Reumatol Clin.

2009;5(1):34-39
ISSN:1699-258X

Volumen 5, Nmero 1

Enero-Febrero 2009

Actividad acreditada en base a la encomienda de gestin concedida por los Ministerios de Educacin, Cultura y Deporte y de Sanidad y Consumo al Consejo General de Colegios Oficiales de Mdicos con 11,9 CRDITOS, equivalentes a 60 horas lectivas

Editorial
Utilidad y futuro de la ecografa en el diagnstico de la arteritis de clulas gigantes

Originales
Uso apropiado de los antiinflamatorios no esteroideos en reumatologa Osteopenia en atencin primaria: debemos ser ms rigurosos? Artritis sptica politpica Bloqueo teraputico del factor de necrosis tumoral

Revisin
La interleucina 6 en la fisiopatologa de la artrirtis reumatoide
Sndrome sarcoidosis-linfoma (pgs. 32-33)

www.reumatologiaclinica.org

rgano Oficial de Sociedad Espaola de Reumatologa Colegio Mexicano de Reumatologa

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Revisin

La interleucina 6 en la fisiopatologa de la artrirtis reumatoide

Jos Luis Pablos lvarez
Servicio de Reumatologa y Unidad de Investigacin, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espaa

INFORMACIN DEL ARTCULO

RESUMEN

Historia del artculo: Recibido el 17 de septiembre de 2008 Aceptado el 21 de octubre de 2008

Palabras clave: Interleucina 6 Citocinas Artritis reumatoide Fisiopatologa Terapia Tocilizumab

La interleucina (IL) 6 fue identificada en 1986 como un factor producido por los linfocitos T, con efectos estimuladores del crecimiento y sntesis de inmunoglobulinas en los linfocitos B. Pertenece a una amplia familia de citocinas que comparten el receptor de membrana gp130, mediador de una seal especfica de activacin del sistema Jak/STAT3 con amplios efectos en la expresin de genes proinflamatorios e inmunorreguladores. De forma ms prominente que otras citocinas, la IL-6 media potentes acciones sistmicas en rganos distantes de su origen local inflamatorio. Las ms especficas afectan a la hematopoyesis y la sntesis heptica de reactantes de fase aguda. Su potencial actividad proinflamatoria y de destruccin articular, junto con su implicacin en la inmunorregulacin T y B, la convirti en una diana teraputica atractiva, confirmada por el xito de su antagonista tocilizumab en la artritis reumatoide (AR). Aunque son necesarios estudios ms amplios sobre la participacin de la IL-6 en la fisiopatologa de la AR, numerosos datos indirectos permiten situarla en una posicin muy relevante. 2008 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Interleukin 6 in the physiopathology of rheumatoid arthritis

ABSTRACT

Keywords: Interleukin 6 Cytokines Rheumatoid arthritis Physiopathology Therapy Tocilizumab

Interleukin (IL) 6 was identified in 1986 as a factor produced by T lymphocytes, that mediates growth and immunoglobulin synthesis on B lymphocytes. IL-6 is a member of a large cytokine family sharing a gp130 membrane receptor. This receptor mediates specific Jak/STAT3 activation, which induces widespread expression of pro-inflammatory and immunoregulatory genes. IL-6 mediates potent systemic responses, in organs distant from its local inflammatory sources, in a prominent fashion compared to other cytokines. Most specific effects involve hematopoiesis and hepatic acute phase reactants synthesis. IL-6 became a rheumatoid arthritis (RA) target due to its pro-inflammatory and joint destructive potential, as well as its participation in T and B immunoregulation. The therapeutic success of tocilizumab has confirmed IL-6 as an RA target. Although additional studies on the participation of IL-6 in RA physiopathology are needed, a number of indirect data point to a relevant position in this setting. 2008 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin En la dcada de los aos setenta, paralelamente al inters general de los inmunlogos por el estudio del reconocimiento y las respuestas a los antgenos, algunos grupos de investigadores se interesaron por otros factores no especficos de regulacin, factores solubles que han sido identificados generalmente como citocinas. El estudio

