CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA Enfermedades de Las Neuronas Motoras Neurología Vol.11 Sup.5 1996

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rlNEUROLOGIA
Publicacin Oficial de la Sociedad Espaola de Neurologa
Volumen 11, Suplemento 5, Diciembre 1996
XLVIII Reunin Anual CURSO DE FORMACIN CONTINUADA
de la Sociedad Espaola
de Neurologa ENFERMEDADES
DE LAS NEURONAS MOTORAS
Director:
Adolfo Pou
Enfermedades de las neuronas motoras. Estado actual
A.Pou
Enfermedades de la neurona motora: formas programadas
de muerte neuronal?
l. Ferrer
Contribucin de la gentica molecular al estudio
de la atrofia muscular espinal
E. Bussaglia, E. Tizzano y M. Baiget
Exploracin electrofisiolgica en las enfermedades
de motoneurona
. J .M. Espadaler-Gamissans
Amiotrofias espinales en la infancia
J. Colomer
Amiotrofias espinales juveniles y del adulto
A.Pou
Atrofias musculares espinales distales
T. Sevilla
Atrofias musculares espinales proximales del adulto
G. Serratrice
Controversies about amyotrophic lateral sclerosis
Lewis P. Rowland, MD
Anticuerpos antiganglisido en neuropatas
y neuropatas motoras
E. Gallardo, C. Serrano, C. Prat e l. Illa
. Incluida en Index Medicus-MEDLINE y Excerpta Medica
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NEUR
Editor Jefe
E. Tolosa Sarr (Barcelona)
Editor Asociado
Comit Editorial
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Publicacin mensual ( 1 O nmeros a l ao)
Copyright 1996 Sociedad Espaola de Neurologa
Copyright 1996 Ediciones Doyma, S.A.
Presidentes de Honor
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J.M. Grau Veciana
C. Oliveras de la Riva
B. Rodrguez Arias
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Reservados todos los derechos. Ninguna pane de esta publicacin puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno.
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Neurologa se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la
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Edita la Sociedad Espaola de Neurologa. C/ Trobador, 12-14, !.", 5.". 08026. Barcelona.
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Nota de los editores de NEUROLOGA
Este suplemento ha sido editado por los directores del curso de formacin de la Sociedad Espaola de
Neurologa y no ha sido sometido al proceso habitual de revisin propio de NEUROLOGA. Cada autor es
responsable de su artculo, y los directores del suplemento de la calidad general del mismo.
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NEUROLOGIA
Volume 11, Supplement 5, December 1996
XL VIII Annual Meeting of the Spanish Society of Neurology
Barcelona, December 11-14, 1996
CURSO DE FORMACIN CONTINUADA
MOTOR NEURON DISEASES
Editor:
Adolfo Pou
Motoneuron diseases. Present
A.Pou
Motoneuron diseases: a type of programed cell death?
l. Ferrer
The contribution of molecular genetics to the study of spinal muscular atrophy
E. Bussaglia, E. Tizzano and M. Baiget
Electrophysiologic assessment in motor neuron diseases
J.M. Espadaler-Gamissans
Childhood spinal muscular atrophies
J. Colomer
Juvenile and adult forros of spinal muscular atrophies
A. Pou
Distal spinal muscular atrophy
T. Sevilla
Proximal spinal muscular atrophy in the adult
C. Serratrice
L.P. Rowland
Antiganglioside antibodies in neuropathies and motor neuronopathies
E. Gallardo, C. Serrano, C. Prat and l. Illa
Contents
7
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20
29
43
58
66
72
75
_,
NEUROLOGIA
Volumen 11, Suplemento 5, Diciembre 1996 Sumario
XL VIII Reunin Anual de la Sociedad Espaola de Neurologa
Barcelona, 11-14 de Diciembre de 1996
ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS
Director:
Adolfo Pou
Enfermedades de las neuronas motoras. Estado actual
A. Pou 1
Enfermedades de la neurona motora: formas programadas de muerte neuronal?
l. Ferrer 7
Contribucin de la gentica molecular al estudio de la atrofia muscular espinal
E. Bussaglia, E. Tizzano y M. Baiget 14
Exploracin electrofisiolgica en las enfermedades de motoneurona
J.M. Espadaler-Gamissans 20
J. Colomer 29
A. Pnu 43
T. Sevilla 58
Atrofias musculares espinales proximales del adulto
C. Serratrice 66
~
L.P. Ruwland 72
Anticuerpos antiganglisido en neuropatas y neuronopatas motoras
E. Gallardo, C. Serrano, C. Prat e l. Illa 75
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Enfermedades de las neuronas motoras.
Estado actual
A.Pou
Servicio de Neurologa. Hospital del Mar. Universidad Autnoma de Barcelona.
Los conocimientos que recientemente se han
adquirido sobre las enfermedades de las neuronas
motoras, especialmente las de patogenia
degenerativa como las atrofias musculares espinales
(AME) y la esclerosis lateral amiotrfica (ELA), han
de ser considerados como histricos. Son
esencialmente de tres rdenes: 1) en primer lugar,
los avances que ha aportado la gentica molecular,
tanto en el campo de lRs AME con el descubrimiento
de los genes Survival Motor Neurons (SMN) y
Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein (NAIP), que
son marcadores a la par que patogenticos, como en
el de la ELA con el descubrimiento del gen
superxido dismutasa (SODl), involucrado en la
gnesis de las formas familiares de ELA, y en otras
formas de AME como ciertas formas juveniles
familiares de ELA, la atrofia bulbo-espinal con
ginecomastia u otras; 2) en segundo lugar, los
conocimientos recibidos de la biologa sobre los
mecanismos ntimos de la muerte neuronal,
programada o no, han destacado la trascendencia de
los denominados factores trficos o neurotrofinas
-ya sean el Nerve Growth Factor (NGF), el Brain-
derived-neurotrophic factor (BDNF), el Neurotrophin-3
(NF-3) u otros, cuyo efecto preventivo de muerte
neuronal est demostrado en el laboratorio- o la de
otras sustancias, como la Ca
2
+-activated neutral
protease (CANP), estabilizadoras de las sinapsis
durante el desarrollo. Unos y otras se presume
puedan erigirse como hilo conductor para
estrategias teraputicas susceptibles de bloquear la
cascada de acontecimientos que lleva a la
degeneracin neuronal, y 3) finalmente, la incidencia
potente de la neuroinmunologa en el campo de la
patologa neuromuscular ha interesado
notoriamente a afecciones neurgenas a
expresividad pura o esencialmente motora.
Marcadores o patogenticos, los anticuerpos
antiganglisido deben ser necesariamente
determinados actualmente frente a afecciones como
la neuropata multifocal motora (MMN), el sndrome
de Guillain-Barr axonal (AGBS), la neuropata
motora aguda axonal (AMAN), el sndrome de Miller-
Fisher (MFS) u otras. Su reconocimiento puede
implicar sanciones teraputicas. Estos tres aspectos,
Correspondencia y solicitud de separatas: Dr. A. Pou.
Servicio de Neurologa. Hospital del Mar.
Universidad de Barcelona. Passeig Martim, 2529. 08003 Barcelona.
y otros de notoria actualidad, van a ser tratados en el
presente "Curso". A su vez, se insistir en los
aspectos diagnsticos bsicos de las enfermedades
de las neuronas motoras: objetivacin por
electrofisiologa, por un lado, y caractersticas
clnicas por otro. Establecer una exhaustiva
clasificacin de las AME, desde la primera infancia
hasta la edad adulta, constituye una de las
preocupaciones primordiales, lo mismo que ofrecer
una prolfica exposicin de las mismas segn sea el
predominio de la distribucin clnica de las atrofias,
distales o proximales. En 10 captulos se exponen los
conocimientos actuales sobre las enfermedades
degenerativas de las neuronas motoras.
Palabras clave:
Atrofias musculares espinales. Factores neurotrficos.
Apoptosis. Motoneurona.
Motoneuron diseases. Present
Recent progress in our understanding of motor
neuron diseases, particularly those of degenerative
pathogenesis such as spinal muscular atrophies
(SMA) and amyotrophic lateral sclerosiS (ALS), have
to be described as historie. They are essentially of
three types: 1) In first place are advances afforded by
molecular genetics both in SMA ( with the discovery
of survival motor neurons and neuronal apoptosis
inhibitor protein, which are markers of the disease
and their pathogenetic mechanism) and in ALS (with
the discovery of the super oxide dismutase [SODl]
gene, involved in the genesis of familia! forms of ALS
and other types of SMA such as certain forms of
familia! juvenile ALS, bulbar-spinal atrophy with
gynecomasty and others). 2) In second place are
biological data detailing the mechanisms of neuron
death, whether programed or not, and emphasizing
the importance of the so-called trophic or
neurotrophin factors - whether nerve growth factor,
brain-derived-neurotrophic factor, neurotrophin-3 or
others whose effect of preventing neuron death has
been demonstrated in vitro - as well as that of other
substances such as Ca
2
+-activated neutral protease,
which stabilizes synapses during development. It is
assumed that one or another of these data willlead
to therapeutic strategies for blocking the cascade of
events that lead to neuron degeneration. 3) Finally,
the strong impact of neuroimmunology in the field
1
NEUROLOGA. VOLUMEN 11, SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
of neuromuscular pathology has been of interest
mainly in neurogenic diseases marked purely and
essentially be motor expression. As markers and
pathogens, antiganglioside antibodies must
necessarily be determined at this time in such
entities as multifocal motor neuropathy, Guillain-
Barr syndrome, acute axon motor neuropathy,
Miller-Fisher syndrome and others, as their presence
can inform therapeutic approaches. These three
aspects and others currently under discussion will be
treated in this course. At the same time the basic
diagnostic aspects of motor neuron diseases will be
emphasized: electrophysiologic assessment, on the
one hand, and clinical features on the other.
Establishing an exhaustive classification of SMA,
from the earliest forms of infancy to adult types, is of
great priority, as is exposing the full range of SMA
according to whether distal or proximal
predominance of atrophy is present. Our current
understanding of the field is summarized in ten
chapters on degenerative motor neuron diseases.
Keywords:
Spinal muscular atrophy. Neurotrophic factors. Apoptosis. Motor
neurons.
INTRODUCCIN
Las enfermedades de las neuronas motoras (ENM)
consideradas en plural (motor neuron diseases) son
trastornos que tienen en comn la degeneracin y
la consiguiente prdida de neuronas motoras en la
mdula espinal, en el tronco cerebral y, frecueulemen-
te, la degeneracin de haces corticospinales.
Bajo esta terminologa se incluyen mltiples afeccio-
nes de diferente etiopatogenia cuyo diagnstico dife-
rencial con l r ~ enfermedad de las neuronas motoras
(ENM), en singular, (motor neuron disease) , es siempre
necesario por existir causas susceptibles de ser trata-
das con xito radical entre las ENM
1

2
.
La ENM se refiere a sndromes clnicos concretos: la
esclerosis lateral amiotrfica (ELA), la parlisis bulbar
vwgresiva (PBP), la esclerosis lateral primaria (ELP) y
las anulrufias musculares espinales (AME). Las tres
primeras se consideran trastornos adquiridos, de
causa desconocida y variantes de una misma enferme-
dad. Las AME se consideran trastornos heredados y de
expresividad clnica muy dispar. Esta clasificacin
general, propuesta por Rowland en 1982
3
inclua,
aparte de estas afecciones caracterizadas por prdida
de fuerza -unas heredadas y otras adquiridas- otros
trastornos caracterizados por una hiperactividad de
las unidades motoras. Teniendo en cuenta que la ENM
es clnica y patolgicamente heterognea, se ha consi-
derado esencial la inclusin de dos trminos adiciona-
les, neuronopata y neuropatas motoras, para referir-
se a aquellos trastornos clnicos cuya estructura pri-
mariamente daada puede ser el cuerpo neuronal o
bien el axn o la mielina, existiendo a veces reactivi-
2
dad de anticuerpos contra filamentos y neuronas
motoras
4
.
Prescindiendo de una posible clara diferenciacin
entre AME y neuropata motora, es evidente que exis-
ten, por lo menos, cinco tipos de AME separados por
su forma de transmisin gentica, edad de inicio y dis-
tribucin clnica de las parlisis
5
.
Recientes conocimientos han permitido abrir posi-
bles vas en la comprensin patogentica de la ELA,
enfermedad que a pesar de estos avances cientficos
6
ha de considearse todava hoy da de causa enigmtica.
Todas estas consideraciones nos hacen creer que
abordar el tema de las ENM o de la ENM actualmente
es hacerlo en un momento especial, seguramente his-
trico, en algunos aspectos. Lo haremos en este "Curso
de Formacin Continuada" actualizando los conoci-
mientos que existen hoy da tanto de las AME como de
la ELA, que son, genuinamente, las ENM por excelen-
cia de origen desconocido, heredadas esencialmente
las primeras y espordica en el 95% de casos la segun-
da. Tal actualizacin viene realizada en sus diferentes
aspectos por equipos de trabajo absolutamente espe-
cializados en el tema y/o por personalidades cientficas
que expondrn su experiencia basada en una atencin
especial dedicada a lo largo de sus vidas a las enferme-
dades de las neuronas motoras.
Las AME -extradas del contexto de las distrofias
musculares ya en el siglo pasado por Werdnig (1891),
Hoffmann (1893), Sevestre (1899), con una importante
ampliacin de su conocimiento gracias a la electro-
miografa que permiti a Kugelberg y Welander
7
aislar
una forma de AME bajo la denominacin de benigna
seudodistrfica-, constituyen autnticos modelos de
neurodegeneracin. Su conocimiento va a la par con
los avances de las ciencias bsicas, entre ellas la neu-
ropatologa de alguno de cuyos aspectos se ocupa en
este curso I. Ferrer: basndose en la morfologa, en la
inmunohistoqumica y en el estudio mediante el mto-
do de marcaje in situ del ADN fragmentado, discute el
papel patogentico que el programa de la muerte neu-
ronal puede desempear en las AME. Este mecanismo
patogentico, suscitado por algunos autores
8
en deter-
minadas formas de AME es hoy da debatido. Sin
embargo, el hecho de que uno de los genes deleciona-
dos o mutados en la AME posea una humologfa de
estructura con un gen apopttico del vaculovirus
9
hace
suponer que en las AME el programa podra estar alte-
rado en el propio genoma.
Un avance trascendente en el conocimiento de las
AME lo constituye la aportacin de la gentica mole-
cular desde que el equipo de Gilliam
10
y de Melki
1
l.
12
,
casi simultneamente, en 1990, consiguieron demos-
trar la base gentica de las AME, situndose el gen en
el cromosoma Sq11.2-13.3. Dos genes, uno denomina-
do SMN (Survival Motor Neuron) y otro NAIP (Neuro-
nal Apoptosis Inhibitory Protein) intervendran, espe-
cialmente el primero, como determinantes de la
AME
13
. Se ha demostrado, adems, que la misma alte-
racin gentica est presente en diferentes formas d-
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A. POU.-ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS. ESTADO ACTUAL
. n-icas, agudas o cromcas, infantiles y adultas , de
AME
14
-
16
. ste ser el tema desarrollado en este
"Curso" por E. Bussaglia, E. Tizzano y M. Baiget, que
aportarn su experiencia especialmente en el estudio
del gen telomrico SMN en el diagnstico clnico de
las AME y de sus variantes y en el diagnstico antena-
tal de la enfermedad.
As, la comprensin de las AME ha cambiado radi-
calmente en la dcada de los noventa, especialmente
desde los referidos trabajos de Melki et al
1
L
12
a los que
han seguido otros del mismo equipo
17

18
y de otros
9

19
.
Las AME constituyen, por lo tanto, un trastorno
neurogentico por excelencia, el ms fascinante ejem-
plo de cmo puede evolucionar el concepto de enfer-
medad degenerativa a partir de la aplicacin en su
estudio de los ms modernos mtodos tecnolgicos.
Las AME son, en ltima instancia, debidas a la muerte
neuronal asociada a una relativa insuficiente expan-
sin del territorio de las motoneuronas remanentes, lo
que conduce a una reduccin en la produccin de la
fuerza muscular que, al final , lleva a una invalidez.
Ello ha llevado a considerar respecto a las AME:
l. Si se trata de afecciones derivadas de una deten-
cin o retraso en el desarrollo del sistema muscular.
2. Si se trata de una muerte continuada de motoneu-
rona.
3. O si se trata de un mal efecto diana del sistema
nervioso, con incapacidad del msculo para atraer al
axn.
Todo ello debe repercutir, indiscutiblemente, en las
propuestas teraputicas que han de aparecer en un pre-
sente o en un futuro inmediato.
Aparte del impacto gentico, es obvio que para la
comprensin de las AME deba centrarse la atencin en
dos aspectos primordiales de cuyo conocimiento han
de depender propuestas teraputicas: a) el control de
la supervivencia de las motoneuronas, y b) el estudio
de la capacidad de las motoneuronas para extender su
campo de influencia perifrico.
Es bien conocido que el desarrollo de las motoneu-
ronas se halla crticamente relacionado con el contac-
to que ellas establezcan con su rgano diana que es
el msculo
20
22
. Estudios recientes han demostrado
que la muerte neuronal es ms dependiente de la pr-
dida del rgano diana que de la propia seccin del
axn
23

24
. De ah que resulte trascendente el conoci-
miento de los factores trficos o neurotrofinas: molcu-
las producidas en el msculo y retrgradamente trans-
portadas por el nervio hasta el cuerpo neuronal, que
actan a travs de receptores especficos con alta afini-
dad para un determinado nmero de factores trficos.
La mayora de estos receptores forman parte de las
tirosinkinasas (TRK): en la actualidad se han identifi-
cado 3 receptores TRK: TRK-A para NGF, TRK-B para
BDNF y TRK-C para NT-3. La supervivencia de la
motoneurona dependera o bien de la sustancia trfica
con receptor TRK sobre la motoneurona, o bien de la
influencia de algn factor trfico transportado por va
retrgrada. Se ha propuesto recientemente que la
mayora de las clulas que estn destinadas a morir
(por apoptosis) se ven protegidas, rescatadas (rescued
from dying) de su fatal destino mortal por factores tr-
ficos25. Recientes obervaciones han demostrado que si
bien ciertas neurotrofinas, BDNF y NT3, pueden resca-
tar motoneuronas durante una semana tras axonoto-
ma, transcurridas 3 semanas de la seccin del axn
este tratamiento ya no surte efecto
26
. As, este y otros
experimentos llevan a la conclusin de que si bien los
factores trficos estn involucrados, fisiolgicamente,
en la supervivencia de las motoneuronas, su papel no
es absolutamente determinante en su muerte
27
. Sin
embargo, los factores neurotrficos mencionados y
otros como el factor neurotrfico ciliar o CNTF deben
tenerse en cuenta como posibles agentes farmacolgi-
cos en el tratamiento de las AME si no en la actuali-
dad, en un futuro prximo. Su relacin con las AME la
evoca, en este curso, G. Serratrice al tratar de las AME
proximales.
Otro aspecto importante, de posible trascendencia
teraputica en las AME, a la luz de los hechos experi-
mentales ms recientes, consiste tambin en el posible
rescate de motoneuronas por antagonistas de receptores
de glutamato: existen indicios de que las unidades
motoras en los pacientes con AME son excesivamente
activas. Es probable que tal aumento de excitabilidad
derive, precisamente, de la falta de contacto con el
rgano diana y que, al contrario, la interconexin de la
motoneurona con su rgano diana reduzca su excita-
bilidad. Los impulsos excitatorios de las motoneuro-
nas son casi todos glutaminrgicos y se considera que
el ajuste de las motoneuronas a estos impulsos excesi-
vos sea inducido por la interaccin, con el rgano
diana. Son especialmente importantes las recientes
experiencias que vienen a confirmar, de forma muy
llamativa, el rescate de las motoneuronas separadas del
rgano diana por bloqueadores de receptores del
NMDA como el MK-801
28
. Teniendo en cuenta estos
hechos basados en experiencias recientes, se llega a la
conclusin de que las neuronas motoras desprovistas
del rgano diana sucumben por una excesiva sensibili-
dad a los receptores glutaminrgicos, hipersensibi-
lidad surgida de la falta de interconexin con el rga-
no diana que, si se produjera, como en condiciones de
normalidad, parece que ajustara un modelo, un feno-
tipo, susceptible de mantenerse frente a las consecuen-
cias de un aumento de los impulsos excitatorios que
tienen lugar durante el desarrollo. Estos cambios
adaptativos de las neuronas motoras en fases de nor-
mal desarrollo embrionario parecen derivar del hecho
de que "la neurona motora se convierte de una neuro-
na en crecimiento a una neurona transmisora y puede
muy bien resultar que la funcin del rgano diana
ofrezca el estmulo esencial de supervivencia a la neu-
rona motora"
29
. En el mismo orden de ideas, el papel
del glutamato y de la excitotoxicidad ha sido invocado
en otras enfermedades neurolgicas degenerativas ,
3
:\"E UROLOGA. VOLUMEN 11, SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
entre ellas otras enfermedades de la neurona motora,
como el latirismo (excitoxina BOAA), la enfermedad
de Guam (excitoxina BMAA) e incluso la ELA espor-
dica30, si bien los efectos teraputicos con los agentes
antiglutamatos distan an de ser concluyentes. Este
ltimo aspecto, entre otros, ser abordado, en el pre-
sente "Curso", por L.P. Rowland.
Otro factor esencial en la comprensin de las AME y
del que pueden derivarse importantes consecuencias
teraputicas concieme a la regulacin del territorio de
la unidad motora (UM), es decir, la capacidad de las
neuronas motoras para extender su campo de influen-
cia perifrico. En formas graves de AME la fuerza
muscular est excesivamente reducida en relacin a la
prdida de unidades motoras y poca o ninguna expan-
sin del territorio de la unidad motora puede ser apre-
ciada. Para que se produzca la expansin de la UM en
msculos con un reducido nmero de neuronas moto-
ras es necesario: a) que los axones remanentes produz-
can nuevas ramas, y b) que estas ramas produzcan
conexiones funcionales con las fibras musculares. El
primer fenmeno o sprouting probablemente dependa
de factores trficos liberados por el msculo
31
. Mol-
culas de la matriz extracelular (agrin) u otras sustan-
cias como la Ca
2
+-activated neutral protease (CANP),
que interviene en la estabilidad y el mantenimiento de
las sinapsis durante el desarrollo, pueden intervenir en
el territorio de expansin de la UM. Su inhibicin evita
la eliminacin de sinapsis y as produce el aumento
del territorio de la UM en msculos parcialmente
denervados
32
.
De momento, la base gentica de algunas formas de
AME empieza a P.Star bien establecida (genes SMN y
~ I A P ) y los mecanismos patogenticos a travs de los
cuales se produce la prdida de neuronas motoras, ya
sea su muerte o su alteracin funcional, quedan bien
slumbrados (faclore:s ueurolrficos, excitntnxicidad
neuronal, factores de regulacin del territorio de
expansin de la unidad motora). Como sea que la inge-
niera gentica queda an muy lejana y que probable-
mente es an necesario que se dest;ubran defectos
moleculares genticos que expliquen los diferentes
fenotipos de AME quedan, como ufret;niento de posi-
bilidades teraputicas, aquellas sustandas que inter-
enen de forma decisiva en el bloqueo de los [adores
patogenticos de las AME, especialmente de aquellos
que en ltima instancia no permiten ajustar (to cope)
las neuronas motoras con su rgano diana, o sea el
msculo. Porque se da por sentado que esta falta de
ajuste es lo que, en ltima instancia, conduce a la
muerte neuronal.
Aparte de las AME, se han realizado avances en el
conocimiento de la base gentica de otras amiotrofias
de origen espinal como la forma bulbospinal progresi-
,.a (sndrome de Kennedy) cuyo gen se ha localizado
en el brazo largo del cromosoma X (Xql2) en una
regin que contiene el gen del receptor para andrge-
nos33 y tambin la forma espinal distal limitada a
mierubro:s superiores (sndrome de O'Sullivan-Mc-
4
Leod) cuyo gen se localiza en el cromosoma 7. Estas
formas son tratadas por G. Serratrice en el presente
"Curso". Las implicaciones genticas del sndrome de
Kennedy en relacin con los receptores andrognicos
hacen presumir posibilidades teraputicas en un pr-
ximo futuro.
En la ELA, la biologa molecular est contribuyendo,
por lo menos parcialmente, a conocer algunos aspec-
tos que pueden ser patogenticos. Existen evidencias,
por lo menos en las formas familiares de esta enferme-
dad, que sugieren la existencia de un estrs oxidativo.
Mutaciones en la enzima cobre/cinc (Cu/Zn) superxi-
do dismutasa (SOD 1) (enzima codificada por el gen
SOD ubicado en el cromosoma 21) se encuentran aso-
ciadas a formas familiares de ELA
34
, alguna de las
cuales con heterogeneidad intrafamiliar de la enferme-
dad35, lo que sugiere cuestiones biolgicas fundamen-
tales concernientes a la influencia de estas mutaciones
sobre la expresin de la enfermedad
36
. Todo ello ahrt>
nuevas perspectivas en los mecanismos y posibles tra-
tamientos de la ELA
37
. De hecho, ya se ha demostrado
experimentalmente que los agentes antioxidantes, vita-
mnicos (vitamina E) o antagonistas de liberacin de
glutamato (riluzol, gabapentina) prolongan la vida
de un ratn transgnico modelo de ELA familiar
38
.
Tambin la SOD ha sido relacionada con algunos
datos clnicos en casos de ELA espordica
39
, pero se
trata de resultados an poco consistentes. Estos aspec-
tos sern tratados entre otros en el apartado de contro-
versias en la ELA, de lo que se ocupar L.P. Rowland
en su exposicin durante este "Curso de formacin".
Los datos electrofisiolgicos que traducen degenera-
cin neuronal motora son tratados pur J.M. Espatlaler,
que pone especial nfasis, por un lado, en los hallazgos
ms sobresalientes que permiten presumir el diagns-
tico de la ELA, subrayando hallazgos electrofisiolgi-
cos que permiten elucubrar sobres sus posibles meca-
nismos patogenticos y, por otro lado, seala los prin-
cipales tpicos que permiten, electrofisiolgicamente,
el diagnstico diferencial de la ELA. Tambin evoca la
trascendencia de la estimulacin magntica cortical en
este campo, alude despus a algunos rasgos electro-
miogrficos que permiten aproximarse al tiempo evo-
lutivo de las AME y acaba valorando diferentes tcni-
cas que permiten la estimacin del nmero de unidades
motoras, elemento clave en el diagnstico y pronstico
de las afecciones de la neurona motora.
Una buena clasificacin de las AME sigue siendo
actualmente tan difcil como poda serlo hace una o
dos dcadas a pesar de los trabajos realizados en tal
sen t ido
40
43
y ello obedece a diferentes causas: una, a la
falta de criterio unvoco que sirva de base para la clasi-
ficacin, que puede variar desde el carcter clnico de
las atrofias y paresias, a la edad de inicio de la enfer-
medad o a la forma de herencia. Otra, la polarizacin
del investigador que realiza la clasificacin sobre un
determinado grupo de pacientes, ya sean esencialmen-
te nios en el caso del neuropediatra o, sobre todo,
adultos en el caso del neurlogo general. Y una tercera

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A. POU.-ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS. ESTADO ACTUAL
es que para unos y otros, es trascendente para el buen
conocimiento de las AME y, por lo tanto, para su
mejor clasificacin, disponer de un tiempo de segui-
miento lo ms largo posible y esto slo lo confiere el
estudio longitudinal de aos. Para tratar de este tema,
J. Colomer, en la edad infantil y A. Pou en la adoles-
cencia y edad adulta, exponen en el presente "Curso",
a partir de experiencia propia, los diferentes tipos de
AME, con abundante material clnico y una iconogra-
fa exhaustiva que a travs del impacto visual que ofre-
ce debe permitir un grabado in mente de la mayora de
AME y de las vicisitudes de los pacientes que las
sufren.
Una vez establecida la clasificacin segn la expe-
riencia personal y referidos los principales trabajos de
otros autores sobre el particular, se procede en el
"Curso" a un anlisis de la situacin actual de los tipos
de AME opuestos por lo que a la distribucin de las
manifestaciones clnicas concierne: las diferentes
variedades de AME distales son tratadas por T. Sevilla
y, a su vez, las diferentes formas de AME proximales
por G. Serratrice.
Con la aportacin personal de L.P. Rowland -por-
menorizando las controversias de mxima actualidad
que los trabajos ms recientes suscitan para llegar a
comprender la etiopatogenia de la ELA y sus posibles
consecuencias teraputicas- acabar la primera parte
del "Curso" que habr sido destinada al estudio de las
enfermedades idiopticas, de fisiopatologa esencial-
mente degenerativa, con carcter heredado o no, de las
neuronas motoras ubicadas en las astas anteriores de
la mdula espinaL
No poda finalizar un "Curso" sobre enfermedades
de las neuronas motoras sin invocar un tipo de afeccio-
nes de base inmunolgica que pueden, cnicamente,
confundirse con formas peculiares de AME o aun con
la ELA y que es preciso diferenciar de stas
44
. La tras-
cendencia prctica de su diagnstico es obvia, de ah
que estas afecciones deban presidir siempre el diag-
nstico diferencial ante cualquier supuesta enferme-
dad de neurona motora. Aparte de los datos electrofi-
siolgicos -generalmente determinantes a la hora de
dilucidar aquel diagnstico diferencial- posee gran
valor diagnstico, y se vislumbra tambin valor pato-
gentico la presencia de anticuerpos antiganglisidos
en algunas de estas afecciones. La determinacin de
anticuerpos antiganglisidos ha irrumpido, por lo
tanto, con fuerza en el estudio de las neuropatas y
neuronopatas motoras. Tal determinacin exige labo-
ratorios competentes, personal especializado y expe-
riencia en patologa neuromuscular y neuroinmunolo-
ga por parte del neurlogo que trata a estos pacientes.
El equipo de trabajo de L Illa, que rene estas condi-
ciones, tratar, en la ltima parte de este "Curso", del
estado actual de los anticuerpos antiganglisido en
neuropatas y neuronopatas motoras.
Deseamos y esperamos que este "Curso" influya
positivamente para que tras l quede en cada uno de
los asistentes al mismo una mejor comprensin de este
tipo de enfermedades neuromusculares, ms anhelo
para proseguir la actualizacin de conocimientos, y
quin sabe si para influir en ellos y, a buen seguro,
ms predisposicin en el cuidado de los pacientes con
enfermedades de las neuronas motoras.
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Enfermedades de la neurona motora:
formas de muerte neuronal?
I. Ferrer
Unidad de Neuropatologa. Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Prncipes de Espaa. Universidad de Barcelona.
L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
Las enfermedades de las motoneuronas en los seres
humanos, entre las cuales se encuentran la esclerosis
lateral amiotrfica (ELA) y las atrofias musculares
espinales (AME), se caracterizan por la prdida de
motoneuronas y la cromatlisis en clulas restantes
del asta anterior de la mdula espinal. Las neuronas
motoras estn llenas de neurofilamentos fosforilados
e inclusiones filamentosas y granulares generalizadas
que conforman cuerpos de tipo Lewy en los pacientes
con ELA. Adems, en los enfermos d,e ELA con
sintomas predominantes de dficit de neurona motora
inferior y rpida evolucin del cuadro clnico, se
observan con frecuencia dilataciones neurticas llenas
de neurofilamentos fosforilados. Las AME tambin
afectan a otras especies. Los principales hallazgos
patolgicos en el asta ventral son la prdida de
motoneuronas y la presencia de clulas cromatolticas
llenas de neurofilamentos fosforilados. Tanto en el
hombre como en los animales se observa una prdida
de aferencias sinpticas en las clulas cromatolticas
pero no en las neuronas motoras de aspecto normal,
lo cual sugiere que la prdida de sinapsis es un
proceso tardo en la enfermedad de motoneurona.
Estas caractersticas morfolgicas, unidas a la
ausencia de c-Jun/AP-1 y marcaje in situ del ADN
fragmentado en el ncleo de las clulas agonizantes,
son diferentes a las encontradas durante el proceso de
muerte natural (programada) de las clulas en el
desarrollo normal. Si bien se observan deleciones en
los genes SMN y NAIP situados en Sq en los enfermos
de AME, el programa de muerte celular en AME no
debera considerarse como una mera persistencia o
reactivacin de la muerte natural (programada) de las
clulas durante el desarrollo normal.
Palabras clave:
Enfermedad de la neurona motora. Esclerosis lateral amiotrfica.
Atrofia muscular espinal. Enfermedad de Werdnig-Hoffmann.
Atrofia muscular espinal bovina. Neurofilamentos fosforilados.
Ubicuitina. Cuerpos de Lewy. Cuerpos de Bunina. Balonamientos
axonales. Sinaptofisina. Muerte celular programada. Apoptosis. e-
Jun. Marcaje in situ del ADN fragmentado. SMN. NAIP.
Este trabajo ha sido realizado en parte con la ayuda FIS 96-2.187.
Correspondencia y soli citud de separatas: Dr. l. Ferrer.
Unidad de Neuropatologa. Servicio de Anatoma Patolgica.
Hospital Prncipes de Espaa. Universidad de Barcelona.
Feixa Llarga. s/n. 08907 L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
Motoneuron diseases:
a type of programed cell death?
Motor neuron diseases in humans, which include
amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and spinal
muscular atrophies (SMAs), are characterized by
motomeuron loss and chromatolysis in sorne or
many remaining cells of the anterior hom of the
spinal cord. Motomeurons are filled with
phosphorylated neurofilaments, and ubiquitinated
filamentous and granular inclusions which conform
Lewy-like bodies in ALS patients. In addition, axonal
balloonings filled with phosphorylated
neurofilaments are usually observed in ALS patients
with predominant signs of spinal motor neuron
deficits and rapid clinical course. SMAs also occur in
other species. Loss of motomurons and
chromatolytic cells filled with phosphorylated
neurofilaments are the main pathologic findings in
the ventral hom. In both humans and animals, loss
of synaptic afferents is found in chromatolytic cells
but not in normally-appearing motomeurons, thus
suggesting that loss of synapses is a later event in
motor neuron disease. These morphological features,
together with the lack of c-Jun/AP-1 immunostaining
and lack of staining with the method of in situ
labelling of nuclear DNA fragmentation of dying
cells, are different from those found during the
process of naturally occurring (programmed) cell
death in normal development. Although deletions in
the SMN and NAIP genes located in Sq are found in
patients with SMA, the cell death programme in
SMA should not be considered as a mere persistence
or reactivation of naturally occurring (programmed)
cell death during normal development.
Keywords:
Motor neuron disease. Amyotrophic lateral sclerosis. Spinal
muscular atrophy. Werdnig-Hoffmann disease. Bovine spinal
muscular atrophy. Phosphorylated neurofilaments. Ubiquitin. Lewy
bodies. Bunina bodies. Axonal ballooning. Synaptophysin.
Programmed cell death. Apoptosis. e-Jun. In situ labelling of
nuclear DNA fragmentation. SMN. NAIP.
INTRODUCCIN
Las enfer medades de la neurona motora en el ser
humano incluyen la esclerosis lateral amiotrfica, las
atrofias musculares espinales de la infancia y de la
adolescencia: tipo 1 (enfermedad de Werdnig-Hoff-
7
mann), tipo 2 y tipo 3 (enfermedad de Kugelberg-
Welander) y la atrofia muscular espinal-bulbar del
adulto recesiva ligada al cromosoma X (enfermedad
de Kennedy). Se han descrito enfermedades de neuro-
na motora en distintas especies animales, en su mayo-
ra semejantes a atrofias musculares espinales en el ser
humano.
Estudios genticos recientes han mostrado mutacio-
nes en el gen de la superxido dismutasa 1 (SODl),
localizado en el cromosoma 21 en formas familiares
de inicio precoz de esclerosis lateral amiotrfica
1
. As
8
Fig. l. Alteraciones en el asta
anterior de un paciente con escle-
rosis lateml amiotrfica espotdi-
ca. A: balonamiento axonal (fle-
cha clara); E: balonamientos axo-
nales intensamente argirfilos
(flechas claras); C: acumulaciones
de neurofilamcntos de 10-15
nm de dimetro en un haZana-
miento axonal; D y E: Inclusiones
hialinas (asterisco) y cuerpos de
tipo Lewy (flechas oscuras) en 2
motoneuronas de la mdula espi-
nal; n: neurona; A, D, E: hemato-
xilina y eosina; E:
chowsky; C: microscopia electr-
nica, contraste con acetato de
uranio y citrato de plomo. A y E, x
160; e, x 25.ooo.- D y E, x 1.ooo.
mismo, se han descrito alteraciones en la regin
Sqll.3-13.1 en formas de atrofia muscular espinal
infantil y juveniF
5
. Finalmente, se han descrito expan-
siones del triplete CAG en el exn 1 del gen receptor de
andrgeno (Xqll-12) en la enfermedad de Kennedy
6
8
.
El significado de estas alteraciones genticas y su rela-
cin con las manifestaciones clnicas y neuropatolgi-
cas no est suficientemente establecido en la actuali-
dad.
En esta revisin se tratan los cambios morfolgicos
de las motoneuronas espinales en la esclerosis lateral
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l. FERRER.- ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA: FORMAS PROGRAMADAS DE MUERTE NEURONAL?
amiotrfica y en las atrofias musculares espinales en el
ser humano y en animales, particularmente en terne-
ras, obtenidos de nuestros archivos de la unidad de
neuropatologa. Posteriormente, se discuten aspectos
relacionados con las modificaciones de conexiones
sinpticas aferentes en la esclerosis lateral amiotrfica
y en las atrofias musculares espinales con el objeto de
comprender si existen alteraciones tempranas en la
sinaptognesis de los sistemas aferentes en enfermeda-
des de neurona motora. Finalmente, se contemplan los
conocimientos actuales sobre la muerte celular de
motoneuronas durante el desarrollo normal y en enfer-
medades de neurona motora y se discute la posible
implicacin de muerte celular programada en las
enfermedades de neurona motora.
ALTERACIONES MORFOLGICAS
ESPINALES EN LA ESCLEROSIS
LATERAL AMIOTRFICA
Las alteraciones morfolgicas de la mdula espinal
en pacientes con esclerosis lateral amiotrfica se
caracterizan por prdida de motoneuronas y astrocito-
sis, junto a palidez o desmielinizacin de los haces
piramidales
9
En las formas hereditarias es. frecuente
encontrar afectacin de los haces posteriores y espino-
cerebelosos, as como inclusiones hialinas en el asta
anterior
10
11
. Sin embargo, estas alteraciones no son
especficas de las formas hereditarias ya que se
encuentran tambin en formas espordicas
12
-
15
. Estas
alteraciones fueron descritas hace aos en un paciente
de nuestro entorno
16
(fig. 1).
Los cambios cromatolticos preceden a la prdida
neuronal y son frecuentes tambin los baionamientos
axonales, en especial en pacientes con cuadros rpida-
mente evolutivos y afectacin principal de motoneuro-
na inferior. Las neuronas cromatolticas y los balona-
mientos axonales contienen agregados de neurofila-
mentos de 10 nm de dimetro que ocupan gran parte
del soma y de los procesos celulares
13
17
-
23
. Estudios
inmunohistoqumicos han mostrado que estas acumu-
laciones estn constituidas por neurofilamentos fosfo-
rilados142124. Las neuronas cromatolticas contienen
adems vesculas y material granular perifrico, as
como alteraciones de las organelas citoplsmicas
25
. Se
ha observado que la mayora de neuronas que contie-
nen balonamientos axonales estn bien conservadas,
lo que sugiere que los balonamientos axonales prece-
den al dao citoplsmico
26
.
Algunas neuronas del asta anterior en pacientes con
esclerosis lateral amiotrfica contienen inclusiones
semejantes a los cuerpos de Lewy e inclusiones granula-
res o en forma de madejas. Estas inclusiones son inmu-
norreactivas con anticuerpos frente a ubicuitina
24
27
-
33
.
Con microscopia electrnica aparecen formadas por fila-
mentos asociados a grnulos
25
28
29
31
-
33
. Recientemente,
se ha propuesto un esquema evolutivo en la formacin
de estas inclusiones
28
. En primer lugar, aparecen made-
\!t.

