Le Thsaurus est un travail collaboratif sous gide de la Fdration Francophone de Cancrologie Digestive (FFCD), de la Fdration Nationale des Centres

de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), du Groupe Cooprateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), de la Socit Franaise de Chirurgie Digestive (SFCD), de la Socit Franaise de Radiothrapie Oncologique (SFRO) et de la Socit Nationale Franaise de Gastroentrologie (SNFGE).

Chapitre : 11

Tumeurs endocrines digestives

Date de cette version :

12/05/2011
Date de dernire mise jour vrifier sur www.tncd.org

Mise en garde
Du fait de l'actualisation frquente du TNCD, l'utilisation de ce document imprim impose de vrifier qu'une version plus rcente n'a pas t mise disposition sur le site. Si la date ci-dessus remonte plus d'un an, ce document n'est certainement plus jour et doit tre remplac par un nouveau.

11. Tumeurs endocrines digestives

Responsable du chapitre : Pr Guillaume CADIOT Service dHpato-Gastroentrologie et Oncologie Digestive, CHU REIMS Robert Debr, Avenue Gnral Koenig - 51092 Reims Cedex. Groupe de travail (auteurs et relecteurs) : Voir le chapitre Tumeurs endocrines digestives dans la liste complte des auteurs du Thsaurus National de Cancrologie Digestive.

11.1. Introduction
Le terme tumeur endocrine , employ dans ce document, remplace les autres dnominations de ces tumeurs: carcinode, neuro-endocrine, APUDome Les tumeurs endocrines peuvent se situer dans tout lappareil digestif, incluant le tube digestif (de lsophage lanus), le pancras et le foie On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptmes lis une production tumorale de peptides ou damines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptme li une production de peptides ou damines), les premires ncessitant un traitement symptomatique spcifique Lanalyse anatomopathologique de la tumeur doit tre obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitement mdical. Si la quantit de matriel tumoral est insuffisante pour appliquer correctement les classifications histo-pronostiques, il peut tre ncessaire de refaire un prlvement Certaines tumeurs peuvent sintgrer dans des maladies pour lesquelles il existe une prdisposition gntique : essentiellement noplasie endocrine multiple de type 1 (NEM 1) rechercher systmatiquement en cas de tumeur duodno-pancratique, exceptionnellement maladie de von Hippel-Lindau, neurofibromatose de Recklinghausen et sclrose tubreuse de Bourneville Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractre peu diffrenci de la tumeur, le grade lev (indice de prolifration, indice mitotique) et le stade mtastatique La raret et l htrognit des tumeurs endocrines expliquent le faible nombre d tudes randomises et le faible niveau de preuve global. Favoriser linclusion dans les essais thrapeutiques est ainsi une priorit, mme dans les situations pour lesquelles il existe des recommandations

 Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs endocrines doivent tre discuts en RCP rgionale dans le cadre du rseau national spcifique aux tumeurs endocrines, RENATEN, agr par lINCa. Informations concernant la liste des RCP et les modalits: www.renaten.org Il faut prendre en considration les risques induits par lirradiation des scanographies rptes chez les malades atteints de tumeurs bnignes ou faiblement volutives. Une technique d imagerie sans irradiation est prfrable si cest possible Sauf indication contraire, les recommandations proposes sont des avis dexperts.

11.2. Explorations prthrapeutiques des tumeurs endocrines digestives

Ceci sapplique aussi aux tumeurs dont le diagnostic a t fait loccasion dun geste chirurgical ou dune polypectomie, notamment les tumeurs appendiculaires et rectales.

11.2.1. Situations dans lesquelles les explorations sont inutiles

Tumeurs endocrines appendiculaires et rectales bien diffrencies < 1 cm (T1a) si la rsection a t totale (mode de rvlation habituel). Tumeurs endocrines fundiques bien diffrencies < 1 cm (T1) dans un contexte de gastrite atrophique fundique chronique : les explorations tumorales sont inutiles car il sagit de tumeurs bnignes, mme si elles sont nombreuses. En revanche, des explorations complmentaires sont ncessaires pour la maladie sous-jacente.

11.2.2. Examens morphologiques initiaux Rfrences

Scanographie (TDM) abdomino-pelvienne avec un temps artriel prcoce (30 sec) puis portal car, les tumeurs tant trs vascularises, elles sont bien visibles au temps artriel prcoce et risquent de ne plus ltre aux temps ultrieurs Echoendoscopie pour les tumeurs de sige gastrique, duodnal, pancratique ou rectal, sauf si cela ne change pas la prise en charge (mtastases hpatiques non rscables, tumeur invasive) Tumeur et carcinome endocrines bien diffrencis : scintigraphie des rcepteurs de la somatostatine (Octroscan), TEP-FDG si Octroscan ngatif et indice de prolifration (Ki 67) lev (seuil non parfaitement dfini : > 10 %) Carcinome endocrine peu diffrenci : TEP-FDG et faire une recherche de mtastases crbrales par IRM ou dfaut TDM

 Imagerie complmentaire sur les foyers de fixation lOctroscan En cas de mtastases hpatiques : recherche systmatique de mtastases extra-hpatiques, notamment osseuses, dautant plus que la rsection chirurgicale des mtastases semble possible : scanographie thoracique, scintigraphie osseuse standard si les tumeurs ne fixent pas lOctroscan et IRM du rachis (ou IRM corps entier) En cas de mtastases hpatiques paraissant rscables : IRM hpatique car lIRM est plus sensible que les autres examens pour la dtection des mtastases hpatiques endocrines En cas de mtastases hpatiques endocrines avec primitif inconnu : si appendicectomie antrieure, vrifier labsence de tumeur endocrine appendiculaire sur le compte-rendu anatomopathologique ; choendoscopie de la rgion duodno-pancratique, gastroscopie avec examen attentif du duodnum et de la papille, coloscopie, entroscanner; penser un primitif non digestif (scanographie thoracique) En cas de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) : gastroscopie avec examen attentif du duodnum (recherche de gastrinome) et examen attentif du fundus avec biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL et EC-Lomes).

Options
En cas de tumeur du grle : TEP-F-Dopa si Octroscan ngatif (disponibilit limite) En cas de tumeur ilale : coloscopie la recherche dun cancer du clon (augmentation du risque). Liloscopie peut aussi permettre de voir et de biopsier une tumeur du grle En cas de suspicion de tumeur endocrine du grle : entroscanner ou entro-IRM, vidocapsule aprs exclusion dune stnose (risque dincarcration de la capsule) En cas de mtastases hpatiques endocrines avec primitif inconnu : fibroscopie bronchique Scintigraphie 68-GA DOTATOC si disponible et Octroscan ngatif.