Correo electrnico: jlpablos@h12o.es 1699-258X/$ - see front matter 2008 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados

de los factores solubles que, producidos por las clulas T estimuladas, cooperan con las clulas B estimulando la sntesis de anticuerpos result crtico en la posterior identificacin de la interleucina (IL) 6. Ese grupo de factores se denomin entonces genricamente TRF (factores que reemplazan a las clulas T). Los primeros en ser identificados, inicialmente como pptidos y poco despus como genes, fueron denominados BSF (factores estimuladores de las clulas B) o BGF (factores de crecimiento de las clulas B) y son las actuales IL-4 e IL-51. En 1986, el grupo del Dr. Tadmitsu Kishimoto identific otro de estos factores, inicialmente denominado BSF-2 por sus potentes activida-

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des como estimulador de la sntesis de inmunoglobulinas (BSF) y como factor de crecimiento de las clulas B tumorales de plasmocitomas (BGF), y es la actual IL-62. Algunas observaciones iniciales de ese grupo tambin contribuyeron a perfilar el amplio espectro de acciones biolgicas de esta citocina. Una interesante observacin fue la deteccin de IL-6 en el medio de las clulas tumorales del mixoma cardaco en cultivo3. Este tumor se acompaa de un cortejo de manifestaciones sistmicas que incluye fiebre, anemia, aumento de reactantes de fase aguda (RFA) y autoanticuerpos, y que desaparece tras su extirpacin4. Tambin se confirm la identidad de la IL-6 con una actividad a distancia u hormonal, denominada entonces HSF (factor estimulador del hepatocito), capaz de inducir la sntesis de protenas como la C reactiva (PCR) y SAA, implicadas en la respuesta sistmica a la inflamacin y denominadas RFA5. El propio Dr. Kishimoto describi al final de los aos ochenta el exceso de IL-6 en tejido sinovial reumatoide6 y en otro proceso con importante cortejo sistmico, la enfermedad de Castleman7, y promovi posteriormente los primeros ensayos exitosos de sus antagonistas en ambas enfermedades. Biologa de la IL-6 Aunque la IL-6 fue identificada como un factor producido por los linfocitos T, no slo stas clulas la producen, sino tambin una amplia variedad de tipos celulares que incluye macrfagos, endoteliales, celulas gliales, queratinocitos o fibroblastos. stos parecen la fuente celular ms abundante de IL-6 en la estroma de la mdula sea y en la membrana sinovial inflamada8. La IL-6 es un polipptido pequeo, con homologa con una familia de citocinas ms amplia: IL-11, factor ciliar neurotrfico (CNTF), cardiotrofina-1 (CT-1), citocina similar a la cardiotrofina (CLC), factor inhibidor de la leucemia (LIF), neuropoyetina (NPN) y oncostatina M (OSM), recientemente ampliada por IL-27 e IL-31. Todas ellas comparten la utilizacin de un receptor celular muy comn, presente en casi todas las clulas del organismo: gp130, capaz de transmitir seales intracelulares a travs de la fosforilacin de protenas asociadas a su dominio intracelular. Sin embargo, la IL-6 no es capaz de unirse a gp130 en ausencia de un segundo receptor especfico denominado IL-6R, de expresin mucho ms restringida a hepatocitos, neutrfilos, monocitos/macrfagos y algunos linfocitos. El receptor IL-6R presenta la interesante peculiaridad de que puede encontrarse en forma soluble en medios inflamatorios, procedente de dos fuentes posibles: una forma de splicing alternativo de su ARN mensajero que genera una variante carente del dominio de anclaje a la membrana o mediante proteinlisis limitada desde la forma de membrana9. Esta proteinlisis depende de la proteinasa ADAM17, tambin conocida como TACE (por su accin similar sobre el factor de necrosis tumoral [TNF] alfa de membrana), que libera al medio la forma previamente anclada a la membrana de neutrfilos o macrfagos. Esta forma soluble de IL-6R es capaz de acoplar la IL-6 a su receptor funcional gp130, induciendo su sealizacin en clulas que carecen de IL-6R de membrana, y este mecanismo se denomina transealizacin (fig. 1). El tipo de seal que transmite gp130 es de fosforilacin de una protena intracelular denominada Jak (Jano cinasa) que a su vez fosforila a STAT-3 (transductor de seal y activador de transcripcin), un factor de transcripcin capaz de trasladarse al ncleo y activar la expresin de sus genes diana10. Uno de ellos es el gen del inhibidor SOCS (supresor de la sealizacin de citocinas) que acta como un mecanismo de retroalimentacin negativa, interfiriendo con la fosforilacin de STAT3, con lo que se cierra esta cascada (fig. 1). Otros muchos son factores de transcripcin o protenas efectoras generalmente relacionadas con la respuesta inmunitaria e inflamatoria local o sistmica. Adems de esta seal especfica de STAT3, la activacin de gp130 conecta lateralmente con dos importantes cascadas intracelulares y las activa: la va de las MAPK (cinasas activadas por mitgenos) y la