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Fig. 2. Alteraciones en el asta anterior en un paciente con
enfermedad de Werdning-Hoffmann. Prdida neuronal e imagen
de cromatlisis (flecha oscura); n: neurona; tincin de Nissl
( cresil violeta), x 160.
jas finas formadas por filamentos de 15 nm junto a gr-
nulos. Posteriormente, se forman inclusiones hialinas
con un contenido de filamentos de 15 y de 20 nm, grnu-
los, densidades amorfas y vesculas. Finalmente, se for-
man las estructuras semejantes a cuerpos de Lewy por
homogeneizacin de la regin central de las inclusiones
hialinas
28

Ms raramente, las neuronas del asta anterior pre-
sentan unas inclusiones de 2 a S ..lm de dimetro cono-
cidas como cuerpos de Bunina cuya composicin es
poco conocida
34
-
36
.
ESPINALES EN LA ENFERMEDAD
DE WERDNIG-HOFFMANN
En la mdula espinal, las alteraciones se limitan al
asta anterior donde se observa una marcada prdida
neuronal acompaada de astrocitosis. Algunas neuro-
nas restantes aparecen cromatolticas o en forma de
clulas "fantasma" con prdida masiva de los grumos
de Nissl
9
(fig. 2) . En el examen con microscopia elec-
9
trnica se observa una alteracin de las organelas cito-
plsmicas con aumento de mitocondrias, vesculas y
perfiles membranosos junto a acumulaciones de fila-
mentos37. Pueden observarse depsitos inmunorreacti-
vos para ubicuitina en las neurm:nas cromatolti-
cas303738. Las neuronas cromatolticas en la enferme-
dad de Werdnig-Hoffmann contienen neur:ofilamentos
fosforilados
23
39
.
ESPINALES EN ENFERMEDADES
DE LA NEURONA MOTORA
EN ANIMALES
Se han descrito enfermedades de la neurona motora
en perros, gatos, ratones, caballos, cabras, conejos,
cerdos y terneras
40
. La prdida de motoneuronas y la
acumulacin de neurofilamentos en muchas de las
neuronas restantes son hechos comunes a las corres-
pondientes eufennedades humanas
40
. Ratones trans-
gnicos que expresan una forma mutada de superxi-
do dismutasa (SOD), que contiene una sustitucin de
la glicina en posicin 93 por alanina, muestran bajo
microscopia electrnica vacuolas en el citoplasma e
inclusiones hialinas formadas por acumulaciones de
filamentos de 9 nm de dimetro
41
Estas alteraciones
preceden a la muerte neuronal y a la prdida de moto-
neuronas en el asta ventral.
Se han descrito atrofias musculares espinales en ter-
neras red Danish, brown Swiss y Holstein Friesian en
las que la enfermedad parece transmitirse con carcter
autosmico recesivo
42
45
. En el examen neuropatolgi-
co se detecta una prdida de motoneuronas en el asta
ventral y una degeneracin de muchas neuronas res-
tantes que aparecen llenas de neurofilamentos fosfori-
lados de 10-20 nm de dimetro (fig. 3). En las terneras
10
Fig. 3. Alteraciones en el asta a11le-
rior en la atrofia muscular espinal
bovina. A: gran mmero de neuro-
nas con cromatlisis (flechas) ; E:
las neuronas con cromatlisis pre-
sentan inmunorreactividad para
eptopos de neurofilamentos (osfori-
lados de alto peso molecular (pw1-
tas de flecha) ; 11: neurona; A: tin-
cin de Nissl (cresil violeta); E:
inmunohistoqumica para EF 1 O
contrastada con hematoxilina. A y
B, X 100.
afectadas al igual que en las formas humanas, se han
descrito depsitos inmunorreactivos para ubicuitina
en algunas motoneuronas espinales
46

DENDRITAS Y ESTRUCTURAS
SINPTICAS DE SISTEMAS
AFERENTES EN LA ESCLEROSIS
LATERAL AMIOTRFICA Y EN LAS
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES
Distintos sistemas aferentes contactan con el soma y
con las dendritas de las neuronas motoras de la mdula
espinal. Entre stos se encuentran los tractos piramida-
les, las interneuronas y aferenles sensoriales primarios
de los grupos Ia y IL Distintos trabajos se han centrado
en el estudio de las regiones celulares receptoras de las
neuronas motoras de la mdula espinal y de las cone-
xiones sinpticas que reciben estas clulas de sus siste-
mas aferentes. Estudios con el mtodo de Golgi han
puesto de manifiesto una reduccin de la arborizacin
dendrtica de las motoneuronas espinales en pacientes
con esclerosis lateral amiotrfica. Las dend1itas restan-
tes presentan marcada reduccin del dimetro y de la
longitud, lo que implica una reduccin importante de
la superficie receptora de las clulas restantes
47
. Por
otra parte, se ha estudiado la inmunorreactividad para
sinaptofisina en el asta anterior de pacientes con enfer-
medad de neurona motora. La sinaplofisina es una
protena de 38 kD con cuatro dominios transmembra-
na, localizada en el aparato presinptico, que participa
en el anclaje y fi1sin de las vesculas sinpticas. Es por
ello que la sinaptofisina ha sido ampliamente utilizada
como un marcador de terminales nerviosos. Estudios
inmunohistoqumicos han mostrado una reduccin de
la inmunorreactividad para sinaptofisina en las dendri-
tas, pero no en el soma, de las motoneuronas espinales
(
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I. FERRER.- ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA: FORMAS PROGRAMADAS DE MUERTE NEURONAL?
en pacientes con enfermedad de neurona motora
48
50
.
Sin embargo, estos datos se ven matizados por hallaz-
gos del examen con microscopia electrnica
51
53
. Se ha
observado una reduccin del nmero de sinapsis en el
soma y en la regin proximal del axn
51
53
. El nmero
de sinapsis sobre dendritas est reducido en neuronas
cromatolticas, pero se encuentra conservado en neuro-
nas sin alteraciones morfolgicas 5
2
. Ello indica que las
alteraciones sinpticas aferentes son, probablemente,
secundarias al dao de las motoneuronas. Nuestras
observaciones en atrofia muscular espinal bovina apo-
yan esta hiptesis. La inmunorreactividad para sinap-
tofisina est conservada en las neuronas sin aparentes
alteraciones morfolgicas, pero el nmero de puntos
inmunorreactivos disminuye en las neuronas cromato-
lticas (fig. 4 ).
MUERTE NEURONAL EN LAS
ENFERMEDADES DE LA NEURONA
MOTORA
Se ha sugerido que la enfermedad de Werdnig-Hoff-
mann es el resultado de un defecto gentico que afecta
al programa de muerte celular y que conduce a una
persistencia o reactivacin patolgicas de la muerte
programada durante el desarrollo
54
. Recientemente se
han descrito 2 genes, candidatos posibles, involucra-
dos en la muerte neuronal en pacientes con atrofia
muscular espinal. Por una parte, el gen SMN (Survival
Motor Neuron) presenta deleciones en un 95% de
pacientes con atrofia muscular espinal
55
. Sin embargo,
este gen presenta deleciones en algunos familiares de
nios afectados de enfermedad de Kugelberg-Welan-
der5657, lo que indica la implicacin de factores adicio-
nales para que se produzca muerte neuronal en esta
enfermedad. Por otra parte, el gen NAIP (Neuronal
Apoptosis /nhibitory Protein) presenta deleciones en
un 45% de casos de atrofia muscular espinal tipo 1 y
en un 18% de casos de atrofia muscular espinal de
tipos 2 y 3
58
. Este gen recibe el nombre por tener una
regin homloga al producto del gen de un baculovi-
rus que previene la apoptosis en las clulas de insectos
que ha infectado. Adems, NAIP tiene efectos anti-
apoptticos en distintos tipos celulares
59
. Estos datos
sugieren la existencia de un factor gentico favorece-
dor del programa de muerte en las atrofias musculares
espinales. Una hiptesis de compromiso sera que la
delecin de SMN es necesaria para padecer el trastor-
no, mientras que otras modificaciones genticas como
deleciones de NAIP participaran en el desarrollo de
los cambios neuropatolgicos y clnicos
60
.
La morfologa de las clulas que mueren durante el
desarrollo normal difiere de la muerte en las atrofias
musculares espinales. La muerte programada de las
motoneuronas espinales durante el desarrollo normal
se caracteriza por disrupcin de la membrana plasm-
tica, disociacin de los polirribosomas, vacuolizacin
de las mitocondrias y del retculo endoplsmico segui-
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Fig. 4. Inmunohistoqumica para sinaptofisina en motoneuro-
nas del asta anterior en atrofia muscular espinal bovina. A:
neurona conservada mostrando numerosas puntas inmuno-
reactivas rodeando el soma y las dendritas (puntas de flecha) ;
B: neurona con cromatfisis (asterisco) con marcada reduccin
de inmunorreactividad perisomtica para sinaptofzsina; n: neu-
rona; contraste con hematoxilina, x 400
do de retraccin del citoplasma y del ncleo
61
63
. No
existe acumulacin de neurofilamentos. Adems, la
muerte programada durante el desarrollo normal se
reconoce con el mtodo de marcaje in situ del ADN
fragmentado y las clulas comprometidas presentan
fuerte inmunorreactividad con el anticuerpo c-
Jun/AP-1 (N)
64
66
. Por el contrario, las clulas cromato-
lticas en la atrofia muscular espinal bovina no se
tien con el mtodo de marcaje in situ del ADN frag-
mentado y tampoco presentan inmunorreactividad
para la protena c-Jun
44
, lo que sugiere diferencias bio-
qumicas sustanciales en relacin a la muerte progra-
mada durante el desarrollo normal. Se ha descrito
inmunorreactividad para el antgeno relacionado con
la apoptosis y positividad con el mtodo de marcaje in
situ del ADN fragmentado en las motoneuronas espi-
nales de pacientes con esclerosis lateral amiotrfica
67
.
Estos datos deben de tomarse con cautela cuando se
examinan muestras post mortem, ya que el retraso
entre la muerte y el procesamiento del tejido puede
dar lugar a positividad no especfica del mtodo de
marcaje in situ del ADN fragmentado.
11
Es conocido que no todas las formas de muerte celu-
lar programada tienen los mismos rasgos morfolgi-
cos, probablemente como resultado de los distintos
mecanismos que intervienen en las diferentes formas
de muerte6
8
. De la misma mq.nera, aun admitiendo que
la muerte de motoneuronas en las atrofias musculares
espinales depende de un programa de muerte celular,
los resultados morfolgicos disponibles sugieren que
esta forma de muerte celular difiere de la muerte pro-
gramada durante el desarrollo normal. Es por ello que
la muerte patolgica en las atrofias musculares espina-
les no debe ser considerada como una mera persisten-
cia o reactivacin de la muerte programada durante el
desarrollo normal, al menos no hasta que los mecanis-
mos genticos y moleculares que regulan estos proce-
sos sean conocidos con mayor detalle.
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13
Contribucin de la gentica molecular
al estudio de la atrofia muscular espinal
E. Bussaglia, E. Tizzano y M. Baiget
Unitat de Genetica Molecular. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Las atrofias musculares espinales constituyen un
grupo de enfermedades hereditarias, caracterizadas
por la degeneracin del asta anterior de la mdula
espinal. Los estudios moleculares de la misma
comenzaron a partir del ao 1990 con la localizacin
de la regin genmica responsable de la enfermedad
en el cromosoma 5q13. En 1995, la identificacin en
dicha regin de los genes SMN (Survival Motor
Neuron) y NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory
Protein) ha ofrecido nuevas posibilidades para el
estudio de la enfermedad. Una de las caracteristicas
principales de estos genes es que estn duplicados,
formando parte de dos elementos (centromrico y
telomrico) que incluyen microsatlites tambin
repetidos, haciendo esta zona particularmente
inestable. La patologa molecular observada en los
afectados es consecuencia de esta inestabilidad: se
han descrito deleciones y conversiones gnicas en el
gen SMN, independientemente de la gravedad de los
sntomas. Estos conocimientos moleculares hacen
posible confirmar el diagnstico clnico en la
mayoria de los enfermos y realizar diagnstico
prenatal de certeza en las parejas con alto riesgo de
recurrencia. Tanto la determinacin de la funcin de
estos genes como su contribucin a la patogenia de
la enfermedad ayudarn a establecer las bases de
nuevas estrategias teraputicas a fin de evitar o
detener la degeneracin de la motoneurona anterior.
Palabras clave:
Atrofia muscular espinal lAME). Gen SMN. Gen NA!P. Ueleciones.
INTRODUCCIN
La atrofia muscular espinal (AME}. es una enferme-
dad neuromuscular caracterizada -por-Ja degeneracin
de las clulas del asta anterior de la mdula espinal,
con debilidad proximal y simtrica y con atrofia pro-
gresiva de los grupos musculares.
La AME ocupa el segundo lugar en frecuencia, des-
pus de la fibrosis qustica, entre las enfermedades
genticas graves con un patrn de herencia autosmi-
co recesivo, y constituye una de las principales causas
CotTespondencia y solicitud de separatas: Dra. E. Bussaglia.
Unitat de Genetica Molecular. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Pare Claret, 167. 08025 Barcelona.
14
The contribution of molecular genetics
to the study of spinal muscular atrophy
Spinal muscular atrophies constitute a group of
hereditary diseases characterized by degeneration of
the anterior horn of the spinal cord. Molecular
studies began in 1990 with the location of the
genome region responsible for the disease in
chromosome 5q13. New directions for research were
opened in 1995 with the identification of the affected
region in the survival motor neuron (SMN) genes
and the neuronal apoptosis inhibitory protein genes.
A main feature of these genes is that they are
duplicate, forming part of two elements (centromeric
and telomeric) that include mini-satellites that are
also repeated, making this zone particularly
unstable. The molecular abnormalities found in
patients are a consequence of that instability: gene
deletions and conversions in the SMN gene have
been described independently of whether symptoms
were severe or not. Molecular data make it possible
to confirm the clinical diagnosis of most patients
and to provide certain prenatal diagnosis for couples
that are at high risk of passing on the disorder.
Determining both the function of these genes and
their pathogenesic role will help to ground new
therapeutic strategies that will prevent or detain
motor neuron degeneration.
Kevwords:
Spinal muscular atrophy (SMA). SMN gene. NAIP gene. Deletions.
hereditarias de mortalidad infantil. Este trastorno no
tiene tratamiento efectivo y el defecto bioqumico cau-
sante de la enfermedad an no se conoce.
La AME se clasifica en 3 grupos segn la gravedad
de los sntomas, la edad de aparicin de los mismos y
la evolucin
1
(tabla 1). La forma aguda tipo l. o enfer-
medad de Werdnig-Hoffmann, se manifiesta en el pe-
rodo neonatal o en los primeros meses de vida. Los
afectados nunca alcanzan la capacidad de sentarse y
mueren antes de los 2 aos. La forma intermedia tipo
II y la forma crnica tipo III, o enfermedad de Kugel-
berg-Welander, son clnicamente ms heterogneas.
En la primera, los sntomas aparecen antes de los 18
meses, los pacientes no llegan a deambular y la muerte
se produce despus de los 2 aos. En la tipo III los sn-
(
e
e
------------------------------- ------ ---- - --- ... --- - .. - - --
o
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o
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o
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E. BUSSAGLIA ET AL-CONTRIBUCIN DE LA GENTICA MOLECULAR AL ESTUDIO DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Fig. l. Esquema de la regin Sq 13
que contiene dos elementos repetidos
eel V Ece" orientados "cabeza-cabeza"
y qte contienen los genes SMN,
NAIP v cBCD541. Los microsatlites
c212 v c272 estn tambin conteni-
dos dichos elementos y original-
mente contribuyeron a la caracteri-
zacin de las primeras deleciones
descritas en la regin. ''seudogn;
Cen.: centromrico; Tel.: telomrico.
*NAIP c272 c212 c212 c272 NAIP
Cen. Tel.
.. cscD541
SMN

tomas se presentan a partir de los 18 meses, los enfer-
mos llegan a deambular y en general alcanzan la edad
adulta.
BASES MOLECULARES DE LA
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Los estudios de ligamiento gentico iniciados en
1990 demostraron que el gen responsable de las tres
formas de AME estaba localizado en el cromosoma
Sq13, lo que sugiere que los tres tipos clnicos eran for-
mas allicas de un mismo gen
2

3
. Estos hallazgos indi-
caban que los diferentes grados de afectacin de la
enfermedad podran ser consecuencia de diferentes
mutaciones en el mismo locus, siendo esta situacin
similar a la observada en las distrofias musculares de
Duchenne y Becker.
Estudios posteriores describieron nuevos marcado-
res de ADN, la mayora de ellos sondas microsatlites,
que permitieron identificar recombinantes .y reducir el
intervalo dellocus AME
4
-8.
En la regin 5ql3 se caracterizaron otros elementos
genmicos homlogos y repetidos que la hacen parti-
cularmente inestable. El hallazgo de una frecuencia
alta de deleciones (heredadas o de novo) en los enfer-
mos de AME mediante el anlisis de marcadores
microsatlites confirm dicha inestabilidad
9
-
12
. En
enero de 1995 se identificaron v caracterizaron 2 genes
en la regin 5q13: SMN, motor neuron
13
y
NAIP, neuronal apoptosis inhibitor protein
14

En la regin candidata de la AME se identific un
elemento duplicado e invertido de aproximadamente
500 kb denominado elemento centromrico (Eccn) y
telomrico (Ete
1
)
13
(fig. 1). El gen SMN, localizado en
el Etel (fig. 1 ), est constituido por 8 exones y se trans-
TABLA l. Clasificacin de las atrofias musculares
espinales
Tipo 1 Primeros 1 Evolucin
1 sntomas
'

I (grave) 0-6 meses Hipotona severa < 2 aos
II (intermedia) < 18 meses No mantiene
bipedestacin > 2 aos
III (moderada) > 18 meses Deambulacin
autnoma Edad adulta
Cen. -1
Exn 7
Exn 8
cscos41 SMN
Exn 8 Exn 7 Exn 7 Exn8
1 1 H'-----1 l ______ l ___.f- TP.l .
tttt tttt
'
Codn 280
. ...
nt 1:155 .. _
TTA
TTT"
. TGG .
: , )GA .
. .
Fig. 2. Diferencias de los genes SMN y cBCD541. stas consis-
ten en sustituciones de una base en los intrones 6 y 7 y en los
exones 7 y 8.
cribe en un ARNm de 1,7 kb. Aunque se expresa en
una amplia variedad de tejidos, como corazn, cere-
bro, placenta, pulmn, hgado y rin, es particular-
mente abundante en el tejido muscular. La protena
que codifica no presenta homologa con las hasta hoy
da conocidas y su peso molecular estimado es de 32
kD. Su funcin todava no est determinada y su com-
promiso con el desarrollo de la enfermedad es. actual-
mente, desconocido.
En el Ecen se identific otro gen, denominado
"BCD541, que es prcticamente idntico al gen SMN
aunque la orientacin de ambos genes es opuesta
(fig. 1 ). El anlisis de la secuencia de los exones y las
regiones flanqueantes ha puesto de manifiesto que el
gen SMN y su homlogo (cBCD541) tienen cinco dife-
rencias, que no modifican la secuencia de aminoci-
dos de la correspondiente protena (fig. 2). Sin embar-
go, estas diferencias son tiles para realizar el diagns-
tico molecular (vase posteriormente).
El gen NAIP tiene un tamao de 70 kb, est consti-
tuido por 16 exones y transcribe un ARN de 7 kb en
hgado, placenta, mdula espinal y linfoblastos. La
protena que codifica es de 1.232 aminocidos (AA)
con un peso molecular de 140 kD14. Los AA codifica-
dos por los exones 5, 6 y 7 tienen un 3% de homologa
con 2 protenas inhibidoras de la apoptosis CpiAP y
OpiAP, que son codificadas por 2 baculovirus.
Tambin se han caracteri zado en la regin 5ql3
otras copias del gen NAIP, llamadas seudogenes NAIP,
que son versiones del mismo que estn truncadas o
15
NEUROLOGA. VOLUMEN 11, SUPLEMENTO 5, DICIEMBRE 1996
delecionadas internamente (fig. 1). Se han observado
de 4 a 5 copias de los seudogenes NAIP por cromoso-
ma 5 en la poblacin general.
PATOLOGA MOLECULAR
EN LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
El anlisis de los exones 7 y 8 del gen SMN indic que
estaban delecionados en ambos cromosomas en ms
del 90% de los afectados de AME, cualquiera que fuera
la forma clnica de la enfermedad. En aquellos casos sin
delecin mayor se detectaron pequeas deleciones o
mutaciones puntuales, demostrando que .las alteracio-
nes en el gen SMN contribuyen al fenotipo AMElJ
15
.
Se ha encontrado que el 93% de los pacientes espa-
oles afectados de AME tienen delecionado o inte-
rrumpido el gen SMN. En uno de estos pacientes se
observ un episodio de conversin genica, donde el
exn 7 del gen SMN cambiaba a su copia centromrica
altamente (cBCD541) homloga (fig. 3). En el 7% res-
tante de los afectados se detect una delecin de 4
pares de bases (pb) (AGAG) en el codn 133-134 del
exn 3 del gen SMN que produca un codn stop pre-
maturo (fig. 4). Esta mutacin tambin estaba presen-
te en los tres tipos de AME y su caracterizacin apoya
el hecho de que las mutaciones en el gen SMN son las
responsables de la AME
16
El gen cBCD541 est pre-
sente en todos los pacientes mientras que el 5% de los
individuos normales tienen delecin homozigota de
los exones 7 y 8 de dicho gen.
T
5' - - ~ !
T !
5' ---1
e
7
T
7
e
Paciente
T
Control
T
8
T
a
3'
:--- 3'
Fig. 3. Esquema de la conversin gnica detectada en uno de
los pacientes espaoles en el que el exn y el intrn 7 del gen
SMN correspondan a la secuencia del gen ''BCD541; C: centro-
mrico; T: telomrico.
La presencia de deleciones en algunos padres
17
y en
algunos hermanos asintomticos de enfermos de AME
con un haplotipo idntico
18

19
unido a la falta de una
correlacin fenotipo-genotipo, sugieren la presencia de
otros factores, por ejemplo, otro gen en la regin 5q13
o en otra zona del genoma que modifique el fenotipo
AME. Uno de estos candidatos es el gen NAIP, cuyas
deleciones son mucho menos frecuentes, pues se han
descrito deleciones homozigotas del exn 5 en el 45 al
60% de los enfermos tipo I y en el 10 al 20% de los
tipos II y III
14
. Dado que hasta el momento no se ha
detectado ningn enfermo de AME con el gen SMN
normal y delecin homozigota del gen NAIP, se ha
postulado que este ltimo funcionara como un gen
modificador. Un 3% de los padres asintomticos de los
pacientes presentan delecin homozigota del exn 5
del gen NAIP; sin embargo, estos resultados son difci-
les .de evaluar dado el nmero elevado de copias de
dicho exn en la regin 5q13. Tambin se ha postula-
do que el alelo NAIP sin mutacin estara frecuente-
mente delecionado, hecho que confirmara la alta ines-
tabilidad de la regin Sq13
2
o.
La incidencia de deleciones de los genes SMN
y NAIP es ms elevada en la forma grave de la enfer-
medad (tipo I) que en las formas crnicas (tipos II y
Iii)
21

22
. La gran mayora de los afectados de AME de
tipos II y III tienen slo delecionado el gen SMN. De
esta manera, el tamao de las deleciones estara direc-
tamente relacionado con la gravedad de la enferme-
dad. Dado que ambos genes se presentan en mltiples
copias en la regin, se ha postulado que el grado de
afedacin estara determinado por el nmero de di-
chas copias
13

23
. Esta hiptesis tambin est apoyada
fuertemente por el anlisis de los microsatlites, muy
cercanos al locus AME, que se presentan con ms de
una copia en cada cromosoma 5, detectndose una
correlacin muy clara entre la gravedad de la enferme-
dad y el nmero de alelos de dichos marcadores
24
.
DIAGNSTICO MOLECULAR
DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Confin.nacin del diagnstico clnico
La deteccin de deleciones homozigotas de los exones
7 y 8 del gen SMN en los afectados de AME permite
confirmar el diagnstico, sin poder establecer el grado
de gravedad, en aproximadamente el 90% de los casos.
N 5' / AAT A ~ GAG CAA AAT CTG TCC GAT CTA CTTTCC CCA ATC TGT GAA GCT AAT: ::'
;
M 5' ; AAT AGG AGC AAA ATC TGT CCG ATC TAC TTT CCC CAA TCT GTG AAG TAG! 3'
16
Fig. 4. Esquema de las secuencias
normal (N) y la mwada (M) del
exn 3. La del AGAG altera el molde
de lectura produciendo un codn
stop 45 pares de bases hacia el
extremo 3'. En verde se indica la
delecin y en rojo el codn stop.
(
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------ - ---- - ----- --------
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...
...
...
Exn 7 Exn 8
Fig. 5. Anlisis directo del gen SMN mediante la tcnica del
SSCP en una familia afectada de AME cuya genealoga se repre-
senta en la figura 6. Las flechas sealan las bandas correspon-
dientes a los exones 7 y 8 del gen SMN. Il: 1 y II:3 presentan
delecin de los exones 7 y 8 del gen SMN.
Las diferencias moleculares que existen entre los
exones 7 y 8 de los genes SMN y cBCD541 permiten
distinguir ambos genes mediante la tcnica del SSCP
(Single-Strand Conformational Polymorphism). Este
mtodo se utiliza para diferenciar fragmentos peque-
os de ADN que difieren en slo una base, basndose
en la diferente conformacin que adoptan estas cade-
nas sencillas de ADN. La figura 5 recoge el patrn de
SSCP de los exones 7 y 8 en los miembros de una
familia afectada de AME. Estos exones tambin se
pueden analizar mediante la amplificacin del ADN
por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y pos-
terior digestin con enzimas de restriccin.
En aquellos casos en los que no se detecta delecin
homozigota es posible que el paciente tenga otra
mutacin en uno o en ambos cromosomas. Para ello
se analiza el exn 3 a fin de detectar la del AGAG, que
es la siguiente mutacin ms frecuente en nuestra
poblacin
16
Si sta tampoco se detectara, debe estu-
diarse el resto del gen para la bsqueda de alguna otra
mutacin. Esta investigacin, que es laboriosa y con-
sume mucho tiempo, debera realizarse con la previa
reconfirmacin clnica del diagnstico. Si la deteccin
es negativa es posible que los mtodos empleados no
detecten el 100% de las mutaciones o que el paciente
realmente no se trate de una AME.
Diagnstico de portadores
Al ser un trastorno autosmico recesivo, ambos
padres de un paciente afectado son portadores de la
enfermedad (un cromosoma 5 con la mutacin y otro
normal). Con los mtodos actuales no es posible an
realizar un diagnstico de portadores fiable mediante
el anlisis de los exones 7 y 8 del gen SMN. Por lo
tanto, se debe recurrir al anlisis indirecto con los
marcadores del ADN ms cercanos allocus AME y de
esta manera determinar el haplotipo a riesgo de trans-
mitir la enfemedad. Para este anlisis es imprescindi-
ble contar con muestra de ADN del afectado. El incon-
veniente de este mtodo es que existe la probabilidad
1:1 1:2
0586 9,6 7,6 11
r
058465 1 2 2
058435 1 2 2
05F1508 E AC AB OF
058610 1 2 1 1
058112 1 2 2 2
058127 1 3 4 2
IV:1 111:2 11:3
'1r
7 ! ~ r
''Ir
1 ' 2
1 ~ 1
E OF AC DF E OF
1 1 2 1
1 ~ 1
1 2 2 2 1 2
1 : 2 3 2
1 . 2
Fig. 6. Genealoga de una familia afectada de AME tipo 11 con
los haplotipos correspondientes, construidos a partir de los
marcadores indicados en la parte superior izquierda. II:2 es
portadora de la enfennedad dado que ha heredado el haplotipo
materno de riesgo y el haplotipo paterno sano. El diagnstico
prenatal efectuado en vellosidad corial (ll:3) indica que ha
heredado los haplotipos de riesgo, estando entonces afectado de
la enfermedad.
de recombinacin entre el marcador y el locus AME.
La figura 6 expone la genealoga de una familia afecta-
da con los haplotipos obtenidos mediante el anlisis
indirecto.
Diagnstico prenatal
La evolucin desfavorable y el alto riesgo de recu-
rrencia de la enfermedad hace que un nmero elevado
de parejas con un riesgo de 1 en 4 (25%) soliciten diag-
nstico prenatal. La mayora de las familias que con-
sultan para esta prueba son de AME tipo 1, cuya evolu-
cin fatal en los primeros 2 aos de vida dificulta
poder disponer de muestra de ADN del afectado. Para
solventar este problema es posible conseguir material
de estudio a partir de tejidos (biopsias musculares o
autopsias) o manchas de sangre seca del test de Guth-
rie.
Antes de la identificacin del gen SMN el diagnsti-
co prenatal molecular de AME se realizaba de manera
indirecta mediante marcadores de ADN. Actualmente
ha cambiado sustancialmente la estrategia de estudio,
ya que es posible realizar un diagnstico directo
mediante el anlisis de los exones 7 y 8 del gen SMN,
siempre y cuando el afectado de la familia presente
una delecin homozigota de dichos exones. El anlisis
directo permite nicamente el diagnstico de afectado
o no afectado dado que para el estudio de portadores
se requiere un anlisis indirecto. En la figura 6 se
17
SITUACIN ESTRATEGIA
Caso ndice con
delecin homozigota ____.,Directa
del exn 7 y 8 SMN
Caso ndice con
delecin AGAG
heterozigota
del exn 3
Caso ndice sin
Exclusin
< Indirecta
delecin homozigota ____., Indirecta
del exn 7 y 8 SMN
RESULTADOS
POSIBLES
Afectado
No afectado
No afectado
Afectado
portador
No portador
'----------'' .

