Seminario de Trastorns Geneticos FINAL

MH-FMH
TRASTORNOS GENETICOS EN PEDIATRIA

DR. Pilar Suarez
RIOJA FARRO GIANCARLO RIOJAS SORALUZ ANDRE ROMERO QUIROZ JOSE
(NO TRABAJO)
ROQUE ALVARADO JOHAN ROQUE GUEVARA MELVIN
TRASTORNOS GENETIVOS EN PEDIATRIA
INTRODUCCIN
El conocimiento de la estructura y funcin del ADN marc el comienzo de la era de la biologa molecular, con una comprensin cada vez mayor de los procesos de replicacin, transcripcin y traduccin del ADN, y de procesamiento de las protenas.
Muchas enfermedades genticas se pueden comprender a nivel molecular, lo que da lugar a anlisis de diagnstico especficos y a los tratamientos apropiados. Aunque las enfermedades genticas pueden presentarse a cualquier edad, algunas de las ms evidentes y graves comienzan en la infancia.
La mayora de las enfermedades crnicas infantiles presenta un componente gentico obvio o estn influenciadas por una susceptibilidad gentica. El 34% de los fallecimientos de los nios hospitalizados se asocia a un trastorno gentico subyacente. Las categoras principales de los trastornos genticos infantiles son las enfermedades monognicas, cromosmicas y multifactoriales.
MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA
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GENERALIDADES
ESTRUCTURA DEL GEN
Un gen es una seccin de la cadena de ADN que lleva las instrucciones de una funcin especfica. Los humanos tienen alrededor de 50.000 genes diferentes, los cuales trabajan juntos de forma compleja para controlar mucho de lo que hace nuestro cuerpo. Aunque todos tengamos los mismos genes, hay diferentes versiones de muchos de ellos, llamados alelos. Cada persona tiene una combinacin particular de alelos para el color de ojos, el color del pelo, etc., lo cual los convierte en genticamente nicos.
El ADN es una molcula que codifica informacin gentica. Es una larga cadena doble en forma helicoidal formada por pares de bases coincidentes llamada doble hlice. Hay cuatro tipos de bases en el ADN: A (adenina), T (timina), G (guanina), y C (citosina).
El orden de los pares de bases en una fibra de ADN, llamada una secuencia, crea un cdigo de informacin: el cdigo de ADN 'ATC' tiene un significado diferente del cdigo 'TCA', y as sucesivamente. Cada clula est equipada con una maquinaria especial que lee las secuencias y utiliza la informacin all codificada. Toda la informacin gentica de un MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 3

organismo se llama 'genoma'. Una copia del genoma humano posee una longitud de unos tres billones de bases.
REPLICACIN DEL ADN Los cromosomas se duplican durante la interfase, antes de que empiece la divisin celular (mitosis). Como resultado de la mitosis, las clulas hijas reciben copias idnticas del material hereditario de la clula madre. Las clulas hijas formadas durante la meiosis, recibirn la mitad del material hereditario de la clula parental. El proceso mediante el cual la molcula de ADN hace copias de s misma (cromosomas) se llama replicacin del ADN.
Pasos de la replicacin del ADN
1. La doble hlice se desdobla de manera que las dos cadenas de nucletidos quedan paralelas. Se rompen los enlaces entre las bases de las molculas de ADN. Las dos cadenas de nucletidos se separan, empezando en un extremo y abrindose hasta el otro.
2. Cada mitad de ADN sirve como patrn para la formacin de una nueva mitad de la molcula de ADN. Las bases de los nucletidos libres se unen con las bases correspondientes en las dos cadenas expuestas de nucletidos: adenina-timina, citosina-guanina. Este pareo asegura que las copias nuevas de ADN sean copias exactas del ADN original.
3. Se forman enlaces entre los fosfatos y las azcares de los nucletidos que se han pareado con las cadenas de ADN.
4. Las dos muevas molculas de ADN se enroscan y de nuevo toman forma de una doble hlice.
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PROCESOS DE TRANSCRIPCIN Y TRADUCCIN Transcripcin: Es el proceso para producir ARNm, a partir de las instrucciones del ADN.
Comprende los siguientes pasos:
1. La porcin de ADN que contiene el cdigo para la protena que se necesita se

desdobla y se separa, exponiendo las bases. Proceso similar a la replicacin del ADN.
2. Los nucletidos de ARN libres que estn en el ncleo, se parean con las bases
expuestas del ADN. El uracilo se parea con la adenina. Como resultado de las tripletas del ADN, se forman tripletas complementarias en la molcula de ARNm.
3. La molcula de ARNm se completa por la formacin de enlaces entre los

nucletidos del ARN. La molcula de ARNm se separa de la molcula de ADN. La molcula completa de ARNm, que lleva un cdigo para hacer un solo tipo de protena, sale del ncleo, pasa por la membrana nuclear y se dirige a los ribosomas del citoplasma.
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Traduccin: Es el ensamblaje de una molcula de protena de acuerdo con el cdigo de una molcula de ARNm. Se denomina traduccin porque comprende el cambio del lenguaje de cidos nucleicos (sucesin de nucletidos) al lenguaje de las protenas (sucesin de aminocidos). Comprende los siguientes pasos:
1. Un extremo del ARNm se pega al ribosoma. 2. Las molculas de ARNt que estn en el citoplasma recogen ciertos aminocidos.
Con los aminocidos pegados, las molculas de ARNt se mueven hacia el punto donde el ARNm est pegado al ribosoma.
3. Una molcula de ARNt con el anticodn correcto, se enlaza con el codn

complementario den el ARNm.
4. A medida que el ARNm se mueve a lo largo del ribosoma, el siguiente codn hace
contacto con el ribosoma. El siguiente ARNt se mueve a su posicin con su aminocido. Los aminocidos adyacentes se enlazan por medio de un enlace peptdico.
5. Se desprende la primera molcula de ARNt. El siguiente codn se mueve a su

posicin y el siguiente aminocido se coloca en su posicin.
Los pasos 3 al 5 se repiten hasta que se ha traducido el mensaje completo. De esta manera se forma una cadena de aminocidos. Como una protena es una cadena de aminocidos, se construye entonces una protena.
En resumen, el ADN codifica para ARN mensajero, el ARN mensajero lleva la informacin necesaria para la sntesis de la protena a los ribosomas, donde se hace la protena.
MUTACIONES
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Una mutacin es una alteracin o cambio en la informacin gentica (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de caractersticas, que se presenta sbita y espontneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad gentica capaz de mutar es el gen que es la unidad de informacin hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones slo pueden ser heredadas cuando afectan a las clulas reproductivas. Clasificacin de las mutaciones a) Mutaciones gnicas o puntuales: Afectan la composicin qumica de los genes; es decir, los cambios afectan simplemente a una sola pareja de bases nitrogenadas. Se dividen segn la naturaleza molecular del defecto.
Por sustituciones de bases: Es el tipo ms simple de mutacin gnica. Consiste en la alteracin de un solo nucletido en el DNA, pero cuando se altera la base de un nucletido tambin se alterar la base del nucletido correspondiente en la cadena opuesta.
Inversiones y Delecciones: Consiste en la adicin o la eliminacin, respectivamente, de uno o ms pares de nucletidos. Estos, dentro de secuencias que codifican protena, pueden conducir a mutaciones de cambio de marco de lectura de un gen. Suelen tener efectos drsticos sobre el fenotipo.
Expansin por repeticin de trinucletidos: Mutacin en la cual aumenta considerablemente el nmero de copias de un trinucletido.
b) Mutaciones cromosmicas o aberraciones estructurales de los cromosomas: Los reordenamientos cromosmicos estructurales se producen como consecuencia de roturas cromosmicas y subsecuentes agrupaciones con diferente configuracin.
Delecciones: El trmino "deleccin" significa simplemente que una parte del cromosoma se perdi o se "elimin". Cuando hay prdida de material gentico, puede haber errores en el desarrollo del beb, como consecuencia de la prdida de algunas de las "instrucciones".
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Translocaciones: Es un intercambio de material gentico entre cromosomas no homlogos. Las translocaciones balanceadas constituyen una de las cromosomopatas ms frecuentes en el ser humano.
Duplicaciones: Cuando se encuentra cualquier parte del material gentico un locus o un fragmento grande de un cromosoma ms de una vez en el genoma. Las secuencias genticas, no se alteran por las duplicaciones y no hay prdida de informacin gentica.
Inversiones: Es la rotura por 2 partes de un cromosoma, obteniendo un fragmento que si llega a rotar 180, puede cambiar de sentido y volver a unirse a la estructura. En estos casos, tenemos cambio de la ordenacin cromosmica.
c) Mutaciones genmicas o aberraciones numricas de los cromosomas
Anomalas cromosmicas autosmicas numricas: Anomalas cromosmicas autosmicas a aquellas alteraciones en el nmero de copias de alguno de los cromosomas no sexuales.
Anomalas cromosmicas sexuales numricas: Alteraciones en el nmero de copias de alguno de los cromosomas sexuales.
EPIGENTICA
La epigentica es la disciplina que se ocupa de investigar cmo los hijos pueden heredar y expresar lo que aparentan ser nuevos rasgos provenientes del comportamiento y entorno de sus padres sin cambios en el ADN. Existen algunos factores epigenticos que afectan la expresin de nuestros genes, estos mecanismos responden a distintos factores del ambiente, como la exposicin a sustancias qumicas, los hbitos alimenticios y, en general, el estilo de vida.
El ADN no existe en la clula como una molcula desnuda; est asociado con protenas llamadas histonas, las modificaciones de las histonas y las variantes de las mismas, son participantes fundamentales en los procesos epigenticos de todos los organismos. Un MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 8

nmero de enfermedades como ciertos tipos de cncer, son debidas a un silenciamiento de genes originado por modificaciones epigenticas.
A menudo se atribuye a Conrad Waddington (1905-1975) la acuacin del trmino epigentica en el ao 1942 como la rama de la biologa que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo. Las primeras apariciones de la epigentica en la literatura datan de mediados del siglo XIX, aunque los orgenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristteles (384-322 a. C.) quien crea en la epignesis: el desarrollo de la forma orgnica del individuo a partir de la materia amorfa.
FRECUENCIA
DE
LAS
ENFERMEDADES
GENTICAS
(MONOGNICAS,
MULTIFACTORIALES, CROMOSOMOPATAS).
a) Enfermedades Monogenticas:
b) Multifactoriales: 1. Existe una tasa similar de recurrencia (por lo general, del 3-5%) entre todos los familiares de 1.er grado (progenitores, hermanos, hijos del nio afectado). Es infrecuente encontrar un incremento sustancial del riesgo de familiares emparentados ms distantemente que el 2. grado respecto al caso ndice.
2.
El riesgo de recurrencia se relaciona con la incidencia de la enfermedad.
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3. Algunos trastornos tienen una predileccin por uno de los sexos, como lo indica una incidencia desigual entre varones y mujeres. La estenosis pilrica es ms habitual en varones, mientras que la luxacin congnita de cadera es ms frecuente en mujeres. Cuando existe una alteracin de la relacin entre sexos, el riesgo es mayor en los familiares de un caso ndice del sexo afectado con menos frecuencia. El riesgo de un hijo varn de una mujer afectada con estenosis pilrica infantil es del 18%, en comparacin con un valor del 5% en los hijos varones de un varn afectado. La mujer ha transmitido una mayor susceptibilidad gentica a su descendencia.
4. La probabilidad de que ambos gemelos monocigticos estn afectados por la misma malformacin es menor del 100%, pero es mucho mayor que la posibilidad de que ambos miembros de una pareja de gemelos dicigticos estn afectados. La frecuencia de concordancia para gemelos monocigticos oscila del 21 al 63%. Esta distribucin contrasta con la de la herencia mendeliana, en la que los gemelos monocigticos siempre comparten la enfermedad, debido a un nico gen mutante.
5. El riesgo de recurrencia aumenta cuando estn afectados varios miembros de la familia; estos casos suelen ser los ms problemticos para distinguir entre una etiologa multifactorial y otra mendeliana. Un ejemplo sencillo es que el riesgo de recurrencia del labio leporino y paladar hendido unilaterales para una pareja con un hijo afectado es del 4%, que aumenta al 9% si tiene dos hijos afectados.
6. El riesgo de recurrencia puede ser mayor cuando la enfermedad es ms grave. El lactante que tiene una enfermedad de Hirschsprung con afectacin de un segmento largo tiene una mayor probabilidad de tener un hermano afectado que el que tiene una forma de la enfermedad de segmento corto.
c) Cromosomopatas: Trisomas cromosmicas: Trisoma 13, sndrome de Patau: 1/1.0000 nacimientos Trisoma 18, sndrome de Edwards: 1/6.000 nacimientos Trisoma 21, sndrome de Down: 1/6.000-8.000 nacimientos Trisoma 8, mosaicismo: 1/20.000 nacimientos
Anomalas de los cromosomas sexuales Pgina 10

Sndrome de Klinefelter: 1/575 1/1.000 varones Sndrome XYY: 1/800-1000 varones Varones XX: 1/20.000 varones Sndrome de Turner: 1/2.500-1/5.000 mujeres Trisoma X: 1/1.000 mujeres Mujeres XY: 1/20.000 mujeres
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TRASTORNOS MONOGENICAS
Existen tres formas clsicas de herencia gentica: autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al X. Estas variedades se denominan formas de herencia mendeliana, debido a Gregor Mendel, el monje del siglo XIX cuyos experimentos llevaron a establecer las leyes de segregacin de las caractersticas, dominancia y mezcla independiente. Estas leyes siguen siendo los fundamentos de la herencia monognica. Con la herencia mendeliana, un nico gen es necesario y suficiente para provocar un fenotipo especfico. Esto contrasta con otras formas de rasgos determinados genticamente, como las enfermedades con impronta, los trastornos por repeticin de tripletes y los rasgos multifactoriales, en los que otros factores influyen en si la enfermedad se presentarn en alguien que porte el cambio gentico.
Herencia autosmica dominante.