mediada por lpidos IP3K/Akt (fosfatidil inositol cinasa), ambas de enorme relevancia en la induccin de factores proinflamatorios y de supervivencia celular10. La IL-6 se produce generalmente en respuesta a estmulos no especficos, como factores bacterianos (LPS) u otras citocinas (IL-1, TNF, PDGF o la propia IL-6). La IL-6 induce la expresin del factor de transcripcin denominado NF-IL6, que a su vez es un potente inductor de la expresin de IL-6 (fig. 1). Este factor de transcripcin tambin acta en la induccin de la transcripcin de los genes de RFA en hepatocitos. Acciones sistmicas de IL-6 Las citocinas son factores solubles con un alcance de su accin tpicamente limitado al medio local donde se producen. Sin embargo, su paso a la circulacin puede mediar acciones sistmicas en mayor o menor medida. La IL-6 es la citocina ms importante con efectos a distancia u hormonales. Los tres focos a distancia de mayor inters en la respuesta sistmica a la inflamacin mediada por IL-6 son: el sistema nervioso (respuesta febril), el hgado (RFA) y la mdula sea (respuesta hematolgica), aunque no son los nicos. La IL-6 es liberada sistmicamente desde el foco inflamatorio a la circulacin y es capaz de alcanzar y actuar sobre los hepatocitos, quiz el tipo celular ms relevante en sus acciones sistmicas. El hepatocito expresa los dos receptores IL-6R/gp130 y, por lo tanto, es constitutivamente sensible a los efectos de la IL-6. Los efectos en la expresin gnica heptica son mayoritariamente mediados por el factor de transcripcin NF-IL6. Estos efectos no son directamente compartidos por otras citocinas como la IL-1 o el TNF, que por s solas seran incapaces de inducir los RFA, aunque pueden hacerlo induciendo secundariamente la expresin de IL-611. Los efectos en la expresin gnica son de signo variable, bien represores de la expresin de genes de protenas fisiolgicas como la albmina, bien activadores de la expresin de genes de las protenas que conocemos como RFA: fibringeno, SAA, PCR, etc. (fig. 1). Otra protena heptica de gran inters inducida por la IL-6 es la hepcidina, que causa el secuestro de los depsitos macrofgicos de hierro y es capaz de interferir en su absorcin intestinal12. Esta protena es el mediador fundamental de la anemia asociada a las enfermedades inflamatorias crnicas. No comparten este efecto el TNF o la IL-1, que por s mismos no inducen esta respuesta en el hepatocito. Adems de este mecanismo indirecto de anemia, la IL-6 tiene acciones directas en la hematopoyesis. Los megacariocitos son sensibles a la IL-6, que media trombocitosis, aunque este efecto parece indirecto, mediado por la induccin de trombopoyetina, y es comn a otras citocinas relacionadas con la inflamacin. En general, la IL-6 estimula directamente la hematopoyesis de las tres series y la linfopoyesis, y los efectos netos detectables en sangre perifrica son leucocitosis, neutrofilia y trombocitosis13. Por ltimo, algunos efectos relevantes localmente en las lesiones inflamatorias crnicas articulares, como la erosin sea y posiblemente la autoimmunidad especfica, lo son tambin de forma sistmica. La IL-6 es uno de los factores fisiopatolgicos ms importantes de resorcin sea, participando no slo en la osteoporosis sistmica asociada a la enfermedad inflamatoria, sino tambin de forma relevante en las formas primarias. La sntesis de IL-6 en la estroma sea se modula tanto por variantes genticas como por cambios hormonales (dficit estrognico) asociados a osteoporosis, y participa directamente en su patogenia potenciando la resorcin osteoclstica14. Sus efectos en el crecimiento y la funcin de las clulas B se asocian a hipergammaglobulinemia sistmica y contribuyen de manera no especfica de enfermedad a la sntesis de autoanticuerpos como factor reumatoide (FR) o ANA, tal y como se ha observado en el mixoma cardaco4. Su potencial participacin en la autoinmunidad especfica ha sido menos estudiada en el hombre, aunque los datos en modelos animales indican que determinadas respuestas T y B auto-