Sin caso ndice
dicponiblc para
estudio
- - ..... Directa
/Delecin SMN __ ;
"- . ----------- ----- ..
"A.. No delecin SMN __. Diagnstico
:-. .
, .
exponen los resultados de un diagnstico prenatal. En
la figura 7 se enumeran las situaciones posibles de
diagnstico prenatal y la estrategia ms conveniente
en cada una de ellas.
CONCLUSIONES
Se han realizado importantes avances en el conoci-
miento de la patologa molecular de la AME que sirven
para el diagnstico de la enfermedad, pero a(m quedan
muchos puntos por resolver: establecer el defecto bsi-
co, lograr un mejor conocimiento de la correlacin
genotipo-fenotipo, la identificacin de otros posibles
genes modificadores de la evolucin de la enfermedad,
la determinacin de la funcin del producto de los
genes SMN y NAIP y la posibilidad de realizar diag-
nstico de portadores por anlisis directo. Todo esto
contribuir a establecer las bases de nuevas estrategias
teraputicas para corregir o detener la degeneracin
de la motoneurona anterior.
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tions in autosomal recessive proximal spinal muscular
atrophy: association of marker genotype with disease
severity and candidate cDNAs. Hum Mol Genet 1995; 8:
1.273-1.284.
19
Exploracin electrofisiolgica
en las enfermedades de motoneurona
J.M. Espadaler-Gamissans
Servicio de Neurofisiologa Clnica. Hospital del Mar. Universidad Autnoma de Barcelona.
Los estudios electrodiagnsticos son una
importante ayuda en el diagnstico de las
enfermedades de motoneurona, y contribuyen, en
ocasiones, a orientar el pronstico del curso clnico
del paciente. Han contribuido, adems, a facilitar la
comprensin de los fenmenos clnicos de estas
enfermedades. La introduccin de las tcnicas
de estimulacin de la corteza motora ha permitido
el estudio de la va motora descendente, alterada
en aquellas formas clnicas de esclerosis lateral
amiotrfica (ELA) con predominio de alteraciones
de la primera neurona motora. La anomala ms
importante de esta tcnica es la disminucin en la
amplitud de las respuestas motoras, como reflejo de
la prdida de neuronas motoras, superiores e
inferiores. Los estudios electromiogrficos de aguja
coaxial proporcionan informacin de la denervacin
de fibras musculares, y de las alteraciones de las
unidades motoras, cuya amplitud y duracin estn
aumentadas. Las conducciones nervosas motoras y
sensitivas estn conservadas: las tcnicas de fibra
nica y macro-EMG muestran cambios indicativos
de reinervacin colateral de las terminales axonales
de las unidades motoras supervvientes, en un
proceso de reinervacin compensadora.
Sin embargo, ninguna de estas tcnicas proporciona
una medida directa del nmero de unidades motoras
existentes en un msculo. El conocimiento del
nmero de unidades motoras que inervan un msculo
es una ayuda esencial para el seguimiento evolutivo de
estas enfermedades, as como para la valoracin de la
eficacia de hipotticos tratamientos. Se han descrito
varias tcnicas de estimacin del nmero de unidades
motoras, si bien ninguna de ellas ha recibido una
aceptacin general. Describimos cada una de ellas,
sopesando sus ventajas y limitaciones tcnicas. En la
actualidad no puede afirmarse cul de estas tcnicas
puede ofrecer un recuento de unidades motoras ms
prximo a la realidad.
Palabras clave:
Enfermedad de neurona motora. Esclerosis lateral amiotrfica.
Atrofia muscular espinal. Enfermedad de Werdnig-Hoffmann.
Enfermedad de Kugelberg-Welander. Electromiografa. Unidad
motora. Estimulacin de la corteza motora. Conduccin motora
central. Reinervacin colateral. SFEMG. Macro-EMG. Densidad
de fibra. Jitter. Estimacin del nmero de unidades motoras.
Correspondencia y solicitud de separatas: Dr. J.M. Espadaler Gamissans.
Servicio de Neurofisiologa Clnica. Hospital del Mar.
P." Martimo, 25-29. 08003 Barcelona.
20
Electrophysiologic assessment in motor
neuron diseases
Electrophysiologic assessment is an important
diagnostic tool in motor neuron diseases,
contributing on occasions to define a patient's
prognosis and clinical course as well as to further
011r understanding of the disease ilsdf. The advent of
motor cortex stimulation techniques facilitates the
study of impaired descending motor pathways in
predominantly upper motor neuron forms of
amyotrophic lateral sclerosis. The most important
feature of this technique is the decrease in amplitude
of muscle responses to cortical stimuli, as a
reflection of upper and lower motor neuron death.
Coaxial needle electromyography (EMG) affords data
on muscle fiber denervation as well as alterations in
motor unit potentials, whose amplitude and duration
increase. Motor and sensory nerve conduction
velocities are preserved: single fiber and macro-EMG
studies reveal changes suggestive of collateral
sprouting of distal axons in survving motor units in
a compensatory reinnervation process.
None of these techniques, however, provides a
direct measure of the number of motor units present
in a muscle, information that would be an essential
aid in following the natural course of such diseases
as well as assessing the efficacy of experimental
treatments. Severa! techniques for estimating the
number of motor units ha ve been put forth, although
none has been widely accepted. We describe the
techniques proposed, weighing the advantages and
disadvantages of each. At present it is impossible to
tell which technique best estimates the real number
of motor units present.
Kev words:
Mtor neurone disease. Spinal muscular atrophy. Werdning-
Hoffmann disease. Kugelberg-Welander disease. Electromyography.
Motor unit. Motor cortex stimulation. Central motor conduction.
Colateral reinnervation. SFEMG. Macro-EMG. Fiber density. Jitter.
Motor unit number estimation.
INTRODUCCIN
Los estudios electrodiagnsticos han constituido una
importante ayuda en el diagnstico de las enfermeda-
des de la motoneurona, contribuyendo, en ocasiones, a
proporcionar una orientacin en el pronstico de la
(

'-
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J.M. ESPADALER-GAMISSANS.-EXPLORACIN ELECTROFISIOLGICA EN LAS ENFERMEDADES DE MOTONEURONA
enfermedad. Pero, adems, han facilitado la compren-
sin de los fenmenos fisiopatolgicos que se producen
en estos procesos. Junto a los criterios de diagnstico
electrofisiolgico clsicos, la necesidad de valorar la
eficacia de hipotticos tratamientos y la aparicin de
nuevas tcnicas exploratorias han modificado los plan-
teamientos de estudio de estas enfermedades y han
proporcionado nuevos conceptos del proceso que afec-
ta a las neuronas motoras en estas enfermedades.
La introduccin de las tcnicas de estimulacin
motora cortical, elctrica o magntica
1

2
, permite la
evaluacin del tracto crtico-espinal en las
des de las motoneuronas en que resultan implicadas
las neuronas motoras piramidales, adems de las espi-
nales (esclerosis lateral amiotrfica, parlisis bulbar
progresiva o atrofia muscular progresiva).
La descripcin de las neuropatas motoras con blo-
queo de la conduccin
3

4
, y cuya clnica presenta simi-
litudes con la de las enfermedades de las motoneuro-
nas5 obliga a enfatizar el estudio de las conducciones
nerviosas, fundamentalmente en sus segmentos proxi-
males, para su diagnstico diferencial.
Las tcnicas de estimacin del nmero de unidades
motoras (MUNE)
6

7
parece que pueden proporcionar
una valoracin cuantitativamente aproximada, pero
objetiva y fiable, de la poblacin de neuronas motoras
del msculo explorado. Los estudios seriados de MUNE
aportan datos sobre la evolucin y ritmo natural de pr-
dida de neuronas motoras espinales, y una valoracin
de la eficacia de los hipotticos tratamientos ensayados.
Todo ello proporciona informacin de los fenmenos
electrofisiolgicos que suceden en la unidad motora
(UM) y durante el proceso de despoblacin o prdida de
las neuronas motoras espinales. As pues, la presencia
de actividad espontnea en reposo expresa la denerva-
cin de las fibras musculares; la observacin de ramifi-
caciones colaterales distales de los axones sugiere el
intento de una reinervacin compensadora; la hipoexci-
tabilidad dendrtica espinal puede ser expresin precoz
de la enfermedad neuronal, predecesora a la desapari-
cin de la neurona motora. Y, finalmente, las tcnicas
de estimacin del nmero de UM permiten la evalua-
cin objetiva de la poblacin de UM existente en un
msculo y el ritmo de progresin de su desaparicin as
como la distribucin de la misma, ya sea de una forma
global, o selectivamente por grupos musculares.
En este apartado, revisaremos los conceptos clsicos
y criterios de diagnstico elecrofisiolgico de estas
enfermedades, as como tambin analizaremos las
aportaciones que suponen las apariciones de las nue-
vas tcnicas de estimulacin magntica y de estima-
cin del nmero de UM.
ESCLEROSIS LATERAL
AMIOTRFICA
Las anomalas electromiogrficas clsicas en la
esclerosis lateral amiotrfica (ELA) se caracterizan por
la presencia en reposo de potenciales de fibrilacin y
ondas positivas como traduccin de un proceso de
denervacin difusa y de potenciales de fasciculacin,
menos especficos en cuanto a la existencia de dener-
vacin, pero expresin de una anomala de las UM. La
distribucin de la actividad espontnea es, por lo
menos en los estadios precoces de la enfermedad, tpi-
camente asimtrica. El patrn voluntario muestra UM
de amplitud y duracin aumentadas, con aumento del
nmero de potenciales polifsicos. El patrn al mxi-
mo esfuerzo muestra una pobreza de potenciales por
reduccin del nmero de UM
8

En la mayora de casos la amplitud de los potencia-
les y velocidad de conduccin sensitiva es normal, y la
presencia de anomalas debe sugerir otro diagnstico
o enfermedad. La conduccin nerviosa motora puede
mostrar una leve disminucin de la velocidad, no sien-
do nunca inferior al 70% del valor normal, as como
reduccin de la amplitud del potencial motor evocado,
tanto en respuesta a la estimulacin proximal como a
la distal del tronco nervioso
9

Se ha descrito la presencia de respuestas decremen-
ta les frente a estimulacin repetitiva lenta en pacien-
tes con ELA, presentes en un 67% de estos
pacientes
10
, en los que la mencin de fatigabilidad
como sntoma no es infrecuente. La normalizacin de
la respuesta repetitiva, mediante fro local o la admi-
nistracin de edrofonio, en los pacientes con miaste-
nia gravis, contribuir a realizar el diagnstico dife-
rencial8.
El estudio de los componentes de una UM, mediante
aguja coaxial, revela inestabilidad entre sus compo-
nentes '(fig. 1), que se corrobora con la presencia de
anomalas en el estudio mediante electrodo de fibra
nica (SFEMG)
11
, caracterizadas por el incremento de
densidad de fibra y de fenmenos de Jitter. El electro-
do de fibra nica registra el sincronismo de la despola-
rizacin de un par de fibras musculares pertenecientes
a la misma UM. Por tanto, su estudio incluye la explo-
racin del funcionalismo del axn terminal, de la
unin neuromuscular, y de la fibra muscular. La alte-
racin de este sincronismo, traducido por fenmenos
de Jitter y bloqueos, puede ser debida en las enferme-
dades de motoneurona a un trastorno de la transmi-
sin neuromuscular o a una inestabilidad de la termi-
nal axmica regenerante inmadura. El proceso de
degeneracin de un axn terminal en experimentos
con lesiones denervantes tiene una evolucin de unos
10 a 15 das, mientras que el tiempo necesario para el
proceso de reinervacin oscila entre lOO y 180 das.
Por tanto, la probabilidad de que los fenmenos de lit-
ter y bloqueo sean por trastorno de la transmisin de
la placa muscular es de 1/20. Es decir, la observacin
de estos fenmenos debe ser atribuida fundamental-
mente a la inestabilidad de los axones regenerantes
indicando la existencia de procesos de reinervacin
colateral. Dicha reinervacin colateral comporta el
incremento del nmero de fibras musculares de una
UM y, en consecuencia, es mayor el nmero de poten-
21
------------------ ------------- - --- .
NEUROLOGA. VOLUMEN 11. SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
1.
37
1.
38
1.
3g,
1.
431
1.
441
500 !J.V
20 ms
500 !J.V
20 ms
Fig. l. Imagen de una unidad motora polifsica, con compo-
nentes inestables, probablemente por reinervacin colateral, en
un paciente con ELA.
ciales de fibras musculares de una UM registrables por
el electrodo de fibra nica y que, por definicion, perte-
necen a dicha UM. Este nmero de potenciales de
fibras musculares registrables constituye el concepto
de densidad de fibra.
Los estudios de macro-EMG constituyen una infor-
macin complementaria, al mostrar un incremento de
la amplitud de las macro UM, como expresin de una
mayor poblacin de fibras musculares de cada UM y
poblacin de fibras adquiridas por reinervacin colate-
ral. Estos parmetros contribuyen tambin a interpre-
tar los fenmenos clnicos que suceden a lo largo de la
evolucin de la enfermedad, cuando se realizan estu-
dios seriados y se comparan con la evolucin de la pr-
dida de fuerza. En aquellos msculos en los que se
observa un incremento de la densidad de fibra y de la
amplitud de las macro UM, se produce un fenmeno
de reinervacin compensadora y la progresin de la
prdida de fuerza es menor. Cuando se produce un
decremento rpido de la fuerza de un msculo, se
observa en l un cierto decremento de la amplitud de
las macro UM, con incremento de la densidad de fibra.
El incremento de la amplitud de las macro UM de
6 a 19 veces el valor normal no es infrecuente en
pacientes con ELA, lo que indica una buena capacidad
de reinervacin. En las atrofias espinales, este incre-
22
mento es de 10 a 15 veces el valor normal, mientras
que en neuropatas diabticas este incremento es de
1 ,5 a 3,5 veces el valor normal. Con la edad, la prdida
fisiolgica de UM se compensa con un incremento de
la amplitud de las macro UM de tan slo el doble, lo
que sugiere un empobrecimiento de la capacidad de
reinervacin colateral con la edad, y podra explicar el
peor pronstico evolutivo de la ELA en personas de
mayor edad.
En definitiva, los criterios clsicos de diagnstico
electrofisiolgico que se han propuesto
12
incluyen:
l. Presencia de fasciculacin y fibrilacin en las
extremidades superiores e inferiores, o en las extremi-
dades y en la musculatura de la cabeza.
2. Reduccin en el nmero de UM y aumento de su
amplitud y duracin.
3. Conservacin de la excitabilidad elctrica de las
UM supervivientes.
4. Conduccin de las fibras nerviosas motoras con-
servadas, y nunca inferior al 70% del valor normal
para cada edad, en los nervios de los msculos ms
afectados.
5. Excitabilidad y conductibilidad normal en las
fibras nerviosas aferentes, incluso en los nervios de
las extremidades ms afectadas.
La descripcin reciente de las neuropatas motoras
por boqueo hace cobrar especial importancia el punto
3, al definir, en las enfermedades de las motoneuro-
nas, la conservacin de su excitabilidad, tanto en el
estmulo proximal como en el distal, excluyendo la
existencia de fenmenos de bloqueo. Su presencia
implica un cambio en el diagnstico, lo que sugiere
una neuropata motora por bloqueos. La presencia de
un bloqueo motor obliga a realizar la conduccin sen-
sitiva en el mismo segmento, en ocasiones mediante el
mtodo denominado de inclng
13
-
16
, para realizar
el diagnstico diferencial entre neuropata motora por
bloqueos o neuropata multifocal (fig. 2). La distincin
tiene, adems, obvias implicaciones teraputicas y de
pronstico evolutivo
17
-20.
La implicacin en la ELA de ambas motoneuronas
superior e inferior hace que los estudios clsicos elec-
tromiogrficos de aguja coaxial proporcionen cierta-
mente datos de valor en el diagnstico y recuento de
UM, tiles en la evaluacin y pronstico de la enferme-
dad, pero slo desde el punto de vista perifrico. Sin
embargo, la afectacin de la primera neurona, que a
veces es sntoma inicial en algunas de las formas clni-
cas de estas enfermedades, no puede ser evaluada por
esta tcnica. La introduccin de la estimulacin corti-
cal, elctrica o magntica, permite el estudio de la va
motora descendente, valorando la poblacin de moto-
neuronas del tracto crtico-espinal
1

2

La estimulacin de la corteza motora mediante est-
mulo magntico evoca en los pacienes afectados de
ELA unas respuestas con una latencia ligeramente pro-
longada y, como caracterstica principal, una reduccin
en la amplitud del potencial motor evocado (MEP)
-
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Fig. 2. Neurografa motora y sensi-
tiva del nervio mediano de una
paciente con neuropata sensitivo-
motora multifocaL La conduccin
se ha obtenido mediante estmulos
aplicados en distintos puntos del
trayecto del tronco nervioso (in-
ching), a fin de localizar el punto
de bloqueo, demostrando la altera-
cin de fibras motoras y sensitivas.
La paciente presenta una clnica de
claro predominio motor.
Neurografa motora
. 1. .-L l
' '
absoluto, as como tambin cuando se establece la pro-
porcin entre el MEP, en relacin con el obtenido por
estimulacin elctrica perifrica (M): MEP/M
21
.
El ndice de anomalas vara en las distintas series
publicadas, y ello parece estar en relacin con el
nmero de msculos cuyas respuestas se han estudia-
do. Mientras que en la exploracin de un nico ms-
culo slo ofrece un 25% de anomalas, en la misma
serie de pacientes, al estudiar 3 msculos conjunta-
mente, las anomalas alcanzan el 95% valorando con-
juntamente los parmetros de latencia, amplitud de
MEP y la relacin MEP/M .
Un hecho destacable es la alta frecuencia de ausencia
de respuesta muscular evocada frente a la estimulacin
magntica cortical en msculos que conservan an UM
suficientes como para obtener una contraccin volun-
taria. Esta precocidad de inexcitabilidad, junto con la
precocidad de aparicin de anomalas en la EMC,
quiz pueda ser expresin de una alteracin dendrtica,
que precede a la prdida del soma neuronal, puesto que
el lugar de despolarizacin de la neurona mediante el
estmulo magntico es a nivel dendrtico
21
.
Estas anomalas dendrticas han sido descritas a
nivel espinaF
2
, pero quiz puedan producirse cambios
similares en las dendritas de las clulas de Betz. Esos
cambios podran producir un incremento de umbral
de excitabilidad y una conduccin ms lenta
23

24
.
Finalmente, no es desestimable el papel de valora-
cin evolutiva que las tcnicas de estimulacin magn-
tica cortical puedan tener en la ELA, mediante valora-
cin seriada de la amplitud de las respuestas motoras
evocadas, considerando el decremento progresivo de la
Nervio mediano
Neurografa sensitiva
E1
..,....-,:---,--....-. ~ , , ..... , E2
E3
H
; \
E4
t=i
ES
! 1
!
E6
1 1 L 1 1 1
amplitud de dicha respuesta como expresin de la pr-
dida de neuronas motoras, tanto centrales como peri-
fricas21.
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES
Otro grupo de enfermedades claramente diferencia-
das lo constituyen las atrofias musculares espinales,
caracterizadas por estar genticamente determinadas
y por la afectacin exclusiva de las motoneuronas espi-
nales. En este grupo de enfermedades, y principalmen-
te en las formas infantil y juvenil, la electrofisiologa
desempea un papel determinante en el diagnstico
clnico. Las caractersticas de los hallazgos electrofi-
siolgicos permiten definir, adems, ciertas diferen-
cias electrofisiolgicas entre las distintas formas, as
como el estudio de las variaciones que la poblacin de
motoneuronas espinales sufre a lo largo de la evolu-
cin de estas enfermedades, principalmente en las for-
mas ms crnicas.
En la revisin de los hallazgos electromiogrfic'os de
223 casos de atrofia espinal infantil y juvenil que reali-
z Hausmanova-Petrusewicz
25
destaca la presencia de
actividad espontnea predominante de fibrilacin, y
slo ocasional presencia de fasciculacin en la forma
infantil de Werdnig-Hoffrnann, siendo ms frecuente la
presencia de fasciculacin en las formas intermedias y
juvenil de Kugelberg-Welander. Esta actividad espont-
nea es ms frecuente en los msculos proximales,
incrementndose su aparicin a medida que transcurre
el tiempo de evolucin de la enfermedad o la edad del
paciente. En reposo destaca tambin la presencia de
23
N.o de UM
20
o
0,0
Bceps brachi
1
1
1
1
1
f---
VN: 8,5 11,1
Duracin (ms)
25,0
Fig. 3. Histograma de la duracin media de los potenciales de
unidad motora de un paciente afectado de atrofia espinal crni-
ca de Kugelberg- Welander, cuya distribucin es tpicamente
bimodal, col! motoras de duracin aumentada, pero
tambin con algunas de ellas de duracin disminuida.
actividad espontnea de UM, presente en las formas
infantiles agudas, y cuya incidencia es menor en los
procesos de ms larga evolucin. Dicha actividad es
frecuente, aunque no especfica, de estas enfermeda-
des. La presencia de descargas de alta frecuencia es
escasa en las formas infantiles agudas, mientras que se
hace ms frecuente su aparicin a medida que transcu-
rre el tiempo de evolucin de las formas ms crnicas.
En el estudio de la actividad voluntaria, las anoma-
las ms definidas se observan en los msculos proxi-
males, mientras que en los distales son menos destaca-
das7. stas consisten fundamentalmente en el aumen-
to de amplitud y duracin de los potenciales de UM,
as como en el porcentaje de UM polifsicas, anoma-
las que son siempre ms evidentes en las formas cr-
nicas. En los nios de ms corta edad, destaca la pre-
sencia de UM de baja amplitud y duracin disminuida,
polifsicas.
Ello, en su conjunto, da lugar a un histograma de la
duracin de las UM de morfologa bimodal (fig. 3),
con un pico de UM de duracin disminuida, y otro
pico de unidades de duracin aumentada, estando dis-
minuida la proporcin de UM de duracin media nor-
mal. Este carcter bimodal se incrementa con el tiem-
po de evolucin de las formas crnicas a expensas de
las UM de duracin aumentada, lo que sugiere un pro-
ceso de reinervacin colateral intenso de las UM
supervivientes, aunque tambin aumenta la frecuencia
de UM de pequea amplitud y duracin en las formas
crnicas tipo Kugelberg-Welander-2
5

TCNICAS DE ESTIMACIN DEL
NMERO DE UNIDADES MOTORAS
Ahora bien, ninguno de los parmetros electrofisio-
lgicos anteriormente mencionados, al margen de su
24
Jo.5 mv

5ms
Fig. 4. Tcnica de estimacin del nmero de unidades motoras
de McComas, mediante incrementos de amplitud tras sucesivos
incrementos de intensidad de estfmulo. La amplitud media de
los 1 O primeros incrementos se utiliza para calcular el nmero
de unidades motoras, dividiendo la amplitud del potencial
supramximo por dicha amplitud media.
utilidad en el diagnstico de un paciente y, aunque se
trata de datos objetivos y cuantificables, permite la
medicin directa del nmero de UM que revele
la poblacin real de neuronas motoras existentes en
un msculo y que pueda reflejar la evolucin natural,
y monitorizacin del proceso, en la prdida progresiva
de neuronas motoras6,
7
.
Se han descrito diversas tcnicas que tratan de
investigar el nmero de unidades motoras que inervan
un msculo, inicialmente denominadas de contaje o
recuento de UM. Sin embargo, el trmino recuento
sugiere una cuantificacin "una por una" de las UM
existentes, mientras que todas las tcnicas descritas
establecen el nmero de UM mediante un clculo
matemtico, por lo que la terminologa ms acertada
es la de tcnicas de estimacin del nmero de UM
(MUNE).
Los mtodos de estimacin del nmero de UM son
esencialmente tres: la tcnica de recuento por incre-
mentos descrita por McComas
26
, la basada en la pro-
mediacin por potenciales obtenidos por trigger, y la
tcnica basada en la macro-EMG. Describiremos
brevemente las principales caractersticas de cada
una, sus aportaciones y expondremos su evaluacin
crtica. Finalmente, valoraremos sus aportaciones en
los procesos clnicos que afectan a las motoneuro-
nas.
La tcnica de recuento por incrementos, descrita por
McComas
26
(fig. 4), utiliza estmulos elctricos gradua-
les que incrementan sucesivamente la amplitud de la
respuesta motora. Despus de 10 respuestas, calcula
la amplitud media de cada uno de esos incrementos y
divide la amplitud del potencial motor mximo por la
amplitud media calculada.
Esta tcnica asume una serie de hechos que quiz
no son reales. En primer trmino, presupone que cada
incremento de amplitud de la respuesta corresponde al
(
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B
A
TrggerMUP
2oo 1wl
Fig. 5. Esquema de la tcnica de
estimacin del nmero de unida-
des motoras por el mtodo de
Spike-triggered. Se utili za el
potencial de fibra nica (A) capta-
da por el electrodo (B) de SFEMG
como elemento de disparo del pro-
mediador, que recoge la sefzal
registrada a travs del electrodo
cutneo, de la unidad motora (C) a
la que pertenece esa fibra muscu-
lar. Tras JO UM recogidas median-
te este sistema, el valor medio de
las mismas se utiliza para calcular
el nmero de UM dividiendo el
potencial motor evocado (D) obte-
11ido por est{mulo supramximo,
por la amplitud meda de esas JO
UM.
Superficie respuesta M
e
Superficie MUP
(promediada)
~
10J.V L .
. , : , ~ ~ : . . l : - . A . ';:
reclutamiento o adicin de una nueva UM. Tambin se
infiere que las 1 O primeras UM calculadas son repre-
sentativas del total de la poblacin de UM. Y, final-
mente, asume tambin que la actividad elctrica reco-
gida procede exclusivamente del msculo en estudio.
Este mtodo, adems, no est exento de limitaciones
tcnicas, como el hecho de estar restringido a peque-
os msculos localizados superficialmente, la posibili-
dad de confusin de combinaciones alternantes consti-
tuida por la suma de varias UM, aceptndolas como
una nueva UM, las limitaciones de la ganancia del
osciloscopio, o la presencia del ruido de la seal de
base
7

La tcnica de Spike-triggered de Brown et aF
7
(fig. 5)
combina el registro cutneo con el intramuscular.
Consiste en la utilizacin del electrodo de fibra nica
para el registro selectivo de un potencial de una ni-
ca fibra muscular, obtenido por contraccin volunta-
ria. Este potencial es utilizado como elemento de dis-
paro del promediador que recoge la seal, a travs del
electrodo cutneo, del potencial de UM al que pertene-
ce esa fibra muscular. Una vez obtenidos 10 potencia-
les de UM distintos, calcula su valor medio, y divide el
potencial motor mximo (onda M) por el valor prome-
dio de esas 1 O UM. Esta tcnica tambin asume que
las 10 UM obtenidas son representativas de la pobla-
cin total, y que el potencial de cada UM suma alge-
braicamente la respuesta motora mxima al estmulo.
Tiene tambin otros inconvenientes, como ser invasi-
va, requerir cooperacin por parte del sujeto y que
pueden producirse errores (fugas, etc.) en el potencial
captado por el electrodo de fibra simple y que es utili-
zado para promediar la seaF
8