La herencia autosmica dominante est determinada por la presencia de un gen anmalo en uno de los autosomas (cromosomas 1-22). Los genes situados en estos cromosomas aparecen en parejas, de modo que cada progenitor contribuye a una copia. En los rasgos autosmicos dominantes, uno de los genes emparejados tiene un efecto sobre el fenotipo que domina al del otro gen del par. El fenotipo no slo se refiere a las manifestaciones fsicas, sino tambin a las caractersticas conductuales o a las diferencias detectables mediante pruebas de laboratorio, como las anomalas bioqumicas. El rbol genealgico de un trastorno autosmico dominante presenta varias caractersticas. 1) El trastorno se transmite segn un patrn vertical (de progenitores a hijos) y aparece en mltiples generaciones. 2) Un individuo afectado tiene un 50% (1/2) de posibilidades de transmitir los genes perjudiciales en cada gestacin y, por tanto, de tener un hijo afectado por el trastorno. Esto se denomina riesgo de recurrencia del trastorno. 3) Los individuos no afectados (miembros de la familia que no manifiestan el rasgo) no transmiten la enfermedad a sus hijos. 4) Los varones y las mujeres se ven afectados por igual. Aunque no es una caracterstica en s misma, 5) el hallazgo de una transmisin de varn a varn confirma esencialmente la herencia autosmica dominante. La transmisin vertical tambin puede observarse en los rasgos ligados al X. Sin embargo, dado que un padre transmite su cromosoma Y a su hijo varn, la transmisin de varn a varn no puede observarse en los rasgos ligados al X. Por tanto, la transmisin de varn a varn descarta una herencia ligada al X como explicacin posible. MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 12

Aunque la transmisin de varn a varn tambin puede producirse en los genes ligados al Y, existen muy pocos trastornos de este tipo, en comparacin con los miles de ellos que tienen un patrn de herencia autosmica dominante. Aunque la transmisin de los progenitores a los hijos es caracterstica de la herencia autosmica dominante, en muchos pacientes con un trastorno autosmico dominante no hay antecedentes de afectacin en miembros de la familia. Esto tiene varias posibles razones: en primer lugar, el paciente puede representar una mutacin de novo; en segundo lugar, muchas enfermedades autosmicas dominantes tienen una penetrancia incompleta, lo que significa que no todas las personas que portan la mutacin tienen manifestaciones fenotpicas. En un rbol genealgico esto puede aparecer como el salto de una generacin, en la que el individuo no afectado vincula a dos personas afectadas. Existen muchas posibles razones por las que un trastorno puede mostrar una penetrancia incompleta, tales como el efecto de genes modificadores, factores ambientales, el sexo y la edad. En tercer lugar, las personas con la misma mutacin autosmica dominante manifestarn el trastorno en distintos grados. Esto se denomina expresin variable y es una caracterstica de muchas enfermedades autosmicas dominantes. En cuarto lugar, algunas mutaciones genticas espontneas no se producen en el vulo o el espermatozoide que forman el cigoto, sino en una clula del embrin en desarrollo. Estos fenmenos se denominan mutaciones somticas. El fenotipo resultante provocado por una mutacin somtica puede ser variable, pero suele ser ms leve que si todas las clulas contuviesen la mutacin. En el mosaicismo de la lnea germinal, la mutacin se produce en las clulas que componen la lnea germinal de la que derivan los vulos o espermatozoides. Un mosaico de la lnea germinal no tendr manifestaciones de la enfermedad, sino que producir mltiples vulos o espermatozoides que portan la mutacin.
Acondroplasia
Sindrome de Nooman
Sndrome de alport
Osteogenesis imperfecta
Amiloidosis
Feocromocitoma
Diabetes dominante
mellitus
autosomica
Poliposis gastrointestinal
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Sndrome de Ehlers Darlons
Retinoblastoma
Enfermedad de Huntington
Esclerosis tuberosa
Sndrome de Marfan
Riones poliquisticos
Neurofibromatosis tipo I
Enfermedad de Von Willebrand
SINDROME DE MARFAN:
Epidemiologa El SM se transmite con un carcter autosmico dominante, aunque se ha informado de casos espordicos. La prevalencia aproximada es de 1 por 10,000 habitantes en los Estados Unidos y no se han definido influencias geogrficas o raciales que la modifiquen. Ambos gneros se afectan por igual.
Definicin El sndrome de Marfan (SM) es un desorden hereditario del tejido conectivo en el que la talla alta y la excesiva longitud de las extremidades y dedos se asocian con anormalidades en los sistemas cardiovasculares, esquelticos y oculares.
Etiologa El SM es causado por mutaciones en el gen de la fibrilina-I, una protena de 350 kD constitutiva de la tnica media artica, znulas ciliares, periostio y piel. La bsqueda de los 65 exones del gen FBN-1 en el cromosoma 15q15-21.1 es factible y detecta la mayora de las mutaciones y, aunque se han descrito varios cientos de mutaciones puntuales, la correlacin genotipo/fenotipo no ha sido exitosa. Un segundo gen de fibrilina en el cromosoma 5 tiene un 80% de homologa con la fibrilina-I y se ha
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TRASTORNOS GENETIVOS EN PEDIATRIA asociado a aracnodactilia congnita contractural, ectopia lentis y aneurisma artico familiar.
Manifestaciones clnicas Es una enfermedad pleiotrpica con gran variabilidad en su presentacin clnica, tanto intercomo intrafamilia. Musculoesqueltico: la estatura por arriba del percentil 95 y los brazos desproporcionadamente largos para el tamao del tronco son la caracterstica fenotpica ms prominente; otras caractersticas son la escoliosis, el pectum excavatum o carinatum, paladar ojival, laxitud ligamentaria (aunque ocasionalmente hay extensin articular limitada), aracnodactilia, protrusin acetabular y facies caracterstica (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia y fisuras palpebrales antimonglicas). Ocular: la subluxacin del cristalino se encuentra en alrededor del 60% de los pacientes, frecuentemente de manera bilateral. La miopa es comn y puede ser grave como consecuencia de una longitud axial excesiva del globo ocular. Otras manifestaciones incluyen la crnea plana, iridodonesis, iris hipoplsico y el desprendimiento de retina. Cardiovascular: las anormalidades estructurales se presentan en la mayora de los pacientes. En nios, el prolapso e insuficiencia de la vlvula mitral son las manifestaciones ms comunes, mientras que en adultos la dilatacin de la raz artica, insuficiencia y diseccin artica predominan. Otras alteraciones incluyen dilatacin de la arteria pulmonar, calcificacin del anillo mitral y dilatacin o diseccin de la aorta torcica o abdominal. La dilatacin progresiva de la aorta es simtrica e inicia en el seno de Valsalva, lo cual predispone a ruptura o diseccin. Histolgicamente se caracteriza por necrosis qustica de la capa media. Aunque el examen fsico es esencial, no es suficiente para evaluar la extensin y gravedad de las anormalidades cardiovasculares; el estudio ecocardiogrfico se ha convertido en un requisito para los pacientes con SM; otras tcnicas de imagen como TAC, RM y angiografa ayudan a una definicin ms acuciosa del involucro cardiovascular.
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TRASTORNOS GENETIVOS EN PEDIATRIA Herencia autosmica recesiva.

La herencia autosmica recesiva implica la existencia de mutaciones en ambas copias de un gen. Son ejemplos de este tipo de herencia la fibrosis qustica y la drepanocitosis. Las caractersticas de los rasgos autosmicos recesivos son 1) transmisin horizontal, es decir, la observacin de mltiples miembros afectados de una fratra en la misma generacin, pero la ausencia de familiares afectados en otras generaciones; 2) un riesgo de recurrencia del 25% para los progenitores que ya tengan un hijo afectado; 3) los varones y las hembras se afectan por igual, aunque algunos rasgos exhiben una expresin diferente entre ambos sexos (cncer de ovario, hipospadias), y 4) mayor frecuencia de consanguinidad, sobre todo para los rasgos infrecuentes. La posibilidad de que cualquiera de los dos progenitores porte un alelo mutante idntico aumenta si la pareja es consangunea. La consanguinidad es una relacin de descendencia de un antepasado comn. La consanguinidad entre los progenitores de un nio con sospecha de tener un trastorno gentico implica (pero no demuestra) una herencia autosmica recesiva. Aunque las uniones consanguneas son infrecuentes en la sociedad occidental, en otras partes del mundo (sur de India, Japn, Oriente Medio) son habituales. El riesgo de presentar un trastorno gentico para la descendencia de un matrimonio entre primos hermanos (6-8%) es alrededor del doble que el riesgo de la poblacin general (3-4%). Existen algunas poblaciones genticamente aisladas (pequeas poblaciones separadas por la geografa, motivos religiosos, culturales o del idioma) en las que los trastornos recesivos infrecuentes son ms habituales que en la poblacin general. Incluso aunque la consanguinidad puede que no sea mayor en estas poblaciones, debido a la limitada eleccin de pareja, la posibilidad de que una pareja de una regin genticamente aislada tenga un hijo con una enfermedad autosmica recesiva puede ser igual de elevada que la observada en los matrimonios entre primos hermanos. Se han desarrollado programas de deteccin selectiva en estos grupos para detectar los heterocigotos con riesgo de tener hijos afectados. Diversas enfermedades autosmicas recesivas son mas frecuentes entre los judos Ashkenazi que en la poblacin general. Las directrices prcticas nacionales de Estados Unidos recomiendan aplicar la deteccin selectiva asintomtica en judos Ashkenazi para la enfermedad neurodegenerativa de Tay-Sachs y para la enfermedad de Canavan. Se est considerando la deteccin de portadores para otros trastornos (anemia de Fanconi, enfermedad de Gaucher, fibrosis qustica, disautonoma familiar, nesidioblastosis) para esta poblacin. Es probable que cada ser humano tenga varios genes recesivos perjudiciales infrecuentes. Dado que estos genes mutantes no suelen identificarse mediante pruebas de laboratorio, el adulto heterocigoto suele conocer la existencia de estos genes recesivos perjudiciales tras el MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 16

