Fsmed Ghrelina Rev 2.1

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS FISIOLOGA MDICA FO-101
___________________________________________________________________________________________________ TEMATICA DE INVESTIGACIN; GHRELINA ___________________________________________________________________________________________________
GRUPO: #2
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
DESEMPEO Coordinador Expositora Expositora Expositor Investigadora Investigadora Investigadora Investigadora Investigador Investigador Investigadora Investigador Investigadora
NOMBRE Ricardo Barrientos Raquel Madrid Paola Tabora Vctor Rodrguez Blanca Cceres Gabriela Lpez Vernica Velsquez Loany Guevara Gelsser Gmez Luis Fiallos Marialejandra Ponce Zoamy Daz Ana Euceda
CUENTA 20091005358 20111010671 20111000883 20111012562 20081002716 20111000187 20111004744 20112100187 20101005318 20111003964 20111011921 20070001436 20101001070
NUMERO DE LISTA R-6 R-34 R-22 R-42 R-50 R-18 R-30 R-46 R-14 R-26 R-38 R-2 R-10
Dr. Jos Rubn Elvir Mairena Catedrtico 0700 Seccin
Tegucigalpa M.D.C. Honduras. Lunes 20 de mayo de 2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS DR. JOS RUBN ELVIR MAIRENA
1. ~ INTRODUCCIN
La alimentacin es una conducta relevante para los seres vivos, debido a que la energa requerida para el funcionamiento celular proviene de los nutrientes contenidos en los alimentos que el organismo ingiere. Desde el punto de vista fisiolgico, la ingesta de alimento est regulada por un sistema complejo que involucra tanto factores centrales (a nivel de cerebro y mdula espinal y de las sustancias que ah se producen) como perifricos (que incluye a casi todos los rganos del cuerpo y los productos que segregan). Los carbohidratos, los lpidos y las protenas, son las tres grandes categoras de macronutrientes que usualmente proveen de energa calrica a las clulas. [1] La sensacin de hambre est regulada por un sistema de mltiples seales perifricas que comunican al cerebro, el estado energtico en el que se encuentra el organismo. Usualmente estas seales perifricas se clasifican como efectoras a largo y a corto plazo. Las hormonas leptina e insulina con accin reguladora del peso corporal, pertenecen a las de largo plazo, indicando adiposicin, es decir capacidad de almacenar grasas. Por parte de las que pertenecen a la categora de efecto a corto plazo, estn los factores gastrointestinales: contenido de nutrimentos, distensin gstrica, secrecin de colesistoquinina y ghrelina, estos actan como seal de inicio de ingesta de alimentos y de saciedad postprandial. El pptido gastrointestinal ghrelina es hasta ahora la nica hormona orexignica circulante conocida que tiene un potente control no slo sobre el hambre sino tambin sobre el peso corporal, es decir se trata de una seal de accin tanto a corto como a largo plazo.[1] La ghrelina es una hormona peptdica, se aisl a partir de extractos de tejido gstrico procedentes de roedores. Su nombre proviene del dialecto proto-indo-europeo, donde la raz ghre significa crecimiento y el sufijo relin significa liberacin, haciendo referencia a su capacidad de liberacin de hormona de crecimiento. La principal fuente de produccin de esta hormona es el estmago de donde procede el 65% de la ghrelina circulante [2], y en menor proporcin por el intestino, el pncreas, el rionrin, la placenta, el hipotlamo y la hipfisis. [3] La ghrelina fue descubierta como resultado de la llamada farmacologa reversa. Inicialmente se sintetizaron una serie de compuestos artificiales que fueron denominados secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS), por el grupo de Bowers y colaboradores, con el fin de investigar posibles alternativas a la administracin de hormona de crecimiento en pacientes con deficiencia en GH. El desarrollo de los GHS empez con la sntesis de anlogos peptdicos modificados de la encefalina, incluyendo GHRP-1, GHRP-2 y GHRP-6. Seguidamente un largo nmero de secretagogos peptdicos y no peptdicos fueron desarrollados para mejorar la baja bioactividad y especificidad de los GHS. El anlisis comparativo inicial de los efectos de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y del GHRP-6 sobre la liberacin de GH, sugiri que actuaban a travs de un mecanismo de accin diferente y complementaria. Este hallazgo se confirm tras el clonaje por el grupo de Howard y colaboradores, de un receptor especfico para secretagogos de GH (GHS-R) distinto del receptor de GHRH. [2]
2. ~ GENERALIDADES
La ghrelina descrita en 1999 por Kangawa y colaboradores [4], es una hormona peptdica compuesta por 28 aminocidos, originalmente aislada en el estmago, es el ligando endgeno para el receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento. Esta hormona se encuentra en el fundus gstrico, en la llamada glndula oxntica. Existen un gran nmero de clulas endocrinas en este rgano, el 20% de estas clulas endocrinas expresan ARNm de ghrelina. Existen dos tipos de clulas productoras de ghrelina, las clulas cerradas y las clulas abiertas que estn en contacto con el lumen. En las clulas productoras de ghrelina, la desacilghrelina o ghrelina no acilada est principalmente localizada en el perincleo, mientras que la ghrelina acilada est localizada principalmente en la periferia del citoplasma. La ghrelina producida por el estmago es transportada a travs del torrente sanguneo, ligada a lipoprotenas de alta densidad y posiblemente a la albmina. [1] Est aceptado que las clulas endocrinas abiertas productoras de ghrelina en el tracto gastrointestinal estn principalmente reguladas por seales relacionadas con el contenido luminal, mientras que las clulas cerradas productoras de ghrelina reciben modulacin por hormonas, estimulacin neuronal y distensin mecnica. [5] La ghrelina es secretada de manera pulstil, y tiene una variacin muy amplia durante el da, con niveles muy elevados antes de la ingesta de alimentos, la circulacin de ghrelina muestra su nivel ms bajo despus de la ingesta de alimentos. Todava no se ha podido aclarar si la glucosa o la insulina regulan de alguna manera a la ghrelina, ya que se ha observado una relacin inversa con los niveles circundantes de ghrelina con respecto a la glucosa e insulina. [6]
2.1. ESTRUCTURA, SINTESIS Y ACTIVACION DE LA GHRELINA
Imagen cortesa de: Jarero, J. Ghrelina, un pptido modulador del metabolismo energtico. Rev. Endocr. y Nutr. (2007) vol. 15 (3) pp. 139.
El precursor de la ghrelina es un pptido de 117 aminocidos llamado preproghrelina, que tras distintos procesos enzimticos da lugar a la secuencia final de 28 aminocidos que compone la ghrelina. Antes de secretarse, la ghrelina sufre una esterificacin en el citoplasma, concretamente una n[7] octanoilacin en el residuo 3 de Serina , que es esencial para su bioactividad, ya que le permite cruzar la barrera hematoenceflica y unirse a su receptor especfico. [1] La enzima que cataliza este proceso es la recientemente descubierta ghrelin O-acil transferasa (GOAT). La ghrelina constituye el primer ejemplo de acilacin de una protena secretada. (7)
2.2. RECEPTOR DE SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)
El receptor de las molculas secretagogos de hormona de crecimiento fue descrito en 1996 y fue llamado GHS-R. Este receptor pertenece a la familia de receptores acoplados a protenas G, con sus respectivos dominios transmembranales. [8]
Imagen cortesa de: Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 2. Universidad de Santiago de Compostela.
El receptor de la ghrelina se expresa en un nico gen localizado en la regin cromosmica 3q26.2. Se producen dos tipos de ADN complementario a partir del ARNm del GHS-R como resultado del procesamiento alternativo de su gen, lo que da lugar a dos subtipos del receptor, tipo 1a y tipo 1b. [9] El GHS-R1a, est compuesto por 366 aminocidos, presenta siete dominios transmembranales y tiene un peso molecular de 41 KDa, mientras que el GHS-R1b est compuesto por 289 aminocidos con solo cinco dominios transmembranales. [9] El receptor de ghrelina tipo 1a es activado tanto por ghrelina como por secretagogos de GH, sin embargo el tipo b no es activado por ninguno de estos compuestos, y adems no est claro que sea un receptor funcional. Existen evidencias de la expresin de GHS-R1a a nivel del sistema nervioso central, tanto en hipfisis como en hipotlamo, esta localizacin es consistente con distintas funciones centrales atribuidas a la ghrelina como el control del apetito, el balance energtico y la liberacin de GH. Se ha encontrado expresin de este receptor en otras reas del sistema nervioso central que afectan a los ritmos biolgicos como conciencia, memoria y aprendizaje, as como en mltiples rganos perifricos como estmago, intestino, pncreas, tiroides, gnadas, glndula adrenal, corazn y en varias lneas celulares tumorales. El receptor de ghrelina est activado de forma constitutiva y esta situacin podra tener importancia fisiolgica en su papel como regulador de la ingesta y modulador de la secrecin de GH. Se ha demostrado como este receptor activa la va de la fosfolipasa C a travs de la subunidad Gq, dando lugar a la
activacin de la protena quinasa C y produciendo un incremento de la concentracin de Ca+2 intracelular. [9]
2.3. GHRELIN O-ACIL TRANFERASA

