I.

INTRODUCCION.

Est claro que la humanidad se enfrenta a una catstrofe sanitaria potencial. Para evitar este siniestro futuro ser necesario hacer modificaciones en la conducta individual (una dieta y control del peso adecuados, niveles correctos de actividad y ejercicio, y evitar el tabaco en todas sus formas), una dedicacin de la poltica pblica a colaborar con estos objetivos individuales y promoverlos, la educacin continua de los profesionales de la medicina, y el desarrollo de frmacos hipolipemiantes que palien el problema cuando la conducta y las medidas de salud pblica no logran sus objetivos. Est claro que las estatinas, como clase, son una exitosa aportacin a esta tarea, pero es mucho lo que queda por hacer. La mayor parte del colesterol se transporta en la sangre unido a protenas, formando unas partculas conocidas como lipoprotenas de baja densidad o LDL (del ingls Low density lipoproteins). Cuando la clula necesita colesterol para la sntesis de membrana, produce protenas receptoras de LDL y las inserta en su membrana plasmtica. Cuando el colesterol es captado pasa a loslisosomas donde se hidrolizan los steres de colesterol dando lugar a colesterol libre, que de esta forma queda a disposicin de la clula para la biosntesis de las membranas. Si se acumula demasiado colesterol libre en la clula, sta detiene tanto la sntesis de colesterol como la sntesis de protenas receptoras de LDL, con lo que la clula produce y absorbe menos colesterol. Esta va regulada para la absorcin del colesterol est perturbada en algunos individuos que heredan unos genes defectuosos para la produccin de protenas receptoras de LDL y, por consiguiente, sus clulas no pueden captar LDL de la sangre. Los niveles elevados de colesterol en sangre resultantes predisponen a estos individuos a una aterosclerosis prematura, y la mayora de ellos mueren a una edad temprana de un infarto de miocardio como consecuencia de alteraciones de las arterias coronarias. La anomala se puede atribuir al receptor de LDL el cual puede estar ausente o ser defectuosa

II.

MARCO TEORICO

1. LIPOPROTEINAS: Las Lipoprotenas son molculas compuestas de protenas y de grasa, encargadas de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a travs de la sangre a todas las partes del organismo. (A mayor dimetro, mayor contenido de lpidos) Su apariencia fsica es esfrica, son hidrosolubles y presentan un ncleo de lpidos apolares, tales como el colesterol esterificado y los triglicridos; estn cubiertas por una capa externa hecha de apoprotenas, fosfolpidos y colesterol libre