nacimiento de un hijo homocigoto (y, por tanto, afectado). Los progenitores emparentados tienen una probabilidad mucho mayor de ser heterocigotos para los mismos genes recesivos perjudiciales porque tienen un antepasado comn.
Albinismo
Retinitis pigmentaria
Sndrome de Bloom
Enfermedad de Tay - Sachs
Fibrosis quistica
Talasemias
Cistinosis
Enfermedad de Wilson
Sndrome de Ehlers Darlons
Rion poliquistico
Enfermedad de Guacher
Porfiria eritropoyetica congenita
Hemocromatosis
Fiebre mediterrnea familiar
Fenilcetonuria
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Epidemiologa Se considera una enfermedad de presentacin pantnica; sin embargo, es claro que es ms frecuente en algunos grupos como los judos asquenazes, con una frecuencia de portadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos. En la poblacin general la frecuencia es de de 1:40.000 a 1:60.000 nacidos vivos
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Definicin La EG se produce por deciencia de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulacin de glucosilceramida proveniente de la degradacin de las membranas celulares en los lisosomas de los macrfagos de gran cantidad de rganos como hueso, hgado, bazo, mdula sea (clulas de Gaucher).Su transmisin es de carcter autosmico recesivo, por lo cual para que se produzca ha de tener lugar la unin de dos portadores y solamente el 25% de los descendientes pueden padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), contiene once exones y un poco ms abajo se localiza un pseudogen con alta homologa (96%) que puede ocasionar dificultades en la determinacin de los genotipos. Se han descrito a la fecha ms de trescientas mutaciones, que pueden ser de tipo sin sentido (las ms frecuentes); tambin pueden ser deleciones, inserciones, mutaciones al lado del promotor y por alelos recombinantes. Entre las mutaciones ms frecuentes se tienen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+ 1), R463C, D409H.
Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas son el reflejo del acmulo de material no degradado procedente de las membranas celulares de las clulas sanguneas envejecidas y en las formas neuropticas de la degradacin incompleta de los ganglisidos procedentes del SNC. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad muestran una gran variabilidad que se explica parcialmente por la heterogeneidad del defecto gentico subyacente. Las manifestaciones clnicas de las esfingolipidosis no se explican nicamente por una deficienciacuantitativa de enzimas, ya que con tan solo 10-20% de la actividad residual de la enzima es suficiente para llevar una vida normal (situacin de los heterocigotos), por lo que es claro que se requiere la interaccin de otros mecanismos para que se den estas manifestaciones clnicas. En general, las glucoesfingolipidosis se clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las infantiles son las de peor pronstico. En los adultos la cantidad residual de enzima permite que los sntomas sean menos intensos y se aumente la expectativa de vida. La EG se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clnicas: puede ser asintomtica o tan grave que produzca la muerte. Es bien sabido que las manifestaciones clnicas no se correlacionan de manera estrecha y constante con el nivel de actividad enzimtica ni con la mutacin particular que tenga el enfermo.
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La variabilidad de la expresin clnica est dada por la interaccin de muchos factores: cantidad residual de enzima, genotipo, factores ambientales y probablemente la expresin de otras mutaciones no identificadas. Clsicamente se reconocen en este momento tres variantes clnicas de presentacin de la enfermedad: Q Tipo 1: variante no neuroptica, crnica, del adulto Q Tipo 2: variante neuroptica aguda Q Tipo 3: con afectacin neurolgica y visceral Sin embargo, cada vez se encuentra mayor heterogeneidad fenotpica en estos grupos y hay reportes de fenotipos intermedios entre los tipos 2 y 3.
Herencia ligada al X
Las caractersticas de esta herencia son las siguientes: 1) Los varones se ven afectados con ms frecuencia y gravedad que las mujeres. 2) Las mujeres portadoras no suelen verse afectados, o si se ven afectados es de un modo ms leve que los varones. 3) Los varones afectados slo tendrn hijas portadoras. No tienen la posibilidad de tener un hijo afectado (la transmisin de varn a varn excluye la herencia ligada al X y se encuentra en la herencia autosmica dominante y ligada al Y). 4) Las mujeres portadoras tienen un 25% de riesgo de tener un hijo afectado, un 25% de riesgo de tener una hija portadora y un 50% de posibilidades de tener un hijo que no herede el gen mutado ligado al X. Una mujer puede presentar en ocasiones signos de un rasgo ligado al X de forma similar a los varones. Esto puede suceder por una inactivacin no aleatoria del cromosoma X, por la homocigosidad de un rasgo ligado al X, o por la presencia de una anomala de un cromosoma sexual (mujer 45,X o 46,XY). La inactivacin del cromosoma X se produce en una fase precoz del desarrollo e implica la inactivacin aleatoria e irreversible de la mayora de los genes presentes en un cromosoma X de cada clula. En algunos casos, un nmero predominante de clulas puede inactivar el mismo cromosoma X, lo que da lugar a la expresin fenotpica de una mutacin ligada al X si sta reside en el cromosoma activo. Esto puede suceder debido al azar o a la seleccin contra las clulas que hayan inactivado un cromosoma X normal si el otro porta una reordenacin estructural. Existen algunos trastornos ligados al cromosoma X, denominados dominantes ligados al X, en los que las mujeres portadoras suelen manifestar signos anmalos. Un varn afectado tendr slo hijas afectadas e hijos sanos, y la mitad de la descendencia de una mujer afectada tambin lo estar. Algunos trastornos dominantes ligados al X son letales en los varones. Un MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 19

ejemplo es la incontinencia de pigmento. El rbol genealgico slo muestra mujeres afectadas y una relacin global de 2:1 de hembras respecto a varones con un mayor nmero de abortos.
Anemia sideroblstica ligada al cromosoma X
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Distrofia muscular de Becker
Sndrome del X frgil
Distrofia muscular de Duchenne
Enfermedad de Fabry
Sndrome de Duncan
Sndrome de Hunter
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Epidemiologia: La distrofia muscular de Duchenne, es la ms frecuente de la niez. Es una enfermedad hereditaria, recesiva ligada al cromosoma del sexo. Afecta principalmente a hombres en una relacin de 1 por cada 3000 a 4000 nacidos vivos, aunque en algunas situaciones puede afectar a mujeres a pesar de la naturaleza recesiva de la enfermedad, esto debido a la inactivacin X, lo cual lleva a la mujer a un estado de X0, en lugar de XX, por lo que algunas mujeres portadoras pueden ser parcialmente afectadas, pero no con la misma severidad que los varones. Con este patrn de herencia los hijos de madres portadoras,
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presentan un 50% de padecer la enfermedad y un 0% de ser portadores, mientras que las hijas tienen un 50% de ser portadoras.
Definicin Es un desorden de carcter hereditario recesivo ligado al cromosoma X, caracterizada por debilidad muscular rpidamente progresiva, la cual empieza por los msculos de la pelvis y proximales de las piernas y luego afecta todo el cuerpo, con un pronstico de vida no mayor de tres dcadas. La DMD es causada por una variedad de mutaciones, las deleciones de uno o ms exones del gen de la distrofina son las ms frecuentes con un 65%, seguida de las duplicaciones 15% y el resto son por mutaciones puntuales. Estas mutaciones conllevan a la ausencia total o parcial de distrofina, una protena que forma parte del complejo distrofina-glicoprotena. El gen de la distrofina es de 2,4 Mb se localiza en el brazo corto del cromosoma X en la regin p21, est constituido por 79 exones, produce un RNAm de 14Kb l cual codifica para la protena distrofina de 3685 amino cidos. Cabe destacar que la Distrofia muscular de Becker, es un tipo de distrofia similar a la de Duchenne, pero menos severa. El defecto es en el mismo gen que codifica para la distrofina y presenta un patrn de herencia idntico a la DMD. A diferencia de la distrofia de Duchenne es principalmente causada por mutaciones puntuales en lugar de deleciones.
Manifestaciones Clnicas: Los sntomas por lo general aparecen antes de los 6 aos de edad, pero tambin pueden darse la infancia temprana. Hay debilidad muscular progresiva de la pelvis y las piernas, la cual se asocia a prdida de masa muscular. La debilidad muscular tambin se presenta en los brazos, cuello y otras reas, pero no tan severamente ni tan temprano como en la mitad inferior del cuerpo. Inicialmente los msculos de la pantorrilla se agrandan, el cual es finalmente reemplazado por grasa y tejido conectivo, por lo cual se conoce tambin como Distrofia pseudohipertrfica de Duchenne. El signo de Gower se presenta cuando el paciente apoya sus manos sobre los muslos para poder ponerse de pie. Tambin se presentan contracturas musculares principalmente en los talones y piernas, produciendo incapacidad para utilizar los msculos debido al acortamiento de las fibras musculares y ala fibrosis del tejido conjuntivo. Hacia la edad de los 10 aos, se requieren de prtesis ortopdicas para poder caminar y a la edad de 12 aos, la mayora de los pacientes estn confinados a una silla de ruedas. Los huesos se desarrollan anormalmente, produciendo deformidades principalmente escoliosis. El 30% de los pacientes presentan leve retardo mental. En los estados avanzados de la MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 21

enfermedad se presenta cardiomiopata y trastornos respiratorioscomo neumona por aspiracin que son las principales causas de morbi-mortalidad.
HERENCIA MULTIFACTORIAL/POLIGNICA.
La herencia multifactorial implica a los rasgos que se deben a una combinacin de factores heredados, ambientales y estocsticos (fig. 80-15). Los rasgos multifactoriales difieren de la herencia polignica, que se aplica a los rasgos resultantes de los efectos aditivos de mltiples genes. Los rasgos multifactoriales se segregan en el seno de las familias, pero no presentan un patrn de herencia constante o reconocible. Sus caractersticas son las siguientes:
Existe una tasa similar de recurrencia (por lo general, del 3-5%) entre todos los familiares de 1.er grado (progenitores, hermanos, hijos del nio afectado). Es infrecuente encontrar un incremento sustancial del riesgo de familiares emparentados ms distantemente que el 2. grado respecto al caso ndice.
El riesgo de recurrencia se relaciona con la incidencia de la enfermedad.
Algunos trastornos tienen una predileccin por uno de los sexos, como lo indica una incidencia desigual entre varones y mujeres. La estenosis pilrica es ms habitual en varones, mientras que la luxacin congnita de cadera es ms frecuente en mujeres. Cuando existe una alteracin de la relacin entre sexos, el riesgo es mayor en los familiares de un caso ndice del sexo afectado con menos frecuencia. El riesgo de un hijo varn de una mujer afectada con estenosis pilrica infantil es del 18%, en comparacin con un valor del 5% en los hijos varones de un varn afectado. La mujer ha transmitido una mayor susceptibilidad gentica a su descendencia.
La probabilidad de que ambos gemelos monocigticos estn afectados por la misma malformacin es menor del 100%, pero es mucho mayor que la posibilidad de que ambos miembros de una pareja de gemelos dicigticos estn afectados. La frecuencia de concordancia para gemelos monocigticos oscila del 21 al 63%. Esta distribucin contrasta con la de la herencia mendeliana, en la que los gemelos monocigticos siempre comparten la enfermedad, debido a un nico gen mutante.
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El riesgo de recurrencia aumenta cuando estn afectados varios miembros de la familia; estos casos suelen ser los ms problemticos para distinguir entre una etiologa multifactorial y otra mendeliana. Un ejemplo sencillo es que el riesgo de recurrencia del labio leporino y paladar hendido unilateral para una pareja con un hijo afectado es del 4%, que aumenta al 9% si tiene dos hijos afectados.
El riesgo de recurrencia puede ser mayor cuando la enfermedad es ms grave. El lactante que tiene una enfermedad de Hirschsprung con afectacin de un segmento largo tiene una mayor probabilidad de tener un hermano afectado que el que tiene una forma de la enfermedad de segmento corto.
Existen dos tipos de rasgos multifactoriales. Uno muestra una variacin continua, en la que la normalidad se define segn un rasgo estadstico y las personas que quedan fuera de dicho rango (por lo general de dos desviaciones estndar) se consideran anmalas (inteligencia, presin arterial, talla, permetro craneal). La descendencia representa una media modificada de sus progenitores, y los factores nutricionales y ambientales desempean una funcin significativa. En el caso de otros rasgos multifactoriales, la distincin entre lo normal y lo anmalo es ms clara (estenosis pilrica, defectos del tubo neural, cardiopatas congnitas y labio leporinoMEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 23

