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ANTIBITICOS

Quinolonas, Aminoglucsicos Cotrimoxazol


Dr. Ariel G. Perelsztein Infectologa HIBA Farmacologa UBA Farmacologa HIBA Farmacologa IUCS Barcel

FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

NOCIONES SOBRE QUINOLONAS


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Quinolonas (generaciones)
Generaciones
La clasificacin en generaciones se basa slo en las propiedades qumicas de estas drogas Nuevas: levo, BG+, BGNclido Nalidxico trova, grepa. respi, atpicos

2da Generacin Ciprofloxacina Ofloxacina Norfloxacina Levofloxacina

3ra Generacin Gatifloxacina Sparfloxacina Grepafloxacina FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

4ta Generacin Trovafloxacina

Fluoroquinolonas
1 generacin Acido nalidxico Acido Oxolnico 2 generacin Norfloxacina Ciprofloxacina Pefloxacina Enoxacina Ofloxacina Fleroxacina Lomefloxacina 3 generacin Grepafloxacina Gatifloxacina Levofloxacina > Act. antianaerbica Trovafloxacina Sparfloxacina > Act. frente a cocos + Clinafloxacina Moxifloxacina
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Caractersticas farmacolgicas de las nuevas fluoroquinolonas


Bactericidas Espectro: Similar o levemente inferior frente a Bac. negativos Mayor actividad frente a cocos gram positivos Mayor actividad frente a bacterias anaerobias Igual actividad frente a otros agentes Farmacocintica favorable; Monodosis diaria Adecuado perfil de seguridad Resistencia Mutacin de sitio blanco Alteracin de porinas Bombas de eflujo Eficacia similar a comparadores Mayor costo Mecanismo de accin: Inhibicin de ADN Girasa
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Mecanismo de Accin
Inhiben

a la Topoisomerasa II (DNA girasa) vs. BGN

Inhiben

a la Topoisomerasa IV vs. BG+


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Propiedades Farmacolgicas
Farmacocintica

favorable (excelentes

V.O) Los cationes alteran su absorcin Los alimentos la retrasan Buen Vd (rin, pulmn, prstata, tracto genital,
hueso)

Efecto

posantibitico Eliminacin: Renal (Levo - Oflo); Heptica (Grepa - Trova), ojo IR en cipro y sparflo. FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

Interacciones
Cationes

multivalentes: deben administrarse 2hs antes de dichos cationes.

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Indicaciones

Pacientes con IVU complicada por P. Aeruginosa Pacientes con FQ con IVA por agente sensible Pacientes con infecciones serias que pueden recibir tratamiento V.O. Pacientes N febril (*) Pacientes con TBK multiresistente

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Efectos Adversos
Intolerancia

GI: 5% Reacciones de HS: 2% Fototoxicidad: quinolonas con Cl- o Fl- en posicin 8 Trova: Mareos (11%), cefaleas (5%). Aumento de transaminasas (uso x>28d), hepatitis fulminante fatal (14/2500000) Toxicidad del cartlago
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Contraindicaciones
Embarazadas

Mujeres

que amamantan Chicos (evaluar costo/beneficio) Trovafloxacina: slo para pacientes internados con infecciones que amenazan la vida.

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Nuevas fluoroquinolonas Farmacocintica


Cipro Flero Levo Grepa Gemi Gati Dosis (mg) Pico (g/ml) 500 2 400 5.5 500 5.7 100 30 7 8 400 1.63 100 70 8 320 1.4 400 3.8 96 20 8 Spar Trova 400 1.4 200 3.1 88 70 16-20 9.9

Biodisp (%) 65-85 100 Unin (%) V (hs) 40 3-5 23 9-13

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Nuevas quinolonas - Efectos Adversos


Flero Levo Spar Grepa Gemi Trova Gati n pacientes 4234 5388 681 >6000 Mareos 2 3 12 2 Nuseas 8 4.9 4.3 11 7 7 4 Cefaleas 2 4.1 4 15 5 2 Vmitos 2 2.9 1 2 2 Diarrea 0.9 4.5 12 3 2 Vaginitis 1.1 2 Rash 1 3-10 Fototox. Poten. 7.4 1 Poten. > Transam 4.1 1 Insomnio 4 2 1 Otros QT QT Gusto 9 Ins Hg
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Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos Adversos?