El gen de la ghrelina da lugar a diferentes productos de los cuales los ms abundantes son las formas acilada y no acilada de esta hormona peptdica. [7] Un descubrimiento importante en el estudio de la ghrelina fue una modificacin encontrada que es muy importante en el funcionamiento: es el descubrimiento de que la ghrelina se encuentra acilada, lo cual significa que tiene una cadena de cido graso unido a uno de sus residuos, el cual se le puede encontrar comnmente segn estudios con 8 carbonos por lo cual se le llama octanoilacin. [8]
Imagen cortesa de: Jarero, J. Ghrelina, un pptido modulador del metabolismo energtico. Rev. Endocr. y Nutr. (2007) vol. 15 (3) pp. 139.
La forma acilada de la ghrelina se caracteriza por la presencia de un cido n-octanoico en el residuo de la serina 3. Esta acilacin es esencial para su unin al GHSR-1a y por lo tanto para llevar a cabo sus funciones endocrinas, aunque se han descrito diferentes efectos ejercidos por la forma no acilada de la ghrelina. Recientemente se ha descrito que esta modificacin de la ghrelina se produce por accin de la ghrelin O-acil transferasa (GOAT), una enzima anteriormente conocida como MBOAT4. Se ha postulado que esta accin se produce en el retculo endoplasmtico, previo paso al aparato de Golgi donde la prohormona convertasa 1/3 va a dar lugar a la forma madura de ghrelina. Mediante estudios de inmunohistoqumica se ha demostrado que existe colocalizacin entre GOAT y ghrelina sugiriendo que esta acilacin se produce en las mismas clulas donde se sintetiza la ghrelina. GOAT se expresa en cantidades variables en: estmago, pncreas, colon, corazn, hgado, msculo, hipfisis, glndula salivar, testculo, timo, hipotlamo, tejido adiposo, glndula adrenal, placenta y ovario dependiendo de la especie estudiada. El sustrato que utiliza GOAT para acilar a la ghrelina son cidos grasos de cadena media procedentes de la dieta (MCFAs). Estos cidos grasos se encuentran de forma natural en el coco, el aceite, la mantequilla, en aceites
de palma y estn presentes tambin en la leche de roedores y humanos. As algunos autores proponen que el sistema de ghrelina es el responsable de preparar al organismo para metabolizar ptimamente el alimento y almacenar energa, ms que un factor de iniciacin de la ingesta o seal de apetito como se ha propuesto hasta el momento. [7]
3. ~ DISTRIBUCIN DE LA GHRELINA EN LOS DIFERENTES TEJIDOS