29
.
La tcnica basada en registros de macro-EMG, des-
crita por De Koning et aP
0
(fig. 6), es similar a la ante-
rior, y su carcterstica principal es que el registro de la
seal es exclusivamente intramuscular, recogiendo
2ms
la seal del potencial de UM a travs de la cnula de la
aguja de macro-EMG
3
1.
32
. Cinco macro-UM son reco-
gidas a distintas profundidades de insercin en el ms-
culo, y el potencial de macro-M es registrado tras est-
mulo supramximo, tomndose el valor medio en cua-
tro inserciones distintas. El nmero de UM calculado
en estas cuatro inserciones es referido al concepto de
la densidad de UM por rea.
Adems de los problemas de la anterior tcnica, sta
asume, adems, que los potenciales individuales de
UM son registrados en la misma posicin que cuando
es obtenida la respuesta supramxima bajo estmulo
elctrico y, finalmente, proporciona el nmero de UM
estimado, nicamente en reas localizadas del mscu-
lo, no en un concepto de poblacin global.
Pese a los distintos estudios anatmicos y electrofi-
siolgicos, tanto en animales como en humanos, la
ausencia de datos precisos y reales sobre el nmero de
UM que cada msculo posee y las disparidades entre
tcnicas y resultados de cada investigador (fig. 7),
aconseja en la prctica clnica no utilizar exclusi-
vamente una nica tcnica de estimacin. Quiz lo
ms aconsejable, sea emplear la tcnica del Spike-trig-
gered para los msculos superficiales, y la de macro-
EMG para los msculos ms profundos7.
En los estudios clnicos con pacientes con ELA, el
factor determinante de la evolucin clnica es la prdi-
da progresiva de la poblacin de neuronas motoras,
centrales y perifricas. Los estudios clnicos de segui-
miento evolutivo
33
, basados en la evaluacin de la
fuerza isomtrica, muestran un decremento progresivo
lineal de la evolucin. Sin embargo, estudios de simu-
lacin con ordenadores; y los estudios seriados electro-
miogrficos, muestran una progresin no lineal de la
prdida de UM. Los estudios de estimacin del nme-
ro de UM suponen una medicin directa de la pobla-
cin de UM supervivientes.
25
NEUROLOGA. VOLUMEN 11 , SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
SFEMG - - - - { , - - - - - - - - - - - - - - - t ~ - - - -
Cnula
directo promediada
__j 100 .V
25ms
__j 50 .v
10 ms
EDB
600j
400
200
0 + - - - - - - - - - - - - - - - - - ~
Hipotenar
600j
400
200
0 + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~
Tenar
600j
400
200
0 + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~
o = McComas et al (1971)
L:>.. = Panayiotopoulos el al (1974)
o= Ballantyne y Hansen (1974)
o = Brown y Jaatoul (1974)
o = Milner-Brown y Brown (1976)
LSl = Daube (1988)
o= McComas el al (1974)
L:>.. = McComas el al (1977)
o= Brown y Jaatoul (1974)
o= Sica el al (1974)
L:>.. = McComas el al (1977)
o = Brown (1972)
o = Jasechko y De Bruin (1987)
LSl = Daube (1988)
Fig. 6. Esquema de registro de
macro-EMG descrito por Stalberg,
y que sirve de base al mtodo de
estimacin de UM descrito por De
Koning.
Fig. 7. Comparaci11 de los valo-
res de estimacin del nmero de
UM, obtenidos por diversos amo-
res.
Bromberg
34
realiza en su estudio la comparacin
entre la fuerza isomtrica, la estimacin del nmero
de UM y los parmetros electromiogrficos. En los
resultados de su estudio refiere que ningn parmetro
electromiogrfico correlaciona mejor con la fuerza del
paciente que la estimacin del nmero de UM. La
fuerza isomtrica y el MUNE son, adems, las nicas
medidas independientes que muestran una significa-
cin estadstica, aunque en los lmites de dicha signifi-
cacin. Concluye que la reinervacin colateral a expen-
sas de las UM supervivientes probablemente establece
cierta disminucin en el ritmo de la prdida de fuerza
isomtrica, mientras que el verdadero ndice de la pro-
gresin de la enfermedad vendra proporcionado por
el MUNE, en cuanto expresin de la prdida de pobla-
cin de neuronas motoras.
26
Por otro lado, McComas
6
en sus estudios seriados
sugiere un ritmo de prdida de neuronas motoras que
(
(
(
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e
e
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E
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100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
o
o
- - - - - ~
Controles (250 msculos)
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Tiempo (meses)
Fig. 8. Evolucin del decremento de la poblacin de UM en
pacientes con ELA obte1do por la tc1ca de estimacin del
nmero de unidades motoras de McComas.
supondra una reduccin de la poblacin de motoneu-
ronas al 50%, al cabo de 6 meses del primer recuento
ralizado (fig. 8).
Un dato de inters es que en las atrofias espinales
juveniles y de edad adulta el nmero de UM, al menos
en los msculos distales, no sigue disminuyendo a par-
tir de un cierto momento de la evolucin
6
.
En definitiva, la aproximacin electrofisiolgica a
las enfermedades de las neuronas motoras expresa,
como primera alteracin, la hipoexcitabilidad dendr-
tica a nivel espinal, precediendo a la desaparicin del
soma neuronal. La presencia de actividad espontnea
de fibrilacin traduce la denervacin de las fibras
musculares y los cambios electromiogrficos de aguja
coaxial, fibra nica o macro-EMG, reflejan los fen-
menos de reinervacin colateral de las UM supervi-
vientes. Ello se produce con ciertas peculiaridades
entre las distintas enfermedades que afectan a las neu-
ronas motoras, y que pueden ser elementos de distin-
cin entre todas ellas, y un ndice cualitativo de la
capacidad de reinervacin colateral de los axones dis-
tales. Finalmente, el estudio de la poblacin de neuro-
nas motoras de un msculo, mediante las tcnicas de
estimacin del nmero de UM, proporciona el perfil
de progresin de la enfermedad y la medicin objeti-
va de la respuesta a las distintas teraputicas.
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1.219.
(
e
e
e
e
c.
r
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e
e
e
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e
e
e
e
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J
:]
J
l
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)
----- - - ----------
J. Colomer
Unitat de Patologia Neuromuscular. Servei de Neurologia. Hospital San Joan de Du. Barcelona.
Se establece una valoracin nosolgica actual de las
arniotrofias espinales infantiles (AEI), analizando la
caststica acaecida en el Servicio de Neurologa del
Hospital Sant Joan de Du de Barcelona desde 1978
hasta 1986. La valoracin es fundamentalmente
clnica. El nmero total de pacientes es de 60,
distribuidos de la siguiente forma: 24 presentaban
formas graves o tipo l. Un nmero igual lo formaban
pacientes con las formas tipo 11 o intermedias. Un total
de 12 pacientes presentaban la forma tipo 111.
Todos los paciente! con 0 n u a ~ Up 1 !Jl<=!>t::utw.uu
sintomatologa de hipotona y debilidad antes de los
4 meses de edad, falleciendo todos antes de los 2 aos.
A ocho de ellos se les practicaron estudios genmicos
del ADN con los siguientes resultados:
4 pacientes presentaron delecin de los exones 7 y 8.
Un paciente present una nica delecin del exn 7.
Un paciente tambin present una delecin del 7 ms
la delecin del gen NAIP. En 2 pacientes no se
detectaron deleciones.
De los 24 pacientes que constittan las formas tipo
11, cuatro fallecieron de complicaciones respiratorias.
Todos menos uno adquirieron la sedestacin
autnoma; se evidenci una escoliosis importante en
14 pacientes, que oblig al uso de corss en la mayora
de ellos; 14 requirieron artrodesis de la columna
mediante la tcnica de Luque. En 19 se practicaron
estudios genmicos del ADN con los siguientes
hallazgos: 14 presentaron una delecin de los exones 7
y 8. La delecin de exn 7 se evidenci en 2 pacientes.
Tambin 2 pacientes presentaron delecin del exn 3,
mutacin conocida como spanish mutation, mientras
que en el rstante se evidenci una conversin gnica o
delecin equivalente del exn 7.
Los pacientes con formas tipo 111 fueron 12. Cinco
presentaron una marcha autnoma aunque con
balanceo de la pelvis y maniobra de Gowers al
levantarse del suelo. En cuatro la deambulacin se
efectuaba mediante ortesis, mientras que en tres era
tan precaria que slo los haca autnomos
parcialmente dentro de la vivienda; siete de ellos se
estudiaron mediante estudio genmico del ADN que
mostr la delecin de los exones 7 y 8 en 6 pacientes;
slo uno present una delecin parcial en el exn 3.
Palabras clave:
Amiotrofia espinal infantil. Amiotrofia espinal infantil tipo I.
Enfermedad de Werdnig-Hoffmann. Amiotrofia espinal tipo II.
Amiotrofia espinal tipo III. Enfermedad de Kugelberg-Welander.
Survival motor neuron.
Correspondencia y solicitud de separatas: Dr. J. Colomer.
Unitat de Patologia Neuromuscular. Servei de Neurologia.
Hospital Sant Joan de Du. Ctra. d'Esplugues, s/n. 08034 Barcelona.
Childhood spinal muscular atrophies
Current lmowledge of infantile spinal muscular
atrophies (ISA) is reviewed by analyzing cases seen by
the neurology service at Hospital Sant Joan de Du in
Barcelona from 1978 through 1986. The assessment is
mainly clinical. The total number of patients is 60, as
follows: 24 with severe or type 1 forms, 24 with
intermediate or type 11 forms and 12 with type m forms.
All type 1 patients presented hypotonia and
wt::aluH::ss Lefure age fout :ihonths and ded before the
age of two years. DNA genome tests were performed
for eight, revealing that four had deletions in the
seventh and eighth exons. One patient had a single
deletion in exon 7, one had a deletion in the neuronal
apoptosis inhibitory protein gene as well as in exun 7.
No deletions were detected in two patients.
Four type 11 patients died of respiratory
complications. All except one acquired autonomous
sedestation. Severe scoliosis presented in 14 patients,
with most requiring corsets. Fourteen required
arthrodesis of the spinal column by way of Luque' s
technique. DNA genome studies were performed for
19, revealing that 14 had deletions in both exons 7 and
8. Exon 7 deletion was present in two. Two also had
deletions in exon 3, an abnormality known as the
"Spanish mutation". Genetic convP.rsion or ::tn
equivalent deletion in exon 7 was observed in the
remaining patients.
Five of the type 111 patients walked autonomously,
although with pelvic balancing and Gower's maneuver
upon rising from the floor. Braces were required for
walking by four, whereas three walked so precariously
that they only achieved partial autonomy inside the
home. DNA genome studies were performed in seven,
revealing exon 7 and 8 deletions in six patients. Only
one presented a parta! deletion in exon three.
Keywords:
Infantile spinal muscular atrophy. Type I infantile spinal muscular
atrophy. Werdnig-Hoffmann disease. Spinal muscular atrophy type
II. Spinal muscular atrophy type III. Kugelberg-Welander disease.
Survival motor neuron.
INTRODUCCIN
Las atrofias espinales infantiles (AEI) son un grupo
heterogneo de enfermedades familiares, caracteriza-
das por degeneracin de las clulas del asta anterior
medular y en algunos casos de los ncleos motores de
los pares craneales en ausencia de alteraciones en
otros lugares del sistema nervioso.
29
TABLA l. World Federation of Neurology Research
Committee, Research Group on Neuromuscular
Disease, 1988
J. AEI tipo I aguda: enfermedad de Werdnig-Hoffrnann
(infantil form)
2. AEI tipo II (childhood form)
3. AEI tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander
(juvenil form)
4. AEI Xp 11 .3-q 11 .2 linked: severa con artrogriposis
5. Atrofia muscular espinal distal (DSMA)
6. AE forma del adulto (SMN)
7. AE escpulo-peroneal
8. Neuronopata bulbospinalligada al X (Kennedy disease)
9. Otras formas
Se han utilizado diversos criterios en su clasifica-
cin, edad de inicio
1
-
4
, distribucin de la afectacin
3

4
,
gravedad del cuadro clnico
1

2
, adquisicin o no de la
Eede&tacin y mnroha on la3 formll! ". .S U.f.JC:!-
vivencia
1
-
3
y herencia
4
.
Una de las clasificaciones ms recientes y actual es
la de la World Federation of Neurology Research Com-
mittee, Research Group on Neuromuscular Disease, de
1988
4
(tabla 1). Sin embargo, como todas las clasifica-
ciones, puede presentar inconvenientes o ser incom-
pleta, por la dificultad en incluir casos determinados
en una u otra forma clnica y por la existencia de for-
mas clnicas cabalgando entre ellas. No cabe duda de
que el avance de la gentica en los ltimos aos ha
contribuido a clarificar y a reforzar en muchas ocasio-
nes las atrevidas clasificaciones basadas en la clnica.
Si bien en agunas ocasiones el paralelismo genotipo-
fenotipo es perfecto, en otras los conocimientos de la
gentica actual no logran explicar las distintas expre-
siones fenotpicas. Por tanto, la clasificacin de la
World Federation of Neurology sigue siendo vlida.
La identificacin del ligamento de las tres formas
clnicas autosmicas recesivas de atrofias espinales
en el brazo largo del cromosoma 5 [5q13.1]
6
-
9
y pos-
terior idemiftcacln de delecwnes lO,
11
, en el gen Sur-
vivaZ Motor Neuron (SMN) en el 98% de los casos,
son hallazgos que han contribuido, sin lugar a dudas,
AEI tipo 11
24
Werdnig-Ho.tmann
-.;._ :. J i<$;;:-.r:.;;;... . 24
..
Total60
Fig. l. Distribucin de las AEI. Fenotipo SMN. Perodo 1978-
1996.
30
a clarificar la situacin. As mismo, la implicacin de
otros genes como agentes reguladores de otros fen-
menos como la apoptosis, puede resultar en una in-
apropiada supresin de la muerte celular como ocu-
rre en la delecin del gen NAIP (neuronal apoptosis
inhibitor protein), o codificador de la protena inhib-
dora de la apoptosis neuronal'
2
Este gen est en
general parcialmente delecionado, dependiendo de
las series analizadas, aproximadamente en el 45% de
individuos afectados de AEI tipo I, mientras que en
las formas tipos II y III lo est en el 18%
13
. Adems,
es interesante sealar que el gen NAIP est deleciona-
do de manera homozigtica en portadores normales
(1,7%)13.
Como se puede comprobar, el problema es complejo
y no hay duda de que se requieren estudios ms exten-
sos para interpretar el significado. As, una vez ms,
los avances de la gentica intentan explicar una clasifi-
cadu previamente existeti.te basada en una realidad
clnica.
La relacin genotipo/fenotipo ha llegado tambin a
la mxima expresin en el caso de la atrofia muscular
espinal bulbar del adulto o enfermedad de Kennedy
14
,
causada por una expansin de un trinucletido CAG
en el gen del receptor andrognico
15

16
. As, el fenotipo
de la enfermedad ser en parte la expresin de la lon-
gitud de la expansin
15
lo que explicara la variacin
clnica intrafamiliar y el fenmeno de antelacin.
PACIENTES Y MTODO
El objetivo del trabajo es establecer la situacin
nosolgica actual de las AEI en la infancia en particu-
lar desde el aspecto clnico, as como la transmisin de
la experiencia en el tratamiento de estos complejos
problemas. Hemos tratado a 60 pacientes (fig. 1), que
han acudido al Servicio de Neurologa del Hospital de
Sant Joan de Du de Barcelona desde 1978 hasta 1996
y que han sido diagnosticados de AEI en sus diversas
formas mediante el anlisis clnico, biolgico, electro-
fisiolgico y, ms recientemente, gentico molecular.
En este sentido mencionaremos que estos ltimos han
sido realizados en la Unitat de Genetica Molecular del
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.
AMIOTROFIA ESPINAL INFANTIL
CON HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
La atrofia espinal autosmica recesiva constituye la
segunda enfermedad hereditaria con el ndice de mor-
talidad ms elevado. Su incidencia es aproximadamen-
te de 6 casos por cada 100.000 nacidos vivos
17

18
, la
frecuencia estimada de nuevos casos por milln de
habitantes y ao es aproximadamente de 1 ,4, con una
prevalencia aproximada de 7,4 por milln, pero que
depende de las diversas formas clnicas analizadas y,
por ende, est en relacin con la gravedad de las mis-
(
(
(
(
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e
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)
)
)
)
)
.. - -- ---- ... - - --- ----- - - ---- -------
mas. La frecuencia de portadores para el gen SMN
dentro de la poblacin normal es de uno entre 80
17

18

La clasificacin de este grupo de enfermedades est
bien establecida y aunque puede haber casos particu-
lares cuyo genotipo no encaja exactamente con una
forma clnica determinada, en general esto no suele
ser la norma. La mayora de autores aceptan la clasifi-
cacin establecida por el Internacional Consortium on
SMA (Munsat, 1991)
19
(tabla 2).
Criterios diagnsticos
Si bien el 98% de pacientes afectados de algn tipo
de AEI tienen delecin del gen SMN, existe un peque-
o porcentaje de pacientes en quienes no se encuentra
la delecin a pesar de poseer el fenotipo correspon-
diente. En estos casos, el diagnstico prenatal se efec-
tuar mediante el estudio de los haplotipos, pero
pre basados en un correcto diagnstico clnico, elec-
tromiogrfico y bipsico. Es por ello que en diferentes
Workshops del European Neuromuscular Centre
(ENMC)
13

19
, se han establecido unos criterios diag-
nsticos, as como de exclusin de las AEI, que son
fundamentales para establecer estudios de segregacin
del gen. stos quedan expuestos en el libro Diagnostic
Criteria for Neuromuscular Disorders de Alan E.H.
Emery
20
y que transcribimos slo parcialmente a con-
tinuacin.
Criterios clnicos
J. Debilidad muscular del tronco y de las extremida-
des (proximal ms que distal; en las extremidades infe-
riores ms que las supP.rinrt>s).
2. Debilidad simtrica.
Criterios de laboratorio
Electrofisiologa. rle actividad eopontncn
en forma de fibrilacin, potenciales positivos y fasci-
culaciones, y duracin y amplitud de las unidades
motoras aumentadas.
Atrofia espinal infantil tipo 1
o enfermedad de Werdnig-Hoffmann
La atrofia espinal infantil grave o enfermedad de
Werdnig-Hoffmann (Dubowitz, 1978)
5
, conocida tam-
bin como atrofia espinal infantil tipo I de Byers y
Banker
1
, constituye la causa ms frecuente de severa
hipotona y parlisis en el perodo neonatal.
La enfermedad puede presentar dos formas de
comienzo. Una intr atero con disminucin de los
movimientos fetales y presencia de sndrome artrogri-
ptico leve al nacer y otra de inicio agudo generalmen-
te antes de los 4 meses. La imagen clnica es la de un
recin nacido o lactante de 3 o 4 meses de vida que
yace en decbito supino afectado de severas parlisis
J. COLOMER.-AMIOTROFIAS ESPINALES EN LA INFANCIA
TABLA 2. Clasificacin clnica de las atrofias
espinales infantiles (Munsat, 1991)
Tipo
1 Inicio 1 Curso 1 Edad
de la muerte
I (severa) Nacimiento Nunca Antes 2 aos
hasta sedestacin
6 meses
II (intermedia) Menor de Nunca Despus 2 aos
los 18 meses bipedestacin
III (benigna) Mayor de Bipedestacin Adulto
los 18 meses
en las extremidades inferiores, persistiendo slo lige-
ros movimientos en los tobillos y dedos de los pies
(fig. 2). Mucho menos afectadas se hallan las extremi-
dades superiores, ya que en general conservan parte de
mntili dad <:: spont.neu, purticulnnnc:nle tu su lJOr-
cin distal. La musculatura troncular y del cuello se
encuentra igualmente afectada evidencindose a la
exploracin una severa hipotona troncular con impo-
sibilidad de elevar la cabeza tanto en decbito supino
como en prono.
La implicacin de los msculos bulbares puede oca-
sionar dificultades de la deglucin, agravada por una
respiracin prcticamente diafragmtica por parlisis
de la musculatura intercostal. La musculatura de la
cara suele estar respetada y la mirada atenta (fig. 2).
El llanto es dbil y existe un fino temblor lingual. La
abolicin de los reflejos osteotendinosos es constante.
Aunque no siempre pueden observarse, en los casos de
origen intrauterino es frecuente encontrar contractu-
ras y limitaciones articulares en rodillas y codos en
forma dt: suurome artrogriptico leve. La afectacin
de los msculos rotadores internos del hombro ocasio-
na una posicin caracterstica de los brazos, "brazos
en jarra" (fig. 2).
Los procesos infecciosos respiratorios se producen
de nu ut:ui tepeliliva e inexorable, condicionados por
la paresia de los msculos intercostales y la acumula-
cin de secreciones. La respiracin es totalmente dia-
fragmtica. la paresia intercostal y la respiracin
abdominal condiciona una deformidad del trax
haciendo que adopte la tpica forma de campana. En
general, la muerte se produce antes del ao como con-
secuencia del fallo cardiopulmonar. Excepcionalmente
sobreviven los 2 aos; si ocurre as se convierten en
"formas crnicas", con grandes deformidades.
Nuestra estadstica consta de 24 pacientes con esta
forma clnica, todos ellos fallecieron antes de los
2 aos de edad. La gravedad del proceso condiciona
un mal pronstico, ya que las medidas teraputicas
son meramente paliativas. En 16 pacientes el diagns-
tico se realiz mediante la clnica, la electromiografa
y la biopsia muscular. Slo en 8 nios se practicaron
estudios genmicos del ADN, lo que permiti la reali-
zacin del diagnstico directo en seis de ellos.
De nuestra serie destacamos que 2 pacientes eran
hermanos. El hermano mayor haba fallecido del
31
Fig. 2. Obsrvese la actitud de postracin, con piernas en "libro
abierto", brazos en rotacin interna que conservan los movi-
mientos de los dedos. La respiracin es abdominal"y la mirada
atenta.
mismo proceso a los 3 aos y medio. Otro de nuestros
pacientes present una forma clnica con sintomatolo-
ga intermedia entre la forma aguda o enfermedad de
Werdnig-Hoffmann y la tipo II. En ocasiones la sinto-
matologa clnica cabalga entre dos formas.
Pruebas complementarias
Estudios electromiogrficos. stos pondrn de
manifiesto una abundante actividad espontnea en
reposo. Aproximadamente en las dos terceras partes
de los pacientes afectados de dicho cuadro clnico se
registra una actividad formada por unidades motoras
que baten a una frecuencia de 5-15 ciclos/segundo, en
aparente relajacin y durante el sueo. Contraria-
mente a las fasciculaciones, estos potenciales pueden
ser influenciados voluntariamente. La patognesis es
desconocida, pero se consideran un signo patogno-
mnica de enft:rmedad de la nP.urnnn mntnrr1 rlP.l rl<;trl
anterior medular.
A la actividad voluntaria se objetivarn trazados
electromiogrficos con importante prdida de unida-
des motoras (fig. 3), en ocasiones convirtindose en
trazados simples. El aspecto de las unidades motoras
es de alto voltaje, de duracin aumentada y de carcter
polifsico (fig. 3). El reclutamiento temporal de unida-
des motoras a la actividad voluntaria estar aumenta-
do. El estudio neurogrfico motor confirmar una
afectacin de tipo axonal con decremento de los
potenciales evocados motores. La neurografa sensiti-
va es normal.
Anlisis enzimticos. En general los valores de la crea-
tincinasa srica se encuentran dentro de la normali-
dad, aunque pueden observarse discretas
particularmente en los primeros das de vida.
D1G QUANTITATIU D m T i b i al i s ante r i or
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32
Fig. 3. Trazado EMG de caracteris-
ticas 11eurognicas. Existe wza pr-
dida de Lmidades motoras, siendo
stas de alto voltaje, carcter polif-
sico y duracin aumemada.
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Biopsia muscular. Practicada en las primeras etapas
de la vida, es diagnstica slo de un proceso denervati-
vo, con sus hallazgos tpicos de alteraciones estructu-
rales del mosaico normal y presencia de type grouping.
En una etapa posterior, las alteraciones se hacen ms
especficas, como son la presencia de grupos de fibras
atrficas en medio de grupos de fibras hipertrficas
formados predominantemente por fibras tipo II o de
ambos tipos
21
. A excepcin de la presencia de ncleos
pignticos en las fibras atrficas y de bandas de tejido
conjuntivo interfascicular, los dems hallazgos son de
menor importancia.
La variabilidad de los hallazgos entre un fascculo y
otro e incluso dentro del mismo msculo al obtener
diversas biopsias hace que sus hallazgos carezcan de
un claro valor pronstico.
Estudios autpsicos. Las autopsias ponen de mani-
fleslu uua lwvorLa!lle p r d i d ~ neuronal, cofi cambios
degenerativos particularmente en el asta anterior
medular y en los ncleos motores de los nervios cra-
neales, existiendo abundante infiltracin por la gla
(fig. 4).
Estudio genmico del ADN. Independientemente de
las deleciones o de la ausencia del gen SMN, hallazgo
que ocurre en el 98% de los casos, se ha observado en
esta forma clnica una mayor asociacin de deleciones
en el gen NAIP. De nuestra serie de 24 pacientes, slo
se ha practicado el estudio genmico en ocho (debido
en parte al reciente descubrimiento de la delecin y al
hecho que casi todos los pacientes ya haban fallecido
y no poseamos muestras de ADN). De los estudiados,
cuatro presentaron delecin de los exones 7 y 8, un
paciente present nicamente delecin' del exn 7,
otro delecin del 7 y 8 ms delecin del gen NAIP y en
2 pacientes no se objetiv delecin (tabla 3).
ATROFIA ESPINAL INFANTIL TIPO II
O INTERMEDIA Y TIPO III.
VALORACIN GLOBAL
El nmero total de pacientes de este grupo fue de
36, de ellos, 24 presentaban formas tipo II, mientras
que slo 12 cumplan los criterios bsicos para ser
considerados como formas tipo III.
La distribucin por sexos queda expuesta en la figu-
ra 5, observndose 16 varones y 20 mujeres. En
9 pacientes se constat la afectacin de otro hermano
y en tres se confirm la existencia de consanguinidad,
hallazgos ambos que dan soporte a una herencia auto-
smica recesiva.
Atrofia espinal infantil tipo III
La adquisicin o no de la deambulacin autnoma
ha sido el hallazgo clnico que ha separado las formas
tipo II de las tipo III. De los 12 pacientes que adquirie-
J. COLOMER. -AMIOTROFIAS ESPINALES EN LA INFANCIA
Fig. 4. La imagen corresponde al asta anterior medular. Puede
observarse una importante despoblacin neuronal.
TABLA 3. Rc9ultndos de los estudio.! genmkos
enAEI tipo 1
1 N.
0
de casos
Delecin exones 7 y 8
Dclecin exn 7
Delecin exn 7 y 8 ms NAIP
Sin delecin
N.
25
20
15
10
5
.: ." Nias .. Nios
Fig. S. Distribucin por sexos. Formas tipos JI y /JI.
4
1
1
2
ron la deambulacin en algn momento y por tanto
clasificados como pacientes tipo III, dos tenan herma-
nos, uno de los cuales presentaba unas formas inter-
medias y el otro tena una hermana que haba perdido
prcticamente la deambulacin a los 18 aos. Una vez
ms el lmite entre las diversas formas clnicas queda
solapado entre los diversos miembros de una misma
familia, confirmndose as la existencia de una cierta
heterogeneidad clnica.
De los 12 pacientes que alcanzaron en algn mo-
mento la deambulacin, cinco de ellos tenan una mar-
33
- - - - - - ~ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Fig. 6. La bipedestacin y la deambulacin en ocasiones se
efectan mediante ortesis. La paciente usa unas ortesis muslo-
pierna-pie, con articulacin en la rodilla que le permite deam-
bular y a la vez sentarse.
cha totalmente autnoma, aunque en la dearnbulacin
presentaban un discreto balanceo de las caderas como
resultado de la debilidad proximal. Todos ellos presen-
lau uua da1a mauiuLra tle Gowers al incorporarse del
suelo. En cuatro, la marcha se efectuaba con ortesis
(fig. 6), mientras que en los tres restantes sta era tan
precaria que prcticamente se limitaba a desplaza-
mientos al interior de la vivienda precisando de ayuda
para realizar actividades corno poda ser la propia
higiene personal.
Slo uno de los pacientes considerados corno con
formas tipo III present complicaciones respiratorias
en forma de neumonas a lo largo de la evolucin, per-
diendo totalmente la dearnbulacin y desarrollando
una escoliosis importante (fig. 6) (hermana mayor) .
Normalmente, el grado de escoliosis estaba en relacin
con el grado de debilidad muscular, pero en general la
desviacin fue discreta, no requirindose, a excepcin
del caso indicado, medidas teraputicas especiales,
como el uso de cors.
El sobrepeso fue en algunos pacientes la causa de la
prdida de la dearnbulacin adquirida, establecindose
un crculo vicioso entre la obesidad y la prdida pro-
34
TABLA 4. Estudios genmicos en las formas tipo 111
N.
0
de pacientes estudiados (n = 7)
N.
0
de pacientes
6
1
1
Tipo de delecin
Delecin exn 3
gresiva de la dearnbulacin autnoma. Este hecho
debe ser extraordinariamente valorado ya que puede
interpretarse corno un deterioro o progresin de la
enfermedad. Si bien el deterioro no suele producirse
en el curso de la enfermedad, lo hemos observado de
forma focal (prdida de la abduccin del brazo, acom-
paado de signos de fibrilacin y de potenciales positi-
vos en los msculos deteriorados), en una paciente de
17 aos cuyo proceso haba sido totalmente estable.
Pasado el brote agudo la paciente no ha presentado en
9 aoo mo de 3cguirnicnto ningn otro cmpconmcn-
to.
La tabla 4 rene los hallazgos de los estudios gen-
micos de las formas tipo III.
La figura 7, que engloba las formas tipos II y III,
refleja la edad actual de los pacientes. El mayor de
ellos tiene actualmente 26 aos.
Atrofia espinal infantil tipo II
o intermedia
Corno su propio nombre indica, son formas interme-
dias entre las ms agudas y graves, como la enferme-
dad de Werdnig-Hoffrnann y las formas ms benignas
o de Kugelberg-Welander. Los pacientes se distinguen
por adquirir la sedestacin autnoma pero no la
dearnbulacin (fig. 8), aunque como en las otras for-
mas existen casos que se solapan entre las otras dos
formas clnicas. En nuestra serie, que consta de 24
pacientes, slo uno no adquiri la sedestacin autno-
ma (fig. 9), si bien sobrevivi hasta los U anos. La
figura 1 O refleja la edad de inicio de la sintornatologa
clnica en las formas tipo II. Puede observarse que la
distribucin del inicio de la sintornatologa va desde el
mes de vida hasta los 16 meses, con un pico mximo
de frecuencia alrededor de los 9 meses.
La figura 11 plasma de manera comparativa la edad
de inicio de las formas tipo II y tipo III. Observaremos
que la edad de inicio de la sintornatologa clnica de
las formas tipo III es, en general, por encima de los 1 O
meses, al contrario de las formas tipo II en las que se
desva en casi todos los casos por debajo de la citada
edad. No cabe duda que, de alguna forma, la edad de
inicio de la sintornatologa condiciona la forma clnica
de AEI, siendo obviamente las formas tipo III las que
tienen un inicio de presentacin ms tardo.
Slo 4 pacientes con formas clnicas de AEI tipo II
fallecieron a las edades de 13, 8, 9 y 3 aos, tres en el
curso de infecciones respiratorias y uno de manera
inesperada (fig. 7).
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Edad (aos)
3 0 . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~ ~ ~ - - ~ ~ - - ~ ~ ~ ~ ~
AEI tipos 11 y 111 e Fallecimiento
25 - -- ---
20 - --- - --
----- --

15 ---------
10
,_.
_: ............... ...........-.-......__,.ll.__....ll - - . . . . . - . a ............ rl ........ l--lf.-..,lil
Fig. 7. Edad actual (superviven-
cia). Formas tipo 1 y JI.
t 2 3 4 56 7 8 9101112131415161718192021222324252627282930313233343536
Identidad paciente
Fig. 8. Obsrvese la actitud en flexin del tronco y la postura
anmala de las manos.
En 14 pacientes se evidenci una importante esco-
liosis, escoliosis que son progresivas, y que empeoran
ostensiblemente con el crecimiento del paciente y,
por tanto, en la pubertad (fig. 12). Todas ellas fueron
tratadas con medidas fisioteraputicas y el uso de
cors confeccionado en hiperlordosis (fig. 13). En 6
pacientes el grado de escoliosis fue tal a pesar de las
medidas teraputicas conservadoras de contencin,
que requirieron la fijacin quirrgica mediante la
tcnica de Luque (fig. 14)2
2
. En las escoliosis bajas,
por existir desviacin plvica, se usa adems la tcni-
ca de Galveston, que tiene como finalidad la estabili-
zacin de la columna en relacin a la pelvis (fig. 15).
A pesar del grado de debilidad muscular existente,
ninguno present complicaciones posquirrgicas gra-
Fig. 9. Las formas tipo II en ocasiones no logran adquirir una
sedestacin estable. Obsrvese la actitud deforme del trax v la
contractura de las rodillas y pies.
ves. La evolucin posterior ha sido en todos los casos
satisfactoria.
Es importante escoger el momento exacto de la
intervencin quirrgica. Por una parte, se procurar
retrasar al mximo la intervencin para que el sistema
35
N.o de pacientes

AEI tipo 11

Fig. 10. AEI tipo Il. Edad del inicio de la sintomatologa.
esqueltico sea lo ms maduro posible y las secuelas
que ocasiona la fijacin de la columna sean las meno-
res posibles pero, por otra parte, el grado de progre-
sin puede ser tal, en particular al llegar la pubertad,
que nos puede obligar a intervenir precozmente, ya
que de no hacerlo, tanto las dificultades propiamente
intrnsecas del acto quirrgico, como el grado de insu-
ficiencia respiratoria que el proceso conlleva podran
contraindicar formalmente la intervencin (fig. 12).
La mayora de los pacientes presentaron un temblor
fino distal de las manos en reposo y en intencin, tem-
blor que queda reflejado en el registro del ECG. Este
signo, juntamente con un apoyo valgo de los pies,
constituyen unos hallazgos clnicos muy caractersti-
ros y que facilitan enormemente lu orientacin clnica
del diagnstico en la primera visita.
La tabla S establece el resultado de los estudios
genmicos efectuados en 19 pacientes de formas clni-
cas tipo II. En 14 de ellos se detect una delecin de
lnc: r:-xones 7 y 8 en el gm SMN. En 2 pacientes lll. dele
cin fue slo del exn 7. Dos pacientes mostraron una
Edad (meses)
Fig. 12. En la pubertad y coincidiendo con el crecimiento, la
escoliosis paraltica einpeora rpidamente. La. intervencin qui-
rrgica debe ser programada con antelacin; de lo contrario, el
grado de escoliosis podra contraindicar el acto quirrgico.
delecin en el exn 3 conocida como spanish muta-
tion23, por ser sta frecuente en los pacientes espao-
les. Slo uno present el fenmeno de conversin gni-
ca, que es equivalente a una delecin del exn 7
23
.
Conducta teraputica en general
de las atrofias espinales infantiles
Si bien no existe ningn tratamiento etiolgico, ello
no slguif.:a yue los paciemes no deban ser tratados.
El objetivo bsico en las formas tipo II ir encami-
nado a lograr la deambulacin autnoma y, en este
sentido, todo se dirigir a conseguir este fin. La difi-
cultad en establecer con seguridad el tipo de forma cl-
nicd. c::u lus J!l'Uerus meses de la enfermedad, asi
como el hecho de existir un perodo de tiempo en que