Fler
QTc Fototox (halog 8) SNC (antag GABA) Hepatotox

Levo

Grepa Spar

Clin

Lome Trova

+ +

++

++ ++ + ++ ++ ++ ++

++

Grepa: Retirada del mercado Gemi: No desarrollada Trova: Restriccin de Indicaciones FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

Tratamiento de NAC Rol de nuevas flouroquinolonas


El

CDC recomienda reservar el uso de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones respiratorias:


Fallo teraputico con otras drogas. Alergia a otros antibiticos. Infeccin documentada por S. pneumoniae con altos niveles de resistencia a la penicilina (4 g/ml).
Heffelfinger JdMEDICINA et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408. FACULTAD DE
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Resistencia a Quinolonas
Mutaciones

de genes para Topoisomerasas Reduccin de la penetracin Bombas de Eflujo (B-Lact Tetraciclina asociadas)

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Resistencia a Quinolonas
selectiva UCI / UCI especializadas SA y PA: con pocas mutaciones de genes SAMR: Emergencia rpida de resistencia a quinolonas nuevas E. Coli: Emergencia ms lenta (vista en lugares que las tienen Q para Neutropenia) Spn: se necesitan mltiples mutaciones Resistencias intratratamiento
Presin
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Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas


Prevalencia de resistencia del S. pneumoniae del PROTEKT US, sobre 10103 cepas del invierno 2000-2001, productoras de infecciones respiratorias, en pacientes ambulatorios, en 44 estados, 154 ciudades.

CIM 90 a FQ: 1 g/ml. Rango 0.12 a 16


Resistencia a levofloxacina (8 g/ml): 81 (0.8%)

Resistencia intermedia 8 (0.08%) FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

Ferraro MJ et al Abstract C2-650

Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas


Resistencia global a levofloxacina (8 g/ml): 81 (0.8%)
Estados:

Massachusetts 4.8%, Colorado 4.6%


Salem, MA 21.8%. 11.8%

Ciudades: Stanford

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Ferraro MJ et al Abstract C2-650

TMS
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TRIMETOPRIMA SULFAMETOXAZOL (TMS)


Bloqueo

secuencial de la sntesis microbiana de cido flico Activo contra


Grmenes comunes respiratorios y urinarios Grmenes gastrointestinales Grmenes en HIC: PCP, Toxoplasma Nocardia Peritonitis
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TMS: Mecanismo de accin


SMX:

Como todas las sulfas es un anlogo del PABA. Compitindo con este para la sntesis de Ac. Dihidroflico (DHPS) TMT: Inhibe competitivamente la DHF-R, inhibiendo la conversin de Ac Dihidroflico a cido Tetrahidroflico El cido Tetrahidroflico es cofactor en la sntesis de purinas
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TMS y DNA en ser humano


La

DHF-R bactarinana es inhibida 50.000 a 60.000 veces ms que la del mamfero El humano consigue folato exgeno No txica para la sntesis de DNA del humano

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TMS: Farmacologa

TMT y SMX cintica similar A. Buena luego de VO (VO = EV) D: SMX 70% a prots.