Existe expresin de ghrelina en el tracto gastrointestinal, especficamente en las clulas X/A, que contienen grnulos densos y compactos con ghrelina. Hay ghrelina en el ncleo arcuato del hipotlamo. La ghrelina tambin ha sido identificada en placenta aunque en este tejido la funcin fisiolgica de esta nueva hormona es todava desconocida. [10] Existen otros tejidos que expresan ghrelina, como es el caso de la hipfisis, donde la ghrelina es expresada concretamente en clulas somattropas, lacttropas y tirotropas, el corazn, donde se sugiere que podran existir efectos cardiovasculares de la ghrelina. Adems de estos tejidos, el hgado, el pncreas endocrino, las gnadas, los pulmones y los linfocitos expresan tambin pequeas cantidades de ghrelina. [10]
4. ~ MECANISMOS FISIOLGICOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS DE LA GHRELINA
4.1 VA OREXIGNICA CENTRAL: La ghrelina ejerce un efecto excitatorio sobre neuronas productoras de NPY/AGRP. En ratas, la administracin intracerebroventricular de ghrelina induce una sper expresin de los ARNm de NPY and AGRP. La inhibicin de NPY y AGRP endgenos mediante anticuerpos anti-NPY y anti-AgRP, y por antagonistas de los receptores Y1 y Y5 bloquea el efecto de estimulador del apetito de la ghrelina. En humanos la ghrelina aumenta los niveles circulantes de NPY. Todos estos datos indican que la ghrelina activa las neuronas hipotalmicas productoras de NPY/AGRP induciendo la produccin de dichos pptidos y consecuentemente aumentando la ingesta alimentaria. La administracin intracerebroventricular de ghrelina tambin activa el ncleo paraventricular y el hipotlamo lateral incluyendo las neuronas productoras de orexinas. Se ha demostrado que in-vitro la ghrelina activa a las neuronas que expresan orexinas (neuropptidos hipotalmicos orexignicos). La administracin sistmica de ghrelina induce aumentos de noradrenalina en el ncleo arcuato y la destruccin de neuronas que expresan dopamina-hidroxilasa elimina el efecto estimulante del apetito de la grelina, lo cual sugiere que la ghrelina estimula la ingesta alimentaria por lo menos en parte a travs del sistema noradrenrgico. [11] 4.2 VIA ANOREXIGNICA CENTRAL: Parece ser que la ghrelina ejerce un efecto inhibidor sobre las neuronas productoras de POMC, previniendo as la liberacin del pptido anorexigenico MSH. CART inhibe la ingesta y es expresado tanto por aferentes vagales como por neuronas hipotalmicas. En ratas, la administracin de grelina disminuye la expresin de CART en
neuronas aferentes vagales mientras que el bloqueo perifrico de la ghrelina mediante anticuerpos especficos anti-ghrelina aumenta la expresin de CART en el ncleo paraventricular del hipotlamo. [11] 4.3 VA VAGAL: La ghrelina tambin parece estimular el apetito a travs de acciones en el nervio vago. En humanos y ratas, la presencia del receptor para ghrelina en neuronas aferentes al ganglio nodoso sugiere que el nervio vago pueda transmitir la seal de ghrelina del estmago al SNC. En ratas, la vagotoma o la aplicacin de una neurotoxina aferente suprime la induccin de la ingesta producida por ghrelina. Igualmente, los pacientes con vagotoma son resistentes a los efectos estimuladores del apetito de la ghrelina. As, a travs de la estimulacin de GHSR en aferentes vagales, la seal ghrelinrgica puede alcanzar el ncleo del tracto solitario, el cual a su vez se comunica con el hipotlamo para incitar la ingesta. [11] 4.4 HOMEOSTASIS ENERGTICA: Adems del papel de regulacin de la ingesta a corto plazo, la ghrelina tambin parece jugar un papel en la regulacin del peso corporal a largo plazo. Los niveles plasmticos de ghrelina estn inversamente correlacionados con el IMC. Dichos niveles estn aumentados en la anorexia nerviosa y caquexia y estn disminuidos en individuos obesos. El nivel plasmtico de ghrelina flucta de una manera compensatoria segn las variaciones en el peso corporal. As, los niveles bajan cuando el peso corporal aumenta como consecuencia de un aumento en la ingesta, embarazo, tratamiento con olanzapina o dietas con elevado contenido de grasas. Por el contrario, la prdida de peso induce un incremento en los niveles plasmticos de ghrelina, como por ejemplo, en la prdida de peso por restriccin alimentaria, y ejercicio crnico a largo plazo (no durante el ejercicio agudo), caquexia inducida por anorexia, insuficiencia cardaca congestiva severa, cncer de mama, colon y pulmn. Sin embargo, la informacin sobre los niveles de grelina despus de la prdida de peso inducida por los bypass gstricos es controversial ya que algunos estudios reportan disminucin, ningn cambio o un aumento. In vivo, la administracin crnica de ghrelina induce aumento del tejido adiposo. [11] La ghrelina aumenta el peso corporal no slo como consecuencia de un aumento de la ingesta, sino tambin por una reduccin en el consumo de energa, disminucin de la utilizacin de las grasas y aumento en la utilizacin de carbohidratos. De hecho, la ghrelina parece tener un efecto sobre el metabolismo de los adipocitos. In vitro, la ghrelina estimula la diferenciacin de los preadipocitos, inhibe la apoptosis de los adipocitos, y bloquea la liplisis. La infusin crnica de ghrelina inhibe la oxidacin lipdica, aumenta la lipognesis y la captacin de triglicridos en adipocitos blancos. La ghrelina tambin mejora la retencin de tejido magro. En individuos ancianos y despus de la prdida de peso inducida por dieta los niveles de ghrelina aumentan con una reduccin de la masa magra, especialmente en musculo esqueltico pero sin cambios en el tejido graso. Esto sugiere que la ghrelina juega un papel incitando el almacenamiento de grasa y disminuyendo el gasto energtico. [11]
5. ~ FUNCIONES Y EFECTOS DE LA GHRELINA EN EL ORGANISMO
5.1 ACCIONES OREXIGNICAS: La primera evidencia del efecto orexignico de ghrelina fue obtenida por Arvat, E. y colaboradores, en el ao 2000 el cual en un estudio de liberacin de GH, encontr que en un 75% de los voluntarios sanos se produca un aumento del apetito como efecto colateral a la inyeccin de ghrelina. Estos hallazgos fueron confirmados en estudios posteriores. Al mismo tiempo otros estudios reforzaron esta implicacin de la ghrelina sobre la regulacin del balance energtico. Anlisis inmunohistoqumicos indican que las clulas neuronales que contienen ghrelina se encuentran en el ncleo arcuato del hipotlamo, una regin implicada en la regulacin del apetito. Adems publicaciones recientes indican que la ghrelina tambin ha sido detectada en neuronas que no haban sido previamente caracterizadas, adyacentes al tercer ventrculo entre el ncleo dorsal, el ncleo ventral, el ncleo paraventricular y ncleo arcuato del hipotlamo. Las neuronas que contienen ghrelina interactan con neuronas que contienen neuropptido Y (NPY), protena asociada a Agouti (AgRP) y Orexina; y pueden estimular la liberacin de pptidos orexignicos. El ncleo arcuato hipotalmico es el principal sitio activo de la ghrelina y es tambin una diana para la leptina, principal hormona supresora del apetito, producida por el tejido adiposo. NPY y AgRP son producidos en las mismas neuronas de este ncleo hipotalmico, y los efectos estimuladores del apetito de estos pptidos son directamente inhibidos por la leptina. [6] Teniendo en cuenta que la administracin perifrica de ghrelina estimula la ingesta y que las hormonas peptdicas en la circulacin sangunea generalmente no cruzan la barrera hematoenceflica, debera haber otra va indirecta a travs de la cual la ghrelina perifrica pueda activar las neuronas hipotalmicas reguladoras del apetito. Se sugiere por tanto que la ghrelina secretada por el estmago, podra actuar en las terminaciones del nervio vago a nivel gstrico y transmitir la seal al ncleo arcuato hipotalmico estimulando el apetito. Recientemente se ha descrito un mecanismo de accin alternativo de la ghrelina en el hipotlamo segn el cual el efecto orexignico de la ghrelina estara mediado por el metabolismo de los cidos grasos. [12] 5.2 REGULACIN DEL APETITO Y METABOLISMO: La ghrelina regula el apetito en forma directa e indirecta. DIRECTA: o Activando las neuronas sensibles al neuropptido Y (NPY) y al pptido relacionado agouti (AgRP) en el ncleo arcuato del hipotlamo, que a su vez inhiben a las clulas anorexignicas de proopiomelanocortinas (POMC) en el mismo ncleo. [13] Activando las fibras nerviosas aferentes que inervan el ncleo del tracto solitario, mismo que a su vez enva seales a los ncleos hipotalmicos reguladores del hambre y energa. [13]