AEI tipo 11 AEI tipo 111

2 3 "4 7 a ;s 1o11121314151617181920212223242526272a2s3os13233343s3a . .
r _ . .. . Identidad paciente ., :.: ,::,
36
Fig. 11. AEI Illtipo III. Edad del
inicio de la sintomatologa.
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Fig. 13. La estabilidad del tronco, as como la progresin de la
escoliosis, se logran mediante el uso de corss adecuados.
Fig. 14. Imagen de fijacin de la columna mediante la tcnica
de Luque, usando 2 barras paralelas unidas mediante lazos de
alambre. La estabilizacin es perfecta.
Fig. 15. Tcnica de Galveston que fija la columna con la pelvis.
TABLA 5. Estudios genmicos en las formas tipo 11
14 pacientes
2 pacientes
2 pacientes
1 paciente
Delecin exn 7
Delecin del exn 3
Conversin gnica
el paciente empeora hasta estabilizarse, obliga a ser
prudente aunque optimista ante el pronstico.
La meta final del tratamiento ser orientar la terapia
para conseguir la deambulacin autnoma en todos
ellos, aunque en general no se conseguir. La gran
hipotona, la debilidad y, sobre todo, el mal control del
tronco dificultan enormemente la prctica de la reha-
bilitacin. La estimulacin de la bipedestacin y la
marcha (fig. 16) es el mejor mtodo para conseguir
unos buenos resultados. En este sentido el uso de fru-
las de yeso, fijadas mediante vendas bloqueando la
rodilla (fig. 17) y actuando como monotutores suele
ser prctico y til, as como el uso del plano inclinado
y de las paralelas (fig. 18).
Merece un cuidado especial la escoliosis, que se
desarrolla de manera progresiva prcticamente en
todos los nios y sobre todo con la llegada de la puber-
tad. El uso de corss confeccionados en hiperlordosis
suele estar indicado como medida de contencin, as
37
--------------------------------------
Fig. 16. El logro de la bipedestacin
constituye la meta fijada para la rehabli-
tacin de las formas tipo II.
Fig. 17. El uso de frulas de yeso blo-
queando la flexin de las rodillas es un
buen mtodo para lograr la bipedesta-
cin.
Fig. 18. La estimulacin de la marcha
usando todos los recursos es imprescin-
dible para lograr la rehabilitacin de los
pacientes.
Fig. 19. La potenciacin de la musculatura paravertebral.
abdomznal y de flexores del cuello constituye el eje de la rehabi-
litacin de estos dbiles pacientes. En la figura el fisioterapeuta
provoca la cada al nio para lograr indirectamente la rehabili-
tacin de los grupos musculares mencionados.
como la confeccin de un asiento moldeado. Se acon-
sejar el uso de sillas adecuadas con soporte rigido en
la espalda y en la base.
Las tcnicas quirrgicas de fijacin de la columna
estarn indicadas cuando el grado de escoliosis lo
requiera y fallen, evidentemente, los otros mtodos.
En general, se procurar retrasar la intervencin tanto
cuanto se pueda para permitir el crecimiento de la
columna.
Se cuidarn de modo especial las infecciones respi-
ratorias, as como la formacin de atelectasias por
tapones de moco. Ambos fenmenos pueden descom-
pensar respiratoriamente al paciente y desencadenar
un paro cardiorrespiratorio y la muerte. El inicio pre-
38
Fig. 20. F.lu <o del rodillo y una bu01w tcnica d! fi.sivlt!l upeu-
ta constituyen un mtodo idneo para la rehabilitacin de estos
complicados pacientes.
coz de la fisioterapia (figs. 19 y 20), incluida la respira-
toria, es obligada en todos estos pacientes.
Consejo gentico
La recisividad del proceso hacen que la enfermedad
se presente en uno de cada 4 hijos independientemen-
te del sexo. Los padres suelen ser heterozigotos para
el gen. La existencia de un alelo normal en los porta-
dores hace que en el momento actual las tcnicas no
permitan realizar el diagnstico de portador con segu-
ridad.
Para establecer un consejo gentico familiar es con-
veniente partir siempre de un correcto diagnstico cl-
~
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nico y electromiogrfico. El hallazgo de las deleciones
en el gen SMN, en los casos ndice, constituir la con-
firmacin genmica del diagnstico de AEI, hallazgo
que se da en el 98% de todas las formas clnicas de
A F.T ;mtnsimir.:=ts rer.esiva_s . T.a r.onfirmadn di"' la
delecin en un caso ndice permitir establecer
mediante biopsia de corion un diagnstico prenatal
con la mxima fidelidad en otro hermano. De no exis-
tir la delecin, el diagnstico prenatal tambin
mediante biopsia de corion, se realizar mediante el
estudio de los haplotipos usando marcadores extra e
intragnicos. La confirmacin del diagnstico en este
caso ser probabilstico en relacin al nmero de son-
das informativas utilizadas.
ATROFIA ESPINAL SEVERA
CON ARTROGRTPOSTS Y HF.RF.NC:T A
LIGADA AL SEXO
---- ha-atrofia espinal con artrogriposis ligada al cro-
mosoma X constituye un cuadro clnico congnito
realmente poco frecuente. Las primeras descripcio-
nes se deben a Greenberg et aF
4
. Segn Hall et aF
5
,
se distinguen tres formas clnicas: una severa y letal,
caracterizada por la presencia de contracturas,
escoliosis, deformidades torcicas, hipotona y
muerte por insuficiencia respiratoria, generalmente
antes de los 3 meses de edad. La forma intermedia
se caracteriza tambin por severas contracturas,
ptosis, microcefalia, criptorquidia y hernias ingui-
nales. Generalmente la inteligencia es normal. En la
tercera forma clnica o leve las contracturas se
encuentran en menor grado y mejorar con el
paso del tiempo.
Si bien por los rboles genealgicos de los casos
comunicados se poda dilucidar una herencia ligada al
cromosoma X, los estudios genticos actuales han con-
frimado esta hiptesis y han localizado el locuG en la
regin Xpll.3-qll.2
26
. Los hallazgos demuestran tam-
bin que este cuadro clnico no es allico con la atrofia
espinal bulbar que asocia una expansin del triplete
CAG del gen receptor andrognico.
La regin Xpll.3-qll.2 contiene mapeados otros
tres cuadros clnicos, el sndrome de Wiskott-Aldrich,
el sndrome de Dent y la displasia faciogenital que
podra compartir con la atrofia espinal infantil ligada
al X algunos signos como la dismorfia facial, las con-
tracturas y la criptorquidia.
ATROFIA ESPINAL DISTAL (AED)
Con este trmino conocido en la terminologa ingle-
sa como distal spinal muscular atrophy
27
, nos referi-
mos concretamente a dos cuadros clnicos de gravedad
distinta, con afectacin y atrofia distal predominante
de las extremidades inferiores y que fisiopatolgica-
mente implica la afectacin de la neurona motora del
asta anterior medular
2
7. 28_
Forma leve de atrofia espinal distal
Constituye un cuadro clnico muy frecuente en los
nios. Puede iniciarse a cualquier edad. El signo clni-
co fundamental es la presencia de un pie cavo ms o
menos acentuado, en ocasiones asociado a una atrofia
distal de las extremidades inferiores y en general con
escasa sintomatologa clnica, a excepcin de peque-
as molestias al efectuar largos paseos. La tendencia a
la marcha de puntillas suele ser la norma en los nios.
Esta forma clnica suele presentar una herencia
autosmica dominante, de manera que es comn
encontrar un progenitor con una clnica parecida
29
,
sobre todo un pie cavo. Los reflejos osteotendinosos
suelen estar presentes.
Los estudios electromiogrficos ayudan a confirmar
el diagnstico de esta entidad clnicamente poco
F.n BPnf'r;:tl , lns Pstnrlio5 nl"'urogrifico no
evidencian ninguna anomala, pues tanto las conduc-
ciones motoras como las sensitivas estn dentro de los
valores normales
28
. nicamente una minuciosa explo-
racin electromiogrfica con electrodos de aguja
podr detectar anomalas. Es frecuente encontrar fas-
ciculaciones en reposo en los msculos ms distales
como los pedios, de manera que en nuestra experien-
cia es probablemente la entidad que ms fascicula en
la infancia. Los msculos distales tambin evidencian
la existenGia de una prdida de unidades motoras, con
trazados de caractersticas neurognicas. Los mscu-
los ms proximales, incluidos a veces los tibiales ante-
riores en las formas ms paucisintomticas, pueden
ser normales. La entidad es, por tanto, poco expresiva
tanto clnica como electromiogrficamente.
El pronstico acostumbra a sr bueno, Luu lu!> au!>
generalmente se establece un pie cavo importante,
pero clnicamente bien tolerado, ya que el paciente se
ha adaptado a ello.
El tratamiento conservador debe ser la norma en
general, aunque en dctc.r-minadus cass iulc1 veHLiuue!>
paliativas, como la de Steindler (consistente en el des-
prendimiento de la fascia plantar), efectuadas en eda-
des precoces, pueden mejorar mucho la sintomatolo-
ga y en algunos casos evitar posteriormente una triple
artrodesis.
El diagnstico diferencial se debe establecer con
otras neuropatas perifricas, en especial la neuropata
hereditaria sensitiva y motoras tipo II o neuronal
(NHSM tipo II de Dick y Lambert 1975), o con la exis-
tencia de signos mnimos de espasticidad en el mscu-
lo trceps sural. Una buena valoracin clnica permiti-
r, en ocasiones, confirmar la presencia de signos de
espasticidad en otros msculos. Por otro lado, la prc-
tica de exploraciones complementarias, como pueden
ser una tomografa computarizada o una RM craneal,
as como la presencia de hallazgos electromiogrficos
especficos, como la afectacin del potencial sensitiYo
en las formas de NHSM tipo II, o el mismo hecho de
encontrar un pie cavo familiar, ayudarn a establecer
el diagnstico.
39
-- - - --- -- ----- ------ ------ -----------------...
NEI IROLOGA. VOLUMEN 11, SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
Forma grave de atrofia espinal distal
Aunque mucho menos frecuente que la forma benig-
na, la gravedad de la sintomatologa clnica le confiere
una especial atencin. La descripcin se basar en la
experiencia personal de 3 casos. La tabla 6 resume las
principales caractersticas clnicas.
Generalmente constituyen formas espordicas. La
edad de inicio es variable, pero puede presentarse
durante los primeros aos de la vida, despus de haber
adquirido una deambulacin normal. Nuestro rango
de edades oscila desde los 2 hasta los 8 aos.
La sintomatologa clnica fundamental viene deter-
minada generalmente por la presencia de una deam-
bulacin patolgica en forma de varo y estepaje, oca-
sionada por la debilidad de la musculatura intrnseca
del pie y de la anteroexterna de la pierna, general-
mente establecida en pocos meses (fig. 21) y que la
aparaws!dd dl cuadro climco obliga a los padres a
consultar al mdico. Dos de nuestros pacientes se
presentaron con esta agudeza, mientras que en el
otro, el proceso se estableci algo ms lentamente
siendo la torpeza motriz el signo clnico fundamental
en los primeros meses. El . trastorno de la deambula-
cin puede ser tan importante que la actitud terapu-
tica en ocasiones debe ser inmediata para mejorar la
marcha.
Si bien al principio la afectacin clnica es predomi-
nantemente de las extremidades inferiores, los estu-
dios EMG acostumbran evidenciar tambin una parti-
cipacin de la musculatura intrnseca de las manos de
manera que se pierde la exquisitez de la manipulacin.
La existencia de una arreflexia aqulea contrasta
generalmente con unos reflejos vivos v en ocasiones
exaltados en el resto.
Los estudios electromiogrficos evidenciarn impor-
tantes signos de denervacin, con profusa actividad
espontnea en forma de fibrilacin, potenciales positi-
vos y, en ocasiones, fasciculaciones que confirman la
afectacin neuronal origen del proceso. No suelen
existir trastornos sensitivos.
TABLA 6. Atrofia M. espinal distal/forma grave
Paciente
1
Antecedentes
familiares
Consanguinidad
Inicio de
los sntomas 8 aos
Sintomatologa Torpeza
Atrof. distal
Exploracin
pies/manos
Arre. aquil.
Rest. refl.
hiperrefl.
EMG-Denerv.
1
II
2 aos
Defor. pie
Atrof. distal
manos/pies
Arre. aquil.
Rest. refl .
hiperrefl .
EMG-Denerv.
'1
III
7 aos
Defor. pie
Atrof. distal
manos/pies
Arre. aquil.
Rest. refl.
hiperrefl .
EMG-Denerv.
Evolucin Progresin/Estabilizacin
Rest. refl.: resto de reflejos; Denerv.: denervacin; Defor. pie: deformi-
dad pie; Atrof.: atrofia; Arre. : arreflexia.
40
En general el cuadro clnico progresa rpidamente,
para dejar secuelas irreparables y estabilizarse en
pocos meses. La conservacin de la musculatura pro-
ximal suele ser la norma.
Tratamiento
ste es meramente paliativo. El uso de una frula
antiequino o tipo "Rancho de los amigos" suele estar
indicada para corregir el equinismo y mejorar la
deambulacin. La presencia de una desviacin en varo
del pie y la de correccin mediante fru-
las puede, en ocasiones, obligar a practicar interven-
ciones correctoras.
En la actualidad no est localizado el gen de la
enfermedad.
PARLISIS BULBAR PROGRESIVA
El cuadro clnico constituye una entidad rara. El
proceso fue descrito por primera vez por Fazio en
1892 y Londe en 1893 como formas de parlisis bulba-
res familiares progresivas. Los sntomas iniciales ms
comunes son debilidad de la musculatura facial, disar-
tria y disfagia, que progresan hasta afectar otros pares
Fig. 21. La paciente sufre una AED en su forma severa. Obsr-
vese la postura de los pies, que requirieron una intervencin
quirrgica para su correccin.
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craneales. El curso suele ser muy rpido y conduce a
la muerte en pocos meses. La falta de afectacin de
otra musculatura esqueltica diferencia el cuaro clni-
co de las AEI. Se han descrito formas clnicas con
herencias autosmicas dominantes y recesivas.
OTROS SNDROMES QUE PUEDEN
SIMULAR UNA ATROFIA ESPINAL
INFANTIL
Mencionamos aqu diferentes tipos de pacientes en
los que, aunque existe afectacin de la motoneurona
del asta anterior medular, no cumplen los criterios del
Consorcio Internacional para ser considerados como
AEl. Algunos de eslos pacieule!; a!;UL:iau a la
de la neurona motora inferior, atrofia o hipoplasia
c:erehelnsi'l, pi'ln1lisis rli;ofr;ogmMiri'l, <trtme;riposis y, en
ocasiones, fractUras de los huesos largos. S1 b1en una
discreta limitacin a la extensin de las rodillas y
codos puede encontrarse en formas tipo I de AEI de
inicio intratero, cuando el sndrome artrogriptico es
el signo dominante, el cuadro clnico no suele corres-
ponder a ninguna forma clnica de AEI. Recientemen-
te se ha demostrado que ninguno de los casos descri-
tos posea la delecin del gen SMN en el cromosoma 5
o que tuviese haplotipos comunes.
CONCLUSIN
Con todo lo expuesto hasta aqu queda patente el
complejo manejo de estos pacientes de manera que
para un correcto tratamiento de estos pacientes deben
intervenir diversas unidades especializadas como pue-
den ser unidades peditricas, neuropeditricas, orto-
pdicas, rehabilitadoras, fisioterapeutas y, por desgra-
cia, en muchas ocasiones unidades de cuidados inten-
sivos, incluidas las neonatales.
Si bien el diagnstico de estos pacientes no suele ser
complejo, no cabe duda de que los estudios genticos
moleculares ms recientes, localizacin del gen SMN,
as como de otros genes implicados en la regulacin de
otras funciones (NAIP) , han ayudado a establecer unas
clasificaciones definitivas y a conocer el mecanismo
etiopatognico ltimo. Cabe mencionar tambin la
importante ayuda que han representado para el diag-
nstico prenatal. No cabe duda, pues, de que estos
ltimos descubrimientos constituyen tanto para el cl-
nico como para el genetista un mundo apasionante
que se ir complelando con la explicacin de un gran
nmero de incgnitas.
Agradecimiento
Agradecemos a toda la Unitat de Genetica Molecular del
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y especial-
mente a la Dra. E. Bussaglia y al Dr. E. Tizzuno su importan
te aportacin en la realizacin de los estudios moleculares,
as como a la Dra. A. Febrer y a J. Fagoaga por su colabora-
cin en el tratamiento fisioterpico de los pacientes, Igual-
mente agradecemos al Dr. E. Ventura y al Dr. J. Vila, del Ser-
J. COLOMER. -AMIOTROFIAS ESPINALES EN LA INfANCIA
vicio de Ortopedia y Anatoma Patolgica, respectivamente,
su colaboracin en el diagnstico y tratamiento de los pacien-
tes. Una mencin especial debe hacerse al Dr. M. Gonzlez y
a L. Gonzlez. tcnicos en ortopedia, quienes han colaborado
en el tratamiento de los pacientes con la confeccin de los
corss y de las ortesis.
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A.Pou
Servei de Neurologa. Hospital det Mar. Universitat Autonoma de Barcelona.
Establecemos un estudio y clasificacin de las
atrofias musculares espinales (AME) segn la
distribucin de las manifestaciones clnicas, paresias
y atrofias, y en todos los casos en que sea conocido
se menciona ellocus del gen anmalo responsable de
la enfermedad y el defecto enzimtico resultante.
Esta clasificacin, de carcter eminentemente
practico, incluye tres grandes grupos de AME: a)
formas generalizadas, de alta incidencia hereditaria y
en general de transmisin autosmico recesiva, y
curso clnico tanto ms severo cuanto ms precoz
sea su forma de inicio. Aquellas formas que
comienzan ms tarde del ao de vida alcanzan muy
frecuentemente la edad juvenil y aun adulta,
confirmando una alta superposicin nosolgica
entre las formas intermedia y juvenil
seudomioptica. El mismo defecto gentico, la
delecin en ellocus Sq11.2-13.3, responsable de la
AME aguda infantil, se ha podido objetivar en
aquellas dos formas; b) formas focales o limitadas,
frecuentemente espordicas, o de alta
heterogeneidad gentica cuando son hereditarias, a
veces no evolutivas pero susceptibles tambin de
progresar hasta la generalizacin. Pueden ser
simtricas, asimtricas, bulbospinales o
multisegmentarias. Slo en algunas formas clnicas
se ha descubierto el defecto gentico como en la
amiotrofia bulbospinal crnica ligada al X, en cuyo
locus, Xq 11, se ubica el gen defectuoso del receptor
andrognico, y e) esclerosis lateral amiotrfica (ELA)
con sus diferentes variedades clnicas, espordica,
familiar, juvenil o asociada. La ELA familiar se
relaciona a un defecto gentico que ubicado en el
locus 21q22.1 codifica para la enzima superxido
dismutasa (SOD) y en una de las formas de ELA
juvenil el defecto gentico se ha localizado en el
cromosoma 2q33-35. Se hace alusin a la relacin
que puede guardar cualquier tipo de AME,
especialmente la ELA juvenil y las AME
generalizadas, con otros tipos de enfermedad
neuronal degenerativa del sistema nervioso central,
relacin que no deja de ser ms que una hiptesis
atractiva en el momento actual. Recensiones
bibliogrficas puntuales figuran adjuntas a cada una
de las formas de AME, indicando uno o ms trabajos
con ellas relacionados. Ilustraciones
Correspondencia y solicitud de separatas: Dr. A. Pou Serradell.
Servei de Neurologa. Hospital del Mar.
Universitat Autonoma de Barcelona.
Passeig Martim, 25-29. 08003 Barcelona.
correspondientes a casos propios ilustran la mayoria
de las formas clnicas de AME expuestas en la
clasificacin de cuyos pacientes, todos ellos en la
actualidad en edad adolescente alta o adulta, se ha
seguido un curso clnico a lo largo de muchos aos.
Palabras clave:
Amiotrofia AtonriH lllliSI.'lllnr t'Spiunl
focal. Atrofia bulbospinal. Enfermedad de Kugelberg-Welander.
Enfermedad de Kenncdy. Esclerosis lateral amiotrfica familiar.
Enzima superx.ido dismutasa (SOD).
Juvenile and adult forms of spinal
muscular atrophics
We propase a classification system for spinal
muscular atrophies (SMA) based on the distribution
of clinical signs, paresis and atrophy, as well as on
the location of the responsible gene and the resulting
enzyme deficiency, whenever these are known. This
highly practica! classification system encompasses
three large SMA groups, as follows. A) Generalized
forms, many of which are hereditary, are generally
transmitted in a recessive autosomal manner. The
course of disease is more severe when symptoms
manifest early. Patients whose symptoms first occur
after the first year of life often reach adolescence
and even adulthood, confirming a highly apparent
congruence of intermediate and pseudomyopathic
juvenile forms. The same genetic defect, deletion in
the Sq11-13.3 locus, that is responsible for acute
infantile SMA has been demonstrated in both the
aforementioned forms. B) Focal forms are restricted
and often isolated cases; when they are hereditary,
the genetic profile is highly heterogeneous. Though
the disease will not necessarily evolve, it may
progress toa generalized form. Focal forms may be
symetric, assymetric, spinal-bulbar or
multisegmental. The genetic abnormality has been
identified for only sorne forms, such as chronic
bulbar-spinal amyotrophy linked to the X-
chromosome, at whose location, Xq11, the
androgenic receptor is found. C) Amyotrophic lateral
sclerosis (ALS) manifests clinically in a variety of
ways and may be isolated, familia!, juvenile or
associated. Familia! ALS is related to a gene defect in
the 21q22. 1location that codifies for the superoxide
dismutase enzyme. One juvenil e form of ALS is
related to a defect in the 2q33-35 chromosome. Any
type of SMA can be related to degenerative neuronal
disease of the central nervous system, especially
juvenile ALS with generalized SMA, although such a
43
link is at present merely an attractive hypothesis.
Specific bibliographic references are given for each
SMA form. Figures are provided to illustrate most of
the SMA forms included in this classification system,
the patients being at this time older adolescents and
adults whose disease has been in evidence over many
years.
Kev words:
G.;neralized spinal muscular atrophy. Focal spinal muscular
atrophy. Spinal-bulbar atrophy. Kugelberg-Welander disease.
Kennedy's disease. Amyotrophic lateral sclerosis. Superox.ide
dismutase enzyme (SOD).
BASES PARA UNA CLASIFICACIN
ACTUAL
En la actualidad para aproximarse a una clasifica-
cin adecuada de las AME es imprescindible tener en
cuenta la clasificacin adoptada por el Grupo de
Investigacin sobre Enfermedades Neuromusculares
de la Federacin Mundial de Neurologa (WFN)
1
Ya
se admite en esta clasificacin sobre "atrofias muscu-
en el ltimo lustro. Peam
4
, en su clasificacin de las
AME, de 1980, estableca siete formas diferentes (AME
tipo 1, AME crnica de la infancia, AME de inicio en
la infancia con atrofias cerebelosa y/o ptica, AME dis-
tal. AME de inicio en la adolescencia e hipertrofia de
pantorrillas, AME de distribucin escpulo-peroneal y
AME del adulto). Se trata de una clasificacin bsica,
de marcado inters prctico, que merece ser tomada
como punto de referencia y ampliada por un mejor
estudio analtico y complemento gentico, pues no en
vano han transcurrido casi 4 lustros desde su confec-
cin. En el apndice ampliamos nuestra clasificacin,
que ofrecamos en 1988
5
, y en relacin a cada una de
las diferentes formas clnicas mencionada se expone
alguna referencia bibliogrfica definitoria o muy sus-
tancial acerca de la enfermedad.
CLASIFICACIN DE LAS
ATROFIAS MUSCULARES
ESPINALES (apndice)
lares y otros trastornos de neuronas motoras" . que REFERENCIAS A CADA UNO DE
pueden existir muchas discrepancias de opinin acer- LOS GRANDES GRUPOS DE ATROFIA
ca de muchos aspectos y se admite que son arbitrarios
muchos factores de la misma. Esto se hace an ms MUSCULAR ESPINAL A PARTIR
ostensible cuando se trata de clasificar las diferentes DE LA EXF.ERIEN.CIA_E.ERSONAL
~ - - - - - - . ~ - - ~ ~ ~ ~ ~
formas de-trofia muscular espinal (.AME), que pueden
ser divididas o clasificadas segn el modo de herencia,
la distribucin de las paresias o la edad de inicio. Se
opta en la clasificacin de la WFN por la primera de
estas proposiciones. Harding, por el contrario
2
, man-
tiene la clsica clasificacin de las AME basndose en
la sintomatologa clnica y en la distribucin y tipo de
las atrofias musculares. Brown
3
distingue las neurono-
patas motoras heredadas segn interesen a la neurona
motora inferior (y aqu incluye a las AME), a las neu-
ronas motoras superior e inferior (y aqu incluye a las
formas familiares de ELA) o a las neuronas motoras
superiores exclusivamente (parapleja espstica fami -
liar). En todos los casos en que esto sea posible Brown
seala en su clasificacin el defecto enzimtico res-
ponsable y ellocus del gen anmalo responsable.
Nosotros seguiremos el tipo de clasificacin pro-
puesto por Harding
2
haciendo especial nfasis, e ilus-
trndolas siempre que sea posible con ejemplos pro-
pios, en todas aquellas formas que interesan a pacien-
tes en la adolescencia o en la edad adulta, ya sea por
supervivencia muy prolongada o porque se inicia, pro-
piamente, la AME, en la edad adulta. Incluiremos tam-
bin, como hace Brown, aquellas afecciones heredita-
rias que comportan tambin, junto a una degeneracin
de neurona motora perifrica, una degeneracin de la
primera neurona motora. Optamos por esta decisin
porque todava resulta prematuro en la poca actual
centrar una clasificacin de las AME a partir de los
eonocimientos hasta ahora inexistentes de gentica
molecular a pesar de los grandes avances conseguidos
44
Formas generalizadas
El estudio longitudinal de los casos de AME de
tipos II y III demuestra, claramente, que existe una
superposicin entre ambas formas, siendo los lmites
muy imprecisos entre una y otra. As, en el rbol
genealgico de la familia GB, correspondiente a 1996
(fig. 1) se aprecia la supervivencia prolongada, hasta
la quinta dcada de la vida (por el momento) de los 3
h.ermanos con AME que ya describimos en 1973
68
,
cuya enfermedad se haba iniciado entre los uno y 2
aos de vida, calificados, posteriormente, en 197 8
7
,
como pacientes con AME de "forma intermedia".
junto a un grupo total de 20 pacientes, 14 de los cua-
les controlados por nosotros siguen con vida en el
momento actual. En la figura 2 se observa el aspecto
de una de las hermanas afectadas (M, en el rbol
genealgico) a la edad de 19 aos: en la actualidad
(vase rbol genealgico) es madre de un varn de 19
aos sano. Los 3 hermanos afectados clnicamente
(R, M y A) presentan delecin homozigtica en los
exones 7 y 8 del gen SMN (Dra. Baiget), lo que confir-
ma el diagnstico de AME. El resto de los miembros
de esta familia en los que se estudi el ADN (ocho en
total) presentan al menos una copia de ambos exo-
nes, lo que les permite estar indemnes de la enferme-
dad. En todos los casos de AME generalizada, clnica-
mente correspondientes a los tipos II-III -tres de
ellos espordicos no pertenecientes ya al grupo aludi-
do de 20 pacientes
7
-, en los que se ha practicado
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Fig. l. rbol genealRiCO de la
(amilia (;l:J (1 YY6).
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11
. --- - ------------------------
A. POU.-AMIOTROFIAS ESPINALES JUVENILES Y DEL ADULTO
R
48 aos
19 aos
A
42 aos
Gestante
de 4
meses
Pacientes afectados. AME de inicio antes de los 2 aos
Evolucin clnica seguida durante 26 aos
Estado actual de los pacientes
R: silla de ruedas
M: marcha apoyada
A: silla de ruedas
18 aos
Figs. 2AC. A: imposibilidad para incorporarse si11 tomar apoyo a partir de la posicin sentada, traducie11do dficit de muscLtialllra
lwnboplvica; B: escoliosis dorsolumbar, traduciendo dficit de los msculos paravertebrales. Vase tambi11 la atrofia de muscula-
tura de brazos; C: esbozo de escpula alta a la izquierda con preservacin de al;n haz muscular del :;errata mayor, tpico da atrofia
neurgena.
Fig. 3. rbol genealgico de la
familia PO.
e
11
Muerte
nlo!J
65 aos
63 aos
Muerte
a los
76 aos
Pacientes afectados: AME de inicio en el adulto
(4.-s. dcadas) y predominio distal
45
TABLA l. Criterios diagnsticos entre las AME distal y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 11
(CMT 11)
Debilidad distal
Hipostesia distal
Velocidades de conduccin
Amplitud del potencial evocado motor
(CMAP)
Amplitud del potencial sensitivo evocado (SNAP)
EMG
Biopsia muscular
Biopsia del nervio sural
LIN: lmite inferior normal.
Figs. 4A-D. Atrofia escpulo-peroneal de origen espinal con
cardiopata. A: dficit de serrato mayor bilateral; B: atrofia muy
marcada, simtrica, de ambas piernas; C: limitacin de la fle-
xin cervical; D: ECG, arritmia completa por fibrilacin auri-
cular. Trastorno de la conduccin intraventricular (seudoblo-
queo de rama izquierda) .
estudio del ADN, se ha hallado la delecin en los exo-
nes 7 y 8 del gen SMN. En el estudio longitudinal de
los 20 casos de AME tipo II tuvo que modificarse el
diagnstico en dos de ellos, hermanos mellizos , al
cabo de 10 aos de seguimiento (casos 14 y 15), que
no son genuinos AME, por haberse comprobado que
46
j AME distal
S
No
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Disminuido
o normal
Normal
Denervacin
Denervacin
Normal
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1 CMT II
S
Frecuente
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Disminuido
o normal
Disminuido
Denervacin
Denervacin
Prdida axonal
. - .... - ; -
- -- .. -. -
su enfermedad obedeca a una afeccin mitocon-
drial69. A este respecto se ha mencionado la relacin
que puede existir, en algunos casos, entre un dficit
mitocondrial y sndrome clnico de AME tipo II
70
.
La variabilidad intrafamiliar la hemos observado en
algunos casos de AME generalizada: en los casos estu-
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Figs. SA-C. Atrofia espinal monomlica
hereditaria. A: mujer de 56 aos con
atrofia de la musculatura intrnseca de la
mrmn izquierda; H: RNM r/P. In pn6P.ntf'.
mostrando ligera disminucin global del
tamao medular, sin siringomielia; C:
madre de la paciente, de 84 aos. con
dficit muscular de mano izquierda an-
logo al de su hija.
diados de formas II de AME
7
destacan 3 hermanos
(casos 16, 17 y 18) cuyo fallecimiento tuvo lugar a los S
y 6 aos, en dos de ellos, y a los 31 en el tercero cuyo
curso clnico pudimos seguir hasta al final presentando
entonces -aparte de la tetrapleja-, atrofia y fascicula-
ciones linguales. Pero el caso de mxima variabilidad
intrafamiliar correspondera a una de nuestras obser-
vaciones de ELA (caso SS) de nuestro estudio epide-
miolgico sobre ELA
48
en la que el nieto del paciente,
fallecido a los 53 aos por ELA, padeci AME tipo I
(Werdnig-Hoffmann) con evolucin caracterstica, tpi-
ca, tanto de una como de otra enfermedad.
Por lo que respecta a las AME de comienzo tardo,
despus de los 15 aos de edad, es, efectivamente, rara
y poco frecuente su presentacin clnica
neurolgica
71
. Estamos controlando, actualmente, el
curso clnico de 3 familias con AME de inicio entre la
segunda y la cuarta dcadas de la vida. En dos de
ellas, una con 3 hermanos afectados (2 varones y una
mujer) y otra con 2 hermanos afectados (un varn y
una mujer), el tipo de transmisin es autosmico rece-
sivo, todos los pacientes han superado la quinta dca-
da de la vida, tres de ellos estn confinados en silla de
ruedas y en los otros dos la estabilidad ortosttica es
muy precaria. En la tercera familia, el rbol genealgi-
co (fig. 3) hace suponer que la herencia es autosmico
dominante, nuestro caso probando tiene en la actuali-
dad 63 aos. las amiotrofias, de distribucin preferen-
temente distal, se iniciaron en la cuarta dcada de la
vida al igual que en la madre y en 2 tas maternas.
Existen escasas aportaciones anlogas en la bibliogra-
fa72, habindose demostrado por estudios de ADN
que la enfermedad no est ligada al cromosoma
Sq 11.2-13.3 en ellocus de AME pero s en el cromoso-
ma 12q.24 segn recentsima publicacin
73
. El diag-
nstico diferencial de estas formas de AME debe reali-
zarse con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo
II (CMTII) (tabla 1).
Formas limitadas
Entre las formas limitadas, simtricas, de distribu-
cin escpulo-peroneal, o sndrome escpulo-peroneal
de origen neurgeno de Stark-Kaeser, hemos ido con-
trolando la evolucin clnica en 4 casos espordicos de
inicio entre la segunda y tercera dcadas de la vida,
siendo ms evolutivos los de comienzo ms precoz. El
sndrome clnico es tratado extensamente en otro cap-
tulo por G. Serratrice. En un caso familiar de AME
escpulo-peroneal (fig. 4) pudimos comprobar
13
la
asociacin a cardiopata, lo que confera gravedad a
la afeccin habiendo fallecido varios miembros de la
familia a causa de la misma. Por esta afeccin cardio-
lgica y porque se asocia a limitacin de ciertos movi-
mientos, esta afeccin plantea el diagnstico diferen-
cial con la distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
Las formas distales de AME de las que tenemos limi-
tada experiencia ya que se reduce a media docena de
casos controlados a lo largo de los aos, son tratadas,
en otro captulo tras un estudio exhaustivo, por T.
Sevilla. Entre las formas asimtricas existen principal-
mente las limitadas a extremidades superiores. Las
formas monomlicas pueden limitarse a una extremi-
dad superior. Hemos tenido la oportunidad de estu-
diar un caso familiar, presuntamente de herencia
autosmico dominante (fig. S), caracterizado por una
atrofia de la mano izquierda en tres generaciones, caso
ndice, madre y abuela ya fallecida, hecho realmente
singular si se tiene en cuenta que slo existira alguna
otra observacin anloga, especialmente en el Japn
23
.
Son ms frecuentes los casos espordicos, cuyo diag-
nstico diferencial ha de ser meticuloso.
Existen formas limitadas a cudriceps. Controla-
mos a 2 pacientes, uno de ellos varn de 55 aos, sin
antecedentes familiares de inters cuya atrofia cua-
dricipital derecha es clnicamente muy aparente (fig.
6), asociada a fasciculaci ones con denervacin
47
demostrada por estudios electrofisiolgicos e histo-
patolgicos, y que evoluciona muy lentamente desde
hace 20 aos.
La amiotrofia bulbospinal crnica fue descrita por
primera vez por Arbizu et al a quien pertenecen los
casos de esta enfermedad que ilustran la figura 7.
Entre otras formas poco frecuentes de AME, conside-
radas como variantes del sndrome de Kugelberg-
Welander al igual que la atrofia espinal crnica limita-
da al cudriceps, se encuentran las formas con hiper-
48
Figli. 6A y B. Varn da 55 ai1os con atrofia da oudrioap:; dcrc
cho iniciada, insidiosamente, hace 20 aos; A: obsrvese la dis-
minucin del tamao del muslo derecho y la simetria de panto-
ITilla; B: aspecto a mayor aproximacin.
Figs. 7 A y B. Dos varones,
pertenecientes a la misma
familia, con enfermedad de
Kennedy: amiotrofia bulbospi-
al crnica ligada al cromoso-
ma X. A: atrofia muscular pro-
ximal, ginecomastia; B: amio-
trofia li11gual incipieme en otro
miembro de la familia.
trofia de pantorrillas. Seguimos el control clnico de
dos de estas pacientes a lo largo de casi 2 dcadas. Una
de estas pacientes, de 49 aos de edad en la actualidad,
cuya madre presenta trastomos anlogos, se mantiene
con un dficit muscular discreto en extremidades infe-
riores, desde hace 2 dcadas (fig. 8). Finalmente, entre
las formas de AME consideradas limitadas existe una
peculiarsima forma multisegmentaria, es decir, que de
forma progresiva, evolucionando lentamente, a veces a
lo largo de toda una vida puede ir interesando a dife-
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Fig. 8. 1: aspecto clnico; A y B: AME con hipertrofia de pantorrillas; A:
obsrvese la atrofia relativa de cudriceps; B: marcada hipertrofia de
pantorrillas; L: bzopsta muscular (cudriceps derecho); C, D y E; C:
fibras musculares muy atrficas (flechas) en medio de fibras normales
(HE, x 200); D y E: desaparicin del patrn de actividad histoqumica
fisiolgico en tablero de damas: la mayora de las fibras son de tipo II;
D: ATPasa pH 9,4 (x 200); E: ATPasa pH 4,6 (x 100).
rentes grupos musculares, sin que aparezcan nunca
signos piramidales ni bulbares. Hemos tenido la opor-
tunidad de estudiar una paciente de 58 aos en fase
muy avanzada de esta enfermedad cuyo inicio se
remontaba a los 20 aos de edad por prdida de fuerza
y atrofia en extremidad inferior izquierda. Los signos
de atrofia y parlisis se hallan ya muy extendidos en el
momento de nuestra exploracin (fig. 9).
Esclerosis lateral amiotrfica (ELA)
Las formas familiares de esta enfermedad son muy
raras. En nuestra experiencia no superan el 2-3% de
los casos de ELA clsica, espordica. En un anlisis
clnico de 70 casos, asistidos por nosotros en 7 aos
(1984-1990)
48
, encontramos un solo caso familiar
(caso ndice y ta materna). Posteriormente, hemos
examinado a otros 2 pacientes, primos hermanos,
ambos jvenes, de edades inferiores a 40 aos con
ELA. Uno de ellos ha fallecido recientemente y la
enfermedad haba evolucionado en 2 aos y el otro
empeora paulatinamente. Una observacin muy carac-
terstica de ELA familiar, por la alta incidencia con
que se presenta en esta familia, con herencia autos-
mico dominante, en pacientes jvenes de ambos sexos
y curso evolutivo que no sobrepas los 3 aos en 3
miembros ya fallecidos, es la que muestra la figura 1 O
(casos de la Dra. Fossas y el Dr. Cano).
Hemos seguido el control de varios casos de ELA
juvenil pero muy pocos cuyo inicio tuviera lugar antes
49
Figs. 9A-F. Atrofia muscular espinal multisegmentaria en fase muy avanzada. A: la paresia interesa tambin a {!exores del cuello; B:
imposibilidad para abducir los brazos y para extender la mueca derecha; C: la atrofia muscular distal es ms marcada en mano
derecha; D: atrofia de la musculatura de cara posterior de piernas; E: tambin hay atrofia de la musculatura antera-externa de pier-
nas; F: hay marcada debilidad de cudriceps, especialmente del derecho.
1
1
1
1
l e
111
Pacientes afectados: ELA familiar
Evolucin clnica clsica (duracin
de la enfermedad siempre
inferior a 2 aos)
a los 32 aos
(11-1996)
Duracin de la
enfermedad:
17 meses
Fig. 10. rbol genealgico de la familia MB. Esclerosis lateral
amiotrfica familiar. Herencia autosmico dominante.
so
de los 25 aos. En estos casos no siempre la evolucin
es muy prolongada; en un caso, iniciada la enferme-
dad a los 19 aos, presenta ahora, a los 32 aos, mxi-
ma atrofia y parlisis flcida de extremidades superio-
res y atrofia lingual y piramidalismo en las extremida-
des inferiores con marcha conservada; en otro, de
inicio a los 20 aos por piramidalismo en las extremi-
dades inferiores, el cuadro clnico sigue evolucionan-
do al cabo de 9 aos pero en otros 2 casos, por cierto
precedidos de sendos traumatismos con fractura, la
enfermedad evolucion fatalmente en menos de 2
aos.
A veces la ELA o preferentemente las AME se aso-
cian a otras degeneraciones del sistema nervioso.
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Figs. llA-C. Signos de amiotrofia en
manos; B: espasticidad en extremida-
des inferiores; C: atrofia cerebelosa en
misma paciente.
Figs. 12A-D. Gran amiotrofia espinal de predominio distal (A,
B) en llll paciente con enfermedad de Machado-loseph. La
prdida neuro11al en columna de Clarke (C),
pero tambin severfsima prdida de neuronas en las astas a111e-
riores de la mdula (D). (Cortes medulares lumbares. Kluver-
Barrera, x 25).
51
-------- -.
NEUROLOGA. VOLUMEN 11 , SUPLEMENTO S. DICIEMBRE 1996
Enfermedad de
Machado-Joseph
Tipos 1-11-111
Herederogeneraciones
espinocerebelosas con EMN
Parapleja espstica
r
t . ~ / l
Heredodegeneraciones
espinocerebeiosas
Extrapiramidal y EMN
Enfermedad
extrapiramidal familiar
con EMN
j
Enfermedad de
Machado-Joseph
.; Hll '
AOPC Enfermedad
Ch-M-T
tipos 1 y 11
EMN hereditarias
Enfermedad
Enfermedad de
Machado-Joseph
11-111
de Huntington con EMN
Hereditaria con EMN
AE del adulto
Tipo ja;,:: " ~
Enfermedad de
Kugelberg-Welander
f
Enfermedad
de Piel< con EMN
Fig 13. Continuum de enfermedad neurolgica gentica multisistmica centrada en torno de las enfermedades de la motoneurona
(EMN) y en la cual la amiotrofia (AE: amiotrofia espinal) constituye un importante componente; Ch-M-T: enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth.
D--0
Parapleja espstica con amiotrofia de las manos
!j] Parapleja espstica
@ Pies cavos
Fig. 14. rbol genealgico de la familia MA.
a) Degeneraciones espinocerebelosas (DEC)
El estudio minucioso, clnico y anatmico, actual-
mente tambin por RNM, de las formas de ELA infan-
til/juvenil, es el que permite admitir esta asociacin.
Existiran formas de ELA ms bien atpicas, esencial-
mente juveniles, con algunas caractersticas de DEC,
realizando formas intermedias que no corresponden ni
52
a una tpica DEC ni a una ELA caracerstica
60
A este
grupo correspondera el caso personal
61
de una joven
de 28 aos que desarroll atrofia de ambas manos,
simtrica a los 15 aos, sndrome piramidal de predo-
minio en extremidades inferiores y ataxia a partir de
los 24 aos, mostrando la RNM atrofia cerebelosa sin
marcada atrofia medular (fig, ll). Durante 10 aos
estuvo calificada como ELA juvenil. A este respecto, la
paciente habra correspondido al tipo 1 de ELA juvenil
con atrofia y debilidad en manos, sndrome piramidal
bilateral, sin sndrome bulbar en nuestro caso.
Existen 5
6
otros dos tipos de ELA juvenil, el tipo 2 con
ms espasticidad en extremidades inferiores y amio-
trofia en msculos peroneos, y el tipo 3 con un sndro-
me seudobulbar-espstico predominante. En un caso
familiar de este tipo 3, con herencia autosmico rece-
siva, el estudio gentico mostr el defecto vinculado al
cromosoma 2q33-q35
57