T1/2: 8 a 10hs y 10hs (respectivamente) Si empeora la funcin renal T1/2 Buena entrada a LCR SMX se acetila y glucuroniza. 85% en orina, libre el 30% el resto como MTB. TMT no MTB sino que se secreta en orina sin cambios
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M y E:

TMS
Formas:

Comprimidos simple fuerza (SS): TMS=80 / 400mg Comprimidos doble fuerza (DS): TMS=160/ 800mg Suspensin oral: TMS 40/200 cada 5ml Se mantiene siempre la concentracin: TMS 1/20

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TMS Efectos adversos

Trastornos gastrointestinales Reacciones de hipersensitividad: fiebre, rash (3 a 5%)

Mayor riesgo HIV N-acetiltransferasa lenta

Hiperkalemia: efecto de la TMT en TCD Fatales y ratos: SSJ, necrolisis epidermoide txica, anemia aplsica, agranulocitosis, necrosis heptica No en embarazada: No se puede excluir el riesgo en fetos CI: Embarazo/amamantamiento (kerncterus, G6PDH), HS a las sulfas, deficiencia de folatos o G6PDH Interacciones: DFH, warfarina, HGO
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NITROFURANTONA

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Nitrofurantona
Nitrofurano,

prodroga, cuyos MTB son productos intermedios que lesionan DNA Activa contra E. Coli y enterococos Resitencia en: Proteus, Pseudomonas, algunas Klebsiella y Enterobacter Bacteriosttico Orina cida aumenta su actividad
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Nitrofurantona

Se absorbe rpida y completa Se elimina rpido No se alcanzan concentraciones plasmticas teraputicas T1/2: 0.3 a 1 hora 40% se excreta libre Excrecin = ClCr IR= disminuye eficacia y aumenta toxicidad Tie la orina
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Nitrofurantona Efectos adversos


TGI

HS:

escalofros, fiebre, leucopenia, AH, ictericia, deo hepatocelular Neumona aguda y/0 fibrosis pulmonar: ojo ancianos

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AMINOGLUCSIDOS

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Gentamicina:

La mas barata Estreptomicina: Dejndose de usar Amikacina: la de ms amplio espectro Tobramicina Neomicina

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Aminoazcares unidos a hexosa Bactericida rpido. Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK Disminuye su accin en medio cido y en entorno anaerobio Inhiben la sntesis de protenas: subunidad ribosmica 30S altera el inicio e induce lectura erronea Drogas concentracin dependiente Efecto postantibitico
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CINETICA
A:

Malsima en TGI. Muy polares. Rpido si IM. No se administra por VO!!!! D: Excluidos de las clulas. Mucha unin a albmina (nico aminoglucsido). Slo se detecta alta concentracin en rin, endo y perilinfa. E: Filtracin glomerular. De la mano del VFG. La vida media en IR puede aumentar 10 veces
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Resistencia
Rara

la resistencia natural: 2 a 3% Depende del tiempo 3 mecanismos


Enzimas inactivadoras Disminucin de la penetracin Disminucin de la afinidad por ribosoma

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Efectos adversos
Ototoxicidad:

Concentracin dependiente(20%) Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%) Bloqueo neuromuscular Disfuncin del nervio ptico

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Posologa Actividad concentracin dependiente + Efecto postantibitico + Mayor perodo con


Concentracin microg/ml concentracin subumbral

1 vez por da 3 vecees por da

1 SOLA VEZ POR DA

Tiempo (hs) Umbral de toxicidad


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Excepciones
Endocarditis

por enterococo Embarazadas Nios Insuficiencia renal Neutropenia Pseudomona no urinaria

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METRONIDAZOL
ESPECTRO

Giardia lamblia Amebas Trichomona Anaerobios: cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios. Las bacterias grampositivos anaerobios, anaerobias facultativas y aerobias son resistentes.
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Metronidazol: Mecanismo de accin


Profrmaco:

necesita activarse dentro de los microorganismos. Una vez dentro, su grupo nitro capta electrones. Al reducirse se producen productos intermedios lbiles (PIL) Los PIL destruyen microorganismos quiz reaccionando con macromolculas tipo DNA o quiz protenas.
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Metronidazol: Cintica
A:

Buena y rpida. Con concentraciones de 8g/ml D: Vida media de 6 a 8 horas. Con cintica lineal entre dosis de 200 a 2000mg/d. El Vd es el del ACT. Penetra bien lquidos. M: rgano principal del metabolismo, responsable del 50% de la eliminacin. 2 MTB con actividad antitricomonas. E: El frmaco originas y muchos MTB FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA excretados por orina