2. CARACTERISTICAS: Las lipoprotenas son partculas esfric as, de un tam ao menor que los hemates y solo son visibles al microscopio electrnico. Hablando de su estruc tura estas estn formadas por una parte lipdica, y una proteica. Dentro de la lipdica encontramos colesterol esterificado y no esterificado, trig licridos y fosfolipidos y en la parte proteica a las apolipoproteinas.
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El colesterol en su forma esterificada se va a encontrar en el centro o core de la lipoproteina, y el colesterol no esterificado lo vamos a encontrar en una capa mas superficial junto a los fosfolpidos. El colesterol es una molcula derivada de los es teroides, y es esencial para nuestro organismo, esta presente en todas las clulas formando parte de las membranas celulares, en pequea cantidad y no por eso menos im portante, en el sistema nervioso central, recubriendo las vainas de mielina. Es precursor de hormonas es teroides (progesterona, estrgeno, testosterona y corticoes teroides. En la piel y por accin de los rayos solares se transforma en vitamina D. El ser humano dispone de colesterol gracias a dos vas: la exgena direc tamente a travs de los alimentos y la endgena que sintetiza el hgado (la mayor parte). La mayor parte de la grasa ingerida se halla en forma de trigliceridos que en la luz intestinal son hidrolizados a cidos grasos y glicerol. Estos se absorben y luego pasan a la circulacin. Los cidos grasos de cadena menor a 12 tomos de carbono circulan en la sangre unidos a la albmina, o sea independientemente de las lipoproteinas. Los cidos gr asos de cadena larga son eterificados rpidamente y convertidos en trigliceridos y se los transportan dentro de las lipoproteinas en el ncleo o core junto al colesterol Los fosfolpidos se encuentran mas superficialmente formando una monocapa lipdica. Poseen una parte hidrfoba hacia adentro y una hidrfila hacia fuera. Entremezclados entre estos encontramos a molculas de colesterol no eterificados. 3. TIPOS DE LIPOPROTEINAS: Existen diferentes tipos de lipoprotenas dependiendo de la densidad que ostenten:
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Quilomicrones (son los encargados del transporte de los triglicridos, fosfolpidos y del colesterol ingeridos en la alimentacin, los recogen en el intestino delgado, llevndolos luego hacia los tejidos a travs del sistema linftico; poseen baja densidad) Lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL (son complejos sintetizados mediante el hgado que transportan los triglicridos especialmente hacia los tejidos extra hepticos, presentan una baja densidad, aunque superior a la de los quilomicrones) Lipoprotenas de densidad intermedia o IDL (es un complejo que se encuentra en la mitad del camino entre las lipoprotenas de muy baja densidad y las de baja densidad. Su duracin es relativamente corta y se la halla normalmente en la sangre en concentraciones bajsimas) Lipoprotenas de baja densidad o LDL (la mayor cantidad del colesterol se transporta en la sangre unido a protenas, cuyo resultado son justamente las lipoprotenas de baja densidad; cuando la clula demanda colesterol a instancias de la sntesis de la membrana produce este tipo de lipoprotenas, insertndolas en sus membranas plasmticas) Lipoprotenas de alta densidad o HDL (se trata de las lipoprotenas que se ocupan del transporte del colesterol desde los tejidos hasta el hgado; como consecuencia de una de sus principales actividades, que es la de retirar el colesterol de las arterias y llevarlo de nuevo al hgado para su excrecin, se la conoce popularmente como colesterol bueno; son las ms densas y ms pequeas).

COLESTROL MALO PROTEINAS DE BAJA DENSIDAD (LDL) Es la lipoprotena de baja densidad (LDL) o colesterol malo, es perjudicial para el ormanismo porque cuando circula demasiado colesterol LDL en la sangre, se puede acumular lentamente en las paredes internas de las arterias que irrigan el corazn y el cerebro. Las LDL son los principales transportadores de colesterol en la sangre y sus concentraciones plasmticas son controladas por un receptor especfico (rLDL) que las retira de la circulacin1. El defecto gentico responsable de la HF est localizado en el rLDL, protena de membrana cuyo gen se encuentra en el cromosoma 19, el cual consta de 18 exones y 17 intrones y se extiende a lo largo de 45 Kb. El rLDL es un polipptido de 839 aminocidos organizado en varios dominios En el extremo amino terminal se localizan 7 mdulos ricos en cistena (LA), de unos 40 aminocidos cada uno, que constituyen la regin de unin a las LDL. A continuacin, dos dominios homlogos al factor de crecimiento epidrmico (EGF) preceden a 6 dominios YWTD (Y), implicados en la liberacin de las LDL a pH cido, a los que sigue una tercera repeticin EGF. Despus, aparecen sucesivamente un segmento glucosilado, un dominio transmembrana y, para terminar, una cola citoplsmica que constituye el extremo carboxilo terminal del receptor VALORES DE COLESTEROL LDL
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Actualmente, los valores ms aceptados internacionalmente de colesterol LDL son los definidos por la American Heart Association (Sociedad Estadounidense del Corazn) (AHA): Menos de 100 mg/dL Nivel ptimo de colesterol LDL, correspondiente a un nivel reducido de riesgo para cardiopata isqumica. 100 a 129 mg/dL Nivel de LDL prximo al ptimo 130 a 159 mg/dL Fronterizo o limtrofe con alto nivel de LDL 160 a 189 mg/dL Alto nivel de LDL 190 mg/dL y superiores Nivel excesivamente elevado, riesgo incrementado de cardiopata isqumica. Sin embargo, los niveles ptimos de colesterol LDL deben determinarse despus de un anlisis exhaustivo de los factores de riesgo de cada paciente, anlisis que debe llevar a cabo un mdicoespecialista.

