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QUESTES entrega: data: 25/10/2010 (2. f) - atividade individual, entrega em material escrito. 1.

. Qual a definio da Miocardiopatia Congestiva Dilatada e/ou Miocardiopatia Chagsica? 2. Como se d a transmisso da doena? Faa um esquema para exemplificar. 3. Quais so as fases da Doena de Chagas e indique respectivamente os rgos acometidos e principais sinais e sintomas de cada fase. 4. Quais os principais sinais e sintomas da Miocardiopatia Chagsica? 5. Quais exames especficos e exames complementares para diagnosticar a Miocardiopatia Chagsica? 6. Quais os diagnsticos diferenciais? 7. Quais so os objetivos do tratamento da Miocardiopatia Chagsica? 8. O medico deve e quando o medico deve indicar o implante do cardiodesfibrilador implanvel (CDI)? 9. Quais so as principais classes de medicamentos utilizadas no tratamento da Miocardiopatia Chagsica e qual a ao farmacolgica de cada uma delas? 10. Qual o papel do transplante cardaco nos pacientes portadores de Miocardiopatia Chagsica? 11. E o transplante de clulas tronco? O que h de atualidades sobre o assunto? 12. Qual o prognstico esperado de pacientes portadores de Miocardiopatia Chagasica? Fontes - livros textos de cardiologia, artigos cientificos (www.scielo.br), diretrizes (www.cardiol.br) Bom trabalho Fernanda

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Cardiopatia Chagsica Humana - Aspectos Antomopatolgicos e Patogenia

Maria de Lourdes Higuchi Instituto do Corao do Hospital das Clnicas, FMUSP, Laboratrio de Anatomia Patolgica, 05403-000, So Paulo, SP, Brasil
E-mail: anplourdes@incor.usp.br

Aspectos antomo-patolgicos nas diferentes formas clnicas da infeco humana Forma aguda - Nos locais de porta de entrada (chagoma de inoculao) h uma tumefao local que histologicamente mostra presena de intensa reao inflamatria constituda por macrfagos, fibroblastos e linfcitos, alm de proliferao vascular, congesto e edema principalmente no subcutneo, representando ndulos de paniculite e reaes granulomatosas com a presena de parasitas. Tambm podem ser observados focos de inflamao sem parasitas evidentes que so denominados chagomas metastticos. Estudos pioneiros de Vianna mostram que enquanto a clula parasitada estava ntegra no havia reao inflamatria em torno. Os parasitas passam para o sangue e vo parasitar os diferentes rgos onde formas amastigotas do mesmo podem ser encontradas nos cortes histolgicos em quase todas as clulas: macrfagos, clulas endoteliais, fibras musculares lisas, cardacas e esquelticas, fibroblastos, etc. Os pacientes podem morrer na fase aguda devido a complicaes diretas da infeco pelo parasita, pela miocardite, meningoencefalite ou ainda complicaes secundrias tais como broncopneumonia. A complicao mais comum a miocardite cuja leso caracterizada por intensa inflamao linfohistiocitria, edema dissociando as fibras que tambm mostram aspecto de miocitlise e edema, sendo os parasitas facilmente encontrados. O corao flcido, congesto e moderadamente aumentado de volume, com aspecto de miocardite aguda. Alteraes semelhantes so encontradas nos msculos esquelticos. No intestino e esfago h parasitismo muscular e do plexo de Auerbach, alm de infiltrado

linfomononuclear ao longo dos plexos nervosos intramurais com destruio dos neurnios. No encfalo tambm foram descritas leses de inflamao com congesto, hemorragias perivasculares e infiltrao linfocitria perivascular, com parasitismo em clulas da glia e macrfagos da meninge, e mais raramente em neurnios. Forma latente ou indeterminada - A grande maioria dos pacientes que so infectados pelo Trypanosoma cruzi no morre durante a fase aguda, que pode ser oligo ou assintomtica. Cerca de 10 anos ou mais aps a fase aguda, parte dos indivduos passa a ter sintomas cardacos ou digestivos, constituindo a fase crnica sintomtica. Entretanto, a maioria dos pacientes no desenvolve sinais ou sintomas atribuveis fase crnica da doena de Chagas, indivduos com a forma indeterminada. Estudos com bipsias miocrdicas realizados na dcada de 80 mostraram que em 15% dos indivduos com a forma indeterminada da doena apresentam discreta inflamao no miocrdio, pequenos focos de agresso miocrdica, enquanto os pacientes sintomticos mostram maior freqncia e maior intensidade de miocardite em atividade. Forma crnica cardaca - a forma mais importante da doena de Chagas pois responde por comprometimento cardaco que leva a alteraes do ritmo cardaco, fenmenos tromboemblicos e insuficincia cardaca congestiva. Histologicamente h frequentmente uma miocardite crnica intensa por clulas mononucleares, fibrosante, com grande hipertrofia de miocardicitos, sendo infrequente o encontro de ninhos do T. cruzi. As caractersticas do corao variam de acordo com a causa de morte. Nos indivduos que faleceram com morte sbita geralmente associada a arritmias e que no apresentavam insuficincia cardaca congestiva, o corao pode ser pouco ou moderadamente aumentado de volume, enquanto que os que falecem com ICC apresentam coraes bastante aumentados de volume, dilatados e com intensa hipertrofia. Nestes, freqente a ocorrncia de tromboses intracavitrias, mais freqentemente em aurcula direita e ponta do ventrculo esquerdo. A leso considerada patognomnica da doena de Chagas chamada de leso da ponta, representada por afilamento da ponta onde h total ou parcial desaparecimento do miocrdio que se encontra substitudo por fibrose, podendo estar associada a trombose mural (Figura 1).