INDIRECTA:
La ghrelina estimula la liberacin de cortisol, que a su vez disminuye la produccin de citocinas (inhibe su expresin en las clulas T activadas) disminuyendo las concentraciones de citocinas proinflamatorias anorexignicas: IL-1, IL-6, IFN-, IFN- y TNF-. [13] La ghrelina antagoniza a la leptina por activacin de la va del receptor hipotalmico del neuropptido Y, y su administracin estimula la secrecin de hormona de crecimiento (GH), produciendo tericamente un aumento de peso y adiposidad al incrementar la ingestin de alimentos y reducir la utilizacin de grasa (aumenta el coeficiente respiratorio y, aparentemente, disminuye el gasto energtico); en cambio, la leptina sintetizada a partir del tejido adiposo disminuye la ingestin de alimentos y aumenta el gasto energtico. El efecto de la ghrelina en el gasto energtico es controversial, aunque dos estudios han demostrado una disminucin dosis-dependiente en el consumo de oxgeno y en la temperatura corporal, hechos relacionados con un ahorro energtico. La ghrelina probablemente tambin estimula la adipognesis al reducir la utilizacin de grasa en ratas e incluso puede inhibir la liplisis. [14]
5.3 LIBERACIN DE GH: La administracin de ghrelina estimula la secrecin de GH tanto in vitro como in vivo en prcticamente todas las especies estudiadas. La potencia de liberacin de GH es comparable a la de GHRH in vitro y es superior a esta en animales en libre movimiento y humanos. [12] 5.4 EQUILIBRIO ENERGTICO NEGATIVO: Elevada en situaciones como el ayuno o la anorexia nerviosa y disminuida en situaciones de equilibrio energtico positivo, como la obesidad. La ghrelina forma parte, por tanto, junto con la leptina y la insulina, del conjunto de seales perifricas que comunica el estatus de las reservas de energa al cerebro y contribuye a la regulacin del peso a largo plazo. La secrecin de ghrelina sigue un ritmo circadiano; muestra un pico antes de cada comida y presenta una disminucin de las concentraciones tras la ingesta. A este incremento que ocurre antes de una comida se le ha atribuido el papel como seal para iniciar la ingesta. [3] 5.5 INTERACCIN ENTRE LEPTINA Y GHRELINA: La leptina, est implicada directamente en la regulacin de la ingesta y peso corporal, adems de regular la expresin de ARNm de NPY29. El efecto saciante de la leptina se ve abolido por la coinyeccin de ghrelina, lo cual indica el efecto antagnico de ghrelina y leptina. Es probable que tanto la ghrelina como la leptina estn actuando a travs de las mismas neuronas de NPY para regular la produccin hipotalmica de NPY. [3] 5.6 GHRELINA Y REGULACIN DE LA HOMEOSTASIS ENERGTICA: La modificacin de determinados circuitos hipotalmicos podra dar lugar a alteraciones del comportamiento alimentario como la obesidad, anorexia o caquexia. Los niveles de ghrelina se encuentran alterados, tanto en pacientes obesos, como en personas que han sufrido una importante prdida de peso corporal, lo que hace pensar que esta hormona podra tener un papel
importante como seal indicadora de la deficiencia energtica. Estudios iniciales han demostrado como los niveles plasmticos de ghrelina estn correlacionados negativamente con el porcentaje de grasa y peso corporal. Tras una prdida de peso inducida por la dieta, los niveles plasmticos de ghrelina se incrementan significativamente, sugiriendo la existencia de un efecto rebote de ganancia de peso tras la dieta. [2] 5.7 EFECTOS GASTROINTESTINALES: La estructura del gen de la ghrelina y de su receptor son similares a la motilina, las dos son sintetizadas en el tubo digestivo superior y tienen actividad procintica en el mismo. As, se ha descrito que la ghrelina aumenta el vaciamiento gstrico. La ghrelina estimula la motilidad interdigestiva a travs de las neuronas colinrgicas. Esta hormona tambin estimula la motilidad in vitro, lo que sugiere que existen receptores de ghrelina presentes en el tejido intestinal neuromuscular (mioentrico), vagal y cerebral que media sus efectos por va colinrgica. La ghrelina, asimismo, estimula la secrecin gstrica cida probablemente por va vagal. [14] 5.8 EFECTOS CARDIOVASCULARES: La ghrelina tiene efectos cardiovasculares como lo indica la presencia de receptores para la misma en los vasos sanguneos y ventrculos cardiacos. La ghrelina inhibe la apoptosis de los cardiomiocitos y clulas endoteliales in vitro, y en estudios in vivo en el hombre disminuye la resistencia sistmica vascular y aumenta el gasto cardiaco en pacientes con falla cardiaca crnica. [14] 5.9 EFECTOS EN CARCINOGNESIS: Su efecto es controvertido, ya que se ha demostrado que la ghrelina es potencialmente mitognica en clulas de hepatoma aunque tambin se ha observado que tiene un efecto antiproliferativo en clulas de carcinoma pulmonar in vitro. [14] 5.10 EFECTOS RENALES: Al parecer la produccin de ghrelina ejerce actividad paracrina y autocrina. Se sabe que la incrementa la perfusin renal, la filtracin glomerular y la reabsorcin tubular de fosfatos y sodio, por lo que la ghrelina parece influir en estos efectos.
[15]
5.11 EFECTOS HEMODINMICOS: La presencia de receptores de ghrelina se ha demostrado en la aorta, el ventrculo izquierdo y la aurcula izquierda, en ratas. En voluntarios humanos, la influencia de la ghrelina en la funcin hemodinmica tambin ha sido estudiada. Se ha observado que despus de una infusin intravenosa hay una disminucin de la presin arterial (12 mmHg), incremento en el ndice cardaco (16%) y mayor volumen del pulso (22%). [15] 5.12 EFECTO DE LA INSULINA Y DE LA GLUCOSA SOBRE LA SECRECIN DE GHRELINA: Como ya se ha dicho anteriormente, la ghrelina es una hormona que vara de forma importante dependiendo del estado nutricional del individuo. As la ingesta de nutrientes provoca una cada en los niveles circulantes de ghrelina. Actualmente se acepta que tanto la insulina como la glucosa tienen un efecto inhibitorio sobre los niveles de ghrelina, este efecto se ha sugerido que puede ser mediado al menos en parte por el nervio vago. Existe un estudio en el cual se evalu el efecto de la infusin de glucosa sobre los niveles de ghrelina en animales en los cuales se haba colocado una vlvula pilrica que permita o impeda el vaciamiento gstrico.
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Se demostr como la infusin de glucosa disminuye los niveles de ghrelina circulante tras 30 minutos en el caso de los animales que presentaban la vlvula abierta, permitiendo el vaciamiento gstrico, mientras que la infusin de agua no produca ningn efecto. Por el contrario cuando la vlvula permaneca cerrada, impidiendo el vaciamiento gstrico, los niveles de ghrelina plasmtica no se vean afectados por ninguno de los dos tratamientos. (16) Estos datos ponen de manifiesto la existencia de un mecanismo postgstrico mediado por la ingestin de glucosa que regula los niveles circulantes de ghrelina. Adems existen numerosos estudios donde se demuestra que la administracin, tanto oral como intravenosa de glucosa disminuye los niveles de ghrelina. Un factor adicional a tener en cuenta es el incremento en los niveles de insulina que se produce como consecuencia de la administracin de glucosa. Se ha postulado que es la glucosa nicamente la que ejerce esta inhibicin en los niveles de ghrelina. Sin embargo existen estudios que apoyan la teora de que es la insulina la que produce este efecto independientemente de la glucosa. Diversos trabajos de investigacin apuntan el hecho de que la ghrelina puede estar induciendo un balance energtico positivo. Se ha descrito como la administracin de ghrelina disminuye la utilizacin de los depsitos grasos e incrementa el metabolismo de los carbohidratos. Estos hallazgos apoyan la hiptesis de que ya que la ghrelina ejerce un balance energtico positivo, debe encontrarse disminuida en condiciones de hiperglicemia para compensar este exceso de energa, formando parte de un