11.2.3. Analyse anatomopathologique Rfrences

Permet daffirmer le diagnostic de tumeur endocrine et dtermine les facteurs histopronostiques Utiliser la classification OMS en cours (annexe 1) [1,40], le grade de lENETS qui prend en compte l indice de prolifration (Ki-67 ou MiB1) et lindice mitotique (annexe 2) [9] et la classification pTNM (en prcisant laquelle est utilise, annexes 3 et 4). Il existe 2 classifications TNM : celle propose par lENETS (European NEuroendocrine Tumor Society), utilise depuis 2006 (annexe 3) [9-10], et la classification propose par lUICC 4

publie en 2009 (annexe 4) [17]. Cette dernire diffre de la premire pour les localisations pancratique et appendiculaire et pour les carcinomes endocrines peu diffrencis qui sont classs part avec les carcinomes non endocrines de mme localisation. Nous avons fait le choix d indiquer les 2 classifications dans un premier temps, ne sachant pas laquelle va tre utilise terme.

Options
Certains marqueurs immunohistochimiques pourraient orienter vers le site de la tumeur primitive, notamment TTF1 et CK7 pour les carcinomes endocrines bien diffrencis pulmonaires.

11.2.4. Examens biologiques et autres explorations complmentaires Rfrences

Chromogranine A srique, aprs au moins 7 jours d'arrt dun traitement par inhibiteur de la pompe protons. Attention au risque de dcompensation dun syndrome de Zollinger-Ellison larrt des IPP ( faire dans milieu spcialis si SZE probable). Les autres causes dlvation de la chromogranine A sont trs frquentes : insuffisance rnale et toutes les situations d hypergastrinmie (inhibiteur de la pompe protons, gastrite atrophique fundique lie une maladie de Biermer ou une infection Helicobacter pylori) Si tumeur endocrine duodno-pancratique fonctionnelle : dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle ; les tests dynamiques adapts sont ncessaires si le diagnostic du syndrome fonctionnel na pas t fait (test la scrtine si suspicion de SZE attention au risque de dcompensation du SZE lors de larrt des antiscrtoires, faire en milieu spcialis, preuve de jene si suspicion dinsulinome) Si tumeur de l intestin grle et du clon droit : 5HIAA urinaires de 24 h x 1 3 jours sous rgime appropri. Le dosage des 5HIAA urinaire est inutile dans les autres situations, sauf syndrome carcinode. Le dosage de la srotonine ne doit plus tre fait (faux positifs) Echographie cardiaque la recherche dune cardiopathie carcinode en cas de syndrome carcinode ou lvation des taux urinaires de 5HIAA Tumeurs endocrines fundiques: gastrinmie, rechercher gastrite atrophique fundique et maladie de Biermer (biopsies multiples de la muqueuse fundique distance avec immunomarquage anti-chromogranine A pour documenter une hyperplasie des cellules endocrines et dpister une dysplasie pithliale qui est prdictive du risque dadnocarcinome, et biopsies antrales la recherche dune gastrite lie Helicobacter pylori) ; en leur absence, rechercher SZE et NEM 1

 Conserver la mme mthode de dosage des peptides, des hormones et de la chromogranine A pendant toute la dure du suivi.

11.2.5. Recherche dune prdisposition gntique Rfrences

Situations o la recherche de NEM1 est inutile : tumeur endocrine oesophagienne, appendiculaire, ilale et jjunale, rectale, colique, gastrique (sauf si SZE associ) Situations o la recherche de NEM1 est indispensable : tumeur endocrine duodnale ou pancratique (ainsi que thymique et bronchique) Comment rechercher une NEM1. Les explorations la recherche dune NEM 1 sont plus ou moins pousses selon lge et le contexte (les recommandations de prise en charge des malades atteints ou suspects de NEM1 sont accessibles sur le site Internet du Groupe dtude des tumeurs endocrine (GTE) : www.reseau-gte.org) : Interrogatoire personnel et recueil des antcdents familiaux Calcmie ionise basale et PTH basale (recherche systmatique dune hyperparathyrodie) Dans les situations risque lev de NEM 1 : ge < 50 ans, SZE, tumeurs duodnopancratiques multiples, histoire familiale vocatrice, hyperparathyrodie ou toute autre atteinte pouvant tre lie la NEM 1 chez le patient ou un apparent : Faire faire en plus, avec laide dun endocrinologue, une recherche dadnome hypophysaire, de tumeur surrnalienne, de tumeur endocrine bronchique ou thymique, dautres tumeurs non endocrines Recherche de mutations constitutionnelles du gne de la mnine aprs consentement clair (cf recommandations du GTE). Etre attentif tout foyer extra-digestif l'Octroscan: loge thymique, hypophyse. Les autres syndromes de prdisposition sont exceptionnellement diagnostiqus par le biais dune tumeur endocrine digestive.

Options
En cas de tumeur endocrine de la rgion duodno-pancratique apparemment sporadique: recherche systmatique de mutations constitutionnelles du gne de la mnine aprs consentement clair et bilan exhaustif systmatique de NEM 1 (cf situations risque lev de NEM 1).

11.3. Prcautions dans la chirurgie des tumeurs endocrines digestives

 Recherche de co-morbidits Le contrle optimal de l hyperscrtion hormonale et de ses consquences biologiques (tumeur et scrtions associes hypercalcmie de lhyperparathyrodie si elle est importante) doit tre obtenu avant la chirurgie. Lanesthsiste doit tre prvenu d ventuels traitements indispensables pendant les priodes per et post-opratoires (inhibiteur de la pompe protons par voie iv en cas de SZE, analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinode, de VIPome ou de glucagonome, contrle de la glycmie en cas dinsulinome...) Pour les tumeurs duodno-pancratiques, les indications chirurgicales dpendent de l existence ou non dune NEM 1 En cas de mtastases hpatiques dun carcinome endocrine bien diffrenci, toujours envisager la rsection de la totalit de la masse tumorale primitive et secondaire, en saidant ventuellement dautres techniques de destruction tumorale (radiofrquence ) [2,3].