Figura 1: Corte sagital de corao de paciente chagsico que faleceu com insuficincia cardaca congestiva, mostrando dilatao das cavidades ventriculares, afilamento da ponta do ventrculo esquerdo e do ventrculo direito, com trombose. Autoria: Higuchi, 2007. Estudos comparativos dos coraes de pacientes falecidos subitamente ou com ICC mostraram leses qualitativamente semelhantes, porem mais intensas no segundo grupo. Um dado interessante foi a presena de leses granulomatosas em 50% dos casos do primeiro grupo e em apenas 11% do segundo grupo de coraes. O corao dos pacientes que falecem com ICC apresenta forma arredondada, globosa, com vasos venosos congestos, cmaras cardacas dilatadas, principalmente as do lado direito. freqente a presena de ndulos esbranquiados fibrticos ao longo das artrias coronrias, que foi denominado rosrio coronariano e considerado inicialmente patognomnico da doena de Chagas. Posteriormente verificou-se que tal leso pode ocorrer em outras doenas que cursam com cardiomegalia. Alm do afilamento da ponta que pode levar a dilatao aneurismtica, outras reas de afilamento do miocrdio podem ocorrer, sendo uma das mais freqentes, a poro basal da parede psterolateral do ventrculo esquerdo (Figura 2).

Figura 2: Afilamento do miocrdio da regio pstero lateral e basal do ventrculo E, com substituio por fibrose. Freqente foco de arritmia cardaca tipo taquicardia ventricular sustentada. Autoria: Higuchi, 2007. Estudos sobre a patogenia dessas leses fibrticas localizadas, com afilamento da parede do miocrdio, levam na direo de mecanismo patogentico isqumico, os quais sero detalhados mais frente. Na fase crnica da doena de Chagas, a intensidade do infiltrado inflamatrio no guarda relao com a presena e quantidade dos parasitas. O infiltrado tende a ser predominantemente linfocitrio e multifocal, distribudo por todo o miocrdio e se acompanha de intensa fibrose que por vezes circunda fibras cardacas isoladas. A presena de mastcitos tambm pode ser importante, e linfcitos agredindo fibras cardacas no parasitadas sugerem a existncia de outros fatores que no o parasita induzindo a perpetuao da leso inflamatria. A cardiopatia crnica chagsica e o parasito no miocrdio Tendo em vista a ausncia ou a escassez do parasito no miocrdio, algumas teorias foram levantadas para explicar o desenvolvimento da cardiopatia crnica chagsica. Kberle, na dcada de 60, props que, assim como as alteraes digestivas,

as alteraes cardacas poderiam ser decorrentes de denervao neuronal parassimptica causada pelo T. cruzi levando a uma exacerbao da ao do sistema nervoso simptico. Nessa teoria, a inflamao miocrdica no teria papel importante no desenvolvimento da descompensao cardaca. Autoimunidade humoral e celular so teorias que predominaram na dcada de 70 onde a presena de um fator humoral descrito como fator EVI no soro de pacientes chagsicos que reagiria contra endocrdio, vasos e interstcio de miocrdio e msculo esqueltico de pacientes chagsicos crnicos. Entretanto, no foram detectadas imunoglobulinas em bipsias cardacas de pacientes chagsicos cardiopatas, sugerindo que o fator EVI presente no soro no deve ter um papel patogentico direto de autoagresso. Anticorpos contra receptores muscarnicos e adrenrgicos miocrdicos presentes no soro de pacientes chagsicos so outra evidncia de participao humoral na patogenia da doena de Chagas. Autoanticorpos contra receptores adrenrgicos podem interferir com as atividades cardacas e mecnicas da clula miocrdica. Linfcitos de animais infectados pelo T. cruzi apresentam citotoxicidade especfica contra clulas miocrdicas de coelho. Antgenos comuns entre o T. cruzi e fibras cardacas gerando linfcitos T autoreativos especficos foram encontrados tanto em animais com a doena experimentalmente induzida quanto em pacientes chagsicos. A teoria autoimune sugere que a miocardite na fase crnica da doena de Chagas perpetua-se independentemente da presena do parasita. Porm difcil de explicar neste contexto a natureza multifocal da miocardite e a formao de fibrose em determinadas regies como pice e parede posterior do ventrculo esquerdo, na cardiopatia chagsica crnica. Estudo de autpsia mostrou que pacientes, mesmo na forma indeterminada, apresentavam focos de infiltrado inflamatrio crnico no miocrdio. A presena do T. cruzi na fase crnica em quantidade desproporcional a intensidade do infiltrado inflamatrio foi enfatizada desde as descries iniciais de Carlos Chagas. No entanto, com o uso de tcnicas mais sensveis para deteco tanto do DNA quanto de antgenos parasitrios tem sido possvel demonstrar com maior freqncia e intensidade a presena do parasito em associao com a inflamao no miocrdio e em outros rgos, na fase crnica da doena de Chagas. Antgenos do T. cruzi foram encontrados em 100% dos coraes de pacientes chagsicos que faleceram com insuficincia cardaca quando muitas amostras foram pesquisadas. Observou-se que no havia correlao direta entre intensidade de inflamao e quantidade de antgenos do parasita, mas houve associao positiva entre presena do antgeno parasitrio e inflamao moderada ou intensa do miocrdio (Figura 3). Esses estudos sugerem que antgenos do parasito so um disparador da resposta inflamatria e que por uma provvel alterao imunolgica presente no hospedeiro, essa resposta agride tambm fibras cardacas no infectadas. Estudos experimentais em camundongo apresentaram resultado semelhante.

