Carcinomes infiltrants

Corrlations morphologiques et biologiques

Classification OMS 2002-2003

Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 80% des carcinomes dpists par mammographie
a.Carcinome infiltrant de type non spcifique ( canalaire TNS) b.Carcinome lobulaire infiltrant c.Carcinome tubuleux d.Carcinome mdullaire e.Carcinomes produisant de la mucine f.Carcinome cribriforme infiltrant g.Carcinomes endocrines du sein e.Carcinome mtaplasique f.Carcinome apocrine g.Carcinome cellules riches en lipides k.Carcinome scrtant (juvnile) l.Carcinome adnode kystique m.Carcinome cellules acineuses n.Carcinome cellules claires (riches en glycogne) o.Carcinome mammaire avec cellules gantes ostoclastiques p.Carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux q.Carcinome oncocytique r.Tumeurs mlanocytaires s.Carcinome sbac t.Carcinome micropapillaire infiltrant u.Carcinome mucopidermode

Carcinomes infiltrants du sein Types histologiques Canalaires Lobulaires Autres 70 75% 10 15 % 15 %

Bon pronostic : tubuleux, mucineux, cribriforme, scrtant juvnile, adnode kystique Mauvais pronostic loco-rgional ou gnral : micropapillaire, mtaplasiques Forme particulire : mdullaires

Carcinome canalaire infiltrant

Prsentation clinique :
masse palpable 70% dpistage mammographique

Age mdian : 56 ans Bilatralit : 6 8 % des cas Emboles vasculaires : 20 27% des cas Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 50% Aspects mammographiques :
Masse spicule visible sur toutes les incidences

Carcinome de type canalaire (CCI) ou de type non spcifique

Carcinome in situ 70 80 % des cas

Classification selon le grade histopronostique de Elston et Ellis scores 3 5 = grade I 29% des CCI scores 6, 7 = grade II 41% des CCI
scores 8, 9 = grade III 30% des CCI
Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410 Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010

Carcinomes LOBULAIRES infiltrants Macroscopie

Masse irrgulire et mal dfinie Taille suprieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm

CLI

CCI

Prsentation clinique
Age :
age median 45 57 ans ( = CCI) 2% des carcinomes du sein avant 35ans 11% aprs 75 ans

Examen clinique :
paississement vague ou induration du sein Rtraction cutane et du mamelon En position centrale Pas de Paget

Cancer Controlatral : risque suprieur que les CCI (RR=1.5 1.8)

(metachrone ou synchrone )

Multicentricit : 31% (x2 suprieure aux CCI)

Aspects radiologiques
Mammographie distortion architecturale
microcalcifications non frquente

lesion non visible sur ttes les vues taille difficile valuer
Echographie masse hypochogne irrgulire,

ombre postrieure
IRM Meilleure valuation de la multifocalit et de la taille

CLI : Aspects histologiques

Aspects spcifiques > 90% de la tumeur

type classique variants :

aspects architecturaux
alveolaire

massif

aspects mixtes

aspects cytologiques
pleomorphique
cellules en bague chaton

en commun : absence de cohesion intercellulaire

CLI classique

CLI classique

Traves dune seule paisseur de cellules

Carcinome lobulaire in situ associ dans 60 90% des cas

Emboles intravasculaires pritumoraux

taux faibles : < 5 17% des cas

Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI

~ 40% de N+
Parfois cellules isoles dans les sinus IHC avec anticorps anti KL1:
non recommand
utile en cas de doute avec des histiocytes
KL1

Variant alvolaire

Variant massif

CLI variant plomorphe

Cellules non cohsives, grade nuclaire 3, Nombre de mitoses plus lev ( 2.5 > 10 mitoses /10 x g400)

CLI variant cellules en bague chaton

Bleu Alcian

Cellules isoles renfermant une vacuole intracytoplasmique qui refoule le noyau

CLI immunophnotype- caractristiques biologiques

CLI RO + RP + HER 2 + Ki67 + Bcl2 Mutations PI3KCA TP53 95% 75% 0 - 5% 10% +++ 46% 12% CCI 75% 75% 15 % 17% + + (RO+) 22% 30%

E-cadherine
Gene: chromosome16 en q22.1, gne supresseur de tumeur

Protine: transmembranaire, adhrence inter-cellulaire

E-cadherin

p120ctn catenin -catenin or plakoglobin -catenin F-actin

Schma adapt de van Roy

E-cadherine dans les CLI

Contrle positif interne

Absence dexpression dans 80 100%

E-cadherine dans les CCI

Diminution du marquage dans 30 60% des cas

Quand utiliser la E-cadhrine ?