paladar hendido). Tales rasgos siguen un modelo de umbral (fig. 80-16). Se ha propuesto la existencia de una distribucin de predisposicin debida a factores genticos y no genticos en la poblacin. Las personas que exceden una predisposicin umbral se ven afectadas por el rasgo.
El balance entre factores genticos y ambientales se demuestra en los defectos del tubo neural. Los factores genticos estn implicados por el mayor riesgo de recurrencia que tienen los progenitores de un hijo afectado en comparacin con la poblacin general. Este riesgo es del 3%, menor del que sera de esperar si el rasgo estuviese causado por un nico gen. El papel de los factores ambientales no genticos se ve an ms respaldado por el hecho de que el riesgo de recurrencia puede disminuirse hasta un 70% si la futura madre ingiere 4 mg/da de cido flico desde 3 meses antes de la concepcin. Otro ejemplo es el que una variacin de secuencia del gen del factor 6 regulador del interfern se asocia a un mayor riesgo de labio leporino y paladar hendido. Muchas enfermedades que aparecen en la edad adulta se comportan como si estuviesen causadas por herencia multifactorial. La diabetes, la arteriopata coronaria y la esquizofrenia son ejemplos de ello.
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TRASTORNOS CROMOSOMICOS
A. ANOMALAS CROMOSMICAS NUMRICAS El nmero normal de cromosomas puede alterarse por exceso o por defecto, y esta alteracin afectara a toda la serie haploide (n) o a pares cromosmicos aislados. Si afectan a toda la serie haploide, se denominan euploidias y, si solo afectan a pares aislados, aneuploidias. De las alteraciones euploides las ms frecuentes son las poliploides, por aumento y, segn el nmero, sern triploidias (2n + n), tetraploidias (2n + 2n), etc. Cuando el nmero es elevado se les suele denominar poliploidias. Las anomalas numricas aneuploides consisten en el aumento o disminucin de algn cromosoma aislado, hablndose de monotona si hay prdida de un cromosoma (2n - 1), trisoma el aumento de un cromosoma (2n + 1), tetraloga si hay dos cromosomas en exceso (2n + 2), hiperploidias los aumentos de varios cromosomas aislados, e hipodiploidias cuando ocurre perdida y aumento de cromosomas diferentes. En los mosaicos se trata de la presencia de ms de una lnea celular, pudiendo ser una normal y el resto, anormales, o todas anmalas, por alteracinnumrica o estructural.
1. SNDROME DE DOWN Se trata de la primera cromosomopata descubierta en ser humano en 1958, casi simultneamente, por Lejeune y Jacobs, pero su clnica es conocida desde la descripcin realizada en 1866 por J. Langdon Down; de ah su nombre. Su incidencia espontanea es de 1/700 nacimientos pero, desde la implantacin del diagnstico prenatal y sus consecuencias, ha bajado de forma notoria, hasta 3 por 10.000 RN.
PATOGENIA El cuadro clnicoest relacionado con la trisoma del cromosoma 21, y de forma regular con 47 cromosomas en el 94% de casos por translocaciones (3%), especialmente con los cromosomas eurocntricos13-15 y 21-22, o por mosaicos de trisoma con otras lneas (2%).En el 1% de los casos se debe a una trisoma parcial del cromosoma 21 que puede dar lugar a variaciones en la expresinfenotpica, dependiendo de la magnitud del fragmento triplicado.
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Figura 3.5.1. Cariotipo del sndrome de Down (trisoma 21 regular).
La identificacin de ciertos genes como el gen que codifica la enzima SOD-1 (Superoxido dismutasa 1) tiene especial inters por su relacin con los procesos de envejecimiento, proceso especialmente acelerado en el sndrome de Down. Tambinel gen de la protena precursora de amiloide (APP), componente de las placas neurofibrilares que proliferan en la enfermedad de Alzheimer y, al parecer, idnticas a las existentes en el cerebro de los pacientes con trisoma 21, pasados los 35 aos de edad. Algunos genes se les creen implicados en el retraso mental, como SIM2 responsable del crecimiento y diferenciacin celular en el cerebro o DYRK1A con expresinen crtex, hipocampo y cerebelo y con una implicacin especial en el aprendizaje espacial y la memoria y, por consiguiente, en el retraso mental.
CUADRO CLNICO Asocia retraso del desarrollo, retraso mental y del crecimiento, malformaciones, trastornos funcionales y un fenotipo muy peculiar en especial la facies, que facilita el diagnstico.
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Figura 3.5.3. Aspecto general del lactante con sndrome de Down.
Fenotipo Cabeza:braquicfalos, con cara y occipucio planos, Ojosoblicuos con aberturas palpebrales dirigidas hacia arriba y fuera, epicantos e hipertelorismo. En el iris aparece un punteado blanquecino o manchas de Brushfield (Fig. 3.5.4A). Pueden presentarse otras diversas anomalas oculares: cataratas,nistagmos, hipoplasia de iris, estrabismo, microftalmia, anoftalmia, glaucoma.
A) Facies y manchas de Brushfield
Nariz es pequea, con raz deprimida. Boca es pequea, con labios gruesos favoreciendo la salida de la lengua, que con la edad aparece agrietada. El paladar es elevado, pudiendo presentar a veces fisuras, as como en los labios, que se agrietan con facilidad.
Pabellones auriculares suelen ser displasicos, con frecuente implantacin baja y conducto auditivo muy estrecho. Tronco aparece, no rara vez, deformacin en quilla o infundibuliforme, as como hernia umbilical, con gran hipotona de la musculatura abdominal. Extremidades, las manos son toscas, con dedos cortos, especialmente el quinto, que suele presentar clinodactilia por displasia de la segunda falange y ausencia del segundo pliegue de flexin. Los pliegues de flexin palmar medio y distal suelen estar fusionados, constituyendo la lnea o pliegue de los cuatro dedos (Fig. 3.5.4B).
B) Detalle de la mano
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En el RN y lactante destaca la hipotona intensa. En los pies, adems desu pequeotamao, suele presentarse marcada separacin entre el primero y segundo dedos.
Malformaciones Por su gravedad y frecuencia destacan las cardiacas presentes en casi el 50% de casos, sobre todo los defectos septales y valvulares; menos frecuentes son el reflujo artico y el prolapso mitral. Otras malformaciones son digestivas (malrotacion, divertculo de Meckel, pncreas anular, estenosis duodenal, megacolon), renales, genitales o del SNC, describindose raros casos asociados a raquisquisis, holoprosencefalia y agenesia del cuerpo calloso. Es frecuente la displasia de caderas. A nivel de la columna vertebral destaca la inestabilidad de la articulacin atlantoaxoidea(C1-C2), con riesgo de subluxacin y raro peligro de lesin medular. El EEG muestra signos propios de inmadurez y a veces los efectos del sufrimiento cerebral perinatal, ya que la hipoxia y la prematuridad son frecuentes. La epilepsia tiene una incidencia superior a la media.
Dermatoglifos Pliegue de flexin palmar nico mal llamado simiesco, trirradius palmar (axial) en posicin t, con ngulo atd muy abierto de valores superiores a los 80, inmadurez de crestas en el rea hipotenar con frecuencia elevada de figuras en ella, ndice de transversalidad elevado, frecuencia de dibujos interdigitales y predominio de asas cubitales en los dedos. Alteraciones funcionales
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DIAGNSTICO En el RN destacan como sntomas principales, tambin llamados cardinales: hipotona, hiperlaxitud articular, posible ausencia o debilidad bilateral del reflejo de Moro, cuello corto con piel abundante en la nuca, los rasgos propios de cara y manos y la displasia de pelvis. A partir de los dos aos se hacen, adems, evidentes la braquicefalia con occipucio plano, la oblicuidad palpebral con epicantos, las anomalas dentarias, el retraso psquico, la lengua escrotal y el paladar ojival. En todo caso, el diagnsticoclnico no se basara en un solo sntoma, por ejemplo, las anomalas oculares, sino que al retraso psicomotor se debe aadir un mnimo de cuatro sntomas principales como: deficiencia mental, hipotona, anomalas faciales y acromicria. De cualquier forma, tanto si el diagnsticoes evidente como si solo es de sospecha, es obligado realizar el cariotipo que confirmara el diagnstico y su tipo (trisoma regular, inserciones, translocaciones, mosaicos). En algunos casos, con clnica atenuada y cariotipo normal, se han observado duplicaciones submicroscopicas, solo observables tras el empleo de citogentica molecular. Su indicacin es necesaria para conocer el tipo de alteracincromosmica y poder actuar sobre el nio y sus familiares. Incluso en presencia de cariotipo normal, los rasgos clnicos de sospecha obligan a solicitar tcnicas auxiliares encaminadas a detectar trisomas segmentarias. Diagnstico prenatal. Es posible, a partir de las 10-12 semanas degestacin, por biopsia del corion, a partir de la semana 16 por estudio del lquidoamnitico y, a partir de la semana 20, mediante estudio de la sangre fetal. Actualmente tras la implantacindel cribado de primer trimestre de la gestacin es posible la identificacin del 90% de las gestaciones portadoras de sndrome de Down. En este cribado se tienen en cuenta cuatro parmetros: dos bioqumicos, hCG (subunidad beta de la gonadotrofina corionica) y PAPP-A (pregnancy associated plasma proteinA), uno ecogrfico (la medida del pliegue nucal) y el cuarto parmetro es la edad materna.
Diagnstico diferencial. Se consideraran los sndromes con rasgos clnicos parecidos, como el sndrome de Lejeune, hipotiroidismo, sndrome de Fraccaro, polisomia X o, simplemente,epicantos aislado en presencia de retraso psicomotor.
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EVOLUCIN Y PRONSTICO El patrn de crecimiento: con una tallafinal baja. La media es de 152 cm en el varn y de 145 en la mujer, pero con tendencia a mejorar. Eltrastorno nutricional es la obesidad o sobrepeso, en el que influye la menor actividad fsica, errores de alimentacin, posible disfuncinendocrina y un factor gentico. En la vertiente neuropsiquica posible alcanzar un grado suficiente de autonoma personal en el 70% de los casos. Se conoce la posibilidad de una involucinpsquicatarda a partir de los 35 aos, con un cuadro de regresin y sintomatologa parecida a la enfermedad de Alzheimer con signos de envejecimiento precoz. Son frecuentes y graves los procesos respiratorios de repeticincon importante participacin de vas altas, ademo-amigdalitis y otitis que pueden favorecer la hipoacusia y las apneas del sueo En el 5-10% de nios se pueden presentar alteraciones paroxsticas precoces (epilepsia rebelde) o en la segunda dcada de la vida. Son frecuentes los trastornos de refraccin ocular, como miopa o hipermetropa. Igualmente, los fenmenos de envejecimiento precoz: catarata, disminucin de la elasticidad cutnea, fenestracion precoz de vlvulas pulmonar y aortica y anomalas de lipoprotenassricas con ateroesclerosis temprana. El pronstico funcional neuropsiquico puede agravarse si el paciente tuvo un sufrimiento cerebral perinatal por anoxia, ictericia o infeccin, si presenta crisis de apnea obstructiva durante el sueoque puede favorecer la hipoxia, o hay alteraciones endocrinolgicas con incrementado riesgo de hipotiroidismo hacia los 13 aos, siendo el substrato habitual una tiroiditis de Hashimoto (se deben vigilar cada 2 aos TSH y T4). Los trastornos inmunolgicos y los relacionados con la autoinmunidad (celiaquia, diabetes insulinodependiente, artritis, entre otros) pueden agravar el pronstico. Una complicacin relativamente frecuente es la subluxacin cervical que puede causar alteraciones neurolgicas aadidas por compresin medular. Tambin la osteoporosis puede interferir en la evolucin. La mayor incidencia de procesos malignos, en especial la leucemia, con una frecuencia 20 veces superior que la poblacin general y las malformaciones asociadas, sobre todo las cardiacas no corregidas quirrgicamente, son causa tambin de un mal pronstico vital. En los varones es frecuente el hipogonadismo y la infertilidad, mientras que la mujer es frtil, por lo que se plantea el tema de la anticoncepcin, que a veces es solicitada por las familias (quirrgica o definitiva), lo que plantea dilemas ticos y decisiones jurdicas.
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TRATAMIENTO Comprende medidas de fisioterapia y psicoterapia, recordando que el RN con el sndrome no suele presentar grandes diferencias neuropsiquicacon el normal, pero que con la edad va perdiendo la capacidad de aprender, de ah que sea de gran utilidad procedimientos como: estimuloterapia precoz; psicoterapia con educacin especializada, la correccin de malformaciones (cardiopatacongnita, estrabismo, alteraciones del esqueleto) y la profilaxis de sus posibles alteraciones evolutivas. Se deben considerar una serie de medidas preventivas de las patologasms habituales en estos nios: hipoacusia, cataratas, apnea obstructiva del sueo, patologa digestiva, vigilancia de la articulacin atlantoaxial, hipotiroidismo, inmunodeficiencias, y vigilar la sangre perifrica a la bsqueda de posibles sndromes mielodisplasicos. La medicacinpsictropa (piriglutina, piracetam, cetoglutarato) puede ser de alguna ayuda o como soporte ascomo el tratamiento de los casos con epilepsia (5-10%). Los derivados del 5-hidroxi-triptofano fueron utilizados mejorando la hipotona muscular en los tres primeros aos de vida, pero no cambian el pronstico final y requieren control EEG. Ha sido comprobada en reducidas series una deficiencia de somatomedina (IGF-1), que mejorara con GH, cuya aplicacin mejorara el crecimiento y desarrollo (no confirmado). Aunque parte del deterioro mental de estos niosest relacionado con un incremento del estrs oxidativo, se piensa que una precoz acumulacin de residuos proteicos puede jugar un papel negativo pre y postnatal en el desarrollo del cerebro; algunos autores sugieren reducir este deterioro mediante suplementos precoces (pre y postnatales) de folatos, vitaminas (B6, C, E), selenio y cinc, que podran prevenir o retardar el comienzo de la demencia; su eficacia esta todava por demostrar. Se aplicara el calendario normal de vacunaciones.
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2. SINDROME DE EDWARDS DEFINICION: El cuadro clnico, descrito por Edwards en 1960 est relacionado con las regiones 18q11 q12.1 y 18q21-qter, que parecen ser responsables del fenotipo. Sinonimia: trisoma E. La frecuencia con un predominio para el sexo femenino, posiblemente relacionado con la menor supervivencia del feto varn. Sintomatologa. Suele ser bastante caracterstica: son nios con escaso peso al nacer, hipertona y un cuadro malformativo
En cabeza hay microcefalia, con occipucio prominente, orejas displasicas y de implantacin baja, nariz pequea, hendiduras palpebrales estrechas y microftalmia, pudiendo presentar anomalas oculares mayores (anoftalmia). La boca es pequea con paladar estrecho, presentando con frecuencia fisuras labiales y palatinas, as como micrognatia. En extremidades aparecen contracturas articulares y destacan dos signos de gran importancia: en las manos los dedos tienen una posicincaracterstica con el ndice y el menique situados sobre el medio y el anular, respectivamente; en los pies se presenta la deformacin de pie en mecedora, con el taln prominente y la regin plantar convexa. Las uas son hipoplasicas. Igualmente pueden asociar sindactilias, displasia de caderas y diversas malformaciones cardiacas, renales, digestivas, de extremidades (hasta focomelia) y de genitales.
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Diagnstico. Se confirma por el cariotipo. Las contracturas de las manos se pueden confundir con la artrogriposiscongenita y el sndrome de Marden-Walker y, en ocasiones, la facies con el sndrome de FreemanSheldon y con el sndrome de acinesia fetal o de Pena Shokeir; las anomalas de manos y pies, con las propias de la trisoma 13.
Pronstico y tratamiento. La supervivencia es corta, por el conjunto de malformaciones viscerales graves (el 50% de casos fallecen antes de los dos meses y el 75%, antes de los tres meses). En las supervivencias prolongadas, relacionadas posiblemente por mosaicos no detectados, se pone de manifiesto el intenso retraso psicomotor y los defectos esqueleticos, en especial la cifoescoliosis. No hay tratamiento actual. Los casos de trisomas parciales (brazos cortos, largos, isocromosomas), que no implican trisoma para la banda 18q11, se separan bastante del cuadro descrito, especialmente cuando hay remanentes de otros cromosomas.
3. SINDROME DE PATAU Un cromosoma en exceso del par 13, en forma de trisoma regular (47 cromosomas), por translocacion (46 cromosomas) o formando mosaicos, constituye el sndrome descrito por Patau en 1960. Es sinonimodetrisomia D.
Sintomatologa. Est presidida por malformaciones groseras del rea craneofacial, polidactilia y gran afectacin del estado general
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Facies y otros sntomas en el sndrome de Patau.
En cabeza hay microcefalia, a expensas en la mayoria de casos del frontal, con anomalas de suturas y posibles defectos del cuero cabelludo (aplasia cutis) e incluso del hueso subyacente. En los ojos son frecuentes: microftalmia, anoftalmia, colobomas y cataratas. La nariz es plana con hipoplasia del hueso nasal, pudiendo presentar un orificio unico (cebocefalia); cuando no se acompana de fisura labial es grande, recordando la cara de boxeador. En la boca son frecuentes las fisuras labiales y del paladar (aspecto de hocico de liebre). En extremidades no es rara la presencia de polidactiliapostaxial (hexadactilia) y sindactilias. Las manos se presentan con los dedos flexionados (mano en puno) y con el pulgar en retroflexion; las unas son estrechas y convexas. En los pies, el dedo primero suele estar en marcada retroflexion y a veces existe el pie en mecedora, con prominencia del talon y planta convexa.
Malformaciones asociadas. Predominan las del SNC con aplasia o hipoplasia del cuerpo calloso y otras areas incluido el lobulo olfatorio (holoprosencefalia). Las malformaciones cardiovasculares son tambin frecuentes (defectos septales, persistencia del ductus, estenosis aortica y pulmonar). En el area abdominal predominan las malposiciones intestinales, anomalas renales y bazos supernumerarios. La radiologia muestra hipoplasia de la tercera falange, displasia de caderas con anguloacetabular cerrado y ausencia o hipoplasia de costillas, las cuales suelen presentar el extremo anterior, afilado y el posterior, ancho.
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Diagnstico. Orientado por la facies, polidactiliapostaxial y defectos del cuero cabelludo; el laboratorio encuentra niveles altos de hemoglobina F (Gower 2) y aumento de segmentaciones de los polinucleares. El diagnstico diferencial se plantea, en especial, con el sndrome de Meckel-Gruber. Existe una trisoma parcial distal (entre 13q2113qter) y otra trisoma parcial proximal (entre 13pter13q21). Ambas tienen en comun el hipocrecimiento, retraso mental, microcefalia, epicantos, orejas implantadas bajas y displasicas, micrognatia, cuello corto y criptorquidia en el varn. En la trisoma proximal los signos caracteristicos son: convulsiones, hipotona, raiz nasal prominente, filtro nasal largo, labio superior fino, paladar elevado, hernias, anomalasnefrourologicas, hemangioma, hexadactilia y pliegue palmar unico. En la trisoma distal son frecuentes el estrabismo, la nariz corta de raiz nasal plana y punta carnosa, fisuras orales, clinodactilia, aumento del numero de segmentaciones en los polinucleares y elevacion o persistencia de la Hb F.
Pronstico, prevencin y tratamiento. Cabe aplicar las mismas consideraciones del sndrome anterior.
4. SINDROME DE TURNER El sndrome de Turner es un trastorno muy bien caracterizado de los cromosomas sexuales que asocia talla baja, alteraciones del esqueleto y distintas malformaciones. La alteracin cromosmica ms caracterstica y frecuente es la presencia de 45 cromosomas con un solo gonosomaX (frmula de 45,X), siendo el cromosoma ausente el paterno en el 80% de casos; el cuadro puede cursar con otras frmulas cromosmicas que implican monosomas parciales (deleciones, anillos, isocromosomas) y diferentes mosaicos Su frecuencia vara segn las diferentes estadsticas alrededor de 1/2.500 nias RN, si bien slo el 1% de fetos 45,X llegan a trmino, pero es la alteracin cromosmica ms frecuente responsable de los abortos espontneos, dado que se encuentra en el 10-20% de ellos.
Manifestaciones clnicas En los casos tpicos muestran fenotipo femenino con baja talla, infantilismo, ausencia de pubertad y unos rasgos fsicos caractersticos, que les hace a veces inconfundibles. El desarrollo psicomotor suele ser normal, si bien hay casos con problemas de aprendizaje y rasgos psicolgicos con tendencia a la melancola y la tristeza.
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Esquema didctico de los sntomas clnicos en el sndrome de Turner.
Fenotipo. En el rea craneofacial, la facies es seria con un cierto aspecto senil, descrita a veces como facies de esfinge, cuello corto con la implantacin del cabello baja que forma en la nuca una imagen de W invertida, y presencia de abundantes pliegues de piel laxa, que forman el pterigiumcolli. Tambin se aprecian anomalas oculares, como estrabismo y epicantos. Los pabellones auditivos son grandes, displsicos, de implantacin baja y rotados posteriormente, la boca de pez, con labio superior fino y el inferior ancho y evertido, filtro largo, el paladar elevado y la mandbula, pequea. En el tronco destaca el trax ancho y prominente (en coraza) y pezones pequeos y separados, llegando en ocasiones a la lnea axilar anterior. Las extremidades presentan sntomas de displasia sea: anomalas de las epfisis, especialmente en rodilla, mueca y codo; cubitus valgo y con relativa frecuencia la deformidad de Madelung; los metacarpianos y metatarsianos son cortos, sobre todo en el cuarto dedo de la mano, que se pone de manifiesto al explorarla con el puno cerrado. Con la edad las unas aparecen fragiles y curvadas y en piel son frecuentes los nevus pigmentados. En ausencia del pterigiumcollies posible observar en la etapa neonatal el cuello corto, la separacin de mamilas y un linfedema de manos y pies relacionados posiblemente con la obstruccin prenatal del tejido linfatico
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Los rasgos fisicos pueden variar dependiendo de la formula cromosmica, especialmente la facies, que puede no llamar la atencion, pero el retraso de crecimiento y el aspecto de laregin de la boca y del filtro nasolabial suelen mantenerse, independientemente de cual sea la formula cromosmica. Los genitales externos son normales en la edad infantil, pudiendo, en ocasiones, llamar la atencion el escaso desarrollo de los labios menores y clitoris. Al llegar la pubertad permanecen con sus caractersticas infantiles, existiendo amenorrea primaria e infantilismo con gonadotropinas elevadas. Los genitales internos son de caracter infantil, hipoplasicos, y los ovarios faltan o estan sustituidos por bandas de tejido fibroso (cintillas gonadales), donde pueden existir celulas de Leydig, pero no foliculos.
Malformaciones. Las malformaciones cardiovasculares se presentan en mas del 40% de casos, en especial la coartacin de aorta, responsable de la ausencia del latido femoral, y lavalvula aortica bicspide, que parecen estar relacionadas en parte con los problemas del sistema linftico en la etapa prenatal; malformaciones renales (rin en herradura, agenesia renal, duplicidad del sistema excretor, reflujo) son frecuentes; tambin es posible sordera, agravada en ocasiones por frecuentes infecciones, telangiectasiascutaneas e intestinales, nevus pigmentarios, distrofia ungueal, cataratas y pigmentacion de la macula.
Otras manifestaciones. Aparecen conforme avanza la edad; son la aparicion de hipotiroidismo (10% de casos), que puede agravar el retraso del crecimiento, diabetes, hipertension, osteoporosis, eventual retraso mental (generalmente, leve) y trastornos psiquicos reactivos, como agresividad, problemas de comunicacion y comportamiento autista con poca integracin social.
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Diagnstico En los casos con 45,X la clnica es evidente y la sospecha diagnostica es clara, confirmandose el diagnostico por el cariotipo. En los mosaicos y en las alteraciones estructurales minimas puede faltar el fenotipo de sospecha, pero siempre aparece el retraso del crecimiento que debe plantear, en ausencia de etiologa conocida, la practica del cariotipo. Interesa descartar la presencia de material del cromosoma Y dado que, en ocasiones, el gonosoma con alteracin estructural (anillo, delecion, cromosoma marcador) corresponde a restos de este cromosoma; en caso de sospecha se debera solicitar el estudio con tecnicas moleculares encaminadas a detectar secuencias del Y por el riesgo de neoplasia. Los dermatoglifos muestran un numero dactilar elevado que esta, al parecer, en relacin con el menor numero de gonosomas X. En el diagnostico diferencial hay que destacar: otros sndromes de hipocrecimiento (los rasgos dismorficos pueden ser minimos o faltar), disgenesia gonadal, linfedema y el sndrome de Noonan. En la edad adulta se debe descartar el sndrome del X-fragil, que puede cursar con fallo ovarico precoz.
Tratamiento Comprende, ante todo, medidas psicologicas frente a la familia y la persona con sndrome de Turner, para que el hipocrecimiento, la amenorrea y la esterilidad no creen problemas de adaptacion social. El crecimiento puede mejorar algo en la edad puberal con esteroides anabolizantes y hormona del crecimiento. Los caracteres sexuales secundarios mejoran con estrogenos. Se ha planteado la conveniencia de extirpar la gonadadisgenesica, por el riesgo de malignizacion (gonadoblastoma, disgerminoma), pero solo si en la formula gonosomica hay una linea con el gonosomaY. En todo caso, la laparotomia es muy conveniente para ver el estado de los ovarios, tambin apreciable por ecografia pelviana. No se olvidara la vigilancia y, en su caso, la correccion de posibles defectos sensoriales y de malformaciones asociadas (coartacion de aorta) y, en algunos casos, las de tipo estetico (pterigium). Es muy conveniente la deteccin precoz de pequeos trastornos psicomotores, por su repercusionen el lenguaje y aprendizaje escolar, si no son estudiados y corregidos.
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5. SINDROME DE KLINEFLETER Es el trastorno de los cromosomas sexuales mas frecuentes en humanos asociado a hipogonadismo con testes pequeos e infertilidad (oligospermia/ azoospermia) del varn. Esta causado por el exceso de uno o mascromosomas X cuyo origen esta en trastornos de la meiosis I de los padres siendo mas frecuente el origen materno (60% de casos procede de la madre). La formulacromosmicamas frecuente (80-90% de casos) es la de 47,XXY (1 por 500 a 1 por 1.000 RN varones) si bien puede cursar con otras formulas de menor frecuencia.
Cuadro clnico Se caracteriza, en la mayoria de casos, por la rareza de dismorfias, hastael punto de que el diagnostico suele hacerse en muchos casos al llegar la edad puberal por la ausencia de pubertad, presencia de habito eunucoide, talla elevada con extremidades
desproporcionadamente largas, obesidad, ginecomastia, hipogenitalismo con testes pequenoshipoplasicos, con hialinizacion tubular y escasas celulas germinales. En los primeros anos de vida los testiculos tienen espermatogonias que se van perdiendo durante la pubertad. Hay hipertrofia de las celulas de Leydig (esterilidad)
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Otras veces el cuadro puede sospecharse en el nio por la anomalia de genitales externos (hipospadias, criptorquidia, pene corto) que, en algn caso, puede llegar a una verdadera ambiguedad, lo que indica el estudio citogenetico. En el RN no hay caracteristicas de sospecha y tanto el peso como la talla son normales; la velocidad de crecimiento aumenta con la edad, siendo evidente a partir de los cinco anos ciertos rasgos faciales (cara redonda, mandibula triangular) y algunos trastornos de conducta con marcada hiperactividad pueden destacar, junto a una inteligencia normal o borderline con algunos problemas de locucion y de aprendizaje. En los adultos se cita, junto a los problemas de fertilidad, la mayor frecuencia de problemas cardiovasculares (prolapso mitral, ulceras varicosas), psicosis, temblor esencial y trastornos autoinmunes, en especial el lupus eritematoso sistemico. Taurodontismo se observa en el 25% de casos. Conforme aumenta el numero de gonosomas X en exceso as como si tambin aumenta el numero de gonosomas Y, el cuadro clnico se agrava hasta el punto de presentar malformaciones, retraso del crecimiento, alteraciones del esqueleto y retraso mental.
Diagnstico En las formulas 47,XXY no hay datossomaticos ni hormonales claros que permitan hacer el diagnostico del cuadro antes del comienzo de la pubertad. Solo la presencia de talla elevada y trastornos de conducta, junto a una ligera dismorfia facial, pueden hacerlo sospechar antes de los 7 aos, indicando el estudio citogenetico que dara el diagnostico. En ocasiones, en la etapa prepuberal puede aparecer una ligera ginecomastia que, junto al aspecto eunucoide y la falta de desarrollo de los genitales, puede orientar. Cuando hay un mayor nmero de gonosomas (48,XXXY, 47,XXY/48,XXYY, etc.), las malformaciones y el retraso psicomotor sentaran la indicacin del estudio. Las anomalas de genitales externos pueden tambin ser signo de sospecha, con indicacin del cariotipo. A partirde la edad puberal destacan la ginecomastia y el hipogenitalismo. El diagnosticodiferencial se puede plantear con el sndrome del X-fragil, sndrome de Marfan y varones XX.
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Tratamiento Puede ser necesaria la cirugiaplastica de la ginecomastia y, a veces, de genitales. Ayuda psicopedagogica
B. ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES Las lesiones estructurales del material cromosmico representan en su mayoria una alteracin visible del material gentico, pudiendo ser detectadas por la modificacin morfologica del cromosoma. Podemos clasificarlas en 2 grupos: a) alteraciones estructurales balanceadas o equilibradas, y b) alteraciones estructurales no balanceadas o desequilibradas. Las alteraciones balanceadas son aquellas en las que no existe una perdida o ganancia de material gentico en sentido estricto. Los individuos que presentan estas anomalas suelen ser normales y no tienen patologia aunque pueden dar lugar a gametos no balanceados que sean los responsables de problemas en su descendencia.
VARONES XX La asociacin de un fenotipo masculino con cariotipo XX suele ser la consecuencia de translocaciones reciprocas X-Y durante la meiosis paterna o por translocacion Y-autosoma. Esta anomalia suele descubrirse al estudiar a nios con un cuadro clnico de sndrome de Klinefelter con el que presenta pocas diferencias clinicas (la talla es mas baja, la criptorquidia es mas frecuente). En realidad, estos varones tienen material del gonosomaYcon el gen determinante testicular en el gonosoma X, pudiendo demostrarse por el estudio citogenetico o solo a nivel molecular.
SNDROME TRIPLO X El exceso de un gonosoma X en la nina 47,XXX procede en el 90% de casos de una nodisyuncion materna, y puede pasar clinicamente inadvertido, siendo discreta la repercusionsomatica. No presenta sntomas muy especificos y su frecuencia se estima en 1 por 1.000-1.200 ninas RN. Sintomatologa En general, las ninas con 47,XXX no presentan caracteristicas fenotpicas que las diferencie del resto. En algn caso la facies recuerda al sndrome de Down (Fig. 3.6.6), con el occipucio plano, oblicuidad palpebral hacia arriba, pabellones auriculares displasicos y de implantacinbaja; en MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 42