III.

DESARROLLO DEL TEMA. Cul es la estructura del receptor LDL?

Receptor de LDL La lipoprotena de baja densidad (LDL) es una protena de mosaico de ~ 840 aminocidos (despus de la eliminacin del pptido seal), que media la endocitosis de rica en colesterol LDL . Es un receptor de la superficie celular que reconoce la apoprotena B100 que est embebido en la capa de fosfolpidos exterior de las partculas de LDL. El receptor reconoce tambin la protena apoE encontrado en los remanentes de quilomicrones y remanentes VLDL (IDL). En los humanos, la protena del receptor de LDL est codificada por el LDLR gen . Pertenece a la familia de lipoprotenas de baja densidad gen del receptor .

Brown y Goldstein gan un Premio Nobel por su identificacin de la lipoprotena de baja densidad (LDL) en 1985 mientras estudiaban la hipercolesterolemia familiar .

Receptores de Lipoprotenas Receptores del LDL Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma llevando colesterol desde el hgado (por medio de la sntesis heptica de VLDLs) a los tejidos perifricos, sobre todo a las glndulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs tambin regresan el colesterol de vuelta al hgado. La absorcin celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de la interaccin de las LDLs con su receptor (tambin llamado el receptor de apoB-100/apoE). La nica apoprotena presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interaccin con el receptor de LDL. El receptor de las LDL es un polipptido de 839 aminocidos que atraviesa la membrana de plasmtica. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmtica llamada depresin cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rpidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a la disociacin del LDL de su receptor. La porcin de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la membrana plasmtica y los endosomas que
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contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas cidas de los lisosomas degradan a las apoprotenas y liberan los cidos grasos libres y al colesterol. Segn lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en las membranas de la clula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en la clula. El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresin de la sntesis del receptor colesterol y por la inhibicin de la sntesis de colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la absorcin de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo as el almacenamiento del exceso colesterol dentro de las clulas. Sin embargo, el efecto de la supresin de la sntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminucin en la proporcin en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de steres del colesterol cuando la ingestin diettica de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (ms grave) dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis. Receptor de LDL-protenas Relacionadas (LRPs) El receptor de LDL-familia de protenas relacionadas representa un grupo de estructura relacionados con las protenas transmembrana que participan en una amplia gama de biolgicos actividades, incluido el metabolismo de los lpidos, el transporte de nutrientes, la proteccin contra la la aterosclerosis, as como numerosos procesos de desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro fundador de esta familia de protenas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (tambin llamado megalina), LRP4 (tambin llamado MEGF7 de mltiples factores de crecimiento epidrmico-como los dominios de la protena 7), LRP5/6, LRP8 (tambin llamado receptor 2 de la apolipoprotena E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relacin con el 11 repite la unin del ligando, clasificacin de protenas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR repite). LRP1 es tambin conocido como CD91 o 2 receptor macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoprotenas, la modulacin de derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento- (PDGFR) de sealizacin, la regulacin de la la
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actividad de la clula de la proteasa de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulacin de la actividad PDFGR media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolticamente precursor que se transforma en una protena transmembrana 85kDa y un 515kDa protenas extracelulares. La no-covalente de protenas extracelulares asocia a la protena transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a ms de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoprotenas, protenas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos procesos biolgicos y fisiolgicos. LRP2 fue originalmente identificado como un autoantgeno en un modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales como as como intracelularmente en endosomas. En el tbulo contorneado proximal de la LRP2 rin participa en la reabsorcin de numerosas molculas. Se une LRP2 lipoprotenas, hormonas, vitaminas, protenas de unin a la vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa. La LRP5/6 protenas sirven como co-receptores en la sealizacin de Wnt. Receptores Carroero El miembro fundador de la familia del receptor del carroero fue identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los macrfagos en las placas de ateroma. Los macrfagos ingieren una gran variedad de macromolculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la identificacin de dos tipos de receptores del carroero macrfagos identificados como tipo I y tipo II. La investigacin posterior determin que el carroero familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Despus de la unin ligando de los receptores del carroero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalizacin de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la