Non requise pour la dfinition des CLI Dans les cas prsentant des aspects histologiques quivoques (traitement noadjuvant) Distinction des variants des CCI
pleomorphe, massif et alvolaire

Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le carcinome tubulo-lobulaire

Pronostic des CLI Grade histologique (Elston and Ellis)

grade I (12%)

grade II (76%)

grade III (12%)

Tubes : Plomorphisme nuclaire :

Mitoses :

3 1, 2 >> 3
1 >> 2 >>> 3

Pronostic des CLI

Dtermin par

Statut ganglionnaire Taille tumorale Grade histopronostique

Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007

Profil mtastatique des CLI Sites prfrentiels

os

tube digestif ovaires uterus mninges autres (peau, pritoine, plvre )

CLI : mtastase gastrique

CK 7

Biopsie fundique

RO

Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires

2 5% des carcinomes mammaires Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire

CCI

CLI

Les ILC sont diffrents des IDC luminaux Analyse gnomique

Gruel et al Eur J Can 2010

Les ILC sont diffrents des IDC luminaux Analyse transcriptomique

Korkola et al, Cancer Res, 2003 Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004 Bertucci et al, Oncogene 2008 Gruel et al, Eur J Can 2010 Weigelt et al J Pathol 2010

CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC

90% de survie 10 ans Critres morphologiques stricts

Carcinome TUBULEUX

Frquence : 4 7%; 9-19% dans des sries de dpistage Age mdian : 60 70 ans Dtection: 60 70% lsion mammographique, spicule Taille moyenne : 10 mm (<1cm dans 59% des cas) Macroscopie : identique celle des CCI (consistance dure)

Carcinome TUBULEUX Histologie

~ 100 % de la surface tumorale
tubes : dune seule paisseur de cellules, sans cellule myopithliale, ovodes, contours anguleux, lumires ouvertes cellules : noyaux de bas grade, polariss autour de la lumire ple apical scrtoire

Lsions associes
> 50% des cas : CIS bas grade nuclaire
lsions de mtaplasie cylindrique < 50% des cas : CLIS

Carcinome TUBULEUX

Carcinome TUBULEUX
p63

ASA

Carcinome TUBULEUX
Profil biologique : carcinome bien diffrenci :
RO + : 98 100% RP + : 60 70% HER2 0%

Anomalies cytogntiques :
Perte frquente du 16q et rare du 17p

Carcinome TUBULEUX pronostic

Atteinte ganglionnaire axillaire :
0 18% Dpend de la taille (>1cm)

Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants, NSABP 06 : meilleure survie 10 ans
chez les N- (analyse multivarie) mtastase 10 ans tubuleux : 0 1%
carcinome grade I : 6% 10%

survie globale 10ans

carcinome grade I 88 % Tubuleux 94% 99%
Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004 Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Rakha et al JCO 2010

Carcinome tubuleux
Diagnostic diffrentiel Cicatrice radiaire

Adnoses, adnose microglandulaire CCI bien diffrenci

Marqueurs de cellules myopithliales

Marqueur actine musculaire lisse Localisation marquage C cellules myopith +++++ vaisseaux +++ myofibroblastes +++

p63 calponine CK 5/6

CD10

N C C
C

++++ +++++ +++

++

+++ -

++ +

Attention
Modification de limmunophnotype des cellules myopithliales dans les lsions de carcinome in situ par rapport aux cellules myopithliales normales !!!

Schnitt USCAP 2007

Carcinome MUCINEUX
Frquence :
purs : 2,5% composante mucineuse : 5 %

Age mdian : 71 ans Anomalie mammographique : 30 70% des cas Aspect mammographique : masse mal dfinie ou lobule, microcalcifications rares Taille moyenne : 3cm Aspect macroscopique: masse bien limite, souple, glatineuse

Carcinome MUCINEUX Histologie :

Tumeur produisant de la mucine en quantit variable Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposes dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface tumorale.
Cellularit variable quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B)

proches des carcinomes neuro endocrines. Cellules : grade nuclaire faible ou intermdiaire
CIS souvent associ

Carcinome MUCINEUX

Carcinome mucineux

Carcinome MUCINEUX
Profil biologique :
RO + : 92 100 % RP + : 63 68% HER2 dans la majorit des cas (97%)
(Mod Pathol 2005 Rakha et al)

Diffrentiation neuroendocrine :
73% des cas meilleur pronostic
(Mod Pathol 2004 Tse et al)

Anomalies gntiques :
moins nombreuses que dans les CCI Mucineux purs : sont diplodes 1q+, 16p+, 16q-, 22q(Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)

Diagnostic diffrentiel du carcinome mucineux

Lsion de type mucocle Prsence de cellules myopithliales

Carcinome MUCINEUX pronostic

Mtastases axillaires :
3-15% mucineux purs
<1cm = 3% des cas N+

33- 46% mixtes

Meilleur pronostic que les CCI ,

20 ans de recul 3356 mucineux : 25% de dcs 117 163 canalaire : 58% de dcs

Northridge, J Clin Epidemiol 1997, 50, 283-290

Carcinomes mucineux infiltrants = entit molculaire diffrente des carcinomes canalaires luminaux A

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) = entit molculaire diffrente des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine

Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009

Carcinome adnode kystique

<1% des carcinomes infiltrants Identique tumeurs des glandes salivaires

Evolution clinique : Pas dvolution mtastatique, survie prolonge (91% 15 ans) Risque de rechute loco-rgionale Phenotype triple ngatif RO- RP- HER2 CK5/6 +, CK8/18 +, p63 +, actine musculaire lisse + Forte expression de KIT, sans mutation Carcinomes avec translocation : t(6;9) (MYB ;NFIB) dans la majorit des cas Peu de gains et pertes de chromosomes en CGH ~8% du gnome remani Pas de diminution dexpression de BRCA1