11.4. Traitement des tumeurs et carcinomes endocrines digestifs bien diffrencis (majoritairement grade 1 ou 2)
De rares carcinomes endocrines bien diffrencis sont de grade 3. Il faut sassurer par une relecture anatomo-pathologique spcialise (rseau TENPATH) quil ne sagit pas de carcinomes peu diffrencis.

11.4.1. Traitement des symptmes lis aux scrtions tumorales

Le traitement des symptmes lis aux scrtions tumorales est prioritaire ; il doit tre dbut ds la phase des explorations [28].

Rfrences
SZE : inhibiteur de la pompe protons doses adaptes la rponse clinique, endoscopique et scrtoire (dbit acide basal rsiduel < 10 mmol H+/h) Insulinome : apports suffisants de sucre, diazoxide, analogues de la somatostatine en cas d chec sous surveillance initiale (risque d hypoglycmie) [30] Syndrome carcinode, diarrhe par VIPome, glucagonome symptomatique : analogue de la somatostatine (octrotide ou lanrotide) doses adaptes aux symptmes.

Options
Syndrome carcinode : interfron alfa ; les formes pgyles nont pas lAMM, mais sont probablement plus efficaces et mieux tolres que les formes standard [31]

 Traitement antitumoral en cas dchec du traitement symptomatique, notamment chirurgie ou Chimioembolisation Evrolimus en cas dinsulinome mtastatique et d hypoglycmies persistantes malgr les autres traitements (avis dexperts) [33].

11.4.2. Traitement antitumoral en labsence de mtastases hpatiques 11.4.2.1. Tumeurs duodno-pancratiques (bien diffrencies) Rfrences
Les indications opratoires dpendent de l existence ou non dune NEM1, rechercher imprativement avant tout geste chirurgical (cf 11.2.5). La chirurgie des malades atteints de NEM1 doit tre faite dans des centres experts. En labsence de NEM 1 : indication de chirurgie, mme en cas dextension rgionale, sauf risque opratoire trop lev. Les tumeurs < 2 cm (T1) situes dans la tte du pancras et non nuclables, peuvent tre surveilles condition : 1- que la preuve de la nature endocrine bien diffrencie ait t apporte partir dun faisceau darguments (biopsie sous choendoscopie, Octroscan positif, prise de contraste importante au temps artriel prcoce en TDM ou IRM), 2- quelles ne soient pas symptomatiques. Le suivi est effectu soit par l choendoscopie, soit par lIRM si elle est parfaitement visible avec cet examen, soit dfaut par TDM (tenir compte du risque d irradiation long terme). Le rythme n est pas dfini En cas de NEM 1 : indications de chirurgie limites des situations particulires : tumeurs de plus de 2 cm ou dont la taille augmente ou prsence dadnopathies, tumeur fonctionnelle de type insulinome, glucagonome et VIPome. Le type de geste chirurgical doit tre dfini en RCP Renaten avec un chirurgien ayant une expertise dans la NEM1 Explorations peropratoires systmatiques : exploration de toute la cavit abdominale (tumeurs de site inhabituel), chographie hpatique et pancratique, transillumination duodnale endoscopique et duodnotomie systmatique la recherche de gastrinomes duodnaux si SZE. Pas dindication un traitement adjuvant.

11.4.2.2. Tumeurs du grle (bien diffrencies) Rfrences

Chirurgie mme si msentrite rtractile et carcinose pritonale (sauf si risque de grle court ou en cas d'altration de l tat gnral), avec exploration de toute la cavit abdominale et de l ensemble du grle (multiplicit des tumeurs dans le grle (20 %), tumeurs exocrines

associes (clon)). La place de l entroscopie per-opratoire, dont l objectif est damliorer la dtection de la totalit des tumeurs, nest pas encore dfinie Discuter une reprise chirurgicale si la premire intervention chirurgicale na pas t faite dans de bonnes conditions, notamment dans un contexte durgence, pour faire un curage ganglionnaire complet, aprs des explorations pr-thrapeutiques la recherche de mtastases ou dautres tumeurs du grle laisses en place Pas dindication un traitement adjuvant.

11.4.2.3. Tumeurs du rectum (bien diffrencies) Rfrences

2 cm (T1) et bien diffrencies et limites la muqueuse/sous-muqueuse et sans adnopathies prirectales (choendoscopie) et moins de 2 mitoses par 10 grands champs : rsection endoscopique (mucosectomie si possible avec capuchon, suivie de la pose de clips ou d'un tatouage pour retrouver la cicatrice si besoin) ou exrse chirurgicale par voie transanale. Pas dexploration complmentaire pour les tumeurs endocrines bnignes du rectum < 1 cm (T1a) rsques en totalit Autres situations : chirurgie carcinologique type adnocarcinome Pas dindication un traitement adjuvant.

11.4.2.4. Tumeurs appendiculaires (bien diffrencies) Rfrences

1 cm : pas de traitement complmentaire aprs appendicectomie ni d explorations complmentaires si rsection R0 (tumeurs bnignes) > 2 cm : colectomie droite aprs recherche de mtastases Entre 1 et 2 cm : discussion de chirurgie complmentaire (colectomie droite avec curage) si base appendiculaire envahie, mtastases ganglionnaires, extension dans le mso-appendice > 3 mm (T3), emboles veineux ou lymphatiques Colectomie droite si adnocarcinode Pas dindication un traitement adjuvant.

Options
La validit des seuils na pas t faite correctement ; les seuils de 2 cm pour lappendicectomie et 3 cm pour la colectomie complmentaire ont aussi t proposs. Lge et l tat gnral sont des critres dcisionnels importants. 9

11.4.2.5. Tumeurs gastriques (bien diffrencies) Rfrences

Dans le cadre d'une gastrite atrophique fundique ou d'un SZE/NEM 1 : 1 cm : ce sont des tumeurs bnignes, mme si elles sont trs nombreuses. Pas d explorations complmentaires vise tumorale. Surveillance endoscopique > 1 cm sans atteinte de la musculeuse (choendoscopie) ni mtastases ganglionnaires : rsection endoscopique par mucosectomie > 1 cm et atteinte de la musculeuse (choendoscopie) ou mtastases ganglionnaires, en cas de gastrite atrophique fundique : discussion de rsection chirurgicale de la tumeur ou des tumeurs ayant ces caractristiques et rsection endoscopique des autres tumeurs ou antrectomie en fonction du terrain, de la localisation des tumeurs et de leur nombre. Trs exceptionnellement gastrectomie totale (essentiellement en cas de SZE/NEM 1). En dehors du cadre dune gastrite atrophique fundique ou dun SZE/NEM 1 : chirurgie carcinologique type adnocarcinome Lintrt des analogues de la somatostatine vise antitumorale n est pas valid. Ils ne doivent pas tre utiliss Pas dindication un traitement adjuvant.