superficie celular y la transferencia de lpidos en la clula a travs de cavolas o pueden mediar en adhesin. La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrfagos del carroero los receptores, as como un receptor de macrfagos adicional llamado MARCO (macrfagos del receptor con la estructura de colgeno). Los receptores de clase B son CD36 y receptor de tipo carroero clase B I (SRBI). La mucina-como los receptores incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta de los receptores del carroero; dSR-CI. El endotelio de obligar a los receptores de LDL oxidada y se llaman los LOX-1 receptores. El SR-BI protena se ha demostrado que el receptor endgena de colesterol HDL en el el hgado. Adems, el HDL-SR-BI en la interaccin de las glndulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de colesterol a la hormona esteroide de sntesis Las clulas de este tejido. Obligar a las LAD primero a SRBI y, a continuacin, los steres de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captacin a travs de cavolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la observacin de que esta interaccin ligando-receptor es tambin que participan en la eliminacin del colesterol de HDL en las clulas por el proceso de la transporte de colesterol inverso.

Qu eventos ocurren, a nivel de la membrana plasmtica y citoslicamente, en la internalizacin y degradacin del LDL?

La LDL se forma en el plasma como producto de la degradacin de la VLDL por la accin de las LPL. A lo largo de este camino se producen muchas lipoprotenas de composicin, tamao y densidad intermedias, identificndose la IDL. Esta lipoprotena carece ya de Apo-C, por lo tanto sobre ella va actuar la LPL2, cuya accin es independiente del cofactor Apo-CII. En estado post-prandial aumenta progresivamente la concentracin de IDL en el plasma despus de un ayuno de 12 a 14 hs. Una vez constituida la LDL, sta se encarga de acarrear el colesterol a los tejidos perifricos donde es requerido, para ello es reconocida por diversas clulas del organismo por medio de receptores especficos que permiten regular el equilibrio intracelular del colesterol. Los estudios realizados por Goldstein y Brown en cultivos de fibroblstos humanos, nos permitieron conocer la degradacin de la LDL y explicar el
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defecto de la hipercolesterolemia familiar. Estos investigadores comprobaron que el catabolismo de la LDL es mediado por receptores de membrana sensibles a la Apo-B. Estos receptores extrahepticos se ligan a la LDL por intermedio de las Apo-B pero tambin son aptos para unirse a la Apo-E; es por eso que se los denomina receptores B/E (receptores duales). Una prueba de ello es la capacidad de unin a estos receptores de la fraccin de HDL rica en Apo-E. Despus de unirse al receptor, la LDL es internalizada, incorporndose a la clula por endocitosis. La vescula endoctica es atacada por las enzimas hidrolticas de los lisosomas. El componente proteico es degradado a aminocidos y los steres de colesterol son hidrolizados por una lipasa cida, la Colesterol Ester Hidrolosa que acta a pH 4, generando colesterol libre. Este colesterol libre es utilizado para la sntesis de membranas celulares, pero principalmente tiene tres funciones reguladoras: 1) Inhibe la Ez 3-hidroxi-3metil-Glutaril-CoA-Reductasa, que es la enzima clave en la sntesis del colesterol. 2) Activa a la Ez Acil-CoA-Aciltransferasa (ACAT) que reesterifica el colesterol para su almacenamiento en forma de steres de colesterol. 3) Inhibe la sntesis de ms receptores para la LDL, frenando as la toma de ms LDL. La toma por las clulas eucariotas del colesterol desde el fluido extracelular constituye uno de los ejemplos mejor estudiados de endocitosis mediada por receptor dependiente de la formacin de vesculas revestidas de clatrina. La mayora del colesterol en la circulacin sangunea est asociado con protenas formando diferentes complejos de lipoprotenas. La lipoprotena de baja densidad o LDLs (acrnimo de Low-Density Lipoprotein) es una de ellas. Las partculas de LDL son internalizadas en la clula a travs de la unin a receptores para LDL (las substancias tales como las partculas LDL que se unen a una molcula receptora especfica de la membrana son denominados ligandos), suceso molecular que pone en marcha el proceso de
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endocitosis con los receptores de LDL, los cuales se agrupn entonces en las depresiones revestidas de clatrina, que son regiones de la membrana que tienen una red de la protena clatrina yuxtapuesta a la cara citoplasmtica (citoslica) de la membrana plasmtica. La clatrina es un tipo de las varias protenas de revestimiento que dirigen la formacin de vesculas revestidas. Cuando la partcula de LDL se une a su receptor, el complejo receptor-LDL es internalizado (endocitado) por invaginacin formndose una vescula revestida de clatrina. Esta vescula endoctica pierde entonces su cubierta de clatrina antes de fusionarse con el endosoma temprano. En el endosoma temprano, el complejo LDL-receptor se disocia, el pH interno cido de este compartimiento favorece la disociacin de la LDL de su receptor. La mayora de los receptores son reciclados de nuevo a la membrana plasmtica en un endosoma de reciclaje, mientras la partcula LDL ser transportada al lisosoma, donde ser degradada por las enzimas hidrolticas, entre ellas una lipasa cida hidroliza los esteres de colesterol (y triglicridos) y el colesterol libre sale del sistema endosomal para ser llevados a otros compartimentos que incluyen la membrana plasmtica y el retculo endoplasmtico por los que el colesterol extracelular puede ser utilizado por la clula. Endocitosis mediada por receptor