Figura 3: Corao de paciente chagsico falecido em ICC, mostrando foco de infiltrado inflamatrio no miocrdio rodeando amastigotas e antgenos do T. cruzi detectados em marron pela tcnica de imunohistoqumica. Autoria: Higuchi, 1993. Assim, parece que a presena do parasita no miocrdio acarreta ativao desbalanceada do sistema imunolgico, com conseqente autoagresso de fibras cardacas normais. Uma forte evidncia da importncia do parasita na fase crnica da doena de Chagas ocorreu com a deteco de casos de reativao da doena secundria a imunodepresso. Pacientes aidticos e portadores da doena de Chagas na fase crnica, mesmo na forma indeterminada, podem apresentar quadros clnicos de paniculite, miocardite ou meningoencefalite chagsica, muitas vezes fatais. Nesses casos o aspecto histolgico das leses semelhante ao descrito na fase aguda da doena, com presena de numerosos ninhos parasitrios, intensa inflamao e necrose (Figura 4).

Figura 4: Paniculite em paciente chagsico crnico transplantado cardaco apresentando numerosos macrfagos carregados de amastigotas do T. cruzi. Evidncia de que o parasita na fase crnica encontra-se controlado pelo sistema imunolgico do hospedeiro, e que a imunosupresso pode levar a uma quebra desse controle. Autoria: Higuchi, 2007. Posteriormente verificou-se que a reativao da doena de Chagas pode seguir-se a qualquer tipo de imunodepresso, como a que ocorre em casos de neoplasia maligna e particularmente no transplante. A reativao da doena de Chagas no paciente transplantado cardaco devido a cardiopatia chagsica um problema real e atual . Sua freqncia varia de 0 a 20% dos pacientes nas sries mais atuais, porm raramente constitui causa de bito. O diagnstico de reativao da doena de Chagas matria controversa, sendo classicamente feito pela deteco direta do parasita no sangue ou tecido, associado ou no a quadro clnico de processo infeccioso agudo. No transplantado cardaco comum a ocorrncia de ndulos de pele, onde se identifica processo inflamatrio macrofgico com numerosos parasitas e tambm o surgimento de miocardite chagsica aguda. Essa ltima apresenta particular dificuldade diagnstica para com a rejeio aguda celular, em bipsia endomiocrdicas. A miocardite chagsica e a rejeio aguda so muito semelhantes do ponto de vista histopatolgico e a distino entre as duas s pode ser feita pelo encontro de parasitas na primeira. Para tanto deve-se rotineiramente procurar ninhos parasitrios em cortes histolgicos seqenciais e pela imunohistoqumica antgenos do T. cruzi. Mais recentemente a tcnica do PCR tem sido utilizada com esse propsito,com resultados promissores. A ocorrncia de reativao da doena de Chagas em pacientes imunodeprimidos mostra que o parasita est presente na fase crnica da doena, mesmo na forma indeterminada, provavelmente em forma latente, sob constante vigilncia imunolgica. Durante a imunodepresso, a ruptura da vigilncia imunolgica acarretaria intensa proliferao do parasita e invaso tissular, de forma semelhante ao que ocorre na fase aguda. O parasita influenciando a resposta imunolgica Estudos experimentais e em humanos trazem fortes evidncias de que o T. cruzi, da mesma forma que muitos outros agentes infecciosos parasitrios, induz alteraes no sistema imune do hospedeiro que permite a ele se evadir dos ataques imunolgicos durante e aps a entrada em suas clulas 23. Poucos linfcitos positivos para IL-2+ so observados em bipsias miocrdicas de pacientes chagsicos crnicos com ICC (Figura 2D), interleucina esta essencial na ativao do sistema imunolgico24. O T. cruzi diminui a expresso das molculas CD3+, CD4+ e CD8+ da superfcie dos linfcitos. A miocardite crnica chagsica tem predominncia de clulas T CD8+ que por outro lado so as clulas que aumentam na presena de antgenos do T. cruzi sendo que o nmero de clulas T CD4+ permanece consistentemente baixo , . Tais evidncias sugerem ao imunodepressora do T. cruzi, que se confirma experimentalmente onde a administrao de IL-2 restaurou a resposta imune em camundongos submetidos infeco pelo T. cruzi. Tambm nesse contexto, observouse que o controle da infeco experimental chagsica em camundongos mediado por clulas T CD4+ e por resposta tipo TH2. Macrfagos so clulas ativas no controle e morte de parasitas por mecanismos oxidativos e no oxidativos. Por outro lado, macrfagos podem servir como clulas hospedeiras que facilitam a replicao e a sobrevida de patgenos. IL-10 uma citocina que apresenta funes imunosupressoras, inibindo a produo de IFN- pelos

