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UCV 40(1):3-18 FISIOLOGA DE LA REPRODUCCIN

DINMICA DEL DESARROLLO FOLICULAR OVRICO DURANTE EL CICLO ESTRAL EN EL BOVINO

Dynamics of the Ovarian Follicular Development During The Estrous Cycle in Cattle
Thas Daz* *Instituto de Reproduccin Animal e Inseminacin Artificial. Universidad Central de Venezuela, Maracay 2101, Apdo. 4563. VENEZUELA E-mail: diazt@camelot.rect.ucv.ve
Recibido: 20/01/99. Aprobado: 22/02/99

R ESUMEN
En bovinos, el crecimiento folicular durante el ciclo estral se caracteriza por el desarrollo de dos o tres (a veces cuatro) ondas de desarrollo folicular. Cada onda tiene tres fases: reclutamiento, seleccin y dominancia. El reclutamiento folicular se caracteriza por el desarrollo de una cohorte de folculos, de los cuales emerge el folculo dominante como resultado de una seleccin folicular. El folculo seleccionado se hace dominante e inhibe el crecimiento de otros folculos ovricos. Los folculos reclutados que no continuaron creciendo, sufren atresia. El folculo dominante contina creciendo hasta que pierde su dominancia, se hace atrsico, y otra cohorte de folculos crece e inicia una nueva onda folicular. Si la fase de dominancia coincide con la lutelisis, este folculo dominante ser el folculo ovulatorio. El control hormonal del desarrollo folicular parece ser llevado a cabo de una manera orquestada por hormonas secretadas por el hipotlamo, la hipfisis y los ovarios. Estradiol e inhibina, secretados por el folculo dominante, se complementan mutuamente para regular la

ABSTRACT
In cattle, follicular growth during the estrous cycle is characterized for the development of two or three, sometimes four, follicular waves. Each wave has three phases: recruitment, selection and dominance. Follicle recruitment results in the development of a cohort of follicles from which the dominant follicle emerges as a result of follicle selection. The selected follicle becomes dominant and inhibits the growth of other follicles within the ovaries. Follicles that were recruited and did not continue to grow, undergo atresia. The dominant follicle continues to grow until dominance is lost, and therefore, undergoes atresia. Other cohort of follicles will grow and start a new follicular wave. On the other hand, if the dominance phase coincides with luteal regression, this dominant follicle will be the ovulatory follicle. The hormonal control of the development of follicular waves appears to be accomplished in an orchestrated manner by hormones secreted by hypothalamus, hypophysis and ovaries. Estradiol and inhibin, secreted by the dominant follicle, complement each other in regulating the secretion
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secrecin de FSH al igual que otras hormonas, activina y folistatina, secretadas por el folculo dominante. Activina estimula la secrecin de FSH, mientras que folistatina disminuye FSH a travs de la unin con activina. Esto hace que la FSH disminuya y el desarrollo de folculos subordinados se afecta. Progesterona, secretada por el cuerpo lteo, ejerce un efecto negativo sobre la secrecin de LH, lo que afecta el desarrollo del folculo dominante, y se hace atrsico. Igualmente, existen factores de crecimiento involucrados en el control del crecimiento folicular ovrico. (Palabras claves: dinmica folicular, ciclo estral, folculo dominante, bovinos)

of FSH. In addition, activin and follistatin are secreted by the dominant follicle. Activin stimulates the secretion of FSH, whereas follistatin binds activin and abolishes its stimulatory effect. Therefore, FSH decreases and development of subordinates follicles is compromised. Progesterone, secreted by the corpus luteum, exerts a negative feedback on secretion of LH. The decrease in LH concentration negatively affects the development of the dominant follicle leading to atresia. Other growth factors, secreted by the ovaries, are also involved in the control of ovarian follicular growth. (Key words: follicular dynamics, estrous cycle, dominant follicle, cattle) resultado de la seleccin folicular. El folculo se hace dominante y contina su desarrollo hasta la ovulacin, mientras que el resto sufre regresin (Fortune et al., 1991). Este patrn de desarrollo del folculo dominante tambin ocurre durante la fase luteal del ciclo estral, en la cual los folculos dominantes sufren atresia en vez de ser ovulados. El folculo dominante desde el punto de vista funcional, parece tener la habilidad de inhibir el crecimiento de folculos ms pequeos y es capaz de ovular bajo condiciones hormonales apropiadas (Fortune, 1993).