mecanismo de feed-back para mantener la homeostasis energtica. (17) 5.13 EFECTO DE LA SOMATOSTATINA SOBRE LA SECRECIN DE GHRELINA: La somatostatina (SS) es un pptido producido en el cerebro, en el tracto gastrointestinal y pncreas, que ejerce un amplio espectro de actividades biolgicas a travs de mecanismos endocrinos, parcrinos y neuroendocrinos. Este pptido en las clulas gstricas D funciona de una forma paracrina, suprimiendo la secrecin de histamina y de gastrina de las clulas enterocromafines y clulas G respectivamente. Recientemente ha sido publicado que la infusin de somatostatina en sujetos normales reduce los niveles plasmticos de ghrelina en un 70-80% de los valores control. La administracin subcutnea de octreotide, un anlogo de somatostatina, tambin disminuye los niveles de ghrelina en pacientes con acromegalia. La infusin sistmica de somatostatina afecta a un amplio rango de hormonas adems de la ghrelina, como GH, insulina, glucagn y otras hormonas gastroentricas. Estos hallazgos pueden reflejar un efecto indirecto de esta hormona sobre la secrecin de ghrelina. Los efectos de la somatostatina sobre las funciones gastrointestinales son exclusivamente inhibitorios, actuando de forma opuesta a otros pptidos gastrointestinales y afectando a la secrecin gstrica, motilidad, crecimiento y secrecin hormonal. (18) 5.14 EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS: Existe evidencia acerca de que la ghrelina y algunos GHS sintticos poseen capacidades antiproliferativas en diferentes lneas celulares tumorales. Tras el incremento de receptores, la ghrelina y algunos GHS estimulan la liberacin de GH tanto in vivo como in vitro, lo que inhibe la proliferacin celular tumoral. [12] 5.15 EFECTOS PERIFRICOS DE LA GHRELINA: La administracin central y perifrica de ghrelina incrementa la ingesta de alimento y reduce la utilizacin de grasas, lo cual induce acumulacin
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de tejido adiposo. Se ha demostrado que la secrecin de ghrelina aumenta prepandrialmente y disminuye. Es decir, bajo un rgimen de alimentacin con horarios fijos, la concentracin de ghrelina circulante incrementa justo antes de la hora de ingesta de alimento y disminuye al finalizar la comida. Adems, en condiciones de ayuno prolongado, los niveles de ghrelina se incrementan y permanecen as hasta una nueva ingesta de alimento o por infusin de nutrientes en el estmago. Dicho de otra manera, los principales efectos de la ghrelina sobre la ingesta de alimento es indicar hambre e incrementar la motivacin del individuo para buscar alimento y comer. La ghrelina estimula la ingesta de alimento tanto en individuos obesos como en delgados, lo que indica que su secrecin responde de modo compensatorio a las alteraciones en el peso corporal, es decir, acta ante la prdida y ante la ganancia de peso.
[19]
5.16 EFECTO DE GH SOBRE LA SECRECIN DE GHRELINA: La ghrelina es un potente estimulador de GH tanto en humanos como en animales de laboratorio. Este hecho ha puesto de manifiesto la posibilidad de la existencia de un eje hipfisis-estmago. En ese caso, cualquier reduccin o elevacin en los niveles de GH sistmica afectara a la ghrelina gstrica y a su secrecin. Teniendo en cuenta que la administracin exgena de GH produce un feed-back negativo sobre la ghrelina en estmago, el aumento en la produccin y secrecin de ghrelina con la edad en ratas viejas puede ser debido a la reduccin en el feed-back negativo producido por la cada de GH endgena. Estos hallazgos apoyan la hiptesis de la existencia de un eje GH-hipfisis-ghrelina-estmago, sin embargo el mecanismo por el cual actuara esa realimentacin negativa en la homeostasis y en la secrecin de ghrelina es an desconocido.
(20)
5.17 EFECTO DE LOS ESTRGENOS SOBRE LA SECRECIN DE GHRELINA: El receptor de estrgenos (ER) se expresa en el estmago, concretamente en la mucosa gstrica en las clulas productoras de ghrelina. Este dato sugiere la posibilidad de que exista una interrelacin a nivel gstrico entre los estrgenos y la ghrelina. Distintos estudios tanto en animales de experimentacin como en humanos, demuestran que variaciones en los niveles de estrgenos estn involucradas en la regulacin de la secrecin de ghrelina. Existe un estudio que propone que son los estrgenos sintetizados en el propio estmago los que regulan directamente la ghrelina gstrica. Estudios in vitro demuestran que los estrgenos incrementaban la secrecin gstrica de este pptido de una forma dosis-dependiente en clulas aisladas de estmago de roedores mientras que el pre-tratamiento con antagonistas del receptor de estrgenos bloquean ese incremento en la secrecin de ghrelina. Estudios realizados en humanos demuestran que el tratamiento con -estradiol a mujeres menopusicas produce un incremento en los niveles plasmticos de ghrelina total y acilada. Adems pacientes con anorexia nerviosa presentan una elevacin en los niveles de ghrelina plasmtica tras la administracin de estrgenos. (21) 5.18 EFECTO DE LA TESTOSTERONA SOBRE LA SECRECIN DE GHRELINA: Hasta la fecha existen muy pocas evidencias experimentales del efecto que produce la testosterona sobre la secrecin de ghrelina en animales de experimentacin. Se ha demostrado que existen receptores de andrgenos en el estmago y tejido gastrointestinal humano y de primate no
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humano lo que indica que es posible una relacin directa entre estas hormonas. Estudios en humanos han buscado esta posible relacin en pacientes con hipogonadismo, a los que se les administr un suplemento de testosterona o mujeres diagnosticadas de ovario poliqustico, que suelen presentar unos niveles superiores a lo normal de andrgenos debido a su patologa. Datos experimentales muestran una controversia en cuanto al efecto que produce la suplementacin con testosterona en personas del sexo masculino. Algunos autores defienden que esta suplementacin en pacientes con hipogonadismo aumenta los niveles sricos de ghrelina. Sin embargo otro estudio en pacientes adolescentes muestra una disminucin de la secrecin plasmtica de ghrelina tras la administracin de hormonas sexuales. (22) 5.19 REGULACIN DE LOS NIVELES DE GHRELINA CON LA EDAD: La distribucin de los pptidos neuroendocrinos vara con la edad en diferentes localizaciones del tracto gastrointestinal. Es posible que la ghrelina gstrica cambie con la edad para adaptar el organismo a los requerimientos metablicos demandados en cada etapa de la vida. Desde un punto de vista metablico, uno de los procesos ms relevantes en el desarrollo postnatal de la rata es el destete. El destete est asociado con cambios drsticos tanto en la dieta como en el entorno, y est caracterizado por alteraciones en la morfologa del tracto gastrointestinal, por lo cual todas las modificaciones relacionadas con este periodo pueden estar afectando a la produccin y expresin de ghrelina. Un estudio en cras de especie porcina mostr que la administracin de ghrelina exgena durante el destete, produce una rpida recuperacin de la disminucin de peso corporal producida por este fenmeno. Los niveles de ghrelina en animales lactantes estn regulados de diferente manera que en animales adultos, as en animales de una semana de edad, ocho horas de restriccin de leche disminuyen la concentracin de ghrelina en el estmago sin embargo los niveles de ghrelina plasmtica aumentan como es caracterstico en el estado de restriccin calrica. (23) La pubertad es otra etapa en la cual los requerimientos energticos y consecuentemente los niveles de hormonas circulantes estn alterados de manera notable. Varios trabajos demuestran que los cambios ms relevantes en los niveles de ghrelina son producidos en la etapa puberal, en paralelo con variaciones en los niveles de hormonas sexuales. Estas alteraciones asociadas a la edad afectan a la expresin de ARNm de ghrelina, clulas inmunopositivas para ghrelina y ghrelina plasmtica. Aunque se han publicado datos sobre los niveles de ARNm de ghrelina y contenido proteico, no existen datos sobre secrecin de ghrelina desde tejido gstrico a lo largo del desarrollo postnatal. (24)
6. ~ REGULACIN DE LA SECRECIN DE GHRELINA