11.4.2.6. Tumeurs coliques (bien diffrencies) Rfrences

Chirurgie carcinologique type adnocarcinome Pas dindication un traitement adjuvant.

11.4.3. Traitement des carcinomes endocrines mtastatiques bien diffrencis (mtastases hpatiques)
Rsection des mtastases et de la tumeur primitive : il est recommand de rsquer les mtastases hpatiques synchrones ou mtachrones macroscopiques des carcinomes bien diffrencis si celles-ci et la tumeur primitive sont rscables en totalit, de croissance lente , donc aprs un temps d'valuation de la croissance tumorale, avec un indice de prolifration 10 %, et en labsence de mtastases extra-hpatiques non rscables (Niveau de la recommandation : Grade C) . Les examens d imagerie pr et per-opratoires, la vision chirurgicale et la palpation per-opratoire ne dtectent pas un pourcentage lev de mtastases de petite taille [38] ce qui explique les taux trs levs de rcidive 10

 Indications du traitement antitumoral : mtastases volutives selon les critres OMS ou RECIST (imagerie 3 mois, puis tous les 6 mois par scanographie ou IRM) ou restant symptomatiques malgr le traitement symptomatique. Il faut galement discuter un traitement antitumoral demble en cas de mtastases extra-hpatiques (notamment osseuses), d envahissement hpatique > 30-50 %, de symptmes lis la masse tumorale ou en cas de retentissement sur ltat gnral. Le type de traitement dpend entre autre de la localisation de la tumeur primitive (duodno-pancratique vs autre) et de la vitesse de croissance des mtastases Evaluation de l effet antitumoral : la surveillance des traitements antitumoraux mdicaux est clinique, biologique et morphologique ; elle est effectue tous les 3 4 cycles pour les carcinomes bien diffrencis. Le traitement est arrt en cas de progression ou de toxicit. En cas de stabilit prolonge, des pauses sont possibles, avec ventuellement reprise du mme traitement si progression.

11.4.3.1. Mtastases hpatiques bien diffrencies macroscopiquement rscables oudestructibles en totalit Rfrences
Rsection chirurgicale de la tumeur primitive et des mtastases, ventuellement complte par dautres techniques de destruction tumorale (radiofrquence) [3]. La chirurgie peut tre faite en deux temps [2] Une masse tumorale paraissant inextirpable peut devenir rscable aprs un traitement par chimiothrapie. Lindication chirurgicale doit tre rediscute en cas de rponse tumorale la chimiothrapie Pas de traitement adjuvant vise antitumorale (son intrt na pu tre dmontr).

Options
Carcinome bien diffrenci de la rgion duodno-pancratique : CT si chirurgie de la tumeur primitive impossible (mmes indications et mmes traitements que dans 11.4.3.2.1) Destruction par voie percutane des mtastases hpatiques (radiofrquence) Chimioembolisation [5,6].

Essais cliniques
Octroscan thrapeutique adjuvant aprs rsection R0 des mtastases hpatiques et de la tumeur primitive (Investigateur principal : Rachida Lebtahi).

11.4.3.2. Mtastases hpatiques bien diffrencies non rscables

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11.4.3.2.1. Carcinomes endocrines duodno-pancratiques bien diffrencis :

Traitement de la tumeur primitive : Indications slectionnes de chirurgie en fonction des possibilits de prvenir dventuelles complications locales (hypertension portale) et des possibilits ultrieures de transplantation, si l esprance de vie est estime bonne . Le traitement chirurgical est gnralement propos aprs quelques mois de surveillance ou de traitement systmique pour vrifier labsence de progression rapide des mtastases. Traitement des mtastases hpatiques :

Rfrences
Mtastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hpatique peu important (< 30-50 %), absence de mtastases osseuses : surveillance (niveau de la recommandation : grade C) Mtastases progressives et/ou symptomatiques malgr le traitement symptomatique et/ou envahissement hpatique important (> 30-50 %) et/ou mtastases osseuses : Premire ligne : CT. Le schma de rfrence est lassociation adriamycine-streptozotocine [4] (niveau de la recommandation : grade B). Cependant, compte-tenu de sa toxicit, certains experts recommandent en premire intention da utres chimiothrapies : dacarbazine [14] associe ou non au 5FU (LV5FU2-dacarbazine) [15] (avis dexperts) ou son analogue, le tmozolomide [27,35] associ ou non au 5FU oral (avis dexperts) ou oxaliplatine (FOLFOX) (avis dexperts) . En seconde ligne : sunitinib (37,5 mg/j) [36] (niveau de la recommandation : grade A) ou vrolimus (10 mg/j) [37] (absence dAMM) (niveau de la recommandation : grade A) ou chimioembolisation dans centre spcialis [5,6] ( niveau de la recommandation : grade B). Lexistence de mtastases extra-hpatiques, notamment osseuses, fait prfrer un traitement systmique, mais nest pas une contre-indication absolue la chimioembolisation (avis dexperts). Morbidit et mortalit significatives : respecter les contre-indications (cf rsum des shmas thrapeutiques).

Options
Analogues de la somatostatine : leurs exceptionnelles indications vise antitumorale sont rserves aux tumeurs Ki67 peu lev (< 2 % ?), trs lentement volutives, en attente des 12

rsultats de ltude en cours avec le lanrotide autogel [7,8]. Ltude PROMID (octrotide retard) na pas t faite chez des malades ayant une tumeur endocrine de la rgion duodnopancratique, mais les tudes ouvertes suggrent qu il existe une efficacit (stabilisation) pour ce type de tumeur avec les 2 analogues de la somatostatine (avis dexperts) [8]. Interfron alpha [11,12] (niveau de la recommandation : grade C). Linterfron pgyl pourrait tre plus efficace et mieux tolr que l interfron standard [31]. Lefficacit est probablement moindre que dans les carcinomes endocrines du grle (avis dexperts). Pas dindication lassociation analogue de la somatostatine-interfron vise antitumorale [13] (niveau de la recommandation : grade C) FOLFIRI (grade C). En premire ligne, il a donn peu de rponses objectives (5 %), mais un taux lev de stabilisation (75 %) [29] GEMOX (avis dexperts) [39] XELOX (avis dexperts) 5-FU et streptozotocine[4,20] (avis dexperts) 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale (avis dexperts) Embolisation artrielle hpatique [16] (niveau de la recommandation : Grade C). Mmes contre-indications que la chimioembolisation Radiothrapie mtabolique avec les analogues radioactifs de la somatostatine si fixation grade 3 ou 4 lOctroscan (Ytrium 90 ou Lutetium 199 non disponibles en France, en ATU pour l indium) (niveau de la recommandation : Grade C) Transplantation hpatique si mtastases hpatiques diffuses non ou trs lentement volutives, Ki67 faible (seuil non dtermin formellement < 5-10 %), non rscables, en labsence de mtastases extra-hpatiques, si sujet jeune, sans hpatomgalie et chez qui la tumeur primitive a t rsque ou est rscable [18,19] (niveau de la recommandation : Grade C).