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Estimulos proinflamatorios IL-1, TNF, IL-6, PDGF, componentes microbianos linfoproliferativos, T-clulas activadas

TACE MO IL6R soluble IL-6 gp130 Membrana celular Factores locales RANKL Molculas de Adhesin/quimiocinas Otras citocinas IL-17 Metaloproteinasas de matriz VEGF Efectos Erosin Infiltracin crnica Th17? Inflamacin Lesin de cartlago Angiognesis Fib

STAT3 P

JaK SOCS1 Factores sistmicos Hepcidina PCR, fibringeno, SAA Inmunoglobulinas Trombopoyetina COX-2 (SNC) Efectos Anemia Reactantes de fase aguda Autoanticuerpos? Trombocitosis Fiebre

Ncleo

STAT3 P

NFIL6

ADN

Expresin gnica

Figura 1. Mecanismos implicados en la biologa de la interleucina (IL) 6 y sus efectos finales en la fisiopatologa de la artritis reumatoide. Cascada de efectos y molculas implicadas en la produccin, la sealizacin intracelular y los efectos finales de la IL-6 en relacin con la artritis reumatoide. Fib: fibroblasto; MO: macrfago; RFA: reactantes de fase aguda.

inmunitarias asociadas a enfermedades como la artritis, el lupus o la encefalomielitis autoinmunitaria pueden depender de la IL-615-17. Otros efectos interesantes de la IL-6 son los que tiene en el metabolismo de los lpidos o de la glucosa. Esto, junto con su potencial participacin directa en las lesiones inflamatorias y la disfuncin endotelial asociadas a la arteriosclerosis, ha colocado a la IL-6 en el punto de mira de la enfermedad metablica y vascular, y a la PCR como un buen marcador del proceso. Sin embargo, los datos procedentes de la fisiologa y la patologa humanas, de modelos animales con exceso o defecto de IL-6 y de la terapia con IL-6 o con sus antagonistas son difciles de integrar, si no discordantes, y las relaciones causa-efecto son difciles de establecer. Por una parte, es importante distinguir los efectos fisiolgicos de la IL-6 de los efectos derivados de su exceso en las enfermedades inflamatorias. Por otra, dependiendo del modelo de deplecin o exceso de IL-6 en animales o del modelo humano de utilizacin teraputica de la IL-6 o sus antagonistas (cncer o inflamacin), los efectos pueden ser variables e incluso opuestos. La IL-6 procedente de tejidos grasos parece uno de los mediadores implicados en la patogenia de la morbilidad vascular asociada a la obesidad o al denominado sndrome metablico, y tal vez junto con otras citocinas como el TNF en la asociada a las enfermedades inflamatorias crnicas como la AR18. En cambio, la supresin de la IL-6 fisiolgica por anulacin gentica en animales induce obesidad y resistencia a la insulina19. Durante el ejercicio se libera IL-6 muscular, y la administracin aguda de IL-6 mejora la utilizacin de la insulina y la oxidacin de cidos grasos20. Por otra parte, el tratamiento con IL-6 en pacientes con cncer reduce la concentracin total de colesterol en todas sus fracciones lipoprotenicas, mientras que sus antagonistas los aumentan en pacientes con AR21,22. Actualmente, las cuestiones relativas al posible impacto del uso crnico de los antagonistas de la IL-6 directamente en la lesin vascular, indirectamente en los factores metablicos de riesgo y en el exceso de morbimorta-