b) Enfermedades hereditarias multisistmicas
A partir de un amplio estudio de las DEC, y de forma
particular de la enfermedad de Machado-Joseph admi-
timos como muy atractiva la hiptesis de Rosenberg
65
al considerar que existe un continuum de enfermedad
neurolgica multisistmica", en la que la AME consti-
tuira un importante componente central, pudiendo
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existir sola o formar parte de un espectro de enferme-
dades neurolgicas genticas ms complejas, de las que
la enfermedad de Machado-Joseph
66
(fig. 12) represen-
tara el nexo ms significativo de unin (fig. 13). Hemos
tenido lamuiu la oportunidad de estudiar a una fami-
APNDICE
la (padre e hijo) con amiotrofia espinal de manos y
parapleja espstica, cuyo curso clnico evoluciona muy
lentamente a lo largo de los aos. Representa otro
ejemplo de cmo la AME puede verse centrada en tomo
a otras degeneraciones neuronales motoras (fig. 14).
CLASIFICACIN DE LAS ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES
A. F onnas generalizadas
A neto predominio proximal. Generalmente hereditarias, de transmisin autosmico recesivas (AR), ms progre-
sivas y de pronstico ms severo cuanto ms precoz sea su inicio, lmites muy indefinidos entre los tipos 2 y 3.
-
Inicio de las Referencias
manifestaciones clnicas 1-lerencia T .nrn" bibliogrific:u;
Tipo 1 (aguda Al nacer (forma la), con AR Sqll.2-13.3
infantil o enfermedad contracturas y ms 6
de Werdnig-Hoffmann) supervivencia (forma 1 b) AR Sqll.2-13.3
Tipo 2 {forma Entre uno y 4 aos, muy AR Sqll.2-13.3 7
intermedia) larga supervivencia en
algunos casos
Tipo 3 (enfermedad Entre 2 y 15 aos AR Sqll.2-13.3 8
de Kugelberg-Welander,
AME juvenil seudomioptica)
Tipo 4 Juvenil o del adulto AR 9, 10
(15-60 aos) (raramente
AD)
B. Formas limitadas
De distrihnr.in dnica selectivamente re!;tringidu u un determinado gw_lJu de msculos. En general de carcter
espordico, de base gentica heterognea cuando son hereditarias, frecuentemente poco evolutivas aunque algu-
nas formas pueden progresar hasta la generalizacin.
l. Simtricas
manifestaciones clnicas Herencia Locus bibliogrficas
la) Escpulo-peroneales
Tipo 1
Sndrome de Stark-Kaeser Adulto (de 30 a 50 aos) AD - 11
Poco invalidante
Tipo 2
Evolucin ms severa Adolescencia (de 4 a lO aos). AR 12
Deformidad de Puede evolucionar
pies dominante a la daJ adulta
Tipo 3 Infanda o adolescencia Ligada al
(con cardiopata) (de 5 a 15 aos) cromosoma X 13, 14
AD
NEUROLOGiA. VOLUMEN 11. SUPLEMENTO S, DICIEMBRE 1996
l. Simtricas (continuacin)
!
lb) Facio-escpulo-
humeral (enfermedad de
Fenichel)
1 e) Escpula-humeral
(enfermedad de
Furukawa)
1 d) Distales (principal
diagnstico diferencial
con la enfermedad de CMTII)
J.d.J. De las 4 extremidades
(enfermedad de
Meadows-Marsden)
J.d.J.a.
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
J.d.2. De las extremidades
superiores (enfermedad
de O'Sullivan-McLeod)
J.d.3. De las
extremidades inferiores
J.d.4. Con parlisis de
cuerdas vocales
(enfermedad de
Young-Harper)
2. Asimtricas
1
i
!
2a) Monomlicas
2.a.l. Localizadas a
una extremidad
superior (enfermedad
de Hirayama)
2.a.J.a.
Espordicas
2.a.J.b.
Hereditarias
2.a.2. Localizadas a
una extremidad inferior
2.b) Cuadricipital
(forma localizada
del sndrome
de Kugelberg-Welander)
2c) Pospoliomielitis
54
Inicio de las
manifestaciones clnicas
Adolescencia
Adulto/adolescencia
Juvenil
Adulto
Juvenil severa
Aduto
Infancia
Adolescencia
Adolescencia/infancia
Inicio de las
manifestaciones clnicas
Adulto
Adulto
Adulto
Referencias
Herencia Locus bibliogrficas
15
16
5, 17
18
Hetera. genet.
Hetera. genet.
Hetera. genet.
AD
i
AR 19,20
21,22
Referencias
Herencia Locus bibliogrficas .
22,23,24
25, 26, 27,
28
AD 23, 29
30, 31
f
'
32
'
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3. Bulboespinales
--
3a. Amiotrofia bulbospinal
crnica ligada al Ligada al Xqll 33, 34, 35,
cromosoma X Adolescencia/ Adulto cromosoma Defecto de 36,37
(enfermedad de Kennedy) X receptor
andrognico
3b) Amiotrofia bulbospinal
asociada a amiotrofia distal
y ptosis enfermedad de Adolescencia AD 38
Dobkin-Verity).
Diagnstico diferencial
con enfermedad
mitocondrial
3c) Amiotrofia bulbospinal
y de cintura Ligada al 39
escapular (enfermedad de Adulto cromosoma
Takikawa) X
3d) Forma oculofarngea
(enfermedad de Adulto AD 40
Matsugana)
3e) Forma bulbopontina Heteroge-
asociada a sordera Adolescencia neidad 41,42
(sndrome de Brown- gentica
Vialetto-Van Laere) AD
4. Asociadas a Adolescencia AD 43,44,45
hipertrofia de Ligada al
pantorrillas cromosoma
X
5. Multisegmentaria Adolescencia (15-30 aos) 46,47
C. Esclerosis lateral arniotrfica
Incluida en la clasificacin de AME porque genuinamente comporta siempre afectacin de la motoneurona espi-
nal (quedara excluida la cuestionada ELA primaria, con signos exclusivos de neurona motora superior). La forma
ms frecuente y tpica, obviamente, es la forma espordica, pero es trascendental el avance gentico obtenido en
las raras formas familiares e importante el conocimiento de las "formas frontera" de ELA.
6a) Esclerosis lateral Adulto (20-70 aos) 48, 49, 50,
amiotrfica tpica 51,52
(forml espordica o
enfermedad de Charcot)
6b) Esclerosis lateral Adulto AD 21q22.1 53,54,55
amiotrfica familiar
6c) Formas juveniles Adolescencia (antes AR 2q33-35 56, 57
(tipos 1, 2 y 3) de los 25 aos) (tipo 3)
6d) Formas asociadas de
ELA o "formas frontera" 58
6.d.l . Poliomielitis 59
anterior crnica
55
C. Esclerosis lateral amiotrfica (continuacin)
Inicio de las Referencias 1
1
6.d.2. ELAy
degeneracin Adolescencia (1 0-20
espinocerebelosa aos)
6.d.3. ELAy
demencia frontal
6.d.4. AME y atrofias
multisistmicas
hereditarias
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57
T. Sevilla
Servicio de Neurologa. Seccin de Patologa Neuromuscular. Hospital Uni,ersitario La Fe. Valencia.
Las atrofias espinales crnicas son generalmente
de predominio proximal y de comienzo en la infancia
o adolescencia. Contrastando con esta forma tpica
existen otras menos comunes que de forma parcial o
generalizada afectan a la musculatura distal y tienen
un curso clnico ms benigno. Incluidas en este
apartado existen por lo menos tres grupos bien
definidos: a) una forma localizada en extremidades
superiores, de inicio juvenil, no familiar, de
predominio en varones y muy prevalente en el
continente asitico; b) otra forma ms generalizada
que se asemeja a la enfermedad de Charcot-Marie-
Tooth en la distribucin de la debilidad muscular y
Pn Pl n1rc:o rln"<:-o y que- puede Sr de carct1r
familiar o espordico, y e) una terceravariante
tambin generalizada, pero de inicio y predominio
en extremidades superiores, de herencia autosmico
dominante y que se acompaa de paresia de las
cuerdas vocales. Revisamos la bibliografa y
recogemos una serie propia de 27 casos de atrofia
espinal distal de patrn clnico semejante al
sndrome de Charcot-Marie-Tooth.
Palabras clave:
Atrofia muscular espinal distal. Neuronopata distal motora
hereditaria. Atrofia juvenil espinal distal. Neuronopata segmenta!
motora.
CONCEPTO DE ATROFIA
MUSCULAR ESPINAL
Entendemos por "atrofia muscular espinal " un
grupo de enfermedades que cursan con debilidad y
amiotrofia progresivas (sin afectacin sensitiva) debi-
da a una degeneracin selectiva de las astas anteriores
de la mdula espinal. Werdnig y Hoffmann fueron los
primeros autores que utilizaron el trmino Spinal
Muskelatrophie para distinguirlo de las atrofias de ori-
gen muscular.
1
La clasificacin de estas enfermedades es compleja y
provisional hasta que no dispongamos de un marcador
gentico o bioqumico, la mayora de los intentos se
han basado en la distribucin de la debilidad muscu-
lar, edad de comienzo o modo de herencia. Clsica-
mente las clasificaciones de mayor aceptacin han
sido las de Emery y Pearn
2
3
que a grandes rasgos
incluyen 7 grupos principales: 1) proximal; 2) bulbos-
Correspondencia y solicitud de separatas: Dra. T. Sevilla Mantecn.
Servicio de Neurologa. Seccin de Patologa Neuromuscular.
Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia.
58
Distal spinal muscular atrophy
Chronic spinal muscular atrophy usually presents
in childhood or adolescence, generally as
predominant proximal muscle weakness. Other less
common forrns involving distal muscles can be either
partial or generalized and their prognosis is
relatively good. At least three well-defined types can
be identified: a) a forrn located in the upper
extremities that typically affects young men, is not
familia! and is highly prevalent in Asia; b) a more
generalized forrn that can be either familia! or
isolated and that resembles Charcot-Marie-Tooth
di5en5f' in the cti'itribution of mm;cle we-nknelili Rnct
prognosis, ande) another generalized form that
starts in and mainly involves the upper extremities,
is inherited in an autosomal dominant manner and
is accompanied by laryngeal involvement. We review
the literature and describe 27 patients with distal
spinal muscular atrophy resembling Charcot-Marie-
Tooth disease.
Kev words:
D i ~ t a l spinal muscle atrophy. Hereditary distal motor
neuronopathy. Juvenile distal spinal atrophy. Segmenta! motor
neuronopathy.
pina!; 3) distal; 4) escapuloperoneal; 5) facioscapu-
lohumeral; 6) oculofarngea, y 7) bulbar. Esta situa-
cin ir cambiand en un fulum prxim a medida
que avance el conocimiento en los estudios genticos.
En concreto, en la forma proximal de la infancia o
enfermedad de Werdnig-Hoffmann ya se ha encontra-
do un locus en el brazo largo del cromosoma 54-6.
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
DISTAL
Definicin y breve historia
Cuando utilizamos el trmino genrico de "atrofia
muscular espinal distal" nos estamos refiriendo a las
enfermedades que cursan con debilidad muscular y
amiotrofia de inicio y preferencia por la musculatura
distal sin afectacin sensitiva ni de otros sistemas,
bien sea localizada o generalizada.
Hirayama fue el primero que describi una amio-
trofia unilateral localizada en mano y antebrazo
7
8
, se
refiri a ella como "atrofia muscular juvenil unilateral
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de la extremidad superior". Meadows y Marsden
9
tuvieron la ocasin de controlar el seguimiento clnico
de 3 hermanos con debilidad progresiva distal de las
extremidades superiores, dos de los cuales al final
desarrollaron tambin ligera debilidad distal de infe-
riores. O'Sullivan y McLeocil
0
publicaron el curso cl-
nico de 6 pacientes con debilidad y amiotrofia distal
de extremidades superiores, sin signos de afectacin
piramidal y con un largo seguimiento. Existe una
forma ms generalizada de la enfermedad que
comienza por las extremidades inferiores y cuyo
patrn clnico se asemeja al sndrome de atrofia pero-
neal que fue denominada por Dyck y Lambert "forma
espinal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth"
11
.
Ha habido casos familiares que asociaron a la amio-
trofia distal una paresia de las cuerdas vocales. Esta
variedad se conoce desde su descripcin como "sn-
drome de Young y Harper"
12
. Las diferentes variantes
topogrficas no responden aisladamente a un patrn
de herencia especfico; se pueden observar diferentes
tipos de herencia o casos espordicos de una misma
distribucin de la debilidad muscular, lo que hace
sospechar que exista una variada heterogeneidad cl-
nico-gentica.
Variantes
En la tabla 1 se puede apreciar un resumen de las
caractersticas principales de la mayora de los casos
de atrofia espinal distal (AED) descritos hasta el
momento. De esta revisin podemos sugerir la siguien-
te clasificacin:
l. AED localizada en una o ambas extremidades
superiores .
2. AED de inicio y predominio en extremidades
superiores.
3. AED con paresia de cuerdas vocales.
4. AED generalizada, de inicio y predominio en
extremidades inferiores (forma espinal de la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth).
S. AED monomilica aislada de una extremidad infe-
rior.
ATROFIA ESPINAL DISTAL
LOCALIZADA EN UNA O AMBAS
EXTREMIDADES SUPERIORES
Caractersticas clnicas
Hirayama describi una enfermedad de comienzo
insidioso que cursaba con atrofia unilateral de los
msculos de la mano y antebrazo, sin historia fami-
liar, que afectaba exclusivamente al sexo masculino y
tenda a la estabilizacin o mnima progresin.
7
8
De
los 6 casos observados por O'Sullivan y McLeod nin-
guno tena historia familiar positiva, dos fueron muje-
res, y en dos de los pacientes (varones) la atrofia y
debilidad permaneci confinada a una extremidad.
T. SEVILLA.- ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES DISTALES
As pues, es muy difcil realizar una clara distincin
entre los casos estrictamente monomilicos y los casos
con afectacin bilateral de extremidad superior; ade-
ms, cabe la posibilidad que tras un seguimiento pro-
longado algunos casos inicialmente unilaterales se
conviertan en bilaterales
10
. Por lo tanto, no estn cla-
ros los lmites entre lo que se conoce como atrofia
muscular distal juvenil tipo Hirayama y la atrofia mus-
cular que afecta a manos tipo O'Sullivan y McLeod.
Adems existen tambin algunos pacientes que tras
prolongada afectacin de extremidades superiores
desarrollaron al cabo de varios aos ligera debilidad
de las inferiores_9,13
La atrofia es mxima en los msculos de la mano y
antebrazo, especialmente en el lado cubital con relati-
va preservacin del msculo braquiorradial, el trceps
tambin se ve afectado con relativa frecuencia.
14

1
7
-
2
8
30
Acompafiando a la amiotrofia y debilidad que
son los sntomas principales, se han descrito movi-
mientos involuntarios semejantes a sacudidas o tem-
blor en los dec;ios c;ie las extremidades afecta-
das81416172123, estos movimientos involuntarios a
veces fueron tan llamativos que llevaron a investiga-
ciones para descartar enfermedad de Wilson o corea
reumtica. La existencia de estos movimientos no es
siempre paralela al grado de debilidad o atrofia; se
han hallado pacientes con mnima debilidad y movi-
mientos anormales importantes y algunos casos mejo-
raron tras tratamiento con propranoloP
4
. Este "tem-
blor" fue el sntoma de inicio en el 37,2% de los casos
de una serie de ms de un centenar de pacientes
17
.
Otros sntomas y signos que se han descrito han sido
los siguientes: rigidez y calambres en manos exacer-
bados por el fro y la fatiga, piel seca y atrfica pero
sin prdida del vello o las uas y fasciculaciones; algu-
nos pacientes padecieron una enfermedad febril entre
2 y 6 meses antes del comienzo de la debilidad
14
.
Estudios virolgicos en sangre y lquido cefalorraqu-
deo no han puesto en evidencia infeccin por virus
neurotropos
17
18
. El curso de la enfermedad general-
mente progresa durante los primeros aos (6 meses-5
aos) y posteriormente se estaciona o evoluciona muy
lentamente a lo largo de la vida; el pronstico es rela-
tivamente bueno
14
19
20
36
.
Casi todos los casos de amiotrofia de extremidades
superiores han sido espordicos y en varones, pero
tambin se han encontrado algunos casos familiares,
tanto en padre-hijo
15
16
21
, como hermanos
22
. En una
revisin de 102 casos no se encontr historia familiar
en ninguno
17
.
En cuanto al aspecto epidemiolgico hay que
remarcar que la gran mayora de los casos publicados
proceden del continente asitico (India, Japn, Sri
Lanka, Taiwan, Hong Kong, Malasia)8,14,15,17,22-26,60,
aunque tambin se han descrito casos en Australialo,
Europa27-3Z,3
4
-3
7
y Amrica
33
38
. No existen estudios
que refieran el porcentaje que ocupan las atrofias dis-
tales con respecto al conjunto de las atrofias muscula-
res espinales o enfermedades de la motoneurona; slo
59
NEUROLOGA. VOLUMEN 11 , SUPLEMENTO 5, DICIEMBRE 1996
TABLA l. Atrofia muscular espinal distal
Aurores/Ref. 1 N.o de casos
1
Herencia
1
Sexo V/M
1
Inicio
1
Localizacion
1
Otras
Hirayama (1963)8 20 E 20/0 15-21 Uni.ES Temblor
Pilgaard ( 1968)3
4
1 E 1110 15 Uni. ES Temblor
Compernolle (1973)27 1 E 0/1 20 Uni. ES
Hashimoto (197 6 )25 27 E 27/0 13-21 19 Uni./8 Bi. ES
Adornato (1978)38 S E 510 1.-2: dc. Bilat. ES
Sobue (1978)
15
71 69 E, 2 AD S9/12 2-30 47 Uni./24 Bi. ES
O'Sullivan (1978)10 6 E 4/2 t.-3: dc. 3 Uni./3 Bi. ES
Singh (1980)
14
24 E 23/ 1 11-26 15 Uni./9 Bi. ES Temblor
Harding/ (1983 )29 6 E S/1 21-47 1 Uni./S Bi. ES
S erra trice (1984 )
3
6 1 E 1/0 32 Bi. ES
Gourie-De'i (1984)
2
0 13 E 1112 15-32 Uni. ES Temblor
Virmani (198S)23 20 E 17/3 10-30 13 U ni. ES 1 7 U ni. El Temblor
Tan (198S)
60
19 E 14/5 2."-3." dc. 14 Uni./S Bi. ES
Schlegel (1987)
16
2 AD 2/0 16 Bi. ES Temblor-
Leys (1987)
30
1 E 1/0 16 Uni. ES F asciculaciones
Roquer (1987)
37
1 E 011 17 Bi.ES
Hirayama (1987)21 1 S (hermanos) 110 15 Bi.ES Temblor
Paradiso (1988)33 4 2AD2E 311 14-17 1 Uni./3 Bi. ES 2 pie cavo
Chaine (1988)
19
10 E 10/0 16-27 Uni. ES Temblor
Pou (1988)
35
3 2E, 1AD Ambos 2."-3." dc:. 1 Tlni./7 Ri F.S
Gaio (1989)
28
S E S/0 1S-2S Bi. ES
Peiris (1989)
29
102 E 93/9 12-25 39 Uni./63 Bi. ES Temblor
Tandam (1990)
22
2 Gemelos 2/0 16 Bi. ES
Chan (1991)
24
15 E 15/0 1S-27 10 Uni./5 Bi. ES
Kao KP (1994)
26
13 E 12/1 13/21 6 Un/13 Bi. ES
Medows (1969)9 3 S (hermanos) 1/2 Niez Preferent. ES
Lander (1976)13 9 AD 3/6 2." dc. Preferent. ES
Nelson (1966)
43
6 AD Ambos 20-40 TipoCMT
Dyck (1968)
11
4 E 2/2 16-23 Tipo CMT
McLeod (1971)
53
6 3D, 3 E 4/2 Nac.-3." dc. Tipo CMT
Buchthal (1977)
44
2 E 2/0 13-23 Tipo CMT
Brust ( 1978)
47
6 2AD,4 E (?) (?) Tipo CMT
Davis ( 1978)
45
7 2 AD, S E Ambos t.-4: dc. Tipo CMT
Salisachs (1979)
48
1 E 1/0 6." dc. TipoCMT
Pearn ( 1979)
50
12 8 AR, 4 E 6/6 1-30 Tipo CMT
Serratrice (1979)57 6 E 4/2 1."-4." dc. TipoCMT
Harding (1980)
49
34 14AD,2AR,18E 24/10 1."-4." dc. Tipo CMT
Castilla (1991 )
52
1 E 110 2." dc. Tipo CMT Actividad muscular
Holmberg (1993)46 3 E (?) (?) Tipo CMT continua
Groen (1993)
51
3 AD 3/0 2." dc. Tipo CMT Hipert. pantorrillas
Boylan (199S)
58
10 AD 7/3 12-45 Tipo CMT
Nuestra Serie 27 12 AD, 2 AR, 13 E 15/12 Niez-4." dc. Tipo CMT
Y oung. ( 1980)
12
9 AD 3/6 2."-4." dc MS,MI Paresia CV
Serratrice (1984)
4
1 1 AR (?) 110 40 MS,MI Paresia CV
Boltshauser ( 198S)39 3 AD Ambos Infancia MS,MI Paresia CV, sordera
Pridmore (1992)
4
0 7 AD Ambos 4-21 MS,MI Paresia CV
Riggs (1984)
59
1 E 110 26 Uni. MI
Nedelec (1987)
31
2 AR (?) 2/0 13-25 Uni. MI
Modrago ( 1988)3
2
1 E 110 19 Uni.MI
AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesiva; E: casos espordicos; MS: miembros superiores; MI: miembros inferiores; Inicio: edad de ini-
cio en aos; Bi. : bilateral; U ni: unilateral; ES: extremidades superiores; CMT: Charcot-Marie-Tooth; CV: cuerdas vocales. Nota: por razones de espa-
cio slo figura el primer autor.
en la serie de Harding y Bradbury
29
se cita que la
atrofia muscular crnica y asimtrica constituye
menos del 5% de las enfermedades de motoneurona
(incluye tambin algunos casos proximales), y en la
serie de Gourie-Devi de amiotrofias monomilicas que
constituyeron un 11% de los casos de amiotrofias cr-
nicas (incluan extremidad superior e inferior)
20
.
60
El diagnstico diferencial de las amiotrofias distales
localizadas se debe hacer con la esclerosis lateral
amiotrfica en el momento de su presentacin; se
debe poner especial atencin en la presencia de signos
de afectacin de la va piramidal y en la aparicin de
disfuncin de la musculatura bulbar
1
. Tambin debe
distinguirse de la neurpata motora multifocal; en esta