Essais cliniques
Mtastases hpatiques bien diffrencies, volutives ou non, dune tumeur endocrine digestive ou pancratique : Lanrotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur principal : P Ruszniewski) Non encore ouvert (2010) : Protocole PHRC 2007 : Octrotateluttium 177 versus dticne : phase III dans les tumeurs endocrines mtastatiques volutives (investigateur principal : E Baudin).

11.4.3.2.2. Autres carcinomes endocrines bien diffrencis mtastatiques du tube digestif

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(notamment du grle)
Traitement de la tumeur primitive : Rsection de la tumeur primitive intestinale et de son extension ganglionnaire pour viter des complications ultrieures, sauf contre-indication lie ltat gnral. Traitement des mtastases hpatiques :

Rfrences
Mtastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hpatique < 30-50 % : surveillance (niveau de la recommandation : Grade C) Mtastases progressives et/ou symptomatiques malgr le traitement symptomatique et/ou envahissement hpatique > 30-50 % et/ou mtastases osseuses : embolisation ou chimioembolisation dans centre spcialis [5,6] (niveau de la recommandation : grade B). Lexistence de mtastases extra-hpatiques, notamment osseuses, fait prfrer un traitement systmique, mais nest pas une contre-indication absolue la chimioembolisation. Morbidit et mortalit significatives : respecter les contreindications (cf rsum des schmas thrapeutiques) si contre-indication la chimioembolisation : CT ou interfron [11,12], notamment en cas de syndrome scrtoire persistant sous analogues de la somatostatine. Il ny a pas de chimiothrapie ayant fait la preuve formelle de son efficacit. Dans une tude, l interfron a apport un avantage non significatif en terme de survie sans progression vs 5FU-streptozotocine (14,1 mois vs 5,5 mois) sachant que l tude tait sous dimensionne [11] (grade B) Interfron : 3 M UI/ 3 fois par semaine (grade C). Linterfron pgyl pourrait tre plus efficace et mieux tolr que l interfron [31] Certains experts recommandent la dacarbazine [14,21] associe ou non au 5FU (LV5FU2-dacarbazine) [15] ou son analogue, le tmozolomide [27,34] associ ou non au 5FU oral, ou bien l oxaliplatine associ au 5FU (avis dexperts). analogue de la somatostatine vise antitumorale (stabilisation) en cas denvahissement hpatiquefaible (< 10 %) et indice de prolifration faible (< 2 %) [7,8] (niveau de la recommandation : grade B). Lessai PROMID a t fait avec l octrotide retard. Il ne permet pas de conclure une efficacit antitumorale dans les autres circonstances ; essai contrl de phase III en cours avec la somatuline autogel.

Options

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 Evrolimus (10 mg/j) en association l octrotide retard en attente de la publication des rsultats de ltude de phase III et dune AMM (augmentation la limite de la significativit de la survie sans progression dans une tude qui comportait 50 % de tumeurs du grle et 50 % de tumeurs dautre origine [32] (avis dexperts) 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale (avis dexperts) Embolisation artrielle hpatique (ou ischmie rpte par occludeur) [16] (Niveau de la recommandation : Grade C) . Mmes contre-indications que la chimioembolisation Chimioembolisation mme en cas de mtastases extra-hpatiques (accord dexperts) GEMOX (avis dexperts) [39] FOLFOX (avis dexperts) XELOX (avis dexperts) Radiothrapie mtabolique avec un analogue radioactif de la somatostatine si fixation lOctroscan grade 3-4 (Ytrium 90 ou Lutetium 199 non disponibles en France, en ATU pour l indium) (Niveau de la recommandation : Grade C) ou au MIBG si fixation franche [22] (Niveau de la recommandation : Grade C) Transplantation hpatique si mtastases hpatiques diffuses non volutives, Ki67 faible (seuil non dtermin formellement < 5-10 %), non rscables, en labsence de mtastases extra-hpatiques, si sujet jeune, sans hpatomgalie et chez qui la tumeur primitive a t rsque ou est rscable [18,19] (Niveau de la recommandation : Grade C )

Essais cliniques
Mtastases hpatiques bien diffrencies volutives ou non dune tumeur endocrine digestive ou pancratique : Lanrotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur principal : P Ruszniewski) Non encore ouvert (2010) : Protocole PHRC 2007 : Octrotateluttium 177 versus dticne : phase III dans les tumeurs endocrines mtastatiques volutives (investigateur principal : E Baudin).

11.5. Traitement des carcinomes endocrines peu diffrencis ( grade 3) 11.5.1. Sans mtastases hpatiques Rfrences
Chirurgie si parat curative (rarement le cas)

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 Si chirurgie ne permet pas la rsection complte ou est contre-indique ou est considre risque (prendre en compte le risque trs lev de rcidive prcoce) : chimiothrapie demble par CDDP-toposide, ventuellement associe une radiothrapie (nota mment sophage, rectum).

Options
CT adjuvante par CDDP-toposide (4 cycles) Radiothrapie crbrale prophylactique si rponse complte.

Essais cliniques
Registre des malades atteints dun carcinome endocrine peu diffrenci trait chirurgicalement puis par CT adjuvante (GTE PRODIGE).

11.5.2. Avec mtastases hpatiques Rfrences

CT (CDDP-toposide) immdiate, urgente [23,24] (niveau de la recommandation : Grade B) avec valuation de l effet tous les 2-3 cycles Pas de rsection chirurgicale des mtastases.