macrfagos, alm de diminuir a expresso de NO e de antgenos MHC II. A neutralizao da IL-10 aumenta a resistncia infeco por certos patgenos, incluindo o T. cruzi. Apesar de uma menor susceptibilidade inicial infeco, camundongos deficientes em IL-10 morrem na terceira semana de infeco, enquanto que o grupo controle sobrevive a infeco aguda, que se comporta de forma semelhante a uma sndrome txica, possivelmente mediada por hiperproduo de TNF-, Alta correlao entre o nmero de clulas positivas para PDGF-A+ e de clulas positivas para PDGF-B est presente no miocrdio de pacientes com cardiopatia crnica chagsica. No entanto, no h correlao entre PDGF-A e TGF-1; PDGF-A e GM-CSF, e PDGF-B e TGF-1. GM-CSF e TGF-1 so fatores importantes no controle da infeco pelo T. cruzi e esto presentes em pequena quantidade na cardiopatia crnica chagsica . Estudos ainda no publicados que estamos desenvolvendo sugerem que outros microorganismos primitivos como clamdia e arquias podem estar em simbiose com o T. cruzi, e esta situao particular poderia explicar a inflamao aumentada, inclusive de linfcitos contra fibras cardacas no parasitadas, presente nos pacientes com cardiopatia chagsica. O parasita e as alteraes da microcirculao A infeco de clulas endoteliais pelo T. cruzi favorece a aderncia e agregao plaquetrias o que poderia ocasionar leses da microcirculao. Estudo do corao na miocardiopatia chagsica crnica evidenciou dilatao da microcirculao e maior dimetro das artrias coronrias epicrdicas, quando comparadas com a miocardiopatia dilatada idioptica. Estudos que realizamos sugerem que a patogenia da fibrose na miocardiopatia chagsica crnica ao menos parcialmente de origem isqumica, no por obstruo vascular, mas por disfuno do esfncter arteriolar. A intensa vasodilatao pode levar a perda da presso intravascular e a distribuio do suprimento sanguneo nas regies limtrofes de irrigao. Assim, locais como o pice ventricular (entre as artrias interventricular anterior e interventricular posterior) e a regio nfero-lateral do ventrculo esquerdo (entre as artrias coronria direita e circunflexa) que mostram frequentemente parede miocrdica afilada e fibrtica podem estar com episdios frequentes de isquemia (Figura 5).

Figura 5: Representao esquemtica das reas de isquemia em territrios limtrofes de dupla irrigao devido a episdios de vaso dilatao que poderiam explicar a fibrose localizada do feixe de conduo, ponta do VE e VD, e parede posterior do VE. Modificado de: Rochitte, 2007. Essa vasodilatao estaria associada presena de substncias vasodilatadoras, produzidas no s pelo parasita, mas tambm pelas clulas inflamatrias . Tambm alteraes da perfuso miocrdica foram observadas em pacientes chagsicos com dor torcica, sem obstruo coronariana, sendo que a participao de um desbalano no controle do sistema nervoso parassimptico sugerida. Esta alterao na perfuso miocrdica pode explicar a maior fibrose observada com o uso da ressonncia nuclear magntica nos pacientes chagsicos com insuficincia cardaca ou arritmia ventricular, nas mesmas localizaes observadas na necropsia: pice do ventrculo esquerdo e regies nfero-laterais. CONSIDERAES FINAIS A miocardiopatia chagsica crnica parece ser uma forma evolutiva complicada da infeco prvia pelo T. cruzi, cuja intensidade das leses resultado de leses inflamatrias e isqumicas. A existncia de um desequilbrio da resposta imunolgica do hospedeiro aos antgenos do T. cruzi, associada a hiperreatividade do sistema beta adrenrgico pode induzir a intensa miocardite com fibrose. As reas de fibrose mais extensas podem ser explicadas por isquemia, principalmente nas regies distais de dupla irrigao, desencadeadas possivelmente por episdios de intensa dilatao da microcirculao. Finalmente, possvel existncia de microorganismos primitivos em simbiose com o T. cruzi vem sendo uma nova linha de pesquisa da autora para explicar a resposta imunolgica exacerbada frente a antgenos do parasito.