lidad vascular asociado a la inflamacin crnica (AR) representan un importante desafo para la investigacin. IL-6 en la patogenia de la AR La AR fue una de las primeras enfermedades inflamatorias en que se describi un importante aumento de la expresin de la IL-6, detectable tanto en el plasma como en el tejido sinovial7. El aumento en el plasma flucta rpidamente en sentido concordante con la actividad, la severidad y la respuesta positiva a las terapias, del mismo modo que su marcador indirecto, la PCR23,24. Los principales efectos del aumento sistmico de IL-6 en la AR son el aumento de los RFA y, por lo tanto, la amiloidosis secundaria (o SAA), la anemia de enfermedad crnica y posiblemente la osteoporosis sistmica y el incremento del riesgo vascular. En el tejido sinovial, tanto las clulas mononucleares del infiltrado como los fibroblastos sinoviales o sinoviocitos parecen contribuir a la sntesis excesiva de IL-68. La hiperplasia de los sinoviocitos, los efectos de las citocinas TNF o IL-1 en ellos y finalmente una alteracin fenotpica estable contribuyen a la sobreproduccin de IL-6 por estas clulas, una propiedad que mantienen incluso cultivados ex vivo25. Muchas de las clulas implicadas en la sinovitis (condrocitos, sinoviocitos, fibroblastos, endoteliales) no tienen el receptor IL-6R y, sin embargo, son sensibles a los efectos de la IL-6 mediante el mecanismo de transealizacin. Hay abundante IL-6R soluble en el medio articular procedente de los leucocitos infiltrantes, lo que garantiza la accin de la IL-6 sobre todos estos elementos celulares26. Los efectos locales o sistmicos de la IL-6 en las clulas del sistema inmunitario, las clulas B autoinmunitarias o diferentes poblaciones de clulas T son desconocidos en el contexto de la AR. Sin embargo, sus funciones en estas clulas y su participacin en los modelos animales de artritis son bien conocidos de manera general, de modo que es posible predecir tericamente qu puede hacer la IL-6 en los

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linfocitos T o B participantes en la patogenia de la AR. Como se ha sealado en el origen histrico de la IL-6, sta es capaz de inducir el crecimiento y la supervivencia de las clulas plasmticas e inducir la sntesis de anticuerpos, dos efectos que pueden contribuir local o sistmicamente al mantenimiento de la respuesta autoinmunitaria reumatoide. Ms reciente es el conocimiento de una forma de diferenciacin o polarizacin de las clulas T efectoras proinflamatorias denominada Th17 por su produccin de IL-17. La diferenciacin T depende del cocktail de citocinas presentes en su medio durante su activacin por clulas presentadoras de antgeno27. As, la forma Th1 depende fundamentalmente de IL-12; la Th2, de IL-4 y la diferenciacin Th17 y Treg (reguladoras), del factor de crecimiento transformador beta (TGF) (fig. 2). En presencia de TGF, el destino de la clula T hacia proinflamatoria (Th17) o antiinflamatoria (Treg) depende de que en el medio haya o no citocinas proinflamatorias, fundamentalmente IL-6. La IL-6 no slo favorece la generacin de clulas Th17, sino que bloquea la diferenciacin de clulas Treg, de efectos antiinflamatorios e inmunosupresores28,29. Actualmente, algunos datos apuntan a la polarizacin Th17 como el mecanismo central que explicara la participacin de las clulas T en la AR. La IL-17 es una citocina abundante en el medio reumatoide con importantes acciones proinflamatorias de amplio espectro sobre mltiples tipos celulares. Esto, junto con la escasa presencia en la AR de los fenotipos Th1 y Th2, subraya la potencial importancia de este mecanismo efector T. Sin embargo, la importancia de las clulas Th17 como de la IL-6 en su diferenciacin en la AR deben ser confirmadas. El bloqueo paralelo de la diferenciacin Treg inducido por la IL-6 puede ser tambin un factor importante, ya que estas clulas son deficitarias o disfuncionales en la AR y su recuperacin se ha observado durante la respuesta teraputica a agentes anti-TNF30. El efecto de los antagonistas de la IL-6 en la inmunorregulacin T y B requiere estudios inmunopatolgicos especficos en la AR. Actualmente disponemos slo de los estudios en modelos animales de artritis, en los que la IL-6 contribuye a las respuestas T y B que la causan y posiblemente a las respuestas Th17 tambin implicadas en estos modelos15,31. Llama la atencin que, aunque en estos animales