Metronidazol: Efectos adversos


Raramente

implican suspender el frmaco. Comunes: Cefalea, nusea, xerostoma, gusto metlico. Trastornos abdominales. Otros: lengua saburral, glositis, estomatitis, moniliasis. Efectos neurotxicos: mareos, vrtigos, encefalopata, convulsiones, ataxia. Parestesias. Efecto Disulfiram: (cefalea, rubor, TGI vmito) FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA

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TETRACICLINAS

Minocilina y Doxiciclina son los ms usados. Gram+ (raramente indicados): Staph (65% S), SBHGB (50% S) Gram : Existe mucha resistencia. Son sensibles: Hib, Brucella, Haemophilus Ducreyi, Vibrio Cholerae. Legionella, Campylobacter Jejuni, Helicobacter Pyloru, Yersinia Pestis, Frenciscella Intracelulares: Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia, Ureaplasma Otros: Ricketssia, espiroquetas.
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Tetraciclinas: Mecanismo de accin

Inhiben

la sntesis de protenas al ligarse al ribosoma 30S.

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Tetraciclinas: Cintica (Doxi y Mino)

A: Excelente. Se lleva a cabo en estmago, yeyuno y duodeno. Mejor en ayunas. Los productos lcteos disminuyen la A de la mayora, no con Doxi y minociclina. D: Amplia. Tejidos, orina, lquido prosttico. CRE de hgado, bazo y MO. Dentina y esmalte de dientes que no brotan. No pasan a LCR, s a leche y a la placenta. Mino se retiene en tejidos grasos. E: la mayora en Rin. La Mino se metaboliza extensamente en hgado. Y la doxiciclina no se FUNDACION BARCELO acumula en IR.
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Tetraciclinas: Efectos Adversos

TGI: disminuyen si se da con alimentos. Fotosensibilidad: Doxiciclina, Demeclociclina. 1 a 2% de los pacientes. Toxicidad renal: La doxiciclina menos. Diabetes inspida nefrognica (Demeclociclina en SIADH). Toxicidad en TCP (Smil Fanconi) si se ingieren Tetraciclinas caducas. Efectos en dienrtes: cuidado embarazadas y nios menores de 8 aos. Alteraciones del crecimiento fetal Tromboflebitis si se administra IV Pseudotumor Cerebrii Toxicidad vestibular: mareos, ataxia, nusea y vmino (mino) Hipersensibilidad
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SIRS
Es

una misma respuesta a una amplia variedad agresiones. Esta respuesta se manifiesta por dos o ms de las siguientes respuestas:
Temperatura: >38C <36C Frecuencia cardaca: >90 latidos por minuto Frecuencia respiratoria: >20 por minuto Paco2<32 mmHg Glbulos blancos: >12.000 c/mm3 , <4.000 c/mm3 >10% de formas inmaduras.
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SEPSIS

Es

la SIRS en respuesta a la infeccin. Mantenindose los mismos criterios que para el SIRS

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SEPSIS SEVERA
Spsis asociada con: a)Anormalidades de la perfusin:
1)Acidosis lctica 2)Oliguria 3)Alteraciones agudas de la conciencia

b)Disfuncin orgnica:
1)Pulmones: Cada de po2, SDRA 2)Rin: Insuficiencia renal aguda 3)Hgado: Ictericia, aumento de la bilirrubina y/o FAL 4)Piel: Petequias, prpuras, eritema 5)Corazn: Aumento del ndice cardaco inicialmente FUNDACION BARCELO 6)SNC: Sndrome confusional. FACULTAD DE MEDICINA

SHOCK SEPTICO
Spsis

asociada a hipotensin, que no se puede revertir, a pesar de la adecuada restitucin de fluidos, concomitantemente con las alteraciones de la perfusin antes citadas y posterior desarrollo del sndrome de falla multiorgnica (SFMO). Los pacientes que reciben inotrpicos o vasopresores pueden, sin embargo, no presentarse hipotensos.
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