Options
Si contre-indication au cisplatine : carboplatine-toposide (avis dexperts) Irinotecan-CDDP [25] (niveau de la recommandation : Grade C) FOLFIRI en seconde ligne ou contre-indication CDDP-toposide (avis dexperts) Capcitabine-oxaliplatine (XELOX) (avis dexperts).

Essais cliniques
Cohorte des carcinomes endocrines peu diffrencis (GTE-Prodige).

11.6. Traitement des mtastases osseuses

Radiothrapie et chirurgie discuter Traitement symptomatique.

11.7. Surveillance post-thrapeutique 11.7.1. Situations ne ncessitant pas de suivi

Le suivi est inutile dans les situations sans risque de mtastase ou de rcidive locale :

16

 Tumeurs rectales bien diffrencies < 2 cm et natteignant pas la musculeuse et rsques en totalit et sans mtastase ganglionnaire et avec moins de 2 mitoses par 10 grands champs Tumeurs appendiculaires < 1 cm ou 1 2 cm et base non envahie et absence de mtastases ganglionnaires dans le mso-appendice et absence d emboles veineux ou lymphatiques et absence dinvasion du mso de plus de 3 mm et nature non adnocarcinode.

11.7.2. En l'absence de mtastases hpatiques 11.7.2.1. Tumeurs et carcinomes endocrines bien diffrencis
Un des objectifs du suivi est de proposer un traitement vise curative, essentiellement la chirurgie, en cas de rcidive ganglionnaire ou mtastatique hpatique ou autre. Le risque de rcidive locale est trs faible, sauf pour les tumeurs endocrines fundiques survenant dans un contexte de gastrite atrophique fundique ou SZE/NEM 1. Il sagit dailleurs plutt de lapparition de nouvelles tumeurs Les mtastases pouvant survenir trs tardivement, le malade doit tre inform de la ncessit dune surveillance prolonge en fonction des facteurs pronostiques Le suivi propos ci-dessous, notamment les intervalles, doivent tre moduls selon les facteurs pronostiques Aprs chirurgie R0, refaire dans les 3-6 mois une imagerie conventionnelle et lOctroscan si positif initialement, puis une imagerie tous les 6-12 mois pendant 5 ans, puis tous les 12-24 mois. Lintrt dun Octroscan rgulier nest pas prouv, mais est recommand par lENETS tous les 1-2 ans [26] Type d imagerie : dans les situations faible risque de rcidive, l chographie est une alternative peu coteuse. Dans les autres situations, la scanographie et lIRM doivent tre privilgies, avec une prfrence pour lIRM car les scanographies rptes augmentent les risques de cancers radio-induits Le suivi clinique (mme rythme que l imagerie) comporte un examen clinique avec interrogatoire et l valuation du contrle de l efficacit du traitement symptomatique ventuel Aucun marqueur biologique n est valid dans le suivi. Il est cependant recommand un dosage de la chromogranine A et des marqueurs initialement anormaux au mme rythme que le suivi clinique Si syndrome hrditaire, surveillance spcifique adapte.

11.7.2.2. Carcinome endocrine peu diffrenci

Surveillance clinique rapproche : 1-2 mois 17

 Imagerie (IRM ou TDM) tous les 2 mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois Lintrt du suivi par TEP-FDG nest pas valid ; lindication de l examen est pose au cas par cas.

11.7.3. Mtastases hpatiques 11.7.3.1. Tumeurs et carcinomes endocrines bien diffrencis

Aprs rsection, refaire 3 mois scanographie ou IRM et Octroscan (si lexamen tait initialement contributif), puis IRM ou TDM tous les 3-6 mois Imagerie tous les 3 mois initialement puis 3-6 mois pendant 2 ans puis 6-12 mois si stable. Lapprciation de l volution tumorale se fait par rapport lexamen pr cdent, mais aussi par rapport aux examens plus anciens pour ne pas ignorer une volution lente, mais significative sur plusieurs mois ou annes Type d imagerie : IRM ou TDM (le choix entre scanographie et IRM dpend de leur capacit bien visualiser les mtastases chez le malade en question). TDM thoracique ou IRM corps entier tous les 12 mois ou si progression. Lutilit de lOctroscan ou du PET -scan systmatique n est pas dmontre, mais cela est recommand par lENETS tous les 1 -2 ans [26] Suivi clinique et marqueurs biologiques initialement anormaux au mme rythme que l imagerie Echographie cardiaque la recherche dune cardiopathie carcinode tous les 12 mois en cas de syndrome carcinode ou daugmentation des 5HIAA Les complications tardives des traitements doivent tre dpistes, notamment l insuffisance rnale en cas de traitement par streptozotocine ou de radiothrapie mtabolique et l insuffisance cardiaque aprs certains traitements (adriamycine).

11.7.3.2. Carcinome endocrine peu diffrenci

Imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvien) initialement tous les 2 mois puis selon volutivit. Lintrt du suivi par TEP-FDG nest pas dmontr.

11.8. Traitement des rcidives des tumeurs endocrines digestives Rfrences

Traitement symptomatique : prioritaire 18

 Mmes traitements antitumoraux que les traitements indiqus ci-dessus en cas de mtastases volutives, aprs vrification de labsence de contre-indications (toxicit cardiaque cumule de ladriamycine, toxicit rnale trs frquente induite par la streptozotocine ) En cas de rcidive des mtastases (ganglionnaires, hpatiques), rvaluer les possibilits de rsection chirurgicale Radiothrapie : os, dcompression

11.9. Rsum des schmas thrapeutiques

5 FU-streptozotocine [4,20] = 5 FU 400 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % (en Y du 5 FU) de J1 J5 tous les 42 j Attention au risque rnal li la streptozotocine.

Interfron alpha-2b, Peg Interfron alpha-2b = IntronA 3 5 millions dunits SC trois fois par semaine [12] PegIntron 50-100 g SC une fois par semaine [31].

Adriamycine-streptozotocine [4] = Adriamycine 50 mg/m2/j en iv stricte lente J1 et J22 + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5 % tous les 42 jours de J1 J5 Attention au risque rnal li la streptozotocine.

Dacarbazine [14,21] = Dacarbazine 250 mg/m2/j en perfusion de 30 min dans 100 ml de G 5 % de J1 J5 tous les 28 J [14] ou Dacarbazine 650 mg/m2 en perfusion de 30 min dans 500 ml srum physiologique J1 tous les 28 j [21].