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Las LDL ( ) se unen al receptor de LDL en la cara extracelular de la membrana; ste se asocia entonces con clatrina y con la protena adaptadora (1), con lo que se forman las caveolas que se cierran en vesculas recubiertas de clatrina (2); la clatrina se disocia de la vescula y vuelve a la superficie celular (3); la vescula se fusiona con un endosoma (4) cuyo bajo pH provoca la disociacin de la unin entre receptor y LDL. El receptor libre vuelve a la membrana a travs de una vescula de reciclado (5), mientras que la LDL se degrada en el lisosoma (6). Su colesterol () se incorpora a la membrana lisosomal mientras que el componente proteico se degrada en aminocidos ( ) que difunden al citosol.

IV.

CONCLUSIONES: Para finalizar solo queremos destacar el papel importantsimo que cumplen dichas lipoprotenas como transportadoras de lpidos y especialmente de colesterol, de ah la importancia de conocer su estruc tura, metabolismo, transporte y sobre todo sus valores normales para realizar una deteccin precoz y evitar complicaciones ya que conocemos que el alto ndice de mortalidad cardiovascular es debido a la acumulacin de estas lipoprotenas especialmente la LDL. Las Lipoprotenas son molculas compuestas de protenas y de grasa, encargadas de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a travs de la sangre Su apariencia fsica es esfrica, son hidrosolubles y presentan un ncleo de lpidos apolares, tales como el colesterol esterificado y los triglicridos; estn cubiertas por una capa externa hecha de apoprotenas, fosfolpidos y colesterol libre

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V.

REFERENCIAS: LINKOGRAFICAS:

1. Definicin de Lipoprotenas Concepto en Definicin ABC [Internet]. [cited 2012 Oct 27]. Available from: http://www.definicionabc.com/salud/lipoproteinas.php 2. Mutaciones del receptor de LDL que permiten considerar la hipercolesterolemia familiar dentro de las enfermedades del plegamiento de las protenas - Editorial Elsevier [Internet]. [cited 2012 Oct 27]. Available from: http://www.elsevier.es/es/revistas/clinica-einvestigacion-arteriosclerosis-15/mutaciones-receptor-ldl-que-permitenconsiderar-hipercolesterolemia-13045125-originales-2003

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