ocasiones hay clinodactilia del quinto dedo. La boca es grande con labio superior fino y el inferior evertido, el paladar elevado y la regin malar, aplanada. La frente suele ser despejada, la raiz nasal, algo ancha y de punta carnosa. En conjunto la facies ha sido calificada como facies desafiante con caracter aparentemente autosuficiente. La talla es normal. No son frecuentes las malformaciones pero se citan genitourinarias y digestivas en casos aislados. El cociente intelectual puede ser normal, pero en los 2/3 de casos es algo deficiente, con retraso en las adquisiciones, afectando especialmente al area cognitiva y al lenguaje. Rara vez se presenta retraso mental; en la edad adulta suele ser frecuente la enfermedad mental (esquizofrenia). La funcin genital es normal, habiendo en la mayoria de casos una pubertad y fertilidad normales; sin embargo, se citan casos con infertilidad (abortos de repeticin). Este cuadro fue descrito al principio como sndrome de superhembra, denominacin evidentemente impropia, siendo preferible el de triplo X. Cuando el exceso de gonosomas X es mayor (XXXX, XXXXX), la clnica se agrava, repercutiendo negativamente en la inteligencia (retrasomental) y en el crecimiento. Las dismorfias se acentuan y son frecuentes las malformaciones.
Translocacin de los gonosomas Tanto el X como el Y pueden presentar translocaciones entre si o con los autosomas. En las translocaciones del X con autosomas se pueden presentar cuadros similares a las autosomopatiaspor la inactivacion selectiva del X con el autosoma translocado. Cuando son desequilibradas, las consecuencias dependeran del material implicado que falte o sobre. Las translocaciones X-Y pueden conducir a varones XX; las que implican perdida del determinante testicular pueden conducir a disgenesia gonadal con fenotipo turneriano.
Microdeleciones del X La observacion de varones que presentan dos o mas enfermedades ligadas al cromosoma X han permitido conocer sndromes contiguos con microdeleciones, y su ADN ha sido utilizado para clonar diferentes genes y para establecer el orden de sus loci, facilitando la construccion del mapa genico con diferentes regiones del gonosoma. Dado el elevado numero de genes localizados en este gonosoma (se conocen mas de 350 loci, cuyas mutaciones son responsables de enfermedades), son varios los sndromes de genes contiguos descritos, destacando los asociados a las deleciones Xp11 (enfermedad de Norrie en p11.4, deficit de monoaminooxidasaA, sndrome de Goltz), delecion Xp22.3-pter (deficit de esteroide sulfatasa, ictiosis, hipogonadismo, anosmia, retraso mental, condrodisplasia punctata, sndrome de Aicardi), y microdelecion de la regin Xp21, donde se encuentran los locide la enfermedad MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 43