Se ha descrito que el principal foco productor de ghrelina es el estmago, donde se sintetiza el 65% del total de la ghrelina circulante del organismo. La desacilghrelina es la forma mayoritaria constituyendo el 90% de la ghrelina circulante total. Dado que adems del estmago se ha encontrado expresin de ghrelina en diferentes tejidos del organismo, la regulacin de la secrecin de ghrelina y sus efectos pueden ocurrir a diferentes niveles. La regulacin de los niveles
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de ghrelina circulante se encuentra influenciada de manera muy acusada por la ingesta. As se ha descrito un aumento en los niveles circulantes de ghrelina inmediatamente antes de la ingesta de alimentos y cadas postpandriales. Dado que la mayora de la ghrelina circulante tiene un origen gstrico, es razonable pensar que la disminucin en los niveles de ghrelina observada tras la ingesta as como la sensacin de saciedad tiene su origen en el estmago. [25] Tanto la actividad del sistema nervioso autnomo como la secrecin hormonal participan en el control de la respuesta gastrointestinal a la ingesta de nutrientes. Esta respuesta se subdivide en fase ceflica, fase gstrica y fase intestinal. En humanos la fase ceflica preabsortiba se produce como consecuencia de oler y ver el alimento, as como del estmulo orofarngeo producido al masticar la comida; la fase gstrica resulta de la accin del alimento en el estmago. La primera es producida mayoritariamente por la activacin eferente vagal y la concomitante liberacin de hormonas gastroenteropancreaticas, y puede influir en la subsiguiente respuesta gastrointestinal. Los niveles de ghrelina son bajos en sujetos obesos comparados con sujetos con peso normal, mientras que pacientes con bajo ndice de masa corporal, como la anorexia nerviosa, tienen niveles ms altos. Los sujetos obesos incrementan sus niveles de ghrelina circulante cuando pierden peso y estos niveles disminuyen en pacientes con anorexia nerviosa cuando recuperan el peso normal. [25] La concentracin sangunea de ghrelina flucta de acuerdo con los parmetros ms inmediatos (dieta y respuesta hormonal) o ms estables relacionados con el estado de nutricin. La ghrelina se secreta aproximadamente una o dos horas antes de comer y su concentracin alcanza su pico mximo justo antes de comer, disminuyendo drsticamente una hora despus, lo que implica su papel en la percepcin del hambre. Este aumento correlaciona bien con la escala de hambre en personas que inician voluntariamente a comer, an sin estmulos de tiempo o ambientales relacionados con la alimentacin. Por esta razn se ha pensado en la utilidad teraputica de la ghrelina en la induccin de hambre. Sin embargo, el paralelismo entre la percepcin del hambre y la concentracin de ghrelina es mayor prepandrialmente que postpandrialmente, lo que se traduce en que la ghrelina es un iniciador de la accin de comer, pero tal vez no un factor que haga que sta termine. [13] Este decremento en la concentracin de ghrelina plasmtica postprandial puede estar relacionado con la composicin de los alimentos ingeridos. Aparentemente, la inhibicin de su secrecin est relacionada con la hiperglucemia, aunque no en forma necesaria, y a la hiperinsulinemia. La composicin de la dieta tambin puede influir en la ghrelinemia: al alimentar a animales con una dieta alta en grasas, la ghrelina plasmtica disminuye en comparacin con una dieta alta en hidratos de carbono, mientras que con una dieta baja en protenas sta aumenta. [13] La regulacin de la secrecin de ghrelina depende de diversos procesos como son: Regulacin de la transcripcin y traduccin del gen de ghrelina. La actividad enzimtica de la probable enzima en la que recae la octanoilacin de la molcula de ghrelina. La tasa de secrecin de la molcula biolgicamente activa. Posibles procesos enzimticos que desactiven a la hormona circulante. Influencia de las protenas que se unen a la hormona y su posible papel en su funcin biolgica. Acceso al rgano blanco. Degradacin o depuracin por el hgado y rin. Concentraciones de otros ligandos endgenos u hormonas con accin cruzada. La magnitud de la expresin del receptor de ghrelina en el rgano blanco. La sensibilidad de los mecanismos de sealizacin intracelular. [26]
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7. ~ CORRELACIONES CLINICAS
7.1 LA GRELINA COMO UNA HERRAMIENTA TERAPUTICA CONTRA LA OBESIDAD La obesidad es una importante enfermedad de salud pblica que da a da termina con la vida de muchas personas, principalmente occidentales. Es una condicin patolgica en la cual se exceden las reservas naturales de energa almacenadas en el tejido adiposo. [27] Con base en los estudios que se han realizado acerca de la funcin y mecanismos de accin de la ghrelina, surge la idea de implementar un mtodo que pudiera modular especficamente la biodisponibilidad de esta molcula que regula el balance de energa, con el objetivo de encontrar un tratamiento para la obesidad, ms efectivo que los existentes. Se ha propuesto que la ghrelina tambin tiene una funcin anablica; esta hiptesis fue consistente con los resultados obtenidos a partir de ratones deficientes en ghrelina o en su receptor, en los que se observ disminucin en la ingesta de alimento, incremento en su gasto energtico y resistencia a la acumulacin de peso y grasa corporal, a pesar de que su dieta era alta en grasas. [1] Las concentraciones plasmticas basales de ghrelina estn aumentadas en los estados de desnutricin, la anorexia nerviosa, mientras que la obesidad se asocia con ghrelina basal ms baja. Algunas de las causas de la baja concentracin de ghrelina basal en las personas obesas son la insulina y presencia de leptina, ya que estos se consideran como inhibidores potentes de la ghrelina. [28] 7.2 ALTERACIONES EN EL COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO Los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en sujetos obesos. En el caso de estados de malnutricin como la anorexia y caquexia, los niveles plasmticos de ghrelina se encuentran muy elevados y en el caso de la anorexia nerviosa se ha comprobado como la recuperacin de peso normaliza los niveles plasmticos de ghrelina hasta valores idnticos a los obtenidos en sujetos normales. [29] 7.3 ANOREXIA NERVIOSA Los niveles plasmticos de la ghrelina durante el ayuno son significativamente ms elevados en pacientes con anorexia nerviosa que en controles y se correlaciona negativamente con el porcentaje de grasa corporal en ambos grupos. La respuesta aguda de los niveles plasmticos de ghrelina a la ingesta, lo cual en individuos sanos es independiente del valor calrico de la comida, no se produce en mujeres con anorexia nerviosa. Esta anomala puede formar parte de una adaptacin crnica a la restriccin de alimentos continuada, para restaurar la conducta alimentaria normal. [30] 7.4 BULIMIA Los pacientes con bulimia nerviosa acompaada de episodios de vmitos, presentan unos niveles plasmticos de ghrelina mucho mayores que en los pacientes con bulimia nerviosa sin vmitos. Se ha postulado que la hiperactividad aferente vagal podra ser un factor importante, relacionado con la fisiopatologa de la bulimia nerviosa. Se ha visto que existe un mecanismo de regulacin entre los pptidos intestinales y el sistema vago. La ghrelina podra actuar como un sistema de feed-back
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va vagal. Podra ocurrir que la hiperactividad vagal aferente tpica de pacientes con bulimia nerviosa estuviesen incrementados los niveles circulantes de ghrelina. [30] LA GHRELINA EN SITUACIONES CLNICAS SE VE DISMINUIDA EN: Obesidad masiva, esteatohepatitis no alcohlica en la que la resistencia a la insulina juega un papel importante, sndrome de ovario poliqustico, acromegalia, hipogonadismo, envejecimiento, sndrome del intestino corto y estados inflamatorios como la artritis reumatoide. [31] LA GHRELINA EN SITUACIONES CLINICAS SE VE AUMENTADA EN: Sndrome de anorexia-caquexia por cncer: se puede observar hasta en 80% de los pacientes con cncer en etapas avanzadas, y tanto la anorexia como la prdida de peso son factores pronsticos negativos en estos pacientes.
[31]
El sndrome de desgaste/caquexia se caracteriza por un balance negativo de protenas y una disminucin en la secrecin pulstil de GH e IGF-1 circulante. As, el hecho de que la ghrelina aumente la secrecin de GH podra ser una opcin muy atractiva en el contexto del tratamiento del sndrome de desgaste. En modelos de caquexia inducida por cncer, se observa un aumento en la concentracin de IL-1 y de ghrelina plasmticas paralelamente a la progresin de la caquexia, y tambin una disminucin en la leptina y tejido adiposo blanco. El TNF-, tambin elevado en estados caqucticos, guarda una correlacin positiva con la ghrelinemia. Por esta razn, paradjicamente, se puede detectar hiperghrelinemia en estados de balance energtico negativo, sobre todo en pacientes con caquexia inducida por cncer. [32] Anorexia, tanto primaria (anorexia nervosa) como asociada a la dilisis peritoneal y al sndrome de desgaste en la falla cardiaca crnica. Inanicin y desnutricin (bajo peso). [33] 7.5 LA AMENORREA HIPOTALMICA FUNCIONAL Presenta un proceso de adaptacin homeosttica frente al desbalance energtico (consumo/gasto calrico). En este sndrome participan hormonas hipotalmicas y neuropptidos perifricos provenientes del tejido graso (leptina, adiponectina y otras adipoquinas), el tracto gastrointestinal superior ghrelina y el pncreas (insulina). Este "circuito perifrico" est funcionalmente interrelacionado con un "circuito central "o hipotalmico. El descenso de la leptina, (un pptido anorexgeno), potencia el efecto orexgeno de la ghrelina. Los niveles basales de esta citoquina estn elevados en la amenorrea hipotalmica funcional e inducen en el hipotlamo, un aumento de la actividad del CRH. Esta hormona, a su vez, inhibe la secrecin pulstil del GnRH. [33] Por otro lado, la hiperghrelemia basal en la amenorrea hipotalmica funcional sera un efecto secundario a la resistencia a la insulina, la cual a su vez, es inducida por los niveles elevados de los cidos grasos provenientes de la liplisis que se encuentra acentuada en estas pacientes. La correlacin negativa entre la insulina y el Ghrelin probablemente es mediada por el sistema vagal, como lo sugiere el aumento del polipptido pancretico, un marcador confiable de la actividad vagal. Adicionalmente, el hipercortisolismo de estas pacientes y posiblemente la somatostatina a travs de sus receptores en el pncreas, podran regular en forma negativa la actividad de los receptores de insulina, con el consiguiente incremento de la ghrelina. [33]
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7.6 IMPORTANCIA DE LOS NIVELES DE GHRELINA Y ESTADO NUTRICIONAL COMO MARCADORES PREDICTIVOS DE EMBARAZO EN PROGRAMA DE FERTILIZACIN IN VITRO Se ha descrito durante muchos aos a nivel mundial la relacin que existe entre el estado nutricional y la funcin reproductiva. De hecho, la mujer presenta mayores reservas de tejido adiposo que el hombre, destinadas a ser utilizadas durante el embarazo. Tanto en estados de dficit de peso como as tambin en los casos de exceso el organismo se vale de mecanismos que intentan impedir la gestacin, ya que de producirse sta se transformara en un embarazo de alto riesgo materno-fetal debido al estado metablico alterado de estas pacientes. Desde el punto de vista energtico, la ghrelina como citocina posee acciones totalmente antagnicas a la leptina. Es por ello que sus niveles plasmticos son bajos en aquellas pacientes con obesidad y por el contrario, se encuentran muy elevados en aquellas mujeres que tienen un IMC disminuido. Al parecer concentraciones elevadas de esta hormona repercutiran negativamente a lo largo del eje hipotlamo-hipofiso-gonadal. Se ha comprobado que la ghrelina en concentraciones elevadas altera la pulsatilidad de la secrecin de GnRH a nivel hipotalmico, regula la secrecin de LH y en menor medida de FSH en la hipfisis. A nivel ovrico los receptores de ghrelina presentan un patrn de expresin caracterstico, siendo mximo durante la fase media y ltea del ciclo menstrual. Ghizzoni y colaboradores demostraron in vitro cmo esta citocina repercuta negativamente en la esteroideognesis ovrica. [34] A nivel endometrial guarda un patrn de expresin similar al ovrico, es decir, su expresin es mxima durante el perodo de ventana, cumpliendo un aparente rol en la formacin del endometrio decidual. Los niveles elevados no repercutiran solo en la mujer. En el hombre altera la produccin y secrecin de testosterona y en embriones de ratones produce una inhibicin del desarrollo embrionario, disminuyendo el nmero de clulas del citotrofoblasto y del macizo celular interno. [35] Los avances en el conocimiento de esta hormona han permitido plantear que la elevacin de ghrelina sera uno de los mecanismos con los que cuentan los seres vivos para impedir que se produzca un embarazo en pacientes que orgnicamente no estaran preparadas para poder llevarlo adelante. [36] Ya en el ao 1977 Frisch haca mencin de la importancia que tiene el estado nutricional en el ser humano. l afirmaba que cuando se rompa este equilibrio metablico, sea hacia el dficit o bien hacia el exceso, el propio organismo utiliza, a diferentes niveles, mecanismos que intentan impedir la concepcin y el desarrollo de un embarazo. Es conocido tambin que la mujer a diferencia del hombre presenta un 10% ms de tejido graso en la distribucin de su peso corporal, justamente destinado a ser utilizado para afrontar un estado hipermetablico como lo es un embarazo. [37] Adems, una adolescente requiere como mnimo un 17% de tejido graso para iniciar su menarquia y un 22% para poder mantener sus ciclos menstruales de manera adecuada durante la edad reproductiva. Todos estos datos reflejan la relacin que existe entre el estado nutricional y la funcin reproductiva. Como ya se menciona la ghrelina es una hormona que se encuentra elevada en pacientes que presentan un IMC bajo y esta elevacin repercute en el eje hipotlamo hipofisogonadal. Ghizzoni y col describi cmo niveles progresivamente elevados de ghrelina, en un cultivo de clulas de la granulosa, provocaban una disminucin de la secrecin de estradiol y progesterona. [38] En cuanto a los mecanismos de implantacin y embarazo, sin dudas la ghrelina tiene un papel relevante. Ya se describi el patrn de expresin que tienen sus receptores a nivel endometrial, el cual es mximo durante el perodo de ventana del mismo. En cultivos de clulas endometriales, la expresin del RNAm de la ghrelina se incrementa cuando las clulas endometriales comienzan a transformarse en desiduales. Se cree que la ghrelina, debido al
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importante rol que cumple en la homeostasis energtica del organismo y su relacin con la funcin reproductiva, sera uno de los tantos mediadores que intentaran impedir el desarrollo de un embarazo en aquellos estados donde el organismo no se encontrara en condiciones para llevarlo a cabo; adems, el hecho de presentar una correlacin lineal entre los niveles de ghrelina en plasma y lquido folicular, dosajes sanguneos de esta hormona, nos permitira saber tambin qu es lo que est sucediendo a nivel gonadal. [39] 7.7 ALTERACIONES GASTROINTESTINALES Uno de los modelos ms estudiados de la relacin entre alteraciones del tubo digestivo y la funcin de la ghrelina es en el periodo postoperatorio que cursa con inhibicin del vaciamiento gstrico y de la actividad motora digestiva. La manipulacin que ocurre en la ciruga abdominal induce un estado posoperatorio de inactividad motora del tubo digestivo que se acompaa de un incremento en la morbilidad. [40] Entre otras manifestaciones el sndrome de intestino corto se caracteriza por desnutricin y en estos sujetos, contrariamente a lo que se esperara, las concentraciones plasmticas de ghrelina se encuentran disminuidas, lo que indica que cantidades significativas de ghrelina se producen en las clulas neuroendocrinas del intestino y que las concentraciones disminuidas de la hormona pueden contribuir a la prdida del apetito que exhiben estos pacientes. [40] Otro de los efectos de la ghrelina es su accin potencial en contra de lesiones gstricas inducidas por etanol mediado por la produccin de xido ntrico. Surgieron reportes en los que se observa que los niveles de ghrelina se encuentran elevados en sujetos que padecieron una infeccin por Helicobacter pylori despus de tratamiento, lo que indica el papel del Helicobacter pylori en la regulacin de los niveles de ghrelina. Este efecto se corrobor tambin en modelos de animales experimentales, por lo que se han implicado los niveles bajos de ghrelina que se relacionan con la infeccin por Helicobacter pylori en la gravedad de la atrofia gstrica. [40]
8. ~ CONCLUSIONES