i
i
1
1
,-
(_
e
e
(
e
e
e
e
(
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)
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)
)
)
)
}
)
'
)
ltima existe evidencia de bloqueos de conduccin en
los nervios motores. Es importante descartar este pro-
ceso ya que puede responder a tratamiento con medi-
cacin inmunosupresora
61
.
Estudios neurofisiolgicos
El patrn electromiogrfico es de tipo neuroptico
con fenmeno de denervacin-reinervacin manifestada
por prdida de unidades motoras, progresiva reduccin
del reclutamiento en el mximo esfuerzo y apa-ricin de
unidades polifsicas con aumento de la amplitud y la
duracin
17
. Las velocidades de conduccin motora y
sensitiva son normales_ Los potenciales sensitivos evo-
cados tienen una amplitud normal. Este patrn neuro-
ptico en la mayora de los casos estaba limitado a la
musculatura clnicamente afectada
17
19
20
26
, pero en
algunos casos se extenda a otras extremidades
30
. Chang
et al, en un estudio de monofibra en 15 pacientes con
afectacin uni o bilateral de extremidades superiores,
hallaron un Jt= cu la:o. 4
extremidades sin relacin con el grado de afectacin cl-
nica_ La nica diferencia fue la incidencia mayor de blo-
queos y alteracin del jitter en la extremidad afectada
24
.
Estudios patolgicos
La biopsia de msculo es la tpica de un proceso
neurgeno, con atrofia de grupo y agrupamiento de
tipo de fibras; en algunos casos muy evolucionados se
han encontrado cambios miopticos secundarios
20
. En
varios casos se ha realizado biopsia de nervio cuyo
resultado ha sido normaF0.28,36.
Hirayama realiz el estudio autpsico de un pacien-
te que falleci a los 38 aos de adenocarcinoma de
pulmn en el que la amiotrofia de mano haba comen-
zado a los 13 aos. Macroscpicamente encontr apla-
namit:>nto de la mdula en C7-C8 con adelgazamiento
asimtrico de races anteriores al mismo niveL Micros-
cpicamente hall disminucin del nmero de clulas
del asta anterior, las que quedaban presentaban cam-
bios degenerativos, entre los que se incluan acumula-
cin de lipofucsina, cromatlisis y retraccin; el neu-
ropilo estaba parcialmente destruido con astrogliosis
en la porcin perifrica. No se observaron macrfagos
ni formacin cavitaria. Las astas posteriores estaban
normales y la sustancia blanca bien preservada. Los
cambios se extendieron entre CS-Dl aunque fueron
ms marcados entre C7-D1
21
. Un estudio bipsico de
msculo en 13 casos hall consistencia topogrfica
entre los cambios histolgicos del msculo y la mdula
descritos por Hirayama
2
6.
Otros
En algunos casos la creatincinasa puede estar algo
elevada
24
.
La resonancia magntica cervical ha sido normal en
la mayora de los casos y en otros mostr un aplana-
miento en sentido sagital entre los segmentos C4-Dl
que no se encontr en sujetos normales
28
.
ATROFIA ESPINAL DISTAL DE INICIO
Y PREDOMINIO EN EXTREMIDADES
SUPERIORES CON POSTERIOR
AFECTACIN DE LAS INFERIORES
Un reducido nmero de pacientes iniciaron la enfer-
medad con amiotrofia distal de extremidades superiores
y al cabo de los aos desarrollaron sntomas en extremi-
dades inferiores
9
13
, o se acompaaban de pie cavo
33
.
Nos parece interesante separar este pequeo subgrupo
no slo por la eventual generalizacin sino porque estos
casos fueron familiares, al contrario que la mayora de
los casos de atrofia restringida a las extremidades supe-
riores. En una de las familias la herencia poda ser rece-
siva, puesto que los afectados fueron 3 hermanos, pero
no es seguro, ya que el padre haba sufrido una enfer-
tucJaJ ucuwlglL;a LJ.Ut: L;W:S L;UH ueLlliuau .[JI'Ugrt::slva
de las extremidades y piramidalismo
9
; en la otra familia
exista un patrn de transmisin vertical
13
.
ATROFIA ESPINAL DISTAL CON
PARESIA DE CUERDAS VOCALES
Descrita inicialmente por Young y Harper, se cono-
cen pocas referencias de familias con herencia autos-
mico dominante que, adems, de un sndrome de atro-
fia espinal cuadridistal asocien voz ronca o paresia de
una o ambas cuerdas vocales;
12
39
-
40
; una de las fami-
lias present adems sordera sensoneuraP
9
. En gene-
ral, la enfermedad comienza en la primera o segunda
dcadas con amiotrofia y debilidad en msculos de las
manos para extenderse despus a la musculatura pero-
neal y acompaarse de ronquera, paresia de cuerdas
vocales y a veces trastornos de la deglucin. Serratrice
et al tuvieron la ocasin de ver a otro paciente con
atrofia espinal crnica y paresia de cuerdas vocales,
con la diferencia de que en este varn la debilidad
afectaba predominantemente a los msculos de la cin-
tura pelviana; por su historia se observ que tena una
hermana afectada de un proceso similar4
1
.
ATROFIA ESPINAL DISTAL
GENERALIZADA DE INICIO
EN EXTREMIDADES INFERIORES
Aunque se haban publicado algunos casos con ante-
rioridad42.4' fue a partir del de Dyck y Lambert
desde cuando se considera a este tipo como un grupo
aparte con caractersticas propias ya que presenta una
clnica y evolucin semejante a las neuropatas heredi-
tarias motoras y sensitivas (NHMS) tipo Charcot-
Marie-Tooth, pero careciendo de los trastornos sensiti-
vos. Las caractersticas que enumeraron estos autores
61
fueron las siguientes: 1) debilidad distal que comienza
en la musculatura de los pies y posteriormente afecta a
los miembros superiores, 2) atrofia de los msculos
distales de las extremidades; 3) ausencia de anormali-
dad sensitiva; 4) no engrosamiento de nervios perifri-
cos; 5) velocidad de conduccin motora normal y 6)
potenciales evocados sensitivos normales. En su serie
encontraron 4 pacientes con atrofia espinal distal, nin-
guno tena historia familiar positiva y el curso clnico
fue lentamente progresivo semejante a las NHMS
11
.
En general, la mayora de los casos de AED publicados
estn incluidos en las series del sndrome de atrofia
peroneal y los rangos de frecuencia relativa con res-
pecto a la NHSM oscilan entre el3 y el-6%
11
.4
4
-48_
La serie ms amplia conocida es la de Harding y
Thomas (1980) que fue elaborada a partir de un estu-
dio prospectivo de los pacientes con sndrome de atro-
fia peroneal extrayendo los casos que cumplan los cri-
terios previamente citados por Dyck y Lambert
11
para
la atrofia espinal distal. Encontraron 34 casos de AED
sobre un total de 262 pacientes con sndrome de atrofia
peroheal. La enfermedad generalmente comenzaba en
la primera y segunda dcadas con debilidad y atrofia
de las piernas, sobre todo de los msculos del compar-
timiento tibial anterior y peroneal. La deformidad de
pies en cavo apareci precozmente y en muchos casos
fue ms grave que en las neuropatas hereditarias sen-
sitivomotoras de tipos I y II. Aproximadamente una
cuarta parte de los casos tena escoliosis. El grado de
incapacidad suele ser menor que en las NHMS. En la
serie de Harding y Thomas slo un paciente necesit
bastn para caminar; sin embargo, en la de Peam y
Hudgson la mitad no podan caminar sin ayuda a los
28 aos
50
; es posible que esta discordancia entre ambos
estudios se deba a la mayor proporcin de familias
recesivas entre los ms gravemente afectados. La debi-
lidad de las extremidades superiores puede ser promi-
nente pero slo se produjo en una cuarta parte de los
pacientes de Ilarding y Thomas. Lu::. 1ellejus uu se sue-
len perder tan frecuentemente como en las NHMS, el
aquileo es el que ms frecuentemente desaparece pero
el rotuliano y los de las extremidades superiores estn
conservados en la mayora de los casos
49
.
En una familia con herencia dominante coexistieron
pacientes con atrofia e hipertrofia de pantorrillas. Los
casos que cursaron con hipertrofia tuvieron como ni-
cos sntomas calambres y pequeos movimientos invo-
luntarios de los msculos de las pantorrillas. En el
paciente que desarroll atrofia la debilidad fue mani-
fiesta y present aumento de la creatincinasa srica
51
.
Harding y Thomas hallaron que uno de cada 8 casos
(12,5%) de pacientes con atrofia peroneal se encuadra-
ban en el grupo de atrofia espinal distal
49
. Peam y Hudg-
son encontraron una frecuencia del 10% de AED con
respecto a los casos de atrofia muscular espinal en un
estudio de poblacin de la enfermedad en el noroeste de
Inglaterra
50
. Vale la pena comentar que los casos de
estos autores tenan un alto ndice de consanguinidad (3
de 8 familias) y que el curso clnico fue ms grave.
62
El diagnstico diferencial se debe hacer funda-
mentalmente con las neuropatas hereditarias moto-
ras y sensitivas de tipos I y II. La distincin con el
examen clnico es imposible de hacer ya que una
proporcin de pacientes, particularmente el tipo II,
no tienen clnica de prdida sensitiva. En el tipo I la
velocidad de conduccin motora est muy reducida
( < 38 mis) y tambin la sensitiva. En el tipo II, pues-
to que la velocidad de conduccin puede ser normal,
el indicador que utilizaremos ser la ausencia o dis-
minucin de la amplitud de los potenciales de accin
sensitivos
1
.
Estudios electrofisiolgicos
La electromiografa demuestra cambios consistentes
con un proceso neuroptico. La amplitud de los poten-
ciales de accin motora est disminuida y la velocidad
de conduccin motora es normal. Los potenciales de
accin sensitivos y la velocidad de conduccin son
normales
11
.4
9
. Se ha descrito un caso con actividad
muscular continua5
2
.
Estudios patolgicos
Los estudios de biopsia de msculo son compatibles
con un proceso neurgeno
53
.
La histologa de nervio es normal 5
3
, o con mnimas
alteraciones como aumento de los agrupamientos de
pequeas fibras
54
. El estudio con microscopio electr-
nico demostr en un caso patologa axonal
55
.
Aspectos genticos
Se han encontrado casos espordicos, familias con
herencia autosmico dominante y algunos familias
recesivas; el exceso de varones en las series publicadas
no descarta que puedan existir casos espordicos con
herencia ligada al cromosoma X.
49
. En una familia con he-
rencia autosmico dominante se sugiri que poda
haber una tendencia a la anticipacin
43
. Se ha hallado
una familia en la que coexistan una enfermedad de
Werdnig-Hoffmann (atrofia muscular infantil proxi-
mal grave) y una atrofia espinal distal con aparente
herencia autosmico dominante
56
. Harding y Brad-
bury encontraron que 2 pacientes con atrofia muscu-
lar distal tuvieron descendientes que fallecieron de
enfermedad de Werdnig-Hoffmann (padre-hijo, abue-
la-nieto) y uno de ellos era un portador obligado
29
.
En una familia de 4 generaciones con herencia auto-
smico dominante el anlisis de ligamiento excluy el
locus Sql1.2-13.3 de la atrofia espinal proximal
58
. Los
casos aportados por Serratrice y Gastaut fueron espo-
rdicos57.
Otros aspectos
La creatinkinasa suele ser normal pero en algn
caso puede estar elevada
51
.
(
(
(
'
/
\.
(
(
(
(
e
e
e
(
'
~
1'
<
)
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)
)
)
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)
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)
)
)
_)
=)
)
)
)
)
)
)
_,
)
)
)
)
)
TABLA 2. Nmero total de pacientes con sndrome
de atrofia peroneal
1 Herencia 1
Herencia
1
Espor-
1
AD* AR* dicos Total*
NHMSI 88 (126) 7 .
11 106 (144)
NHMSII 25 (36) 12 8 45 (56)
AED 12 2 (3) 13 27 (28)
Total 125 (162) 21 (22) 32 178 (228)
*Sumados los casos que estaban afectados por la historia (incluidos
los que referan debilidad y amiotrofias claras, no incluidos si slo
tenan pie cavo).
OTRAS FORMAS DE ATROFIA
ESPINAL DISTAL
Aunque no es un cuadro tan definido como la atrofia
de las extremidades superiores, se han documentado
casos con atrofia monomilica de la extremidad infe-
rior, generalmente casos espordicos
20
23
59
, pero tam-
b i ~ n se ha visto afectacin familiar en 2 hermanos
31
.
Fig. l. Paciente con atrofia espinal distal confinada a extremi-
dades izquierdas. Ntese la debilidad para la flexin dorsal del
pie.
NUESTRA SERIE DE ATROFIA
ESPINAL DISTAL
Partiendo de un estudio prospectivo del sndrome de
atrofia peroneal, separamos un grupo de pacientes que
cumplan los criterios enunciados por Dyck y Lambert
para el subgrupo de atrofia espinal distal. Se subdivi-
dieron a su vez en tres apartados segn el tipo de
herencia: autosmico dominante, autosmico recesiva
o casos espordicos.
En total, se vieron 28 pacientes con AED: 12 tenan
herencia autosmico dominante (S familias), 3 casos
herencia autosmico recesiva (2 familias) y 13 ca-
sos fueron espordicos. No en todos los casos se explo-
raron los padres, por lo que no se descarta que entre
los casos espordicos pueda haber alguno familiar.
En la tabla 2 se puede observar el nmero total de
pacientes con sndrome de atrofia peroneal y la pro-
porcin de neuropatas hereditarias motoras y sensiti-
vas y atrofias espinales distales. El porcentaje de
prtr.iP.ntP.s r.nn rttrnfi;: P.spimd oli't<ll f"n mwstr R serif"
de sndrome de atrofia peroneal es 12,28%, similar
al de la serie de Harding y Thomas
49
. Una buena parte
de los enfermos venan remitidos de los servicios de
ortopedia y neuropediatra, al igual que ocurra con la
serie de los autores previamente citados.
En general, la mayora de los casos fueron de inicio
y predominio en las extremidades inferiores pero hubo
3 pacientes que presentaron mayor debilidad en las
manos, y otro paciente present franca asimetra con
debilidad confinada a extremidades izquierdas (fig. 1).
No estn recogidos sistemticamente todos los
pacientes con amiotrofia exclusivamente de una o las
2 extremidades superiores, pero el nmero es muy
pequeo.
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65
CURSO DE FORM-ACIN CONTINUADA
Atrofias musculares espinales
proximales del adulto
G. Serratrice
Clinique des Maladies du Systeme Nerveux et de l'Appareil Locomoteur. Centre Hospitalo-Universitaire de la Timone. Marsella. Francia.
El autor revisa a partir de su experiencia personal
y de los recientes avances en gentica molecular
concemientes a las atrofias musculares espinales
(AME), las principales caractersticas de las AME
que interesan al adulto y de forma clnica
predominante en la musculatura proximaL Distingue
aquellas formas de AME cuya herencia est
vinculada a una anomala cromosmica
caracterstica y aquellas no vinculadas a un gen
conocido. Entre las primeras hace mencin de las
ligadas al cromosoma S de herencia autosmico
recesiva y se extiende en la descripcin de la
amiotrofia bulbospinal progresiva o sndrome de
Kennedy, ligada al cromosoma X cuyo gen codifica
tambin para los receptores andrognicos,
constituyendo el sndrome una clara afeccin
neuroendocrina. Entre las segundas, detalla
-siempre segn su experiencia personal- las
diferentes formas de AME a topografa clnica
escpulo-peroneal entre las que el sndrome de
Stark-Kaeser constituye el prototipo. Analiza,
finalmente -entre las formas no hereditarias-, la
nosologa de la poliomielitis anterior crnica, el
concepto de atrofia muscular espinal monomlica y
el sndrome muscular pospoliomielitis. Una extensa
bibliografa personal del autor completa el artculo.
Palabras clave:
progresivas del adulto. Amiotrofia
bulbospinalligada al X. Amiotrofias espinales monomlicas.
INTRODUCCIN
Los avances de la gentica molecular han contribui-
do a aclarar, por un lado, el captulo de las amiotrofias
espinales progresivas hereditarias. No obstante, la
situacin nosolgica de un buen nmero de ellas, here-
ditarias o no, sigue siendo confusa. Las amiotrofias
espinales progresivas se definen como una degenera-
cin progresiva de las motoneuronas del asta anterior
medular y a veces del tronco cerebraL Se distinguen las
formas hereditarias y las formas adquiridas
1
5
.
Correspondencia y solicitud de separatas: Prof. G. Serratrice.
Clinique des Maladies du Systeme Nerveux et de l'Appareil Locomoteur.
Centre Hospi talo-Universitaire de la Timone.
1, Chemin de l'Arrne d'Afrique. 13005 Marseille (France).
66
Proximal spinal muscular atrophy in the adult
Based on personal experience and recent advances
in the molecular genetics of spinal muscular
atrophies (SMA), the author reviews the main
features of adult SMA predominantly affecting the
proximal musculature. Hereditary SMA forms linked
to characteristic chromosome abnormalities are
distinguished from those that have not been linked
to any known gene, Among the first type, recessive
autosomal inherited forms linked to chromosome S
are mentioned and the description is extended to
progressive bulbar-spinal amyotrophy and Kennedy
syndrome, linked to the X chromosome, whose gene
also codifies androgenic receptors, constituting a
syndrome with clear neuro-endocrine involvement.
In dealing with SMA forms that have not been linked
to a gene, the author details, always from personal
experience, those with scapuloperoneal involvement,
of which Stark-Kaeser syndrome is the prototype.
Finally, the author discusses non hereditary types,
covering current knowledge of chronic anterior
poliomyelitis, the concept of monomelic spinal
muscular atrophy and post-poliomyelitis muscle
syndrome. The author's extensive personal
bibliography completes the chapter.
Keywords:
Adult progressiva spinal muscular atrophy. X linkod bulbar cpinal
muscular atrophy. Monomelic spinal muscular atrophy.
Formas hereditarias
En la actualidad se encuentran ya individualizadas
varias formas genticas, particularmente las formas
tradicionales de la infancia, de la adolescencia e inclu-
so algunas formas del adulto que seran allicas. Otra
variedad bien determinada actualmente es la amiotro-
fia bulbo-espinal ligada al X.
GENTICA
Anomalas del cromosoma 5
De transmisin autosmico recesiva, estas formas
dependen de una anomala gentica situada en el
brazo largo del cromosoma S, situada en 5qll-q13. El
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G. SERRATRICE.-ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES PROXIMALES DEL ADULTO
producto gentico puede ser o bien el denominado
SMN (Survival Motor Protein) o bien el denomina-
do NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein). El
gen de la amiotrofia espinal progresiva (AEP) tiene
una homologa estructural con un gen antiapoptsico
del baculovirus: NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory
Protein). La enfermedad de Werdnig-Hoffmann depen-
de a la vez de SMN y de NAIP y el sndrome de Kugel-
berg-Welander pertenece tambin a este grupo al igual
que entre las formas del adulto, las raras formas proxi-
males recesivas.
Para algunas formas distales, la anomala se centra
en el cromosoma 7. Se trata de formas distales de pre-
dominio en las extremidades superiores, denominadas
a veces smlwme de O'Sullivan y McLeod.
Anomalas del cromosoma X
Muy diferentes son las formas que dependen de una
amplificacin de las secuencias repetitivas. Tal es el
caso de la amiotrofia bulbospinalligada al X o sndro-
me de Kennedy vinculado a una amplificacin anor-
mal de una repeticin de un trinucletido, el triplete
citosina-adenina-guanidina (CAG) que reposa sobre
una parte codificadora del gen de los receptores a los
andrgenos. Esta repeticin anormal es del orden de
40 o ms en tanto que el nmero de tripletes no sobre-
pasa 13 o 28 en una persona normal. La repeticin
anormal del triplete CAG que codifica para la glutami-
na alterara la regulacin del gen slo en determinados
tejidos. Los andrgenos tendran un efecto neuropro-
tector sobre las neuronas bulbospinales. La repeticin
de la secuencia poliglutamina obstacularizara la inte-
raccin de la hormona masculina y el de su receptor,
lo que estara en el origen de la degeneracin de las
motoneuronas bulbospinales. Por otra parte, el gen
est localizado en el brazo largo del cromosoma X
(Xq12) en una regin que contiene el gen del receptor
a los andrgenos. En fin, la gravedad y la edad de ini-
cio estn en correlacin con el tamao de la insercin.
A partir de todos estos conocimientos son previsibles
aplicaciones teraputicas.
FACTORES NEUROTRFICOS
Y AMIOTROFIAS ESPINALES
PROGRESIVAS
El papel que desempean los factores neurotrficos
en las enfermedades neurodegenerativas se est estu-
diando cada vez ms y tal estudio debe repercutir en
aplicaciones teraputicas. Cada factor tiene un efecto
especfico sobre una u otra neurona. Algunos parecen
tener una accin selectiva, por lo menos a nivel experi-
mental, sobre las motoneuronas espinales.
Los principales grupos de factores neurotrficos son
las neurotrofinas (con el NGF, el BDNF y los NT3, 4, 5
y 6), el CNTF (que entre varios efectos parece favore-
cer el crecimiento y evitar la degeneracin de las
motoneuronas), los factores de crecimiento mitgenos
(FGF, IGF, EGF y PDGF) de interaccin sinrgica
posible y, finalmente, el GDNF que tendra ms un
efecto sobre las neuronas motoras que sobre las neuro-
nas dopaminrgicas.
Entre las neurotrofinas, el NGF carece de accin
sobre las motoneuronas. Por el contrario, el BDNF y el
NT3 tienen una accin trfica. Por otra parte, las
motoneuronas expresan nicamente los receptores
T2KB y T2KC, propios a los dos factores precedentes,
en tanto que ellas no expresan el T2KA propio al NGF.
Las experiencias de supresin de los genes por
recombinacin homloga ponen en evidencia el papel
selectivo del CNTF sobre las motoneuronas espinales.
Efectivamente, la eliminacin del gen del CNTP en el
ratn knock out comporta su atrofia progresiva. A la
cuarta semana no se aprecia ninguna modificacin.
por el contrario, a partir de la octava semana la rela-
cin ncleo/citoplasma aumenta, y aparecen alteracio-
nes morfolgicas particularmente sobre los cuerpos de
Nissl. A partir de la semana 28 se halla constituida una
prdida del 22% de las neuronas con una reaccin
glial. El dficit motor sigue moderado, lo. que se expli-
ca por el porcentaje importante de neuronas que que-
dan intactas. As, si bien el gen del CNTF no aparece
como indispensable para el desarrollo de las neuronas
en el animal recin nacido s que parece necesario
para su mantenimiento.
FORMAS CLNICAS DE AMIOTROFIA
ESPINAL PROGRESIVA DEL ADULTO
Formas en relacin con una anomala
cromosmica
Anomalas del cromosoma 5 (Sq 11.2)
Este grupo rene por consiguiente la forma aguda
del lactante o enfermedad de Werdnig-Hoffmann, el
sndrome de Kugelberg-Welander y algunas formas del
adulto, autosmico recesivas del predominio proximal,
que, igualmente, estn en relacin con una anomala
del cromosoma 5.
Se trata de formas raras, del tipo O'Sullivan y Mc-
Leod, de predominio distal en las extremidades supe-
riores. El inicio es lentamente progresivo, simtrico o
asimtrico, inicialmente limitado a las manos, exten-
dindose despus de varios aos a los msculos del
antebrazo. La evolucin es muy lenta. El diagnstico
se suscita con diversas causas de atrofia distal de los
miembros superiores (medular, radicular, plexular,
bloqueos de conduccin o miositis con cuerpos de
inclusin)
6
.
67
Anomalas del cromosoma X
La amiotrofia bulbospinal progresiva ligada al X o
sndrome de Kennedy est, por consiguiente, relacio-
nada con una anomala gentica ubicada en el cromo-
soma Xq12 con amplificacin de las secuencias repeti-
tivas codificando para los receptores andrgenos, lo
que explica una semiologa original de sndrome neu-
roendocrino
7
11
.
El inicio tiene lugar en general entre 30 y 50 aos,
pero a una edad, no obstante, variable en el seno de
una misma familia. Los calambres musculares prece-
den a menudo a la instauracin de la amiotrofia y
constituyen aproximadamente en el 50% de los casos
la primera manifestacin clnica, el primer sntoma,
precediendo a veces entre 10 y 20 aos a la instaura-
cin de la debilidad muscular. Los calambres predo-
minan en las extremidades, pero se extienden a veces a
la laringe, a la lengua e incluso a los maseteros. Se
acentan frecuentemente con el fro y el esfuerzo.
La debilidad y la atrofia snn rlifnc;:1c; ,
pero de predominio proximal. Frecuentemente son
moderadas, lo que permite la marcha que, no obstan-
te, se hace en hiperlordosis, pero sigue posible incluso
despus de 10 o 30 aos de evolucin, excepto en los
raros casos en que deja de ser posible o requiere para
su realizacin el uso de muletas. El dficit proximal
est presente tanto en la cintura escapular como en la
pelviana. Convierte en difcil la subida de escaleras.
Una afectacin distal es ms . rara y tarda, predomi-
nante habitualmente en las extremidades superiores
donde es, en general, asimtrica. Se limita a una amio-
trofia de los pequeos msculos de la mano, particu-
larmente de la eminencia tenar y del antebrazo, y la
perturbacin funcional es moderada.
La amotrofia es calificada generalmente como bul-
bospinal, pero la afectacin bulbar no es nunca franca-
mente paraltica. La lengua est slo arrugada o fisura-
da y su movilidad est perfectamente conservada. La
voz es a menudo nasonada, siendo este sntoma impor-
tante para el diagnstico. Por el contrario, la disfagia es
siempre moderada y no se produce ningn trastorno
importante deglutorio si bien han sido descritos algu-
nos casos de neumona por aspiracin. Finalmente, es
frecuente una participacin facial, limitada frecuente-
mente a una simple inexpresividad o a una disminu-
cin de la fuerza en la oclusin de los prpados, consti-
tuyendo raramente una autntica paresia faciaL
Las fasciculaciones constituyen un elemento impor-
tante del diagnstico. Son precoces y a menudo per-
manentes, persistiendo incluso durante el sueo. Inte-
resan a dos territorios de eleccin: la cara y la lengua.
En la cara predominan en la parte inferior, alrededor
de la boca y en los propios labios. Se hacen ms evi-
dentes por el acto de silbar o de hinchar las mejillas y
estn en el origen de una especie de temblor mento-
niano. Las fasciculaciones de la lengua, asociadas a
amiotrofia, son constantes y mximas en relacin con
la protrusin lingual.
68
En la mitad de los casos se halla presente un fino
temblor de las manos que puede ser de aparicin pre-
coz. Se trata de un temblor de actitud no aumentado
por el movimiento, a veces mejorado por el proprano-
lol. Su origen es desconocido y su vinculo con la amio-
trofia es discutible al responder como los temblores de
actitud a una transmisin autosmico dominante.
Los reflejos tendinosos casi siempre estn abolidos,
y a veces slo disminuidos. La arreflexia es, sobre
todo, rotuliana y aqulea. Tan slo en raros casos los
reflejos estn conservados o son incluso vivos.
Existe ginecomastia en la mitad de los casos. En
general, es bilateral y no es raro que haya requerido
intervencin de ciruga esttica. Se acompaa frecuen-
temente de una prdida de la libido y de una impoten-
cia sexual, a veces de una atrofia testicular o de una
depilacin. Ha sido sealada en ocasiones esterilidad
tarda ligada a azoospermia. La biopsia testicular
muestra una detencin de la espermatognesis y una
involucin de las clulas de Leydig.
A. se halla prest.>nte una diabetes glucdica que
puede ser responsable, raramente, de una neuropata
frustre.
La evolucin, normalmente, es lentamente progresi-
va. La duracin de vida no se halla reducida en gene-
ral. Las edades de fallecimiento se sitan entre los 55 y
los 83 aos. La mayora de los pacientes mantienen la
capacidad de marcha, incluso en perodos avanzados
de la enfermedad.
El diagnstico del sndrome, basado sobre un cuadro
clnico de amiotrofia espinal del adulto con fascicula-
ciones fasciolinguales preeminentes y sndrome de
dficit en andrgenos, muy a menudo es retardado.
Esto obedece a ciertos rasgos seudomiopticos: eleva-
cin a veces considerable de los valores de las enzimas
sricas (de cinco a seis veces superiores a los valores
normales), aspectos histolgicos de fibras hipertrficas,
desorganizacin de la red intermiofibrilar, necrosis y
fagocitosis, coexistiendo con imgenes de denervacin.
Una cuestin concierne a la clasificacin anatmica
del sndrome de Kennedy: se debe considerar relacio-
nado con una lesin limitada al soma de las motoneu-
ronas del asta anterior de la mdula observada en
raros casos autopsiados?, o debe ser clasificado entre
las neuropatas? El caso ndice autopsiado comporta-
ba una afectacin del nervio perifrico bajo forma de
una rarefaccin de las fibras mielnicas de las races
anteriores. Adems, una alteracin patente del nervio
perifrico bajo forma de una reduccin o ausencia de
los potenciales sensitivos ha sido sealada en algunos
casos explorados. Finalmente, el electromiograma
constantemente neurgeno se asocia a potenciales sen-
sitivos disminuidos o ausentes y la biopsia de un ner-
vio sensitivo demuestra afectacin axonal. La lesin
nerviosa de tipo axonal, que habra podido en algunos
casos ser atribuida a la diabetes de la que son portado-
res algunos de estos pacientes, aparece casi siempre en
los que se encuentran indemnes de cualquier altera-
cin del metabolismo de la glucosa.