el TNF y la IL-1 son citocinas relevantes que adems inducen la expresin de IL-6, el dficit de IL-6 tiene un mayor efecto protector de la artritis que el del TNF o la IL-132. Efectos locales de la IL-6 en la AR Los mecanismos efectores de la IL-6 en diferentes modelos de inflamacin son bien conocidos. Los modelos animales permiten asegurar que la IL-6 no slo es importante en los mecanismos de inmunorregulacin que originan diferentes enfermedades autoinmunitarias, sino que es un importante efector de la inflamacin crnica y destruccin tisular, de manera independiente de sus efectos en la autoinmunidad especfica15,31-33. Una interesante teora con base experimental asocia la aparicin de la IL-6 en el foco inflamatorio con la induccin de quimiocinas como MCP-1 y otras molculas de adhesin que cambian el ingreso de neutrfilos por el de clulas mononucleares, lo que los autores denominan la transicin de la inflamacin aguda a crnica34. Adems de sus amplios efectos en el reclutamiento celular, actuando sobre la adhesin endotelial e induciendo la sntesis de diferentes quimiocinas, la IL-6 modifica la respuesta de las diferentes clulas que infiltran la sinovial como se describe a continuacin. Ya se han mencionado los posibles efectos generales de la IL-6 en los linfocitos T y B. Estos efectos tambin pueden ser operativos localmente, modulando la actividad de los linfocitos infiltrantes del tejido sinovial. Otra clula importante del infiltrado local son los macrfagos. La actividad de la IL-6 sobre los macrfagos incluye el reclutamiento de sus precursores, monocitos, y contribuye a su diferenciacin y activacin. En este proceso se produce tambin una activacin de su capacidad de fagocitar bacterias, lo cual tiene implicaciones generales similares a las de TNF en relacin con la defensa contra la infeccin35. Los efectos de la IL-6 en los fibroblastos sinoviales incluyen potenciales efectos en su crecimiento, aumentando su supervivencia, y efectos moduladores de la sntesis de otros factores fibroblsticos como quimiocinas, VEGF o RANKL (fig. 1). De esta manera, puede contribuir a la inflamacin crnica (reclutamiento celular y angiognesis) y a la erosin sea. Sus efectos directos en el cartlago son inciertos. Si bien la IL-6 acta sobre los condrocitos bloqueando la sntesis de protenas de la matriz del cartlago36, tiene efectos de signo no siempre concordante en las diferentes metaloproteinasas o sus inhibidores, aumentando por ejemplo la sntesis del inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP). Uno de los aspectos ms estudiados de la biologa sea es el efecto osteoclastognico de la IL-6, a travs fundamentalmente de la induccin de RANKL en clulas de la estroma y los osteoblastos14. Adems, la IL-6 puede modular directamente la diferenciacin y la supervivencia de los osteoblastos. Por lo tanto, de forma similar a otras citocinas, la IL-6 tiene potentes efectos en el remodelado seo, con capacidad para inducir osteoclastognesis y erosiones locales16,31. La mayora de estos efectos han sido confirmados en modelos animales de artritis y en clulas humanas en cultivo. La complejidad de acciones de las citocinas en su conjunto, sinergias, antagonismos, induccin recproca, etc., tal y como funcionan in vivo, son particularmente difciles de interpretar en el caso de la IL-6. La necesidad del receptor IL-6R para su funcin, en ocasiones procedente de otros tipos celulares, dificulta la traslacin directa de los conocimientos procedentes de modelos ex vivo a la realidad de la fisiopatologa humana. Por ello el mejor modelo de estudio ser el tratamiento de los pacientes con el antagonista de la IL-6 tocilizumab, prximamente disponible. Efectos del antagonista de IL-6 tocilizumab en la AR El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal para uso humano, capaz de neutralizar el efecto biolgico de la IL-6 a travs del bloqueo