INTRODUCCIN
Con base en estudios histolgicos de los ovarios, fue propuesto en 1960 que dos ondas de crecimiento folicular ocurran durante el ciclo estral bovino (Rajakoski, 1960). A travs de la medicin de folculos y cuantificacin de hormonas esteroideas en sangre y lquido folicular, Ireland y Roche (1987) concluyeron que haba tres ondas de crecimiento folicular durante el ciclo estral, y que cada onda result en la formacin de un folculo dominante. En 1984, Pierson y Ginther, caracterizaron la foliculognesis ovrica bovina, para folculos antrales ( 3 mm) usando mediciones diarias hechas por ultrasonido y concluyeron que las novillas tenan ciclos estrales con dos ondas foliculares. Sin embargo, otros (Fortune et al., 1988; Savio et al., 1988; Sirois y Fortune, 1988) reportaron tres ondas de desarrollo folicular durante el ciclo estral. En general, dos procesos llevan al desarrollo del nmero normal de folculos ovulatorios de la especie. Primero, el reclutamiento folicular resulta en el desarrollo de un grupo o cohorte de folculos de los cuales emerge el folculo preovulatorio como
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CRECIMIENTO Y DESARROLLO FOLICULAR OVRICO

La ciclicidad reproductiva en la hembra es mantenida a travs de interacciones endocrinas, paracrinas y autocrinas. El rol central de las hormonas pituitarias folculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) es dirigir el reclutamiento, crecimiento, atresia y ovulacin de los folculos ovricos (Richards y Hedin, 1988). El ovario tiene dos funciones principales: produccin del ovocito (gameto femenino) y proveer el ambiente hormonal para mantener

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la funcin reproductiva a travs de la produccin de hormonas esteroideas, tales como progesterona (P 4), estradiol-17 (E2) y otros factores reguladores. La secrecin de gonadotrofinas influye, entre otras cosas, en el desarrollo de folculos en el ovario. El crecimiento folicular es un proceso mediante el cual el folculo adquiere progresivamente ciertas caractersticas, cada una de las cuales es un prerrequisito esencial para su posterior desarrollo. La falla en la adquisicin de estas propiedades, en el momento exacto y en la secuencia exacta, conducir a la falla del proceso y al deterioro del folculo, lo cual lo lleva a la atresia (Campbell et al., 1995). La formacin del antro ocurre cuando el folculo tiene un dimetro entre 0,14 y 0,28 mm en el bovino, y le toma 40 das al folculo para alcanzar el tamao ovulatorio (Lussier et al., 1987). En bovinos hay una jerarqua marcada en la poblacin de folculos antrales con un gran nmero (20 a 30 folculos de 3 a 4 mm de dimetro) de folculos que tienen la capacidad de responder a las gonadotrofinas, aunque no necesitan de ellas. Otro grupo de folculos (1 a 4 folculos > 4 a 5 mm) depende de las gonadotrofinas para su desarrollo y un folculo ovulatorio (Campbell et al., 1995). Se desconocen el factor o los factores que determinan las fases iniciales de crecimiento folicular en el ovario en un determinado momento. El destino de un folculo puede ser permanecer en quiescencia, empezar a desarrollarse para luego hacerse atrsico, o madurar y ovular. En mamferos, el nmero de folculos primordiales presentes en los ovarios al nacimiento o en el perodo inmediato al nacimiento depende de la especie. En la vaca, entre 40.000 a 80.000 folculos primordiales se pueden encontrar al nacimiento, pero este nmero se reduce aproximadamente a 3.000 entre los 15 a 20 aos de edad (Erickson, 1966). El 99% de los folculos primordiales no son