Tmozolomide [27] = 200 mg/m2 per os pendant 5 jours toutes les 4 semaines

Tmozolomide-capcitabine [35] = Capcitabine (Xloda) 750 mg/m2 per os matin et soir (soit 1500 mg/m2/j) de J1 J14 Tmozolomide (Tmodal) 200 mg/m2 per os le soir au coucher de J10 J14 Tous les 28 jours

19

Si seconde ligne ou plus, diminuer les doses en raison de la possible toxicit hmatologique puis rajuster selon tolrance.

LV5FU2 simplifi = Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % rincer Puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 % Puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse seringue portable Tous les 14 jours.

LV5FU2-dacarbazine = Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % Dacarbazine 400 mg/m en 2 h dans 250 ml G 5 % rincer Puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 % J1 et J2 5 FU 1200 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5 % dans infuseur portable j1 (QSP 230 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse seringue portable Tous les 21 jours.

FOLFIRI = irinotcan (Campto) + LV5FU2 simplifi = Irinotcan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique au J1 du LV5FU2 simplifi

Tous les 14 jours.

FOLFOX 4 simplifi (ou FOLFOX 6 modifi) = oxaliplatine (Eloxatine) + LV5FU2 simplifi = Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de lacide folinique avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnsium (1g) en 30 minutes IV avant et aprs loxaliplatine au J1 du LV5FU2 simplifi Toutes les 2 semaines.

XELOX = Oxaliplatine 130 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnsium (1g) en 30 minutes IV avant et aprs loxaliplatine Capcitabine (Xloda) 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 J15) Toutes les 3 semaines.

GEMOX =

20

A J1 gemcitabine 1000 mg/m en 1h40 dans 250 ml NaCL 0,9 % A J2 oxaliplatine 100 mg/m en 2 h dans 250 ml de G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et aprs loxaliplatine Tous les 14 jours.

CDDP-toposide [23,24] = Etoposide 100 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % de J1 J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 2 h dans 250 ml de srum physiologique J1 tous les 21 jours [23] ou Etoposide 120 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5 % de J1 J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml srum physiologique J2 tous les 28 jours [24] (trs hmatotoxique) Facteurs de croissance de type GCSF ncessaires.

Irinotcan-CDDP [25] = Irinotcan 60 mg/m2/j en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % J1, J8 et J15 + CDDP 60 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml de srum physiologique J1 Tous les 28 jours.

Chimioembolisation [5,6] = Contre-indications absolues : thrombose portale, insuffisance hpatocellulaire svre, ictre ; relatives : anastomose bilio-digestive (dont aprs duodno-pancratectomie cphalique), prothse biliaire, destruction antrieure de mtastases hpatiques par radiofrquence Toutes les 8 12 semaines jusqu stabilisation (minimum 2 cures) Choix du produit de chimiothrapie : adriamycine (50 mg/m2) streptozotocine (1500 mg/m2) adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg) 5-FU (350 mg) + STZ (1000-2000 mg) Ncessit dune anesthsie gnrale en cas dutilisation de la STZ (douleurs intenses) Risque d insuffisance hpatique : n emboliser quun lobe la fois (si envahissement hpatique > 60 %) Hydratation suffisante En cas de syndrome carcinode, prvenir la crise carcinodienne par octrotide avant le geste et jusqu 48 h.

21

11.10. Annexe 1 - Classification OMS des tumeurs endocrines digestives Classification OMS des tumeurs endocrines digestives.
1. Classification OMS 2000/2004 (modifi d aprs la rfrence [1]) Cette classification vient dtre remplace par la classification OMS 2010 (voir ci-dessous) mais elle pourra tre encore utilise en association pour aider la comprhension. Groupe 1 : Tumeur endocrine bien diffrencie : bnigne : non fonctionnelle (sauf insulinome) et confine la muqueuse - sous muqueuse (sauf appendice : muqueuse/sousmuqueuse/musculeuse) et sans angioinvasion (absence d embole) et 1 cm ( 2 cm pour le pancras, le clon-rectum ou lappendice) et Ki-67 (ou MIB1) 2 % et mitoses 2 pour 10 champs (x 40). de pronostic incertain : si un des critres ci-dessus (au moins) manque et en labsence des critres formels de malignit dfinis ci-dessous pour le carcinome bien diffrenci. Groupe 2 : Carcinome endocrine bien diffrenci : tumeur infiltrante (musculeuse ou plus ; pour lappendice : mso-appendice ou plus ; pour le pancras : infiltration pripancratique) ou avec des mtastases (ganglions ou hpatiques ou autres). Groupe 3 : Carcinome endocrine peu diffrenci - carcinome petites cellules, tumeur de haut grade de malignit : Critres morphologiques et Ki-67 (ou MiB1) > 15 %. 2. Classification OMS 2010 [40] La dernire classification OMS, publie en 2010, est trs diffrente de la classification 2000/2004 expose ci-dessus. Elle utilise les grades G1 G3 proposs initialement par lENETS en 2006 (voir Annexe 2). Elle fait ressortir 3 classes principales : a/ les tumeurs neuroendocrines G1 et b/ les tumeurs neuroendocrines G2, qui sont par dfinition bien diffrencies et c/ les carcinomes neuroendocrines G3 grandes ou petites cellules qui sont par dfinition peu diffrencis. Elle introduit les carcinomes mixtes endocrines-exocrines (appels adnoneuroendocrines) et les lsions prnoplasiques. Tumeurs neuroendocrines G1

22

 Tumeurs neuroendocrines G2 Carcinomes neuroendocrines G3 (dde type grandes ou petites cellules) Carcinome mixte adnoneuroendocrine Lsions hyperplasique et prnoplasique.

11.11. Annexe 2 - Grade tumoral selon lENETS

Grade tumoral selon lENETS (adapt daprs [9])

Indice Grade mitotique (pour 10 CFG*) G1 G2 G3 <2 2-20 > 20

Indice de prolifration Ki67 (%) 2 3-20 > 20

*10 CFG (champs fort grandissement) = 2 mm. 40 champs sont valus dans les zones de plus haute densit mitotique ; la valeur est ramene une valeur moyenne pour 10 champs reprsentant 2 mm anticorps MiB1 ; % sur 2000 cellules tumorales dans les zones de plus haute densit de cellules marques.