Anis Rassi Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Gois, Goinia, GO, Brasil E-mail: anisrassi@arh.com.br Simone Petraglia Kropf Casa de Oswaldo Cruz, Fiocruz, Expanso, 20040-361, Rio de Janeiro, RJ, Brasil Email: simonek@coc.fiocruz.br Carlos Chagas, em seus primeiros trabalhos sobre a nova tripanossomase humana descoberta por ele em 1909, apontou a importncia das alteraes cardacas derivadas da ao patognica do Trypanosoma cruzi, na fase aguda e, sobretudo, na fase crnica da infeco. Os dados histopatolgicos produzidos por Gaspar Vianna, tambm pesquisador do Instituto Oswaldo Cruz, foram fundamentais para a caracterizao destas alteraes. Nas autpsias que realizou, Vianna localizou parasitos em grande nmero no interior das clulas cardacas, de casos agudos, com intenso processo inflamatrio em torno, aps a ruptura da clula parasitada. Ao apresentar, no artigo nova entidade mrbida do homem (publicado em 1910 no Brasil Mdico), a primeira sistematizao detalhada do quadro clnico da doena, Chagas designou a forma cardaca como uma das formas da infeco crnica, a se expressar por arritmias ocasionadas pelas leses do miocrdio produzidas pelo T. cruzi. Tal fenmeno, afirmou, era de freqncia impressionante e seguramente nunca observada em outras cardiopatias. Seus sinais peculiares eram, segundo Chagas, certos distrbios da excitabilidade, como as extrassstoles e, em menor grau, perturbaes na conduo do estmulo, como o bloqueio cardaco completo. Em trabalho de 1911, publicado nas Memrias do Instituto Oswaldo Cruz, a relevncia da forma cardaca foi novamente destacada. Apesar da nfase nos elementos tireoidianos que vinha marcando suas formulaes e que o levou a referir-se nova tripanossomase como tireoidite parasitria , Chagas observou que, em muitos casos, as irregularidades do ritmo cardaco eram o fenmeno mais facilmente aprecivel, que primeiro fere a ateno do observador, salientando-se como elemento capital nos dados fornecidos pela semitica fsica. Chagas salientava a gravidade do prognstico desta forma clnica, que, numa freqncia incomum, levava morte repentina, por assistolia, indivduos jovens, que muitas vezes aparentavam gozar de boa sade. Este aspecto seria progressivamente valorizado como elemento de especificidade na definio da nova entidade nosolgica e como evidncia de seu impacto mdico-social, pela perda de vitalidade que causava entre trabalhadores rurais em plena idade produtiva. Carlos Chagas reconhecido como pioneiro na introduo da eletrocardiografia no Brasil, sendo de 1912, em conferncia em So Paulo, sua primeira referncia ao registro eltrico dos batimentos cardacos. poca, o eletrocardigrafo inventado em 1901 pelo holands William Einthoven era o galvanmetro de corda, de difcil manejo, sobretudo no que diz respeito estabilidade dos dispositivos para a obteno dos traados. Alm disso, o registro se fazia em papel fotogrfico. Em 1916, em funo de questionamentos a suas teses sobre os distrbios endcrinos e neurolgicos atribudos infeco pelo T. cruzi (particularmente concepo da etiologia parasitria do bcio endmico), Chagas procedeu a uma importante reviso de seus estudos. A partir de ento, retrocederia no relevo conferido aos aspectos tireoidianos e reforaria, progressivamente, os aspectos cardacos. No contexto do debate nacionalista intensificado com a I Guerra Mundial, o chamado

movimento sanitarista do qual Chagas era liderana, ao lado de Miguel Pereira, Belisrio Penna e Monteiro Lobato projetou na cena pblica a importncia social da endemia chagsica. Os prejuzos ao trabalho rural causados pela forma cardaca eram um dos elementos a justificar as reivindicaes pela interveno do Estado em prol do saneamento rural do Brasil. Em 1922, em parceria com Eurico Villela, Chagas publicou, nas Memrias do Instituto Oswaldo Cruz, um extenso trabalho sobre a forma cardaca da tripanossomase americana, onde foram apresentados, detalhadamente, os principais sinais fsicos do esgotamento progressivo do rgo (como os sinais de insuficincia cardaca e o aumento no volume do corao, por exemplo), os sintomas subjetivos referidos pelos pacientes (como o avexume ou o baticum), a evoluo dos processos patolgicos e as experincias com drogas para tratamento das arritmias. Segundo os autores, a forma cardaca deveria ser vista como a caracterstica clnica por excelncia da tripanossomase americana; As arritmias caractersticas desta cardiopatia, afirmavam, constituam elementos clnicos suficientemente individualizados para garantir o diagnstico diferencial daquela entidade nosolgica, bem como para avaliar o ndice endmico da doena. Na conferncia que proferiu em 1923 ao fim da clebre polmica travada na Academia Nacional de Medicina em torno de seus trabalhos Chagas afirmou que, mesmo que se refutassem os enunciados relativos ao bcio e a outros aspectos de suas formulaes, no era possvel duvidar dos sinais iniludveis que fundamentavam a tripanossomase americana como entidade clnica real e especfica. Mais uma vez, apontou a forma cardaca como o aspecto mais interessante e caracterstico da tripanossomase americana, a fundamentar a especificidade clnica e a importncia epidemiolgica da doena. Nos anos seguintes, e at o seu falecimento em 1934, Chagas prosseguiu em seus estudos sobre este aspecto da doena que leva seu nome. Um indcio da importncia deste caminho de pesquisa foi a trajetria de seu prprio filho Evandro, que se dedicou ao estudo clnico e eletrocardiogrfico da cardiopatia chagsica, especialmente na fase aguda. A idia de que o estudo da forma cardaca era a via preferencial para superar as dvidas que cercavam a definio clnica e a dimenso geogrfica da tripanossomase americana foi expressa em reviso realizada pelo parasitologista ingls Warrington Yorke em 1937. There seems, on the whole, to be a prima facie case that American trypanosomiasis may actually be responsible for a good deal of the heart disease which is apparently so common in certain endemic areas in Brazil, Uruguay and the Argentine, and the cause of so many early deaths. [] If this should eventually prove to be the case, then American trypanosomiasis will indeed assume a pathological significance of the first magnitude. The subject is obviously one which urgently requires much further work. Esta diretriz foi justamente uma das dimenses do trabalho realizado, na dcada de 1940, no Centro de Estudos e Profilaxia da Molstia de Chagas, posto do Instituto Oswaldo Cruz criado, em 1943, na cidade de Bambu, em Minas Gerais. Os avanos nesse sentido se deveram basicamente s pesquisas realizadas por Emmanuel Dias, discpulo de Chagas em Manguinhos e diretor do posto, Genard Nbrega, do Hospital Evandro Chagas, e Francisco Laranja, cardiologista com vasta experincia clnica e em eletrocardiografia. Na poca, este era um campo que passava por expressivos aperfeioamentos tcnicos, sobretudo em funo da contribuio do norte-americano Frank Wilson, que estabeleceu as derivaes precordiais mltiplas como procedimento a