La GH y la SS inhiben la secrecin gstrica de ghrelina actuando directamente a nivel gstrico. Los estrgenos actan directamente sobre el tejido gstrico disminuyendo la secrecin gstrica de ghrelina mientras que la testosterona no presenta acciones evidentes en este modelo.
Tanto el ayuno como la realimentacin se traducen en un ajuste de larga duracin en la secrecin gstrica de ghrelina, que aumenta y disminuye respectivamente.
La ghrelina se encuentra elevada en situaciones de equilibrio energtico negativo, como el ayuno y disminuida en situaciones de equilibrio energtico positivo, como la obesidad.
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La ghrelina en conjunto con la leptina y la insulina, son seales perifricas que comunica el status de las reservas de energa al cerebro y contribuye a la regulacin del peso a largo plazo.
La secrecin de ghrelina sigue un ritmo circadiano; muestra un pico antes de cada comida y presenta una disminucin de las concentraciones tras la ingesta.
La ghrelina en forma acilada permite atravesar con facilidad la barrera hematoenceflica, esto debido a la acilacin propiamente dicha.
La ghrelina se ha empezado a usar como tratamiento clnico siendo uno de los ms importantes en contra de la obesidad, bulimia y anorexia.
La ghrelina ejerce un efecto excitatorio sobre neuronas productoras de NPY/AGRP de manera que se estimula la produccin de pptidos y esto, aumenta en la ingesta de alimentos.
Los niveles plasmticos de ghrelina estn inversamente correlacionados con el ndice de masa corporal. Los niveles de ghrelina bajan al aumentar de peso.
La ghrelina aumenta el peso corporal por una reduccin en el consumo de energa, disminucin de la utilizacin de las grasas y aumento en la utilizacin de carbohidratos.
9. ~ REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 18. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 16-17. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 19. Morgado, E. y Caba, M. Grelina: Una hormona reguladora de la ingesta de alimento y del peso corporal. Rev med UV (2008) vol. 8 (2) pp. 36-37. Disponible en: http://www.uv.mx/rm/num_anteriores/revmedica_vol8_num2/articulos/grelina.pdf 20. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 18-19. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 21. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 20-21. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 22. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 21. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 23. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 22-23. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 24. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp. 23. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 25. Al-Massadi, O. Regulacin de la secrecin gstrica de ghrelina, accin hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Corua, Espaa: USC (2009) pp.13-15. Universidad de Santiago de Compostela. Disponible en: http://dspace.usc.es/bitstream/10347/2776/1/9788498873467_content.pdf 26. Mndez, N. Chvez, C. Uribe, M. La ghrelina y su importancia con el eje gastrohipotalmico. Gac Md Mx (2006) vol. 142 (1) pp. 51. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/gmm/v142n1/v142n1a9.pdf 27. Morgado, E. y Caba, M. Grelina: Una hormona reguladora de la ingesta de alimento y del peso corporal. Rev med UV (2008) vol. 8 (2) pp. 38. Disponible en: http://www.uv.mx/rm/num_anteriores/revmedica_vol8_num2/articulos/grelina.pdf
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28. Erdmann, J. Interaccin de ghrelina y leptina. Tech Univ Munich, Alemania. Disponible en: http://www.siicsalud.com/dato/dat053/07o01000.htm 29. Seoane, L. Lage, M. Al-Massadi, O. Diguez, C. Casanueva, F. Papel de la ghrelina en la fisiopatologa del comportamiento alimentario. Red Med Univ Navarra (2004) vol. 2 (1) pp. 56-57. Disponible en: http://www.unav.es/revistamedicina/48_2/casanueva.pdf 30. Seoane, L. Lage, M. Al-Massadi, O. Diguez, C. Casanueva, F. Papel de la ghrelina en la fisiopatologa del comportamiento alimentario. Red Med Univ Navarra (2004) vol. 2 (1) pp. 58-59. Disponible en: http://www.unav.es/revistamedicina/48_2/casanueva.pdf 31. Milke, M. Ghrelina: ms all de la regulacin del hambre. Rev Gastroenterol Mex. (2005) vol. 70 (4) pp. 469. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/gastro/ge-2005/ge054m.pdf 32. Milke, M. Ghrelina: ms all de la regulacin del hambre. Rev Gastroenterol Mex. (2005) vol. 70 (4) pp. 470. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/gastro/ge-2005/ge054m.pdf 33. Len, F. Ghrelina en la amenorrea hipotalmica funcional relacionada con la desnutricin. RAEM (2010) vol. 47 (1) pp. 28-27. Disponible en: http://www.scielo.org.ar/pdf/raem/v47n1/v47n1a04.pdf 34. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 51. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf 35. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 52- 51. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf 36. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp.52. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf 37. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 53; 54. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf 38. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 54. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf
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39. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilizacin in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 55. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf 40. Mndez, N. Chvez, C. Uribe, M. La ghrelina y su importancia con el eje gastrohipotalmico. Gac Md Mx (2006) vol. 142 (1) pp. 52-53. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/gmm/v142n1/v142n1a9.pdf
~ ABREVIATURAS EXPRESADAS EN LA PRESENTE INVESTIGACION