granulomatosa cronica, distrofia muscular de Duchenne y de Becker, enfermedad de McLeod, hipoplasia adrenal congenita. Cuando las microdelecionesafectan a los genes que escapan a la inactivacion en la mujer, esta puede presentar patologia.
SINDROMES MALFORMATIVOS MULTIPLES

1. SMM con hipocrecimiento intenso: Sndrome de Noonan
2.
SMM con hipercrecimiento:

Sndrome de Marfan
3. SMM con obesidad

Sndrome de Prader-Willi
4. SMM con adelgazamiento

Leprechaunismo (sindrome de Donohue).
5. Sndromes malformativos con trastornos cutneos:

Chediak-Higashi
6. Sndromes con aspecto de envejecimiento

Progeria (sndrome de Gilford).
7. Sndromes con alteraciones craneofaciales dominantes

Sndrome de la mueca feliz (o sindrome de Angelman).
8. Sndromes con alteracin ocular importante:

Aniridia-tumor de Wilms (sindrome WARG).
9. Sndromes malformativos con alteracin cervicotorcica:

Sndrome de Kartagener. Pgina 44
10. Sndromes malformativos con alteracin abdominal

Secuencia prune-belly(sindrome del vientre en ciruela pasa).
11. Sndromes gnito-urinarios:

Secuencia de oligoamnios (sindrome de Potter).
12. Sndromes con alteracin destacada de extremidades

Sirenomelia.
13. Sndromes malformativos con afectacin articular

Sndrome de Ehlers-Danlos.
14. Sndromes malformativos con afectacin muscular

Secuencia o anomala de Poland.
15. Sndromes malformativos con trastornos del sistema nervioso:

Aplasia nuclear (Moebius).
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SINDROMES
Sndrome de Noonan (Llamado tambin de UllrichNoonan, Turner masculino)
CARACTERSTICAS
Hipocrecimiento, facies con hipertelorismo, epicantus, ptosispalpebral, torax en escudo, cubitusvalgusy edemas en eldorso de manos y pies. Sonfrecuentes las malformaciones cardiacas, especialmente de corazn derecho.
GENES/LOCUS
Herencia AD de expresin variable. Se relaciona con mutaciones en elgen PTPN11 con locus en 12q24.1
Sndrome de Marfan
Anomalas en los tejidos conectivos, como agrandamiento anormal de la raz artica del corazn, luxacin de los cristalinos y un cuerpo alto y desgarbado con movilidad articular aumentada, escoliosis, pies planos largos y dedos largos.
El gen correspondiente al sndrome de Marfan, llamado fibrilina 1, reside en el cromosoma 15 sobre el brazo largo (q) a nivel de 15q21.1.
Sndrome de Prader-Willi
hipotonia, hipogenitalismo,hipocrecimiento, obesidad y retraso mental.El escroto esta vacio la mayoria de las veces y el pene tiene un tamano pequeno. En las ninas, agenesia de los labios menores. Se han descrito numerosas complicaciones neurologicas,oculares o de tipo renal y respiratorio, que acortan la esperanza de vidade estos pacientes.
Improntagenomica; por la falta del segmento 15q11.2-q12 en el cromosoma paterno, perdido por microdelecion opor disomiauniparental materna del cromosoma 15.
Leprechaunismo (Sndrome de Donohue)
La facies recuerda la de un gnomo, con grandes orejas, microcefalia, lipodistrofia,ginecomastia por aumento del estradiol, extremidades alargadas y marcadohirsutismo generalizado, con macropene en el nio e hipertrofiade cltoris en la nia.
Esta causado por mutaciones en el gen INSR, receptor dela insulina con locus en 19p13.2. Herencia AR.
Chediak-Higashi
Albinismo oculocutneo incompleto e infecciones recurrentes, habitualmente letales. En stos, es comn el estrabismo y el nistagmo, tienen piel clara, con reas hipercrmicas, predominando en las superficies expuestas. Su pelo es plateado y presentan grnulos intracitoplasmticosgigantes, en diversos tejidos.
mutaciones en el gen CHS1con locus en 1q42.1-q42.2
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SINDROMES
Progeria (sndrome de Gilford)
CARACTERSTICAS
En el periodo de lactantecon hipocrecimiento, prdida progresiva y generalizada del tejidoadiposo y displasia ectodermica, llegando a la alopecia completa. Las articulacionesse van anquilosando. La facies es pequea por hipoplasia malar conlos rasgos muy finos, micrognatia y exoftalmos relativo.
GENES/LOCUS
Esta causado por mutaciones en el gen lamin A (LMNA) con locus en 1q21.2.
sindrome de Angelman
Sufren un grave retraso mental con microbraquicefalia,hipoplasia malar, macroglosia, malposicion dentaria y prognatismo. El examen neurologico revela ataxia y frecuentes alteraciones electroencefalograficas.
Se podrian establecer 4 tipos: delecionmaterna (15q11-q13), disomiauniparental paterna, defectos del imprintingy mutaciones en el gen UBE3A.
sindrome WARG
El 1,5% de los pacientescon aniridia padecen un tumor de Wilms, en los que se puede encontrarmicrocefalia, retraso mental, pabellones auriculares toscos, catarata,nistagmus y malformaciones genito-urinarias.
Deleciones en 11p13, genes PAX6 para la aniridia (AN2) y WT1 para el tumor deWilms. Los casos con mutaciones en el gen WT1 siguen una herenciaAD.
Sndrome de Kartagener.
Triada de dextrocardia,bronquiectasias y sinusitis. La inversion de los organos puede sercompleta incluyendo los abdominales. Existe un defecto basico de movilidadciliar, responsablede las bronquiectasias y de la esterilidad en el varon.
Causado por mutaciones en el gen DNAI1 (9p21-p23 Herencia AR.
sindrome del vientre en ciruela pasa
Sedebe a la obstruccion precoz de la uretra fetal. El resultado es una dilatacion progresiva de la vejiga y sistemauretral con gravisima hidronefrosis bilateral y distension abdominal, conhipoplasia muscular. La mortalidad es muy elevada.
Herencia: AR, aunque no se descarta la posibilidad de formas AD
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SINDROMES
sindrome de Potter
CARACTERSTICAS
Perdida crnica de lquido amniotico. Las facies de Potter se debena deformidades por compresion: achatada, orejas plegadas, nariz de boxeador,repliegue cutaneoinfraocular muy manifiesto y microrretrognatia.Deformidades osteoarticulares, hipoplasiapulmonar, criptorquidia. Generalmente, letal
GENES/LOCUS
Sirenomelia.
Defecto del blastema caudal posteroaxial, que da lugara una fusin de las dos extremidades inferiores con hipoplasia o agenesiade las estructuras caudales: agenesia del recto, ausencia de genitales, agenesia renal. La razn ultima de esta anomalia podra residiren una alteracion vascular previa con secuestro sanguineo hacia estructurasvitelinas en detrimento de otras inferiores.
Sndrome de EhlersDanlos.
Trastornos hereditarios del tejido conectivo caracterizados por hipermovilidadde articulaciones y piel hiperelastica. Se define por hipotonia, piel hiperextensible, laxitud articular y diatesishemorragica
alteraciones del colageno (mutaciones en los genes I, III y V
Secuencia
Agenesia unilateral del musculopectoral y sindactilia en la mano; agenesia simultanea de pezon y areoladel mismo lado; pueden verse anomalias costales, hemivertebras. Las lesiones se localizan en el 70% enel lado derecho, hay predominio en varones.
Etiopatogenia: defecto de campo,secuencia por trastorno vascular. herencia AD aunque la mayora son esporadicos
anomala de Poland.
Aplasia (Moebius).
nuclear
Puede incluirse entre las secuencias,siendo la anomala bsica la parlisis de pares craneales. Afecta a losncleos de los pares craneales VI y VII. En ocasiones las lesiones seextienden a los ncleos de otros pares craneales y tambin pueden participarlos nervios perifricos y el propio tejido muscular. Facies anmicacon parlisis bilateral del oculomotor externo y del facial. Microrretrognatia, ptosis palpebral, limitacion de la movilidad de la lengua. En elperiodo neonatal destacan los problemas de succin y deglucin, que puedenoriginar aspiraciones.
Se ha propuesto herencia AD, AR y recesivaligada al X, o sea, heterogeneidad genetica con diferentes genes con locien 13q12.2-q23 (MBS1), en 3q21q22 (MBS2) y en 10q21.3-q22.1.
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INTEGRACION GENETICA EN LA PRCTICA PEDRIATRICA