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Formas no vinculadas a una anomala
cromosmica
En el estado actual de nuestros conocimientos, la
situacin nosolgica exacta de estas formas que son
la mayora variantes topogrficas no estudiadas desde
el punto de vista gentico- est mal determinada. La
heterogeneidad fenotpica es manifiesta. Pero es
importante conocer estas formas, ya que su aparicin
en clnica neurolgica no es en modo alguno excepcio-
nal y su expresin focal es a menudo atpica.
Las formas simtricas son de localizacin variable y
su autonoma ser, sin duda, prximamente eliminada.
Las formas proximales de transmisin autosmico
dominante son raras. El dficit es bastante difuso y la
evolucin es relativamente lenta. El diagnstico con
las divesas distrofias de las cinturas requiere una
exploracin precisa.
Las formas escapuloperoneales, frecuentemente eti-
quetadas de sndrome de Stark-Kaeser, son de trans-
mi3in uutogmieo dominante o rcecsivo
1
7. -
11
. Lu3 pri
meras son las menos graves. La enfermedad se inicia
entre 30 y 50 aos por una debilidad en las extremida-
des inferiores que interesa al conjunto de los msculos
de la pierna, tanto a los de las regiones anteroexternas
como a los de las pantorrillas, lo que justifica la deno-
minacin de sndrome "escpula-pierna". Los peque-
os msculos de los pies resultan, contrariamente a
las distrofias escpulo-peroneales, respetados. Existe
habitualmente una arreflexia rotuliana y aqulea. No
hay trastornos sensitivos. En general, el dficit muscu-
lar asociado a una atrofia moderada se extiende a la
cintura escapular comportando, sin embargo, una
selectividad de afectacin, lo que permite una diferen-
ciacin con aquellos casos de miopatas escpulo-
peroneales. Efectivamente, en tanto que los msculos
serrato mayor, deltoides y bceps a menudo son respe-
t<lclos, el clP.fir.it m;'is m<lrr.;:cJo ele l<l sohre
la parte superior de los trapecios, romboides y mscu-
los supra e infraspinosos. A veces se objetivan atrofia y
fasciculaciones linguales. El electromiograma pone en
evidencia fibrilaciones y fasciculaciones predominan-
do sobre los miembros inferiores, a veces asociadas a
trazados de tipo migeno en la cintura escapular, en
tanto que la biopsia muscular es de tipo neurgeno
crnico. Las velocidades de conduccin y las biopsias
nerviosas son normales. La evolucin, lentamente pro-
gresiva, es poco invalidante. Es frecuente una partici-
.ser.nnelaria de los msr.nlos ele l;: cintur: pel-
viana. Estas formas deben distinguirse de otro sndro-
me escpulo-peroneal neurgeno, el sndrome de
Dawidenkow que es una variante de la enfermedad de
Charcot-Marie, y sobre todo deben diferenciarse de las
miopatas escpulo-peroneales.
Las formas de transmisin autosmico recesiva tie-
nen un inicio generalmente precoz pero evolucionan a
la edad adulta. Estn dominadas por la importancia de
las deformaciones de los pies y por una evolucin ms
lenta.
La forma escapulohumeral, histricamente denomi-
nada tipo Vulpian, debe ser objeto de un diagnstico
diferencial preciso.
Las formas distales
14
son examinadas en otro artculo.
Algunas de las fonnas cuadricipitalcs
15
, incluidas en
el cuadro clnico de un sndrome cuadricipital neur-
geno, podran ser vinculadas a una anomala del cro-
mosoma 5.
Algunas formas se asocian a una afectacin supraspi-
nal fasciculaciones linguales, parlisis de las cuerdas
vocales
16
, parlisis ocular, otras a una anomala del
sistema nervioso: corea de Huntington o sndrome
parkinsoniano
17
.
Finalmente, algunas amiotrofias espinales progresi-
vas de topografa variable pero, sobre todo, flsimtri-
cas, y se han visto asociadas a una elevacin de Jos
anticuerpos antiganglisidos. La significacin es dudo-
sa. Estas formas deben ser separadas de las neuropa-
tas motoras con bloques de conduccin, puesto que
no resultan mejoradas en general por las inmunoglo-
bulinas por va intravenosa.
Formas no hereditarias
Situacin de la poliomielitis anterior crnica
El trmino de poliomielitis anterior crnica, utiliza-
do tan slo en la bibliografa francesa, se basa en la
descripcin de algunos casos antiguos y bastante dis-
pares. No obstante, la enfermedad tiene algunas carac-
tersticas generales: ausencia de factor hereditario, ini-
cio insidioso y casi siempre unilateral representado
por un defecto funcional de la mano, a una edad adul-
ta avanzada; evolucin de una atrofia "en mancha de
aceite", alcanzando los msculos de la cintura escapu-
lar y del tronco con cada de la cabeza, fasciculaciones
y arreflexia; ausencia de signos piramidales o bulba-
rPs; f'vohwinn mny !Pnt: <t lo l<trgo dt" v<tri<ts
de aos. Se relacionan con estas formas los raros casos
indicados anteriormente etiquetados "tipo escpulo-
humeral de Vulpian" en el curso de los cuales la atro-
fia es selectivamente proximal.
Es sorprendente que la poliomielitis anterior crnica
no haya sido nunca mencionada en otra bibliografa
que no sea la francesa. De hecho, y sin que una asimi-
lacin total pueda ser afirmada, estos casos se relacio-
nan con las formas publicadas bajo la denominacin
de "atrofia muscular progresiva" entre las diversas
"F.nfenned<tdes dF. l<t nF.uron<t motor<t" cuya situacin
nosolgica resulta a veces imprecisa, en tanto que el
trmino motor neuron disease es utilizado en sentidos
diferentes en la bibliografa anglosajona.
Amiotrofia pospoliomieltica tarda
o s11drome pospoliomielitis
1
R
La denominacin de poliomielitis anterior crnica
surgi a partir del conocimiento de que poda apare-
cer una atrofia muscular progresiva en una persona
69
que muchos aos antes hubiese padecido una polio-
mielitis anterior aguda. No obstante, el concepto de
amiotrofia pospoliomieltica tarda se ha modificado
actualmente. Junto a formas del tipo de poliomielitis
anterior crnica son descritos procesos prximos a la
esclerosis lateral amiotrfica, pero de evolucin ms
lenta e incluso formas segmentaras, ya sea localiza-
das al territorio muscular inicialmente interesado,
desbordndolo, o incluso interesando un territorio
simtrico. La edad de aparicin del primer episodio es
5 aos, el del segundo episodio 45 aos tras un inter-
valo de varias decenas de aos. La evolucin de las
formas difusas es aproximadamente dos veces ms
lenta que la de la esclerosis lateral amiotrfica con
cifras medias de 8,7 aos. Estas formas son frecuentes
y la patogenia del sndrome pospoliomieltico es dis-
cutida. No se trata de una reviviscencia viral. La hip-
tesis de una remodelacin permanente de las unida-
des motoras que se hara insuficiente ha sido elabora-
da por algunos autores. Estas formas deben ser
diferenciadas del sndrome musculosqueltico de
causa mecnica que puede aparecer en antiguos
poliomielticos.
Situacin de las amiotrofias monomlicas de origen
probablemente espinal y de la enfemedad de Hirayama 19, 20
Algunas amiotrofias monomlicas, predominantes
en la persona joven, se atribuyen a un origen espinal y
son consideradas como expresividad monornlica de
una enfermedad de la motoneurona. Estas formas son
denominadas a veces enfermedad de Hirayama. La
caracterstica clnica es una amiotrofia "oblicua" uni-
lateral o el predominio unilateral extendindose del
borde cubital del antebrazo por debajo del codo a los
msculos interseos e hipotenares.
La debilidad muscular predomina sobre los extenso-
res de los dedos, sobre todo de los ltimos dedos y de
]o; flexore; de lu mueca, mientras que la 1-nuuaciu
est respetada. No hay, o apenas existen, trastornos
sensitivos. Los reflejos estn habitualmente presentes.
La amiotrofia es claramente monomlica en ms de la
mitad de los casos. A veces se extiende incluso a los
msculos de la mano contralateral, pero nunca se hace
simtrica. A la extensin de los miembros superiores
aparece un fino temblor, rpido y disociado de los
dedos, en el lado interesado. A veces est presente una
discreta semiologa autnoma: trastornos vasomotores
particularmente desencadenados por el fro. Los tests
de sudacin indican un hiperfuncionalismo sudara-
motor. En ocasiones se ha sealado la existencia de un
sndrome de Claude Bernard-Horner.
El ltimo elemento caracterstico es el modo de evo-
lucionar. El comienzo es insidioso, en un individuo
joven, por una debilidad de los dedos y una atrofia de
la mano y del antebrazo sin factor desencadenante
aparente. La sintomatologa progresa muy lentamente
hasta alcanzar frecuentemente una importante debili-
dad de los dedos. Su importancia vara en cada
70
paciente. Secundariamente, el proceso parece estabili-
zarse en uno a 3 aos, a veces en algunos aos.
Los exmenes complementarios aportan algunos
argumentos que podran estar en favor de una lesin
en asta anterior de la mdula espinal. El electromio-
grama es neurgeno con velocidades de conduccin
motora y sensitiva normales. A veces existen anoma-
las neurgenas en msculos clnicamente sanos, en
particular en el supinador largo, bceps, deltoides y
sobre todo trceps. Tales anomalas son igualmente
frecuentes en el lado sano en ausencia de toda amio-
trofia. Por el contrario, los miembros inferiores resul-
tan estar indemnes. El lquido cefalorraqudeo es nor-
mal, a veces con una ligera hiperproteinorraquia. La
maniobra de Queckenstedt es normal, salvo por un
retraso en la elevacin de la presin en hiperflexin
cervical. Una biopsia del msculo palmar mayor ha
mostrado en alguna ocasin aspectos neurgenos
caractersticos: pequeas fibras angulares, agrupa-
miento de fibras del mismo tipo. Los exmenes neuro-
rradiolgicos, sobre todo dinmicos, suscitaran la
aparicin de un aplanamiento de la mdula cervical en
hiperflexin atribuido a un desplazamiento hacia ade-
lante de la duramadre posterior. Esto comporta una
compresin de la mdula sobre el cuerpo vertebral
particularmente de la sexta vrtebra cervical visible en
una mielografa opaca. Igualmente el escner X con
inyeccin de metrizamida muestra un aplanamiento
anteroposterior o anterolateral de la mdula, aumenta-
do por la flexin y, sobre todo, ms marcado del lado
de la amiotrofia. Finalmente, las imgenes de resonan-
cia magntica nuclear comportan un ensanchamiento
del espacio epidural posterior predominante en la
regin cervical inferior atribuido a una hiptetica con-
gestin del plexo venoso epidural. Este origen medular
ha sido confirmado en alguno de los raros casos
autopsiados: aplanamiento de algunos segmentos de la
mdula cervical, rarefaccin de las astas anteriores de
la mdula, atrofia de las raices anteriores. El origen
podra obedecer no a una degeneracin sino a una
compresin de las arterias que irrigan el asta anterior
de la mdula en el momento de la flexin del cuello.
Pero esto requiere confirmacin. Para algunos, la
enfermedad de Hirayama es un sndrome que podra
obedecer a un mecanismo preciso particularmente de
una neuropata con anticuerpos antiganglisido. Las
inmunoglobulinas por va intravenosa han sido efica-
ces en algunos casos.
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71
Controversies about amyotrophic
lateral sclerosis
Lewis P. Rowland, MD
Neurological Institute. Columbia Presbyterian Medica] Center. New York, NY, USA 10032.
Controversy regarding amyotrophic lateral
sclerosis (ALS) concems aspects of relatively little
consequence (such as the role of lead intoxication or
trauma in the pathogenesis of the disease) and
others of greater relevance, particularly the two
following questions regarding treatment options:
1) Are we in a new era of therapy for ALS? Prior to
the 1990's no controlled study showed consisten!
benefit from any of the treatments tried. We have
now had announcements of benefit for four entirely
different agents: riluzole, insulin-like growth
hormone, brain derived neurotrophic hormone and
gabapentin. The benefit, at most, is marginal or
questionable. The effect is of statistical significance
but of little clinical relevance, and 2) what .is the role
of peripheral nerves in ALS? The syndrome of
multifocal motor neuropathy and conduction block
(MMNCB) shares sorne clinical data (active tendon
jerks in weak, wasted and fasciculating muscles) and
pathological features (anterior hom cellloss and
glions) with "typical" ALS. This is relevant because
MMNCB is reversible with immunoglobulin therapy.
The rigid separation between ALS (a disease of the
motor neuron perikaryon) and MMNCB (a disease of
the motor neuron axon) is no longer temible.
Palabras clave:
ALS. Amyotrophic lateral sclerosis. Multifocal motor neuropathy
and conduction block.
INTRODUCTION
Controversy is the unwanted child of ignorance.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) generates contro-
versy because it is a horrible disease - horrible for
Correspondencia y solicitud de separatas: Dr. L.P. Rowland.
Neurological Institute. Columbia-Presbyterian Medica! Center.
New York, NY, USA 10032-2603.
72
Controversias en tomo a la esclerosis
lateral amiotrfica
Las controversias relativas a la esclerosis lateral
amiotrfica (ELA) se ocupan de aspectos de
importancia relativamente escasa (como el papel de
la intoxicacin por plomo o del trauma en la
patogenia de la enfermedad) y de otros de mayor
importancia, particularmente dos de ellos relativos a
opciones de tratamiento: 1) estamos en una nueva
era de la terapia de la ELA? No hay ningn estudio
controlado antes de la dcada de los 90, que
mostrara una mejora consistente con ninguno de los
tratamientos experimentados. Actualmente parece
que hay cuatro frmacos totalmente distintos que
producen mejora: riluzole, hormona de crecimiento
tipo insulina, hormona neurotrfica de procedencia
cerebral y gabapentina. La mejora es, en el mejor de
los casos, marginal o cuestionable. El efecto es
estadsticamente significante, pero carece
prcticamente de importancia clnica, y 2) qu
papel desempean los nervios perifricos en la ELA?
El sndrome de neuropata motor multifocal con
bloqueos de conduccin (NMMBC) tiene en comn
algunos datos clnicos (reflejos osteotendinosos
conservados) en msculos debilitados, atrficos y
con fasciculaciones y caractersticas patolgicas
(prdida de clulas del asta anterior y glions) con la
ELA "tpica". Esto es relevante, porque el NMMHC es
reversible mediante terapia con inmunoglobulinas.
La rgida diferenciacin entre la ELA (una
enfermedad del pericarin de la neurona motora) y
el NMMBC (una enfermedad de la neurita de la
neurona motora) ya no es sostenible.
Palabras clave:
ELA. Esclerosis lateral amiotrfica. Neuropata motora multifocal
con bloqueos de conduccin.
patient, family and loved ones. Controversies arise
because we do not know either the cause or pathogene-
sis of sporadic ALS and we ha ve no effective treatment.
Sorne of the controversies are of relatively little con-
sequence. For example, consider the following:
l. Most neurologists order tests for heavy metal
levels in blood and urine as soon as the diagnoses is
made. But there has not been a documented case of
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L. P. ROWLAND.-CONTROVERSIES ABOUT AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
head poisoning with the clnica! picture of ALS for
more than two decades, and there is doubt that mer-
cury has ever caused the clnica! picture of ALS.
2. Sorne authorities belittle the discovery of the
mutation in thc SOD 1 gene in familia! ALS beca use
only 10% of all ALS cases are familia! and only 20% of
the familia! cases are related to the mutant SODl, or
only 2% of all cases of ALS. However, this discovery
may be the most important in the history of ALS rese-
arch, giving us the opportunity to understand how the
disease arises, and how it might be treated effectively.
It does not matter if the findings apply directly to rela-
tively few patients.
3. Before the diagnosis of ALS is made, about 10%
of our patients have had cervical laminectomies for
presumed spondylotic myelopathy. Surgery is offered
because of the ancient teaching that spondylotic mye-
lopathy can cause wasting of the hands combined with
hyperactive tendon jerks in the arms. It may be time to
challenge that time-honored precept; I know of no
publi:Jhcd cu:Jc in which decompreseion of the cenrical
spinal cord was followed by disappearance or even
arrest of amyotrophy.
4. Does trauma basten the onset or precipitate the
onset of ALS? Epidemiologic studies find no evidence
of this, but individual cases continue to challenge the
statistics.
In the limited time available, I cannot consider these
or many other debated but will focus on two current
controversies. First, we will consider whether we are
beginning to see effective therapies and, in the pro-
cess, consider controversies about the conduct of the-
rapeutic trials. Second, we will face the question of
multifocal motor neuropathy, a syndrorrie that clini-
cally resembles motor neuron disease, but which is
potentially reversible. In this discussion we will ques-
tion whether peripheral nerves are ever involved in
ALS itself.
A NEW ERA OF THERAPY FOR ALS?
For generations there have been claims that specific
treatments benefitted ALS. In a paper by a famous
American neurologist of the 30s, he claimed that Lou
Gehrig himself was helped by vitamin E. Unfortuna-
tely, Gehrig died soon after the paper was published.
He was immortalized in the eponym named for a
famous athlete, not his physician. After numerous
other false leads, treatments fellby the wayside one by
one including snake venom, chelation, thiamine, and
vitamin B12- As recently as a decade ago, internatio-
nally renowned leaders of ALS research were telling us
that thyrotropic releasing hormone (TRH) was effecti-
ve - again without controlled trials. As soon as contro-
lled trials were carried out, that "treatmenf' disappea-
red, too.
In the 80s, placebo-controlled trials became the rule
and no benefit was found for deprenyl, transfer factor,
immunostimulants, or immunosuppressives. These
trials involved relatively small number of patients and
were not expensive to conduct. They were not desig-
ned with sufficient power to detect small changes and,
conceivRbly, could h:we missed henefit. But investiga-
tors were seeking arrest of progression or even reversa!
of weakness. They found none.
In the 90s the world of therapeutic trials changed.
There were debates about he efficacy and costliness of
prospectively controlled trials versus historical con-
trols, over methods to assess strength and function,
o ver methods to assess progression of tne .. disease,
whether tracheostomy or death are suitable end-
points. There were arguments about the ethics of
using placebos. The literature is now replete with
numerous papers on these subjects, but the debates
go on.
One of the major changes of the 90s was the role of
pharmaceutical companies. They funded massive clni-
ca! trials at great cost. The number of patients-in each
tria! increRs'O'd :1ncl cl;:tt:1 stnr:1ee hecame a
major issue. The companies owned, controlled, and
analyzed the data. The companies announced the
results at press conferences before a peer-reviewed
paper was published. .
Now, we have had announcements of benefit for
four entirely different agents: riluzole, insulin-like
growth hormone, brain derived neurotrophic hormo-
ne, and gabapentin. Controversies abound. Riluzole is
said to prolong life by 3-6 months but little is said
about the quality of life during those extra months
and, remarkably, there was no slowing in measures of
progression. With BDNF, the paradox was reverse, tre-
ated patients had better measures of vital capacity
than the placebo group (slowing of progression), but
there was no significan! difference in mortality. Insu-
lin-like growth factor has not yet been the subject of a
published report, but the US Food and Drug Adminis-
tration did not approve that preparation. Gabapentin,
the anticonvulsant, has been used for presumed anti-
glutamate properties and was also said to give margi-
nal benefit.
A common feature of all of these trials is that the
effect are in the statistics. The patient notices no
improvement in any functon essential to the quality of
life, and the physician finds no change in the neurolo-
gical examination except for evidence of relentless pro-
gression.
My views about this are a distinct minority. Instead,
we are told that the minute and inconsistent changes
are the beginning of a new era. These effects are coro-
pared to the fist hints of benefit for treating leukemia
or sorne malignant tumors . We are promised that
combinations of these agents will bring visible bene-
fits. I hope so, but remain skeptical.
Even if these treatments prove to be ineffective in
the erid, neurologists want to have sorne treatment
available - and patients would rather have a false hope
than no hope.
73
-----------------------------
PERIPHERAL NERVES IN ALS
From time to time investigators have evaluated the
possibility that peripheral nerves may be involved in
ALS. Mostly this has been tested by demonstrating
conduction abnormalities in sensory nerves. But loss
of cutaneous sensation is not a feature of ALS, unless
there is a complicating diabetic neuropathy, or a poly-
neuropathy due to sorne other independent cause. The
issue took on a new look, however, in 1988 when Pes-
tronk and his associates
1
described two patients with
multifocal motor neuropathy and conduction block.
The syndrome had been described earlier, but that
report added two new features. The syndrome was
reversible with immunotherapy and there were antibo-
dies to GMl. With the passage of time, it has become
clear that not all patients show anti-GMl activity. But
immunotherapy has been effective in severa! series;
the conventional aproach now is to use intravenous
immunoglobulin therapy
2
.
But that is not the controversia! part of the story,
which sturtcd with clinical d l a g u u ~ l ~ . Oue sldklng fealU-
re of the cases of Pestronk et al is that they had active
tendon jerks in limbs with weak, wasted, and fascicula-
ng muscles. That combination of incongruously active
reflexes in limbs with lower motor neuron .signs had
long been taken as indicative of, even pathognomonic of
ALS. Sorne later authors played clown this aspect, stating
that most patients had "decreased or absent reflexes"
3
,
but others have described "brisk" reflexes and, in one
series, overactive reflexes was taken as a diagnostic sign.
Frank upper motor neuron signs have been descri-
bed in only one patient with MMNCB, a paradox that
deepens the uncertainly about the interpretation of
active reflexes. However, there ha ve now been three
postmortem examinations of patients with conduction
block. All three showed loss of anterior hom cells and
gliosis, the hallmark of motor neuron disease. And two
nf three have shown involvement of the corticospinul
tracts, the histopathology of ALS itself.
Most physiologists think of MMNCB as being more
related to chronic demyelinating polyneuropathy
(CIDP) than to motor neuron disease - because con-
duction block is found most often with focal demyeli-
nation. But, in contrast to CIDP, MMNCB does not
respond to steroids, does not show any sensory loss,
rarely shows slowing of sensory conduction
4
, and is
not characterized by high CSF protein content.
There is a way out of this apparent paradox. We tend
to think in rigid compartments. Either the condition is
a disease of the perikaryon (motor neuron disease) or
of the axons (motor peripheral neuropathy). But the
cell body and axon are merely different parts of
the same cell. Perhaps we should stop thinking that a
syndrome must be "either-or", either motor neuron
74
disease or polyneuropathy. It might be "both" - both
motor neuron disease and peripheral neuropathy.
There is a parallel observation because central lesions
may be found in patients with CIDP
5
.
The answer is not a trivial one, because it raises t he
possibility that sorne cases of ALS are autoimmune in
origin and might respond to immunosuppressive the-
rapy. So far this has not been proven because so few
patients respond to immunotherapy
6
7
The fact that
sorne do because there is still no effective altemative
therapy. And it may be possible to devise better treat-
ments in the future.
Which leads to a related controversy, whether there
is disproportionate frequency of monoclonal parapro-
teinemia and lymphoproliferative disease. Neither has
been proven by a case-control study but both seem
more prevalent in ALS patients than in the general
population
8
. There are now 56 reported patients with
both motor neuron disease and lymphoproliferative
disease
9
, a number that seems unlikely to be a chance
relationship - especially because the association is not
seen so frequently in other presumably autoimmune
diseases such as multiple sclerosis or myasthenia gra-
vis.
If there is an association, however, the nature of the
relationship is not clear. There is much room for
investigation of pathogenesis and therapy.
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Servicio de Neurologa. Seccin de Patologa Neuromuscular. Laboratorio de Neurologa Experimental.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
La presencia de anticuerpos (Ac) antiganglisido
se ha asociado a diferentes patologas neurolgicas.
Estos anticuerpos reconocen diversos eptopos
generalmente glucdicos presentes en estos
glucolpidos.
Se han descrito correlaciones entre la presencia de
estos anticuerpos y sndromes clnicos. Entre estas
entidades se encuentra en primer lugar la neuropata
motora multifocal con y sin bloqueos de la
conduccin. La frecuencia de Ac anti-GMl de la
clase lgM en esta patologa est entre el 20 y el 80%.
En el sndrome de Guillain-Barr (SGB), de
predominio axonal, hay tambin ttulos altos de Ac
anti-GMl aunque de la clase lgG. La asociacin ms
relevante hasta ahora se establece entre el sndrome
de Miller-Fisher y la presencia de Ac anti-GQlb.
Diversos estudios han demostrado fenmenos de
mmica molecular entre estos ganglisidos y
lipopolisacridos bacterianos, principalmente
Campylobacter jejuni.
Los objetivos prioritarios en el estudio de los
anticuerpos antiganglisido son tanto establecer su
papel patognico como su utilidad en el seguimiento
clnico, y descubrir nuevas especificidades que
ayuden en el diagnstico y clasificacin de estas
neuropatas, tanto las predominantemente motoras
como algunas neuropatas crnicas sensitivas.
Palabras clave:
Anticuerpos antiganglisido. Neuropata motora multifocal.
Sndrome de Guillain-Barr. Sndrome de Miller-Fisher.
Campylobacter jejuni.
INTRODUCCIN
La presencia de anticuerpos antiganglisido en
pacientes con enfermedades neurolgicas se describi
inicialmente en pacientes con gammapa-tas mono-
clonales
1
hace unos 1 O aos. En la actualidad, las
lneas de investigacin en este campo van encamina-
das hacia la deteccin de nuevas especificidades de
ganglisidos que permitan correlacionar la presencia
Correspondencia y solicitud de separatas: Dra. l. lila.
Servicio de Neurologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona.
Antiganglioside antibodies in neuropathies
and motor neuronopathies
The presence of antiganglioside antibodies is
associated with severa! neurologic disorders. These
antibodies recognize severa! epitopes, generally
saccharides present in these glucolipids.
The presence of antiGM antibodies has been
described in certain clinical syndromes, the main
one being multifocal motor neuropathy with and
without conduction blocks. The frequency of
antiGMl class lgM antibody falls between 20 and
80% in this disease. Axon predominant Guillain-
Barr syndrome is also associated with high titers of
antiGMl antibodies, although in this case class IgG
is implicated. The most important association to
date has been established between Miller-Fisher
syndrome and the presence of antiGQlb antibodies.
Severa! authors have reported molecular similarities
among these gangliosides and bacteria!
lipopolysaccharides, mainly Campylobacter jejuni.
The principal aims in the study of antiganglioside
antibodies are to establish their pathogenic role as
well as the clinical usefulness of analyzing for them,
and to discover new specificities that aid in the
diagnosis and classification of neuropathies, whether
they are predominantly motor disorders or chronic
sensory ones.
Kev words:
A,;tiganglioside antibodies. Multifocal motor neuropathy.
Guillain-Barr svndrome. Jv!i ller-Fisher svndrome.
Campylobacter ~ j w . -
de estos Ac con entidades clnicas bien definidas. A
continuacin intentaremos realizar un resumen de lo
que se sabe hasta ahora sobre los sndromes clnicos y
los Ac que se les asocian, as como de los ltimos
hallazgos producidos en cuanto a su posible impor-
tancia patognica.
QU ES UN GANGLISIDO?
Los esfingolfpidos son lpidos que se encuentran en
todas las membranas celulares de los mamferos, pero
que son particularmente abundantes en el sistema ner-
vioso. El esqueleto de estos lpidos lo constituye la
75
NEUROLOGA. VOLUMEN 11 , SUPLEMENTO S, DIGIEMBRE 1996

c.silico-
Esfingosina
Ganglisido GM2
Ceramida
Esfingosina
-c. graso
esfingosina, que es un alcohol de cadena larga que
contiene una cadena hidrocarbonada, un grupo amino
y un grupo hidroxilo en posicin C-1 que se unir al
grupo que formar la cadena polar (fig. 1). La forma-
cin de un enlace. amida entre el grupo amino de la
esfingosina y un cido graso da lugar a la ceramida,
que es el precursor de todos los esfingolpidos.
Existen varios tipos de esfingolpidos: las esfingo-
mielim.s (que contienen faforo) , los cercbrsids y lu:, .
ganglisidos. Los cerebrsidos presentan una hexosa
unida al grupo hidroxilo del C-1 de la ceramida (p. ej.,
el galactocerebrsido GalC). Los galactocerebrsidos
sulfatados (sulftidos) son componentes importantes
de la mielina del sistema nervioso perifrico. Otro glu-
colpido mayoritario del nervio perifrico es el LM1 o
sialosilparaglobsido (SPG) que es un glucolpido neu-
tro. La sustitucindel cido silico del SPG por cido
glucurnico resulta en el glucuronil paraglobsido sul-
fatado (GPGS). Todos ellos se han identificado como
antgenos para autoanticuerpos en algunos subtipos
de neuropatas autoinmunes.
Los ganglisidos (fig. 2) contienen en su molcula,
como caracterstica diferencial, varios residuos de az-
car y uno o varios de cido N-acetilneuramnico (cido
silico) unidos al grupo hidroxilo del C-1 de la cerami-
da. La nomenclatura de los e:o1nglisidos sigue el
modelo de Svennerholm de la siguiente forma: la G se
refiere a ganglio; M, : D T y Q se refieren al nmero de
residuos de cido silico que contiene la molcula
(mono-M, di-D, tri-T y quad-Q,- respectivamente); los
nmeros y letras en' minscula hacen referencia a la
secuencia de migracin tal y comose observa median-
te cromatografa en capa fina (CCF) de tal forma que
GM1 y GM2, por ejemplo, contienen ambos un cido
silico pero GM1 migra menos que.GM2. Los gangli-
sidos ms abundantes en el cerebro son GM1, GD1a,
GD1b y GTlb. En el cerebro y el nervinperifrico exis-
ten otros ganglisidos minoritarios,c. cuyas estructuras
se van conociendo en parte gracias. a la presencia de
Ac contra estas estructuras en el suero de paCientes
con neuropatas.
La distribucin de los glucolpidos en -reas determi-
nadas del sistema nervioso probablementeser impor-
tante a la hora de determinar las caractersticas fisio-
patolgicas de las enfermedades asociadas a autoanti-
cuerpos contra estas molculas. Aspues GM1 y GD1a
76
Galactocerbrsido
-c.graso
,ceramida
Fig. l. Esquema de la estructura
bsica de 2 miembros de la familia
de los esfirzgolpidos mostrando las
diferencias en la porcin glucdica
entre un ganglisido y un cerebr-
sido.
estn ms concentrados en los nervios motores que los
sensitivos y ms en el axn.que en la mielina
2

3
. Esta
distribucin podra, por ejemplo, explicar una mayor
afectacin motora en pacientes con ttulos altos de Ac
contra estos . ganglisidos. As .mismo, .-GQ 1 b se
encuentra de forma ms. abundante en los nervios de
los msculos oculomotores, lo que podra explicar el
ataque a estos nervios por-los anticuerpos anti-GQ1b
. asudatlos a neuropatia en el smdrome de Miller-
Fisher-47.
DETERMINACIN DE ANTICUERPOS
CONTRA GLUCOLPIDOS
La deteccinde estos anticuerpos es por la
naturaleza misma de la molcula. Es por ello que el
laboratorio que realiza el ensayo debe contrastar sus
estndares con otros laboratorios. Las tcnicas utiliza-
das son las de enzimoinmunoanlisis (ELISA) y croma-
tografa en capa fina (CCF) (fig. 3). Latcnica de
ELISA consiste bsicamente en: a) fijacin de los gan-
glisidos purificados disueltos en metano! a los pocillos
de la placa de ELISA (el tipo de plstico de la placa
puede dar lugar a diferencias en el resultado); b) blo-
queo con albmina para evitar uniones inespecficas; e;)
incubacin de los sueros con los antgenos que se
encuentran en los pocillos, realizando diluciones seria-
das; d) utilizacin de un anticuerpo secundario anti-
IgM, IgG o IgA marcado con peroxidasa, y e) lectura de
una reaccin colorimtrica a 492 nm. La tcnica de
CCF consta de los siguientes pasos: a) correr una mez-
cla de ganglisidos sobre una placa de silicagel; b) blo-
quear con albmina; e) incubar con el suero del pacien-
te; d) aplicar el Ac secundario anti-Ig humana marcado
con peroxidasa, y e) revelar con quimioluminiscencia.
Algunos anticuerpos antiganglisido que se detectan
mediante CCF no pueden.detectarse por ELISA y vice-
versa. Esto podra deberse .a requerimientos particula-
res en la presentacin ,del antgeno lipdico para ser
reconocido por el Ac . . Por otra parte, algunas prepara-
ciones de ganglisidos disponibles comercialmente no
son 100% puras, con lo .que en la placa de ELISA se
pueden tener varios cganglisidos en el mismo pocillo,
de aqu la importancia, .. en :algunos casos, de realizar
ambas tcnicas.
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E. GALLARDO ET AL.-Al'<TICUERPOS ANTIGANGLISIDO EN NEUROPATAS Y NEURONOPATAS MOTORAS
Fig. 2. Diagrama de los principales glu-
colpidos frente a los que se ha descrito
reactividad por autoanticuerpos mos-
trando de forma detallada su estructura
glucdica (imagen cedida por los Dres.
H.J. Willison y G. Paterson).

GT1a

GT1b

MARCADORES DE
SNDROMES CLNICOS
Los anticuerpos antiganglisido se
han asociado a diferentes sndromes
y enfermedades. Resumimos a conti-
nuacin aquellos que histricamente
han sido importantes , as como
aquellos en los que, en la actualidad,
se considera que su determinacin
tiene valor clnico o patognico.

GQ1b
El primer sndrome en el que se
identificaron Ac antiglucolpidos fue
la neuropata con paraproteinemia
de clase IgM asociada a anticuepos
anti-MAG que tambin presentaba
reactividad contra GPGS, y el
glucuronil lactosaminil paraglobsi-
do sulfatado (GLPGS)
1
s, 9.
Se inici entonces la bsqueda de
estos Ac en aquellas enfermedades
en las que haba un componente
motor predominante. Aparecieron
numerosas publicaciones en las que
se determinaban estos Ac en sndro-
mes de motoneuruua, as cuino en la
ELA. Los resultados, muy dispares,
mostraban ttulos positivos de anti-
cuerpos antiganglisido, entre un 15
y un 70% de los pacientes, depen-
diendo de las series y de los pacientes incluidos en
cada una. Sin embargo, slo un 5-6% de pacientes con
ELA presentan ttulos. altos anticuerpos antiganglisi-
do, casi siempre GM1 y su presencia no se correlacio-
na con ningn parmetro de la enfermedad, ni se
detectan cambios clnicos al realizar tratamientos
inmunosupresores. As pues, la determinacin de estos
Ac en la ELA clsica no se considera relevante. En
cambio, en casos en que no se detecten signos de pri-
mera motoneurona o en los que la presentacin clnica
es muy asimtrica, la deteccin de ttulos altos puede
ser relevante.
En 1985, se describi el sndrome Je ueuropatfa
motora multifocal (NMM) con clnica de debilidad
muscular progresiva multifocal que al ir afectando a
ms grupos musculares puede acabar siendo difusa.

. (SGPG)

Glucosa
Galactosa
N-acetilgalactosamina
N-acetilneuraminato
(cido silico)
En general, existe una mayor afectacin en las extre-
midades superiores, con predominio distal.
En 1988, Pestronk describi a pacientes con NMM
que presentaban ttulos altos de Ac anti-GM1 de clase
IgM y que mejoraban con tratamiento inmunosupre-
sor con descenso de los ttulos de Ac
10
. Desde entonces
ha habido numerosas descripciones en el mismo senti-
do. La determinacin de estos Ac se considera que
puede ayudar a la clasificacin en subgrupos de pato-
genia diversa, seguimiento del tratamiento y para
intentar descubrir su mecanismo de actuacin en el
bloqueo persistente de la conduccin.
En el sndrome de Guillain-Barr, las frecuencias ele
Ac antiglucolpidos publicadas van desde 5% en un
estudio al 60% en otro, lo que dara una idea de las
diferencias de sensibilidad de los ensayos utili zados
77
i

i
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-GM3j
1
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Fig. 3. Cromatograma en capa fina (CCF): a la izquierda de la
imagen, un revelado con resorcinol que permite ver la posicin
que ocupan los ganglisidos aplicados despus de la cromato-
grafa; a la derecha, se observa la reaccin positiva del suero de
un paciente especfica frente al ganglisido GMI.
para detectar estos Ac
1 1
, as como problemas para cla-
sificar los Ac a ttulos bajos
12
.
Los anticuerpos van dirigidos contra uno o ms de los
ganglisidos GMl, GDla, GDlb, GTlb, asialo-GMl y
LM1
13
. Recientemente se han definido nuevas especifi-
cidades como el GMlb que se ha ueleclado principal-
mente en SGB primariamente desmielinizante al que
se aade una lesin axonaJI
4
, o el9-0-acetil GD1b
15
.
Existe un denominador comn entre los distintos
eptopos de los glucoconjugados reconocidos por estos
Ac que es el residuo carbohidrato Gal (p1-3) GalNac.
Los ttulos de estos Ac tienden a disminuir despus de
la fase aguda de la enfermedad. Varios investigadores
han encontrado una asociacin entre Ac anti-GM1 y
un tipo de SGB ms severo de predominio axonal,
y algunos indican que estos Ac se dieron ms frecuen-
temente en pacientes que haban tenido previamente
una infeccin con Campylobacter jejuni
16
22
. Tambin
se ha descrito la presencia de ttulos altos de Ac anti-
GM1 en pacientes con formas axonales que recibieron
ganglisidos por va intravenosa
2
3.
En el sndrome de Miller-Fisher, variante del SGB,
los pacientes presentan, en casi todos los casos, Ac
anti-GQlb de clase IgG
4

6

7
. Este Ac tambin se ha
detectado en pacientes con SGB con oftalmopleja
prominenteS. Los Ac anti-GQ 1 b habitualmente reac-
78
cionan de forma cruzada con GT1a y en la mitad de
los casos con GD1b y/o GD3
24
. Recientemente, Sallo-
way et al han aislado una cepa de C. jejuni de un
paciente con sndrome de Miller-Fisher que presenta
un lipopolisacrido con mimetismo molecular con el
ganglisido GD3
2
s.
EL ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS
ANTIGANGLISIDO
En sueros normales se encuentran frecuentemente
Ac antiglucolpidos de la clase IgM de distintas espe-
cificidades. Se sabe que clulas de cordn umbilical
que son vrgenes para antgenos forneos , sangre
perifrica del adulto y clulas B de las amgdalas,
pueden ser inducidas a secretar Ac anti-GM1
26
. Estos
datos sugieren que algunos Ac anticarbohidrato for-
man parte del repertorio natural de autoanticuerpos,
que comprende Ac polirreactivos de la clase IgM de
baja afinidad codificados J?Or los genes de la regin V
de "las inmunoglobulinas en la lnea germinal. Estos
Ac podran tener un papel inmunorregulador contri-
buyendo a la maduracin del sistema inmune, as
como de primera lnea de defensa frente a organis-
mos patgenos.
Los diferentes estudios experimentales realizados
sugieren que la fuente de carbohidratos que conduce
la respuesta antiglucolpidos, tanto en neuropa-tas
crnicas como agudas, son los lipopolisacridos (LPS)
bacterianos. Se ha demostrado un fenmeno de mmi-
ca molecular, por el que los agentes infecciosos com-
parten eptopos con los tejidos neurales. El ms estu-
diado hasta ahora es Campylobacter jejuni. Los LPS de
ciertas cepas de este microorganismo comparten ep-
topos con GM1, GDla, GTla, GD3 y GQlb. En el SGB
y sndrome de Miller-Fisher despus de una enteritis
por C. jejuni, al aislar el LPS de estas bacterias infecti-
vas, se ha comprobado que reaccwnaba contra los Ac
anti-GMl y GQ 1 b
27
-
34
. Se baraja la hiptesis de que
existan otros microorganismos que presenten estructu-
ras de carbohidrato que compartan eptopos con ant-
genos neurales
13

35

36
.
Varios estudios de secuenciacin han demostrado
que los Ac antiglucolpido IgM presentan abundan-
tes mutaciones somticas, en contra de la prediccin
de que los Ac antiglucolpidos IgM, junto con los Ac
IgM en general, que estaran codificados por las
regiones V de los genes de las inmunoglobulinas de
la lnea germinal. Esto indicara que han aparecido a
travs de mecanismos de presentacin de antgeno,
posiblemente por reaccin cruzada con LPS bacte-
rianos37-39. Todava no se han definido patrones ni-
cos ni especficos, y parece que estos Ac estaran
codificados por diversos genes V de distintas fami-
lias de cadenas pesadas y ligeras. Mientras que la
presencia de anticuerpos antiganglisido de clase
IgM a ttulos bajos se encuentran en sujetos norma-
les como parte del repertorio y, por tanto, no tendr-
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E. GALLARDO ET AL-ANTICUERPOS ANTIGANGLISIDO EN NEUROPATAS Y NEURONOPATAS MOTORAS
Fig. 4. Seccin congelada de una biopsia de msculo humano nonnal que contiene placas motoras reconocidas mediante a-bunga-
rotoxina-rodamina (imagen central). La IgG biotinizada del suero de un paciente con sndrome de Guillain-Barr y anticuerpos anti-
GMJ positivos se fija a estructuras en el corte de msculo (imagen izquierda) que en doble exposicin se reconocen especficamente
como placas motoras (imagen derecha).
an valor patognico, los ttulos bajos de clase IgG s
pueden ser significativos.
RELEVANCIA PATOGNICA DE LOS
ANTICUERPOS ANTIGLUCOLPIDOS
Aunque con algunas contradicciones, empieza a sur-
gir la evidencia, a partir de modelos experimentales,
de que los Ac antiganglisido participan directamente
en la causa de algunas neuropatas, sin descartar la
intervencin de factores de inmunidad celular en
la patogenia de las mismas.
Se ha demostrado que los Ac anti-GQ 1 b del suero
de pacientes con sndrome de Miller-Fisher son capa-
ces de interrumpir la liberacin de neurotransmisor
en la preparacin de hemidiafragma de ratn, que
podra ser una forma por la que estos Ac causaran
sus efectos neuropticos
40
. Willison et al han desarro-
llado un modelo de ratn en el que la transferencia
pasiva de Ac monoclonales anti-GQ 1 b derivados de
pacientes con neuropata ataxia crnica provocan
anormalidades electrofisiolgicas en la preparacin
de diafragma-nervio frnico de ratn. Utilizando este
mismo Ac en inmunofluorescencia sobre distintas
regiones del sistema nervioso de ratn, se ha observa-
do que se une a la vaina de mielina, nodos de Ranvier,
ganglios de las races dorsales, placas motoras (fig. 4)
y husos musculares, lugares en los que podra ser
patognicamente activo a la hora de provocar una
enfermedad en humanos.
Dos estudios
41

42
han demostrado bloqueos de la
conduccin despus de una inyeccin intraneural con
Ac anti-GM1 en nervio citico y tibia! de rata. La
inmunizacin de conejos con GMl provoca la apari-
cin de Ac contra este ganglisido en suero, depsitos
de inmunoglobulinas en los nodos de Ranvier y blo-
queo de la conduccin en un estudio
43
. Sin embargo
estudios de Harvey et al
44
no pudieron demostrar efec-
tos morfolgicos o electrofisiolgicos de Ac anti-GM1
lgG e IgM cuando los inyectaban con complemento en
nervio tibia! de ratas, a pesar de la presencia de inmu-
noglobulinas en los nodos de Ranvier de los animales
experimentales.
Estos trabajos no son fdlmeule recuuciliaules por
diversos motivos que incluyen diferencias en el diseo
y en la realizacin de los experimentos. Parece que la
eleccin del Ac anti-GMl, la especie y el lugar a estu-
diar electrofisiolgicamente son crticos, ya que se ha
visto que la misma especificidad, por ejemplo, GMl ,
en pacientes diferentes reconoce eptopos distintos y
lugares diversos en la membrana neuronal. Aunque
por lo que acabamos de exponer el estudio de estos Ac
es muy complejo, es evidente que nos encontramos
ante un campo de investigacin muy activo.
CONCLUSIONES
El estudio de anticuerpos antiganglisido parece
que en la actualidad se encamina a lograr establecer
una correlacin entre la presencia de unos determina-
dos patrones de positividad para ciertos ganglisidos y
ciertos sndromes clnicos. Adems, su determinacin
puede ayudar en el control evolutivo y monitorizacin
de las enfermedades tratables como la NMM o tener
un carcter pronstico como en el SGB. Por ello, las
lneas de investigacin actuales van dirigidas a la
determinacin de nuevas especifiduaues auliguicas
reconocidas por estos Ac que ayuden al diagnstico y
clasificacin de estas neuropatas, adems de intentar
desarrollar terapias ms especficas que puedan susti-
tuir a las actuales de carcter ms genrico.
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