GHRH-R: receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento. GHRP: pptidos liberadores de la hormona de crecimiento. GHS: secretagogos de la hormona de crecimiento. GHS-R: receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento. GLP-1: pptido similar al glucgeno tipo 1. GOAT: ghrelin O-acil transferasa. I.C.V.: intracerebroventricular. IgG: inmunoglobulina G. IGF-1: factor de crecimiento insulnico tipo 1.
ACTH: hormona adrenocorticotropa. AgRP: Pptido relacionado con Agouty. CCK: colecistokinina. CRH: hormona liberadora de corticotropina. ER () y ER (): receptores de estrgenos tipo y . GC: clulas somattropas de rata. GH: hormona de crecimiento. GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento.
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I.V.: intravenoso. IMC: ndice de masa corporal. KDa: Kilo Daltons. MBOAT: O-acil membrana. transferasa asociada a
MCFA: cidos grasos de cadena media. NPY: neuropptido Y hipotalmico.
POCS: sndrome de ovario poliqustico. PRL: prolactina. PYY: pptido YY. RIA: radioinmunoensayo. SNC: sistema nervioso central. SNE: sistema nervioso entrico. SS: somatostatina. TG: transgnico. TRH: hormona estimuladora de la tiroides o tirotropina.
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Fsmed Ghrelina Rev 2.1

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS FISIOLOGA MDICA FO-101

_ TEMATICA DE INVESTIGACIN; GHRELINA _

Dr. Jos Rubn Elvir Mairena Catedrtico 0700 Seccin

Tegucigalpa M.D.C. Honduras. Lunes 20 de mayo de 2013

2.1. ESTRUCTURA, SINTESIS Y ACTIVACION DE LA GHRELINA

2.2. RECEPTOR DE SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)

activacin de la protena quinasa C y produciendo un incremento de la concentracin de Ca+2 intracelular. [9]

2.3. GHRELIN O-ACIL TRANFERASA

3. ~ DISTRIBUCIN DE LA GHRELINA EN LOS DIFERENTES TEJIDOS

4. ~ MECANISMOS FISIOLGICOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS DE LA GHRELINA

5. ~ FUNCIONES Y EFECTOS DE LA GHRELINA EN EL ORGANISMO

6. ~ REGULACIN DE LA SECRECIN DE GHRELINA

~ ABREVIATURAS EXPRESADAS EN LA PRESENTE INVESTIGACION

MCFA: cidos grasos de cadena media. NPY: neuropptido Y hipotalmico.

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