PRUEBAS GENTICAS.
Las pruebas genticas consisten en el anlisis del material gentico para obtener informacin relacionada con el estado de salud de una persona utilizando el anlisis cromosmico o pruebas basadas en el ADN.
PRUEBAS DIAGNSTICAS.
Las pruebas genticas diagnsticas ayudan a explicar una serie de signos y/o sntomas de una enfermedad. La lista de trastornos para los que se dispone de pruebas genticas especficas es amplia. Las enfermedades monognicas pueden analizarse segn dos estrategias: anlisis de ligamiento y anlisis directo de mutaciones. El primero se emplea si el gen responsable se ha mapeado pero an no se ha identificado, o si es poco prctico encontrar mutaciones especficas, por lo general debido al gran tamao y al mayor nmero de mutaciones diferentes en algunos genes. El anlisis directo de la mutacin es la opcin preferida y se facilita a medida que la secuencia del genoma humano se esclarece cada vez ms y mejoran las tecnologas para el anlisis de mutaciones. El anlisis de ligamiento implica rastrear un rasgo gentico en una familia utilizando marcadores polimrficos estrechamente ligados como sustituto del rasgo (fig. 83-1). Requiere analizar una familia extensa y es vulnerable a varios errores, como la recombinacin gentica, la heterogeneidad gentica y el diagnstico incorrecto del probando. La recombinacin gentica se produce entre cualquier par de loci, de modo que la frecuencia es proporcional a la distancia entre ellos. Este problema puede mejorarse por el uso de marcadores muy estrechamente ligados y, si es posible, empleando marcadores que flanquean el gen especfico. La heterogeneidad gentica puede ser problemtica para un anlisis basado en el ligamiento si existen mltiples loci distintos que puedan provocar el mismo fenotipo, lo que conlleva el riesgo de que el locus estudiado no sea el responsable de la enfermedad en la familia. Un diagnstico incorrecto del probando tambin lleva a rastrear el gen equivocado. El anlisis de ligamiento sigue siendo til para varias enfermedades genticas. Es fundamental ofrecer el consejo gentico a la familia para explicar las complejidades de interpretacin de los resultados del anlisis. El anlisis directo de la mutacin evita los errores de los anlisis de ligamiento mediante la deteccin de la mutacin especfica del gen. La estrategia concreta utilizada se adapta a la MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 49

biologa del gen que se est analizando. En algunas enfermedades se producen una o varias mutaciones distintas en todas las personas afectadas. Esto es lo que sucede en la drepanocitosis, en la que la misma sustitucin individual de una base se produce en todas las personas que tienen la enfermedad. En otras enfermedades puede haber muchas mutaciones posibles que explican el trastorno en distintas personas. La fibrosis qustica es un ejemplo de ello: se han encontrado alrededor de mil mutaciones distintas en el gen CFTR. El anlisis de mutaciones sera difcil, porque ninguna tcnica individual detectar todas las mutaciones posibles. Los anlisis directos de mutacin se interpretan a la luz de 3 factores: validez analtica, validez clnica y utilidad clnica.
La validez analtica es la precisin de la prueba, detecta la prueba correctamente la presencia o ausencia de la mutacin? La mayora de las pruebas genticas tienen una validez analtica muy elevada, asumiendo que no se ha producido un error humano, como una mezcla de la muestra. Tales errores son posibles, y a diferencia de la mayora de las pruebas, es improbable que una prueba gentica se repita, puesto que se asume que el resultado no variar a lo largo del tiempo. Por tanto, los errores humanos pueden pasarse por alto durante perodos prolongados. La validez clnica es el grado en el que la prueba predice correctamente la presencia o ausencia de la enfermedad. Pueden producirse resultados de la prueba tanto falsos positivos como falsos negativos. Los resultados falsos positivos son ms probables en las pruebas predictivas que en las de tipo diagnstico. Un factor contributivo destacado es la no penetrancia; una persona con un genotipo de riesgo puede que no exprese la enfermedad. Otro factor es el hallazgo de una variante gentica de significado desconocido. La deteccin de una variacin de la secuencia de bases en una persona afectada no demuestra que sea la causa de su enfermedad. Se emplean varias lneas de evidencia para establecer la patogenicidad. Entre ellas pueden citarse: encontrar la variante slo en las personas afectadas, inferir que la variante altera la funcin del producto gnico, determinar si el aminocido alterado por la mutacin se conserva en la evolucin y si la mutacin se segrega con la enfermedad en la familia. En algunos casos, puede no ser posible estar seguro de si la variante es patognica o incidental.
Los resultados falsos negativos reflejan la incapacidad de detectar una mutacin en una persona afectada. Esto se produce sobre todo en las enfermedades donde la heterogeneidad gentica (heterogeneidad allica o del locus gnico) es la norma. Es difcil detectar todas las MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 50

mutaciones posibles en el seno de un gen, puesto que las mutaciones pueden variar tanto en localizacin dentro del gen como en el tipo de mutacin. La secuenciacin directa pasar por alto las deleciones o reorganizaciones de los genes, y las mutaciones pueden encontrarse en secuencias no codificantes, como intrones o en el promotor; una prueba negativa de ADN no excluye necesariamente un diagnstico.
La utilidad clnica es el grado en el que los resultados de una prueba guan el tratamiento clnico. Para las pruebas genticas, la utilidad clnica consiste en establecer un diagnstico que obvie la necesidad de una investigacin adicional o que gue la vigilancia o el tratamiento. Los resultados de las pruebas tambin pueden utilizarse como base para el consejo gentico. Existen algunas enfermedades en las que es posible realizar pruebas genticas, pero en las que su resultado no aade nada a la valoracin clnica. Si el diagnstico y las implicaciones genticas ya estn claras, puede que no sea necesario continuar las pruebas genticas.
PRUEBAS PREDICTIVAS.
Las pruebas genticas predictivas consisten en la realizacin de pruebas en una persona que est en riesgo de desarrollar una enfermedad gentica (presintomtica), por lo general apoyndose en los antecedentes familiares, aunque no manifieste signos ni sntomas. Esto suele realizarse en enfermedades que muestran una penetrancia dependiente de la edad; la probabilidad de manifestar signos y sntomas se incrementa con la edad, como en el cncer o en la enfermedad de Huntington. Hay que tener una precaucin especial con las pruebas predictivas, porque la presencia de una mutacin gentica no significa necesariamente que se desarrollar la enfermedad. Muchas de las enfermedades con penetrancia dependiente de la edad presentan una penetrancia incompleta. Una persona que herede una mutacin puede que nunca desarrolle signos de la enfermedad. Han surgido preocupaciones porque una prueba de ADN positiva puede provocar la estigmatizacin de una persona y tal vez no proporcione informacin que oriente el tratamiento mdico. La estigmatizacin podra causar estrs psicolgico, pero tambin discriminacin, consistente en la negacin de seguros de salud, de vida o de discapacidad, o bien de un empleo. Suele aceptarse que las pruebas genticas predictivas deberan realizarse en los nios si sus resultados beneficiasen al tratamiento mdico del nio. De lo contrario, la prueba debera diferirse hasta que el nio haya crecido hasta ser capaz de comprender los riesgos y beneficios de la prueba y pueda conceder su consentimiento informado. Cada estado MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 51

y pas ofrecen grados variables de proteccin contra la discriminacin basada en las pruebas genticas; en Estados Unidos, la legislacin federal an no ha pasado por el congreso de dicho pas.
PRUEBAS DE PREDISPOSICIN.
Es de esperar que pueda disponerse de pruebas genticas que predecirn el riesgo de enfermedad; las enfermedades comunes tienen una etiologa multifactorial; puede haber distintos genes que contribuyan al riesgo de cualquier enfermedad especfica. La mayora de las variantes genticas en las que se ha encontrado una correlacin con el riesgo de una enfermedad comn aaden pequeos incrementos de riesgo relativo, que probablemente en la mayora de los casos sea demasiado pequeo para orientar el tratamiento. Sin embargo, es posible que a medida que se descubran ms genes que contribuyen a las enfermedades comunes se pondrn de manifiesto ejemplos de variantes que confieren niveles ms significativos de riesgo. Tambin es posible que si se analizan varios genes juntos se obtendr ms informacin sobre el riesgo de lo que cualquier variante de un gen individual ofrecera. Los fundamentos de las pruebas de predisposicin consisten en que los resultados llevaran a estrategias orientadas a la reduccin del riesgo. Esto podra incluir la evitacin de las exposiciones ambientales que incrementaran el riesgo de enfermedad, la vigilancia mdica o, en algunos casos, un tratamiento farmacolgico. La utilidad de las pruebas de predisposicin deber valorarse de forma crtica mediante estudios pronsticos a medida que se desarrollen estas pruebas.
PRUEBAS FARMACOGENTICAS.
Los polimorfismos en los genes del metabolismo de frmacos pueden dar lugar a patrones caractersticos de absorcin, metabolismo, excrecin o eficacia de frmacos. El conocimiento de los genotipos individuales orientar el tratamiento farmacolgico, lo que permitir personalizar la eleccin del frmaco y la posologa para evitar la toxicidad y ofrecer una respuesta teraputica.
CONSEJO GENETICO
El consejo gentico es un proceso de comunicacin en el que se explica la contribucin gentica a la salud, junto con los riesgos especficos de transmisin de un rasgo, y las opciones para tratar la enfermedad y su herencia Es de esperar que quien ofrece el consejo presente la MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 52