Azoulay et al, Mod Path 2005 Ghabach et al Br Can Res 2010 Persson et al PNAS 2009 Wetterskog et al, J Pathol 2012

KIT

Sur microbiopsies: Dc diffrentiel avec sphrulose collagne

AML

CK5/6

CK8/18

p63

Carcinome scrtant juvnile

carcinome mammaire translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3.
Immunophnotype basal-like

Lae et al, Mod Path 2009

Carcinomes de mauvais pronostic

Carcinome micropapillaire (< 4% des cas)

Tumeur mammaire

Carcinome micropapillaire

Embole 60 - 90 %

Carcinome micropapillaire

Mtastase axillaire 72 95%

grade III de 30 87% des cas

Immunophnotype des carcinomes micropapillaires

RO + 56 93% RP + 40 82% HER2 + 21% CK7 + CK5/6 , EGFR, c-KIT : -

Pole apical invers - MUC1 + - E-cadherine VEGF-C / VEFGR3 Forte densit vasculaire fortement exprims
Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004 Li et al Pathol Int, May 2006 Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005 Gong et al Histopathology 2005 Marchio et al J Pathol, 2008

E-cadhrine

MUC1/CA15 3

ERBB2

Altrations gnomiques des carcinomes micropapillaires

Par CGH classique :
100% 8p 88% 8q+

Par puces CGH :

8p-/8q+ 16p+/ 16q Nombreux amplicons (chr 17q, 20q)

Par squenage massif parallle partir de lARN :

Translocations inter-chromosomiques
3 dans un mme chantillon 1 rcurrente entre deux cas diffrents.
Thor AD , Human Pathol 2002 Marchio et al J Pathol 2008 Donnes U830 INSERM I CURIE Natratjan et al AACR 2010 abstract

Carcinomes mtaplasiques
Caractristiques anatomo-cliniques

Age mdian : 55 ans Imagerie: lsion bien limite Taille au diagnostic : 3-4 cm croissance rapide Mtastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI
Contours bien limits mais infiltration du tissu adipeux Prsence de lsions associes de CIS +++ Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI) Activit mitotique leve

Localisation ganglionnaire mtastatique (5-25%) Localisation mtastatique (poumons) 21-46%

Survie Globale 5 ans 28-68%

Carter et al AJSP 2006 Jung et al, Br Can Res and TTT

Carcinomes mtaplasiques
1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires Classification OMS 2002

Tumeurs biphasiques = carcinosarcome

Composante glandulaire ou pidermode + contingent mtaplasique :
- cellules fusiformes - tissus htrologues osseux /cartilagineux, ostosarcome, chondrosarcome, liposarcome, rhabdomyosarcome

Tumeurs monophasiques

- pidermoide - cellules fusiformes

Carcinomes mtaplasiques

Diagnostics diffrentiels
Sarcomes primitifs mammaires Tumeurs phyllodes,

Tumeurs fibreuses bnignes, fibromatose Mlanome Cicatrice (biopsie, chirurgie)

Diagnostic diffrentiel
Devant une prolifration cellules fusiformes malignes

carcinome mtaplasique ou sarcome ?

recherche dune diffrenciation pithliale :

expression de cytokratines ( focale ++) KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7, p63 + dans environ 50% des cas E-cadhrine, EMA AML + dans 70% des cas.

Diagnostic positif
Aprs avoir limin un carcinome mtaplasique : Le diagnostic dune lsion cellules fusiformes du sein repose sur
laspect morphologique +++ limmunophnotype
Panel danticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse

Diagnostics les + frquents :

Tumeur phyllode (intrt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes) Fibromatose ( 80 % expression nuclaire de bta-catnine) Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-)

Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +)

Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + ) PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-)

KL1

Kratine de haut poids molculaire

Cytokeratine 7

vimentine

Immunophnotype et altrations gntiques des carcinomes mtaplasiques

Triple ngatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas CytoKratines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3 EMA 10-20% ASA 70-80% P63 50% PS100 10%

76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifi)

Analyse gnomique fine des deux contingents : mmes altrations clonales dans la majorit des cas.
Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005 Geyer et al, J Pathol 2010

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Altrations gnomiques des carcinomes mtaplasiques

Nombreuses altrations et pattern complexes

Mutations of CTNNB1 and PIK3CA inactivation du pathway BRCA1

Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007

Courtesy of Jorge Reis-Filho

Analyse gnomique des carcinomes mtaplasiques

N=24 cas

5 cas avec 2 composantes separes

SNP6

HT12 arrays

PE RNA-Seq

PE Exomic-Seq

R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished)

Analyse gnomique et transcriptomique Carcinomes mtaplasiques

Natrajan et al AACR 2012

Les carcinomes mtaplasiques sont htrognes sur le plan gnomique

Natrajan et al AACR 2012

Conclusions
Morphologie prcise et fine indispensable :
la prise en charge clinique adquate des patientes pour les analyses molculaires pertinentes

Ncessit dune technique de qualit +++