Bases moleculares de las enfermedades mitocondriales (epilepsa mioclnica y otras enfermedades)

Jess Mara Hernndez Rivas jmhr@usal.es

Departamento de Medicina
Salamanca 02 / 04 / 08

Enfermedades mitocondriales
Introduccin Fisiopatologa Enfermedades por alteraciones de las mitocondrias Otras patologas posiblemente relacionadas

Enfermedades mitocondriales
Introduccin Fisiopatologa Enfermedades por alteraciones de las mitocondrias Otras patologas posiblemente relacionadas

Qu son las mitocondrias?

Organelas citoplasmticas Ricas en enzimas Cadena respiratoria Produccin de energa: ATP Tienen ADN

Para qu sirven las mitocondrias?

Ubiquinona

El ADNmt
ADN circular de 16.569 kb Tiene 37 genes 2 genes ARNr 22 genes ARNt 13 genes estructurales cadena respiratoria Caractersticas fundamentales 1. Heteroplasmia Mezcla de ADNmt normal y mutado 2. Segregacin mittica El % de ADNmt mutado cambia en cada divisin 3. Origen materno

Caractersticas del ADNmt vs ADNn

Elevada tasa de mutacin 1. No tiene histonas que protegan 2. Pocos sistemas de reparacin 3. Generacin de radicales de oxgeno por la cadena respiratoria Diferencias genticas 1. No tiene intrones 2. No recombina Cdigo gentico propio 1. UGA= triptfano 2. AGA o AGC codones de stop 3. AUA= metionina La funcin del ADNmt est relacionada con genes de mt y del ncleo

Enfermedades mitocondriales
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Mapa gentico de las enfermedades mitocondriales

Funcin de las mitocondrias

Produccin de energa

Enfermedad

< energa a tejidos

MSCULO

CEREBRO

Procesos celulares afectados por defectos en la cadena respiratoria

1. Produccin de ATP 2. Apoptosis 3. Produccin de oxgeno reactivo 4. Oxido-reduccin celular

Por qu se producen las enfermedades mitocondriales? 1. Deleciones 2. Duplicaciones 3. Mutaciones puntuales

ADNmt

ADNn

Una enfermedad puede estar causada por alteraciones # genes Mutaciones en lugares clave son incompatibles con la vida

Mecanismos de produccin de las deleciones mitocondriales

Krishnan et al Nature Genet 2008; 40: 275

1. Enfermedades por mutaciones en el ADNmt

Defectos en la sntesis de protenas mitocondriales Reordenamientos de ADNmt Deleciones simples S. de Pearson S. de Kearns-Sayre (SKS) Duplicacin ADNmt: SKS Mutaciones puntuales del ADNmt S. MELAS (A3443G en ARNt) S. MERRF (A8344G, T8356G, G8363A en ARNt) Defectos en genes codificadores de protenas S. NARP S. MILS
2. Enfermedades por mutaciones en el ADNn

Cundo sospechamos una enfermedad mitocondrial?

1. Patrn de herencia materno 2. Clnica cerebral o muscular (miopata o cardiomiopata) 3. Presentacin clnica variable (heteroplasmia) 4. Los tejidos se afectan de manera # en relacin con su necesidad energtica

Enfermedades mitocondriales
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Enfermedades mitocondriales
Enfermedades recientes: las mutaciones mt se describieron en 1988 Muy poco conocidas Muy poco frecuentes: prevalencia ~ 10/100.000 Patrn de herencia materno, pero no mendeliano (heteroplasmia) Curso progresivo, pero en brotes (segregacin mittica) Alteraciones de genes distintos pueden provocar la misma enfermedad Afectan a rganos que necesitan energa - MSCULO CORAZN - CEREBRO - NERVIOS - Pncreas,

Enfermedades mitocondriales

Enfermedades mitocondriales
Enfermedad S. de Leigh Fenotipo Mutaciones ADN Encefalopata progresiva ADN mt o ADNn severa (heteroplasmia)

Defecto ADNmt

Complejo V

Complejo I

Neuropata ptica de Leber

Ceguera

3 mutaciones sin sentido (homoplasmia)

tARN lys

Epilepsa mioclnica Epilepsa, retraso mental Inh. Sntesis prot. mitoc. y S de fib. rojas melladas ataxia, temblor, atrofia m Miopata, encefalopata acidosis lctica, ictus (MELAS) S. Kearns-Sayre Convulsiones, vmitos ACVA, hemiparesia, ceguera cortical Oftalmopleja, ptosis degener. retina, ataxia

tARN Leu/UUR

Mutacin sin sentido A3423G

Reord. ADNmt

Del/Dup ADNmt (heteroplsmico)

Encefalopata mioclnica familiar y fibras rojas melladas

Sndrome M myoclonic E epilepsy R ragged R red F fibers Miopata mitocondrial Mioclono Convulsiones generalizadas Deterioro intelectual Ataxia Prdida de audicin Herencia materna Mutaciones puntuales del ARNt para lisina Diagn: anlisis ADNmt de leucocitos o msculo > Lactato y piruvato en suero y LCR

Lesin celular caracterstica de la MERFF

Fibras rojas melladas

Tratamiento de las enfermedades mitocondriales

POCO EFICAZ Ubiquinona Vitamina K3 Nicotimanida Tiamina

Enfermedades mitocondriales
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Muchas enfermedades se han relacionado con las alteraciones mitocondriales

Envejecimiento

Enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Alzheimer

Envejecimiento
El ADN se daa continuamente por factores ambientales El ADN nuclear tiene buenos mecanismos de reparacin El ADNmt NO tiene mecanismos de reparacin

La mitocondria es el rgano productor de energa El cerebro consume ~20% de energa

En C elegans se ha demostrado que los genes mitocodriales longevidad