informacin de un modo neutro y no directivo, y que ofrezca apoyo a la persona o familia para afrontar las decisiones que deben adoptarse. El consejo gentico ha evolucionado de un modelo de atencin que se desarroll en el contexto del diagnstico prenatal y la pediatra. En el diagnstico prenatal la tarea consiste en valorar el riesgo de que una pareja tenga un nio con una enfermedad gentica y aconsejar a la pareja sobre las alternativas para manejar ese riesgo, tales como las opciones reproductivas (inseminacin artificial, diagnstico gentico prenatal o preimplantacin). En pediatra la tarea consiste en establecer un diagnstico en un nio, proporcionarle asistencia a lo largo del tiempo y aconsejar a los pacientes sobre el riesgo de recurrencia, as como sobre las opciones para enfrentarse a dicho riesgo. El papel del consejo gentico se ha ampliado, sobre todo con los avances realizados en la comprensin de la gentica de las enfermedades de inicio en la edad adulta o comn. El consejo gentico tiene un papel fundamental en la valoracin del riesgo de cncer, sobre todo en el de mama y ovario o de colon, para los que se dispone de pruebas genticas bien definidas destinadas a valorar el riesgo en una persona concreta.
COMUNICACIN CON LAS FAMILIAS. El tipo de informacin que se proporciona a una familia depende de la urgencia de la situacin, de la necesidad de tomar decisiones y de la necesidad de recoger informacin adicional. Existen tres situaciones en las que el consejo gentico es especialmente relevante. La primera es en el diagnstico prenatal de una anomala congnita o enfermedad gentica. La necesidad de obtener la informacin es urgente, porque la familia a menudo debe decidir si contina o si interrumpe el embarazo. Tambin deben considerarse los riesgos para la madre. El segundo tipo de situacin se produce cuando un nio nace con una anomala congnita o enfermedad gentica potencialmente mortal. Se deben tomar decisiones de inmediato respecto al soporte que debe proporcionarse al nio y sobre si deberan aplicarse ciertos tipos de tratamiento. La tercera situacin surge ms adelante en la vida cuando 1) se establece un diagnstico con implicaciones genticas, 2) una pareja est planeando tener hijos y hay antecedentes familiares de un problema gentico, tal como el hecho de que un miembro de la pareja porte una translocacin o un gen anmalo de una enfermedad autosmica recesiva o ligada al X, 3) un adolescente o adulto joven tiene antecedentes familiares de una enfermedad gentica de inicio en la edad adulta (enfermedad de Huntington, cncer de mama), 4) existen caractersticas poco habituales y falta o no es posible un diagnstico y 5) se sospecha una exposicin a una sustancia txica o teratgena. Suele ser necesario tener varias entrevistas con la familia englobada en esta tercera categora. La MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 53

urgencia no es un problema tan preocupante como asegurarse de que tendrn toda la informacin y las opciones de las que se disponga.
CONSEJO GENTICO. Proporcionar la informacin precisa a las familias requiere 1) recapitular una historia familiar cuidadosa y elaborar un rbol genealgico que recoja los familiares del paciente (incluidos los abortos, mortinatos y personas fallecidas) con su sexo, edad y estado de salud, hasta los parientes de tercer grado incluidos, 2) obtener informacin de las historias clnicas sobre la persona afectada (en algunos casos tambin sobre otros familiares), 3) documentar los antecedentes prenatales, del embarazo y del parto, 4) revisar la ltima informacin mdica, de laboratorio y gentica disponible respecto a la enfermedad, 5) realizar una exploracin fsica cuidadosa de la persona afectada (fotografas, determinaciones) y de las personas aparentemente no afectadas de la familia, 6) establecer o confirmar el diagnstico mediante las pruebas diagnsticas disponibles, 7) ofrecer a la familia informacin sobre grupos de ayuda y 8) proporcionar nueva informacin a la familia a medida que se disponga de ella (es necesario establecer un mecanismo de actualizacin). Las sesiones de consejo gentico deben englobar la siguiente informacin: La enfermedad o enfermedades especficas. Si se establece y se confirma un diagnstico especfico, debera discutirse con la familia y ofrecerle informacin por escrito. Sin embargo, el diagnstico a menudo corresponde a un espectro (uno de muchos tipos de artrogriposis) o es clnico en lugar de basado en pruebas de laboratorio. En estas situaciones la familia debe comprender los lmites de los conocimientos actuales y que investigaciones adicionales probablemente ofrecern una informacin mejor en el futuro.
Conocimiento del diagnstico de la enfermedad concreta. Aunque no siempre es posible establecer un diagnstico exacto, lograr la mayor precisin posible es esencial. Las estimaciones del riesgo de recurrencia para varios familiares dependen de un diagnstico preciso. Cuando no puede establecerse ste (como sucede con muchos casos de anomalas congnitas mltiples), deberan discutirse los diversos diagnsticos diferenciales con la familia y ofrecer una informacin emprica. Si se dispone de pruebas diagnsticas especficas deberan comentarse.
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Historia natural de la enfermedad. Es fundamental comentar la historia natural de la enfermedad gentica concreta en la familia. Las personas afectadas y sus familias tendrn preguntas sobre el pronstico y el posible tratamiento que pueden responderse slo si se conoce la historia natural. Si existen otros posibles diagnsticos diferenciales, tambin debe discutirse su historia natural. Si la enfermedad se asocia a un espectro de pronsticos clnicos o complicaciones, se deben comentar el peor y el mejor de todas las posibilidades, as como el tratamiento y la derivacin al especialista apropiado.
Aspectos genticos de la enfermedad y riesgo de recurrencia. Esta informacin es relevante para la familia, porque todos los miembros de la misma deben conocer sus opciones reproductivas. La gentica del trastorno puede explicarse con ayudas visuales (imgenes de cromosomas). Se debe proporcionar una estimacin precisa de los riesgos de incidencia y recurrencia para distintos miembros de la familia, incluidas las personas no afectadas. Si no puede establecerse un diagnstico definitivo, es necesario utilizar riesgos de recurrencia empricos. El consejo gentico debera ofrecer a las personas la informacin necesaria para comprender las distintas opciones y dejar a los pacientes que tomen sus propias decisiones informadas sobre el embarazo, la adopcin, la inseminacin artificial, el diagnstico prenatal, la deteccin selectiva, la deteccin de portadores y la interrupcin del embarazo. Puede ser necesario realizar ms de una sesin de consejo gentico.
Diagnstico prenatal y prevencin. Se dispone de muchos mtodos distintos de diagnstico prenatal, que dependen del trastorno gentico especfico. El uso de la ecografa permite el diagnstico prenatal de anomalas anatmicas tales como las cardiopatas congnitas. La amniocentesis y la toma de muestras de vellosidades corinicas se utilizan para obtener tejido fetal destinado al anlisis de anomalas cromosmicas, trastornos bioqumicos y estudios de ADN. El muestreo de la sangre o el plasma materno se emplea para algunos tipos de deteccin selectiva. Se pueden recuperar clulas fetales del cordn umbilical o de la sangre materna para su anlisis, aunque las madres pueden albergar clulas de todos los embarazos previos.
Tratamientos y derivacin. Varias enfermedades genticas requieren una atencin especializada. Las pacientes con sndrome de Turner suelen necesitar una evaluacin por parte de un endocrinlogo. La MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 55

prevencin de las complicaciones conocidas es una prioridad. El ajuste psicolgico de la familia requiere una intervencin especfica.
Grupos de ayuda. Se han constituido numerosos grupos de autoapoyo para proporcionar informacin y para sufragar la investigacin sobre enfermedades genticas y no genticas especficas. Una parte significativa del consejo gentico consiste en informar sobre estos grupos a los pacientes y en sugerir una persona de contacto para las familias. Muchos grupos han establecido pginas de Internet con informacin muy til.
Seguimiento. Se debera alentar a las familias para continuar haciendo preguntas y para mantenerse informados con los nuevos datos sobre la enfermedad especfica. Los nuevos descubrimientos suelen influir en el diagnstico y tratamiento de enfermedades genticas especficas. Los grupos de autoapoyo son una fuente adecuada de nueva informacin.
Consejo no directivo. El consejo gentico suele ser no directivo; las opciones sobre la reproduccin se dejan a criterio de las familias para que decidan lo que es adecuado para ellas. El papel del consejero (mdico, asesor gentico, enfermera, genetista mdico) consiste en informar en trminos comprensibles y subrayar el abanico de las opciones disponibles.
TRATAMIENTOS FISIOLGICOS. Los tratamientos fisiolgicos intentan mejorar el fenotipo de una enfermedad gentica mediante la modificacin de la fisiologa de la persona afectada. El propio defecto subyacente no se altera por el tratamiento. Los tratamientos fisiolgicos se emplean en los errores innatos del metabolismo. Consisten, entre otros, en las modificaciones de la dieta (p. ej., evitacin de la fenilalanina en las personas con fenilcetonuria), suplementacin con coenzimas para algunos pacientes con acidemia metilmalnica, aporte de sustratos para excretar amonaco en los pacientes con trastornos del ciclo de la urea, tratamiento con bisfosfonatos para los que tienen osteognesis imperfecta con el fin de reducir las fracturas seas y evitar el consumo de cigarrillos en las personas con dficit de 1-antitripsina. Los tratamientos fisiolgicos pueden ser muy eficaces, pero suele ser necesario mantenerlos de por vida, puesto que no afectan al trastorno gentico subyacente. MEDICINA HUMANA- PEDIATRIA Pgina 56

Muchos de estos tratamientos son ms eficaces cuando se inician a una edad temprana, antes de que se haya producido un dao irreversible, lo que constituye el fundamento de la deteccin selectiva neonatal para los errores innatos del metabolismo.
TRATAMIENTOS FARMACOLGICOS. Muchos tratamientos fisiolgicos emplean frmacos (p. ej., para eliminar el amonaco en los pacientes con trastornos del ciclo de la urea). Los tratamientos farmacolgicos apuntan directamente a una va celular defectuosa que est alterada por un producto gnico anmalo o ausente. Existen relativamente pocos tratamientos de este tipo. Un ejemplo es el desarrollo del imatinib para tratar la leucemia mieloide crnica (LMC). La LCM suele asociarse a una translocacin cromosmica 9;22 (el cromosoma Filadelfia), que crea una protena de fusin de BCR y el oncogn Abl. El imatinib es una molcula pequea que bloquea la unin del ATP a la protena de fusin; es muy eficaz en el tratamiento de la LMC y de otras neoplasias malignas.
TRATAMIENTOS SUSTITUTIVOS. Los tratamientos sustitutivos consisten en la reposicin de un metabolito enzima, rgano o incluso un gen especfico ausente. La reposicin enzimtica es un componente del tratamiento de la fibrosis qustica para controlar la malabsorcin intestinal. Las enzimas pancreticas se administran fcilmente por va oral, puesto que deben llegar al tubo digestivo. Las estrategias de reposicin enzimtica son eficaces para algunas enfermedades por depsito lisosmico. Las enzimas se dirigen al lisosoma mediante la modificacin con manosa-6-fosfato, que se une a un receptor especfico. Este receptor tambin est presente en la superficie celular, de modo que las enzimas lisosmicas con residuos manosa-6-fosfato expuestos pueden infundirse en la sangre, de donde pasan a las clulas y se transportan a los lisosomas. Se dispone de tratamientos sustitutivos enzimticos para las enfermedades de Gaucher y de Fabry, algunas mucopolisacaridosis y la enfermedad de Pompe. El trasplante de rganos es una estrategia potencialmente eficaz para sustituir un gen defectivo. Adems de realizar el trasplante para sustituir los tejidos daados, el trasplante heptico o de mdula sea tambin se emplea en varias enfermedades, sobre todo en errores innatos del metabolismo, y trastornos hematolgicos o inmunitarios. Un trasplante con xito es esencialmente curativo, aunque puede conllevar riesgos y efectos secundarios significativos. La reposicin de un gen defectivo (terapia gnica) puede ofrecer un mtodo menos invasivo para curar una enfermedad gentica.
Pgina 57
BIBLIOGRAFA:
Manuel Cruz, Nuevo Tratado de Pediatra, 2 Edicin, Editorial Oceano-Ergon, Ao 2011, Volumen 1, Seccin 3: Gentica y dismorfologia, Capitulo 3.8:Sndromes malformativos mltiples, Pag. 186-196, 247
Robert M. Kliegman, MD Hal B. Jenson, MD Richard E. Behrman, MD Bonita F. Stanton, MD Prematuridad y crecimiento uterino retrasado. Nelson Tratado de Pediatria. 18 ed. Ed. El Seiver. 2007.volumen 1 pag 493-503, 507-13, 522-527.
Robbins, Patologa funcional y estructural, Editorial Mcgraw-Hill sexta edicin, Cap. 6 pginas 150-192.
Dr. Ral N. Ondarza. La Epigentica, la otra cara de la gentica. Mensaje bioqumico, Vol. XXXVI. Facultad de MedicinaUNAM. Mxico. 2012. Pag. 200 y 201.
Pgina 58

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