11.12. Annexe 3 - Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selonlENETS

Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selon lENETS (modifi daprs les rfrences [9] et [10]) T : 5 catgories T (tumeur) sont dcrites en fonction du site de la tumeur (estomac, intestin grle (duodnum, ampoule, jjunum, ilon), pancras, appendice, clon/rectum). Ces catgories sont rsumes dans le tableau ci-dessous:

Estomac TX T0 Tis** T1 T<0,5 mm T envahit lamina propria ou sous-

Intestin grle

Pancras

Appendice

Clon-rectum

Tumeur non valuable Pas de tumeur identifiable NA T envahit muqueuse ou sousmuqueuse et T 1 NA T limite au pancras et T 2 cm NA T envahit sousmuqueuse ou musculeuse et NA T envahit muqueuse ou sous-muqueuse (T1a: <1 cm, T1b: 1-2 cm)

23

muqueuse et T 1 cm T2 T envahit musculeuse ou sous-sreuse ou T>1 cm

cm

T 1 cm

T envahit musculeuse ou T>1 cm

T limite au pancras et T de 2 4 cm

T envahit sousmuqueuse, musculeuse et/ou msoappendice sur 3 mm et T 2 cm

T envahit musculeuse ou T>2 cm

T3

T envahit sreuse

T envahit pancras ou rtropritoine (duodnum, ampoule, jjunum proximal) - T envahit soussreuse (ilon, jjunum distal)

T envahit duodnum ou voie biliaire ou T >4 cm

T envahit msoappendice sur >3 mm et/ou T >2 cm

T envahit sous-sreuse ou graisse pricolique/rectale

T4

T envahit organes adjacents

T envahit pritoine ou organes adjacents

T envahit vaisseaux (axe coeliaque, artre msentrique suprieure), estomac, rate, clon ou surrnale

T envahit pritoine ou organes adjacents

T envahit pritoine ou organes adjacents

* incluant les localisations du grle proximal (intestin antrieur: duodnum, ampoule, jjunum proximal selon ref [9]) et du grle distal (intestin moyen: ilon, jjunum distal selon la ref [10]), regroupes car elles diffrent seulement pour la dfinition du T3. **seulement dans lestomac o des tumeurs endocrines in situ (Tis) sont dcrites.

N & M : sont constants, quel que soit le site de la tumeur primitive

N - Ganglions lymphatiques rgionaux NX statut non valuable N0 absence de mtastase ganglionnaire N1 prsence de mtastases ganglionnaires M Mtastases distance MX statut non valuable 24

M0 absence de mtastase distance M1 prsence de mtastases distance

Stades Stade 0* Stade I Stade IIa Stade IIb Stade IIIa Stade IIIb Stade IV Tis T1** T2 T3 T4 Tout T Tout T N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 Tout N M1

* dans l estomac seulement **dans le clon, Ia et Ib correspondent respectivement aux tumeurs T1a et T1b, voir tableau cidessus.

11.13. Annexe 4 - Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selon lUICC
Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selon lUICC [17]. Le grade tumoral applicable est celui de lENETS (annexe 2). La classification TNM UICC diffre de la classification TNM de lENETS pour les tumeurs pancratiques et pour les carcinomes endocrines peu diffrencis qui sont classs comme les carcinomes non endocrines de mme localisation. Il existe aussi des diffrences pour la classification des tumeurs appendiculaires. T : 5 catgories T (tumeur) sont dcrites en fonction du site de la tumeur (estomac, intestin grle (duodnum, ampoule, jjunum, ilon), pancras, appendice, clon/rectum). Ces catgories sont rsumes dans le tableau ci-dessous :

Estomac TX T0 Tis T1 T<0,5 mm T envahit lamina propria ou sousmuqueuse et T 1 cm T2 T envahit

Intestin grle

Pancras

Appendice

Clon-rectum

Tumeur non valuable Pas de tumeur identifiable NA T envahit muqueuse ou sousmuqueuse et T 1 cm T envahit T limite au T envahit le T envahit musculeuse ou Carcinome in situ T limite au pancras et T 2 cm NA T 2 cm (T1a : 1 cm, T1b : >1-2 cm) NA T envahit muqueuse ou sous-muqueuse (T1a: <1 cm, T1b: 1-2 cm)

25

musculeuse ou sous-sreuse ou T>1 cm T3 T envahit sreuse

musculeuse ou T>1 cm

pancras et T >2 cm

caecum ou T >2-4 cm T envahit l ilon ou T >4 cm

T>2 cm

- T envahit pancras ou rtropritoine (duodnum, ampoule) - T envahit soussreuse (ilon, jjunum)

T dpassant le pancras mais n envahit pas axe coeliaque ni artre msentrique suprieure

T envahit sous-sreuse ou graisse pricolique/rectale

T4

T envahit organes adjacents

T envahit pritoine ou organes adjacents

T envahit axe coeliaque ou artre msentrique suprieure

T envahit pritoine ou organes adjacents

T envahit pritoine ou organes adjacents

N & M : sont constants, quel que soit le site de la tumeur primitive N - Ganglions lymphatiques rgionaux NX statut non valuable N0 absence de mtastase ganglionnaire N1 prsence de mtastases ganglionnaires M Mtastases distance MX statut non valuable M0 absence de mtastase distance M1 prsence de mtastases distance

Stades (toutes tumeurs sauf appendice et pancras) Stade 0* Stade I Stade IIa Stade IIb Stade IIIa Stade IIIb Stade IV Tis T1** T2 T3 T4 Tout T Tout T N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 Tout N M1

* dans l estomac seulement 26

**dans le clon, Ia et Ib correspondent respectivement aux tumeurs T1a et T1b, voir tableau cidessus.

Stades (appendice) Stade I Stade II Stade III T1 T2, T3 T4 Tout T Stade IV Tout T N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 Tout N M1

Stades (tumeurs pancratiques) Stade 0 Stade Ia Stade Ib Stade IIa Stade IIb Stade III Stade IV Tis T1 T2 T3 T1, T2, T3 T4 tout T N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 Tout N M0 Tout N M1

11.14. Remerciements aux relecteurs

REMERCIEMENTS AUX RELECTEURS : Pr Laurent Bedenne (CHU Dijon), Dr Hedia BrixiBenmansour (Hpital Robert Debr, Reims), Pr Jean-Alain Chayvialle (Hpital Edouard Herriot, Lyon), Pr Michel Ducreux (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Dr Dominique Elias (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Pr Bernard Goichot (CHU Strasbourg), Dr Bruno Landi (Hpital Europen Georges Pompidou, Paris), Pr Come Lepage (CHU Dijon), Dr Didier Pillon (CH Bourg en Bresse), Pr Alain Sauvanet (Hpital Beaujon, Clichy la Garenne).

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