conferir maior preciso ao exame dos distrbios eltricos do corao. A prpria cardiologia vivia um importante processo de institucionalizao como especialidade distinta no campo mdico. Em 1943, foi fundada a Sociedade Brasileira de Cardiologia. Realizando exames sistemticos nos possveis portadores da infeco chagsica em Bambu e regies vizinhas do oeste mineiro, Laranja, Dias e Nbrega vieram a estabelecer um quadro eletrocardiogrfico detalhado da cardiopatia chagsica crnica, individualizando-a como entidade clnica diante de outras cardiopatias e garantindo os meios para que ela fosse reconhecida no apenas por especialistas, mas pelos clnicos em geral. Em extensa reviso publicada em 1945, nas Memrias do Instituto Oswaldo Cruz , foram apresentados os primeiros resultados deste estudo eletrocardiogrfico, feito num universo diversificado em termos de faixa etria e de tempo de infeco. Dos 183 indivduos classificados como casos crnicos (mediante teste sorolgico ou xenodiagnstico), 90 (49,2%) tiveram eletrocardiogramas que evidenciavam leso no miocrrdio. Tal trabalho, uma das principais referncias da contribuio do posto de Bambu ao estudo clnico da doena de Chagas, consolidava noo de que a forma cardaca crnica constitua a verdadeira expresso clnica da doena. Mesmo a forma indeterminada, na qual se encontraram cerca de 50% dos doentes crnicos, foi ento definida em referncia cardiopatia, na medida em que, segundo tais autores, os indivduos assintomticos apresentavam-se como cardacos potenciais, que, a qualquer momento, poderiam ser surpreendidos pelos efeitos da ao do parasito sobre seu corao. Como sinais mais indicativos da cardiopatia chagsica crnica, Dias, Laranja e Nbrega apontaram os distrbios da conduo do estmulo, como os bloqueios aurculoventriculares (especialmente o bloqueio A-V total) e o bloqueio do ramo direito (BRD), cuja deteco se tornava possvel graas s modernas tcnicas eletrocardiogrficas. Alm destes, outro sinal que foi apontado, mediante os estudos de Bambu, como evidncia sugestiva para o diagnstico da cardiopatia chagsica crnica foram as extrassstoles ventriculares, j referidas por Chagas como arritmia caracterstica da tripanossomase americana crnica. medida que aumentava o nmero de casos identificados pelo posto de Bambu, consolidavam-se os conhecimentos sobre a forma cardaca da doena de Chagas. Em 1948, em outro trabalho de reviso, tambm publicado nas Memrias do Instituto Oswaldo Cruz, baseado na anlise de mais de 600 casos da doena, Laranja, Dias e Nbrega forneceram novos dados sobre o quadro eletrocardiogrfico especfico desta cardiopatia um dos mais variados e curiosos que se encontra em cardiopatologia , apontando as manifestaes clnicas relacionadas. A realizao de inquritos entre indivduos no previamente selecionados veio, por sua vez, reforar os argumentos quanto especificidade desta entidade clnica, mostrando que o padro eletrocardiogrfico dos casos estudados em Bambu era encontrado em outros grupos de populao em reas endmicas. Em 1947, Dias, Laranja e o mdico mineiro Jos Pellegrino examinaram 312 indivduos entre trabalhadores da Rede Mineira de Viao e suas famlias, comprovando, mediante os eletrocardiogramas, a alta prevalncia dos sinais peculiares da cardiopatia chagsica crnica entre os que possuam reao sorolgica positiva para a infeco pelo T. cruzi. Este estudo, publicado em 1948, foi pioneiro por utilizar o mtodo eletrocardiogrfico como critrio de investigao epidemiolgica. O inqurito realizado, por Pellegrino e Borrotchin em 1948, entre pacientes do Hospital da Santa Casa de Misericrdia de Belo Horizonte tambm confirmou a importncia da infeco chagsica como fator etiolgico de problemas cardiovasculares em reas com alta freqncia de triatomneos.