Tipo de polarizacin: efectores

Th1: IFN TNF LTb

IL12 Activacin CD4 IL4 TGF IL23 IL6 TGF Treg: TGF, IL10 Th2: IL-4, IL-5, IL-13

Th17: IL-17

Figura 2. Mediadores implicados en los distintos tipos de polarizacin de las clulas T y sus citocinas efectoras. Participacin de la interleucina (IL) 6 como promotor de la diferenciacin de clulas Th17, proinflamatorias o represor de la diferenciacin Treg, antiinflamatorias e inmunosupresoras, en presencia de TGF.

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de su receptor especfico IL-6R, que se ha demostrado eficaz en la terapia de la AR. El impacto de este antagonista en los efectos sistmicos de la inflamacin y la clnica y el dao articular nos permite aventurar que algunos de los mecanismos aqu invocados para explicar la participacin de la IL-6 en la patogenia de la AR ocurren en realidad en mayor o menor medida. Los datos disponibles de ensayos clnicos con tocilizumab indican una reduccin muy rpida y potente de la respuesta de fase aguda, la fiebre y la anemia en la AR o en diferentes afecciones como la enfermedad de Castleman o la artritis crnica juvenil sistmica, en las que estas manifestaciones son muy relevantes37,38. Independientemente de la causa de la inflamacin, tocilizumab puede bloquear estas respuestas sistmicas, por ejemplo tras la ciruga39, y este efecto tiene implicaciones importantes en el uso diagnstico de estas manifestaciones como alarma infecciosa. En la AR, los datos disponibles muestran que tras la administracin de tocilizumab se produce un rpido y profundo descenso de la PCR y variaciones en otros parmetros biolgicos dependientes de la IL-6, como un aumento del colesterol y reduccin de las plaquetas y los neutrfilos circulantes22,40. La mejora clnica de los pacientes con AR tratados con tocilizumab ha sido ampliamente confirmada en varios ensayos en fase III, pero desde el punto de vista fisiopatolgico hay pocos datos sobre la modificacin de parmetros inmunolgicos y mediadores tras la administracin de tocilizumab, y no existen estudios en tejido sinovial. nicamente podemos resear una significativa reduccin del FR tras la terapia, similar a la que ocurre con otras tras la mejora de la enfermedad40. Un dato interesante es un descenso de los valores basalmente elevados de VEGF tras la administracin de tocilizumab en la AR41, un efecto tambin observado tras la terapia con antagonistas de TNF42. El VEGF es un mediador importante en el reclutamiento celular y la angiognesis sinovial, y es inducido de forma sinrgica en los sinoviocitos por el TNF y la IL-6. Por ltimo, aunque no hay datos directos sobre los efectos de tocilizumab en los mecanismos de destruccin articular, los primeros datos disponibles muestran un efecto preventivo de la progresin del dao radiolgico en pacientes tratados43. Ser interesante evaluar ms profundamente los efectos en marcadores locales y sistmicos del metabolismo de hueso y cartlago en estos pacientes para confirmar las actuales hiptesis sobre la participacin de la IL-6 en la homeostasis de estos tejidos. Bibliografa
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