hacer honor a una diferencia en susceptibilidad terica in vitro del 16,2%, ni tampoco a una diferencia de 16,36% en la adherencia a favor de FMT. Los motivos reales de esta observacin se desconocen. Aunque existe un evidente mejor perl terico de FMT en funcin de su menor tasa de resistencias que ciprooxacino en grmenes causantes de infeccin urinaria de vas bajas2,8,12,13 , la desproporcin entre la ecacia in vitro e in vivo de FMT puede deberse a varios motivos. En primer lugar el tipo de microorganismo puede inuenciar en gran medida la tasa de resistencias. De hecho, la sensibilidad a FMT para grmenes diferentes a E. coli es ms baja30,31 . Por otro lado, la sensibilidad de un antibitico y su capacidad para erradicar el germen causante de la infeccin no son paralelas. La actividad in vivo del antibitico y la necesidad de alcanzar concentraciones tisulares efectivas son elementos clave en este punto32 . Finalmente, la ecacia microbiolgica y la ecacia clnica tampoco son equiparables. La poblacin evaluada en trminos de ecacia es mucho menor que la evaluada en trminos de seguridad. Seguramente se necesitara un enorme nmero de pacientes evaluables para poder demostrar diferencias de relevancia clnica a favor de FMT. Ahora bien, este estudio revela la equivalencia teraputica de ambos regmenes, por lo que las pacientes posmenopusicas con infeccin urinaria de las vas bajas no complicada y clnicamente sintomticas pueden tratarse con 2 dosis de FMT, sin necesitar llevar a cabo un tratamiento de 6 dosis de ciprooxacino. Adems, el cumplimiento de FMT es mucho mejor, los efectos adversos menores y posiblemente la seleccin de resistencias en el futuro sea menor. Por otro lado, la poblacin de pacientes que padece E. coli productora de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) tambin se benecia del uso de FMT33---35 . Los datos que pone en evidencia este estudio remedan a los generados en uno de los principales ensayos clnicos llevados a cabo para evaluar la ecacia y seguridad de una dosis nica de 3 g de FMT frente a una pauta de 5 das de ciprooxacino 500 mg, 2 veces al da, en mujeres entre 18 y 65 a nos con cistitis no complicada. Este ensayo revel la equivalencia de ecacia entre ambos tratamientos31 . Ahora bien, aunque las tasas de erradicacin bacteriana asociadas al empleo de FMT en la literatura rondan el 83-98%31,32 en este estudio baja a 62%, incluso a pesar de haber empleado 2 dosis. El estudio se centra en una poblacin difcil que

Cmo citar este artculo: Palou J, et al. Estudio comparativo aleatorizado para la evaluacin de un nuevo esquema teraputico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopusicas con infeccin no complicada del tracto urinario inferior. Actas Urol Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

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ARTICLE IN PRESS
J. Palou et al
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8 supone una seleccin en edad y estado hormonal36 . La poblacin estudiada podra presentar con mayor probabilidad problemas de vaciamiento vesical, anomalas del tracto urinario, cistocele, prolapso, dcit hormonal local y otras afecciones crnicas que conllevan a un aumento de bacteriuria asintomtica y de infeccin recurrente. Este hecho explicara las bajas tasas de curacin alcanzadas, tanto en pacientes tratados con FMT como con ciprooxacino. Parece evidente que la dosis y esquema de tratamiento debe optimizarse en los grupos de pacientes con mayor riesgo de reinfeccin y peor pronstico en trminos de remisin clnica del proceso. La principal limitacin del estudio, a pesar de tratarse de un estudio prospectivo aleatorizado fue la falta de inclusin de los pacientes segn estimacin inicial. Creemos, que aunque se trata de un cuadro de infeccin urinaria frecuente en mujeres posmenopusicas, probablemente la automedicacin o el tratamiento por el propio mdico de atencin primaria cabecera ha dicultado el reclutamiento. An as, se observa la misma buena respuesta clnica, aunque no microbiolgica en ambos grupos de tratamiento.

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Conclusin
La FMT en la cistitis no complicada suele administrarse en una dosis nica de 3 g. No obstante, en las mujeres de mayor edad existe poca experiencia con la terapia corta, por lo que se recomienda ser prudente y mantener el tratamiento ms tiempo. La ecacia y seguridad de 2 dosis de FMT 3 g cada 72 h en mujeres posmenopusicas con clnica de infeccin urinaria de vas bajas no complicada es la misma que la de ciprooxacino 250 mg cada 12 h durante 3 das. No obstante, la FMT tuvo en esta poblacin mejor perl de sensibilidad antimicrobiana y mejor adherencia teraputica.
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Financiacin
El ensayo clnico MONE-14 ha sido promovido por los Laboratorios Zambon SAU.

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Conicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningn conicto de intereses.

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Agradecimientos
Los autores agradecen a los Dres. Antonio Esteras y Lourdes Sunyer todo el apoyo cientco prestado.

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