Alm do argumento epidemiolgico, outro argumento importante quanto especificidade da cardiopatia chagsica foi a reproduo, por Pellegrino, em ces inoculados experimentalmente com o T. cruzi, de uma cardiopatia crnica com as mesmas caractersticas eletrocardiogrficas, radiolgicas e clnicas encontradas nos seres humanos. Ao mesmo tempo, os avanos produzidos, na poca, nos mtodos de diagnstico sorolgico, em especial na reao de fixao do complemento (reao de Guerreiro e Machado), facilitavam o reconhecimento dos casos de infeco crnica, corroborando os dados da pesquisa clnica. Em decorrncia deste conjunto de pesquisas, Laranja, Dias e Nbrega declararam, em 1948, que a experincia adquirida em Bambu permitia-lhes a convico de que a tripanossomase americana em sua fase crnica encontra expresso clnica essencialmente em uma cardiopatia bem definida em seus caracteres antomopatolgicos, clnicos, radiolgicos e eletrocardiogrficos, permitindo-lhes individualizao segura. Em reviso de 1949, sintetizando a contribuio do posto de Bambu, Laranja considerou-a o incio de uma nova fase na histria acidentada da doena de Chagas, em que o reconhecimento da cardiopatia chagsica crnica como entidade clnica de realidade indiscutvel propiciou a superao do ceticismo generalizado que se impusera sobre o assunto depois da fase inicial da descoberta e dos primeiros estudos de Chagas e seus colaboradores. Os trabalhos de Laranja, Dias Nbrega e Miranda foram internacionalmente difundidos, em 1956, na prestigiosa revista norte-americana Circulation, em artigo que seria um dos mais citados da literatura sobre a doena de Chagas. Na dcada de 1950, uma colaborao importante aos estudos sobre a cardiopatia chagsica foram os trabalhos do patologista austraco Fritz Koeberle, contratado em 1953 pela recm-criada Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. Suas pesquisas contriburam para explicar, em parte, a patogenia das alteraes morfolgicas e funcionais especficas da cardiopatia chagsica crnica. Segundo ele, tais alteraes tinham como fator determinante um processo de desnervao ocasionado por leses no sistema nervoso autnomo do corao, semelhana do que encontrou em outros rgos, principalmente o esfago e o clon. A segunda metade do sculo XX foi bastante prdiga no avano diagnstico e teraputico da cardiopatia chagsica crnica, que, pelo seu potencial de morbimortalidade, representa srio problema de sade pblica, e tem como manifestaes trs sndromes: a arrtmica, a insuficincia cardaca e a tromboemblica, que se apresentam isolada ou associadamente e cuja gradao depende do estdio evolutivo da molstia. No geral, as sndromes de insuficincia cardaca e do tromboembolismo comportam-se como as de outras miocardiopatias, porm, a arrtmica, por sua freqncia, variedade, qualidade e gravidade, faz da cardiopatia chagsica crnica um modelo invulgar para investigao clnica, teraputica, eletrocardiogrfica, eletrofisiolgica e prognstica. Cansao e dispnia a esforos cada vez menores, palpitao, pr-sncope e sncope so sintomas que se fazem presentes nos cardiopatas chagsicos, cumprindo assinalar que h casos de cardiopatia (principalmente em seu estgio inicial) sem nenhum sintoma; nesses casos o diagnstico lembrado pelo encontro de alterao eletrocardigrafica sugestiva da etiologia (como bloqueio de ramo direito, hemibloqueio anterior esquerdo, extrassistolia ventricular e bloqueio atrioventricular de 1, 2 e 3 graus) e sujeito confirmao pela realizao de provas sorolgicas diagnsticas. O tromboembolismo se faz tanto para a grande circulao (crebro, membros, rins, bao etc.), como para a pequena circulao (pulmes). Tal avano se deu graas introduo de mtodos laboratoriais, inveno de aparelhos e sntese de produtos farmacuticos para melhor e mais aprofundadamente

examin-la e tratar suas diferentes manifestaes. Foram tantas e de tal valor que tornaram obsoletos recursos at ento relativamente novos. O prprio eletrocardigrafo recebeu vrios aperfeioamentos, como a inscrio direta em papel termo-sensvel, reduo do peso e do tamanho a permitirem torn-lo porttil funcionamento a pilha de grande utilidade em inquritos populacionais de reas rurais automoticidade etc. A eletrocardiografia dinmica (Holter) e o teste ergomtrico (inicialmente empregado com vistas ao estudo da cardiopatia isqumica) tornaram-se, a partir da dcada de 1970, peas invulgares para quantificar e qualificar as arritmias taqui e/ou bradicardizantes, sintomticas e, principalmente, as assintomticas, orientando com acerto o tratamento. Tais mtodos so tambm de grande valor na avaliao teraputica de drogas anti-arrtmicas e na deteco de eventual efeito pr-arrtmico das mesmas, na avaliao do funcionamento de marca-passo cardaco artificial implantado, na avaliao mdico-trabalhista e na identificao de pacientes sob maior risco de morte sbita cardaca. Da mesma forma, o ecocardiograma, do primitivo modo-M, em pouco tempo foi aperfeioado para bidimensional e, atualmente, dopller color, fornecendo dados da morfo-dinmica cardaca no suplantveis por nenhum outro mtodo no-invasivo de investigao. O ecocardiograma tornou-se mais valioso que o exame radiolgico do corao ao permitir o estudo da contratilidade miocrdia, ao determinar com maior preciso os dimetros das cavidades, ao informar o valor da frao de ejeo ventricular e por detectar aneurisma ventricular e trombose intra-cardaca. Restou ao exame radiolgico o diagnstico de estase vascular pulmonar. O diagnstico laboratorial sorolgico da fase crnica da doena de Chagas foi modificado. A reao de Guerreiro-Machado, introduzida em 1913, foi substituda por mtodos simplificados, como a hemaglutinao indireta, a imunoflorescncia indireta e a ELISA, todas de sensibilidade e especificidade em torno de 98%. No diagnstico parasitolgico, o xenodiagnstico ganhou modificaes para aumentar sua sensibilidade, estando hoje melhor padronizado e podendo ser realizado pela tcnica artificial ou indireta. Paralelamente, tambm o hemocultivo sofreu sensveis avanos, permitindo obter-se uma sensibilidade diagnstica at maior que a do xenodiagnstico. Deve ser ressaltado que tanto o xenodiagnstico como o hemocultivo so, fundamentalmente, exames realizados em laboratrios de pesquisa em pacientes submetidos a tratamento especfico para avaliao dos resultados do mesmo. Outro mtodo, este semi-invasivo, de investigao da cardiopatia chagsica crnica, que passou a ser utilizado a partir de 1980, representado pelo estudo eletrofisiolgico intracardaco, diagnstico e teraputico, realizado por meio de cateterismo, para estudo do sistema especfico de conduo, cujas indicaes principais consistem em avaliao da funo do ndulo sinusal, estudo dos bloqueios trio e intraventriculares, diagnstico diferencial entre taquicardia paroxstica ventricular e taquicardia paroxstica supraventricular com conduo aberrante, reproduo de taquiarritmias malignas, localizao de foco arritmognico e ablao do mesmo transcateter utilizando corrente eltrica direta. Sob o ponto de vista de tratamento medicamentoso tambm foi modelar o avano. Diurticos mercuriais cederam lugar, a partir da dcada de 1960, furosemida e aos tiazdicos, mais potentes e menos txicos. Nos ltimos anos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, espironolactona, anti-adesivos plaquetrios, anticoagulantes e tambm betabloqueadores, incorporaram-se ao tratamento clnico da insuficincia cardaca e do trombo-embolismo. Aqui, destaca-se tambm a introduo de novos anti-arrtmicos, especialmente da amiodarona, a partir da dcada de 1970, no

tratamento das arritmias ventriculares, a melhorar sensivelmente o prognstico da cardiopatia chagsica crnica. Para as bradiarritmias, tristemente assistidas at ento pelos cardiologistas e culminadas com a morte sbita, pela ineficcia do tratamento clnico, passou-se a contar a partir da dcada de 1960 com o recurso do marca-passo cardaco artificial implantvel (inicialmente, epimiocrdico, a exigir toracotomia e, depois, endocrdico por via transvenosa), que sofreu sucessivos aperfeioamentos com o correr dos anos. Tantos foram os aperfeioamentos, que, no jargo dos especialistas, diz-se que, antes, o portador de marca-passo tinha que adaptar-se a ele, ao passo que, hoje, o marcapasso que se adapta s necessidades de quem o tem implantado; alm disso, seu gerador pequeno (3 cm de dimetro e 0,5 cm de espessura) e leve (10 g). Para as taquiarritmias ventriculares (taquicardia ventricular sustentada e fibrilao ventricular) outro recurso eltrico foi inventado, e utilizado a partir da dcada de 1990. Trata-se do cardioversor-desfibrilador implantvel, que, conforme a programao, dispara um choque, praticamente no percebido pelo seu portador, face a uma taquicardia paroxstica e, obrigatoriamente, durante uma fibrilao ventricular, ocasio em que o paciente se encontra inconsciente (sncope). Tambm ele, primitivamente, como o marca-passo, era de grandes propores e pesado. Hoje, porm, suas dimenses e peso diminuram muito, a ponto de permitirem implante transvenoso, e mais, apresentam tambm funo de marca-passo, para tratar eventual bradiarritmia que, com relativa freqncia se associa taquiarritmia na cardiopatia chagsica crnica. Para os casos terminais de cardiopatia chagsica crnica, principalmente de insuficincia cardaca irredutvel, o transplante cardaco se apresenta como soluo. Em seu histrico h dois perodos: o primeiro, de 1967 (quando foi realizado por Christian Barnard) a 1980, e o segundo, aps 1980, perodo em que novas drogas imunodepressoras foram incorporadas ao tratamento, melhorando, sensivelmente, o prognstico. Data de 1985 a realizao do primeiro transplante cardaco em chagsico crnico, tendo sido feitos, at o presente, algumas centenas de casos em 57 hospitais credenciados, com resultados to bons ou at melhores do que os efetuados por cardiopatia de outra etiologia. No contexto, h que considerar o T. cruzi face ao uso de imunodepressores, que podem provocar reativao da infeco. No h consenso sobre o uso profiltico de tripanossomicida antes ou aps a cirurgia. Somos de opinio, com base emprica, que deve ser realizada (no pr-operatrio se as condies gerais do paciente o permitirem) ou, caso contrrio, no ps-operatrio imediato, usando benznidazol (5 mg/kg/dia durante 60 dias). Outro recurso para o tratamento de cardiopatia chagsica crnica grave foi recentemente adotado por um grupo de pesquisadores da Bahia, liderado por Ricardo Ribeiro dos Santos, que consistiu no implante de clulas-tronco de medula ssea do prprio paciente, com base em dados de literatura. Como os resultados iniciais deste estudo foram promissores, o Ministrio da Sade proporcionou um ensaio multicntrico, nacional, duplo-cego, placebo-controlado, j em andamento (2007), para averiguar o real valor do mtodo. Sero includos 300 pacientes com cardiopatia chagsica crnica (classe funcional III e IV da NYHA), metade dos quais ser tratada com clulas-tronco de medula ssea em injeo intra-coronria e a outra metade com placebo. Aguardemos o resultado. Todos esses avanos diagnsticos e teraputicos permitiram, gradativamente, a otimizao da ateno ao chagsico, modificando o prognstico da cardiopatia chagsica crnica na segunda metade do sculo XX, a favor de uma melhor qualidade e maior quantidade de vida. Paralelamente a todas as conquistas semiotcnicas e teraputicas observadas na segunda metade do sculo XX, ocorreu grande incremento do estudo da cardiopatia

chagsica crnica sob todos seus aspectos, tornando-a assunto obrigatrio e freqente em congressos mdicos e reunies afins, bem como a formao de ncleos de pesquisa em diversos centros: Ribeiro Preto (SP), Goinia (GO), Belo Horizonte (MG), Uberaba (MG), So Jos do Rio Preto (SP), So Paulo (SP), Salvador (BA), Rio de Janeiro (RJ), Braslia (DF), Recife (PE), Uberlndia (MG), Campinas (SP).

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