ovulados durante la vida del animal por lo que el desarrollo de un folculo ovulatorio es un hecho biolgico raro y la foliculognesis es un proceso complejo (Ireland, 1987). El inicio de la funcin ovrica en la vaca ocurre durante el desarrollo fetal. Los folculos primordiales empiezan a crecer en respuesta a un estmulo desconocido (Webb et al., 1992) y continan su desarrollo hasta la ovulacin o la atresia. Se ha reportado que el inicio del crecimiento folicular no depende de las gonadotrofinas. Se ha estimado que toma aproximadamente 6 meses para que un folculo primordial se desarrolle hasta un folculo dominante persistente en ovejas (Cahill y Maulon, 1980). En la vaca, el tiempo estimado para que un folculo crezca desde 0,13 hasta 8,56 mm es aproximadamente 41,5 das, el equivalente a dos ciclos estrales (Lussier et al., 1987). Esquemticamente, el desarrollo de folculos antrales involucra dos fases. En la primera, los folculos antrales crecen lentamente (hasta 2 mm en la oveja y 3 a 4 mm en la vaca), la tasa de crecimiento folicular est relacionada a la tasa de proliferacin de clulas de la granulosa y no depende realmente de las hormonas gonadotrficas. La segunda fase de crecimiento depende de la secrecin de gonadotrofinas. Se caracteriza por un rpido crecimiento folicular, principalmente debido al aumento de tamao del antro folicular, y corresponde al desarrollo terminal de folculos antrales hasta folculos preovulatorios. Durante esta fase aumenta la capacidad esteroidognica y la sensibilidad de las clulas de la granulosa a FSH y LH (Monniaux et al., 1997). Se ha observado en rumiantes domsticos que la etapa de crecimiento folicular est asociada con fluctuaciones en las concentraciones de FSH, lo cual sugiere que hay un efecto estimulatorio de FSH sobre la emergencia de cada onda folicular. Goodman y Hodgen (1983) sugirieron los trminos reclutamiento, seleccin y dominancia para describir el desarrollo de
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folculos antrales. Reclutamiento es un evento dependiente de gonadotrofinas durante el cual un grupo de folculos adquiere la habilidad para responder a las gonadotrofinas y depende de ellas para un crecimiento continuo. Seleccin es un proceso por el cual solo unos pocos folculos reclutados son seleccionados para escapar al proceso de atresia y sobrevivir para ovular. En el bovino, seleccin se define como el momento en el cual un folculo estrgeno-activo promueve su propio crecimiento e inhibe el crecimiento de otros folculos (Sunderland et al., 1994). Factores diferentes al tamao y concentracin de E2, tales como P4, pueden ser importantes para establecer cul folculo se hace dominante durante la fase de seleccin (Sunderland et al., 1994). Xu et al. (1995b) sugirieron que la seleccin del folculo dominante puede ser un proceso pasivo en el cual el primer folculo que adquiere receptores para LH en sus clulas de la granulosa es el seleccionado para convertirse en folculo dominante. La adquisicin de receptores para LH por parte de las clulas de la granulosa hace que estos folculos respondan a LH, adems de FSH, cuyas concentraciones en sangre han disminudo a niveles basales para el momento de la seleccin del folculo dominante (Adams et al., 1992). Dominancia es el mecanismo que un folculo ovulatorio utiliza para escapar al proceso de atresia e inhibir el reclutamiento de un nuevo grupo de folculos. La expresin de receptores para LH en clulas de la granulosa est asociada con dominancia (Xu et al., 1995a; Yuan et al., 1998).

DINMICA FOLICULAR OVRICA DURANTE EL CICLO ESTRAL EN B OVINOS

El desarrollo de folculos antrales se consider originalmente como un proceso de contnuos cambios sin un patrn definido de crecimiento folicular, regresin y
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atresia (Marion et al., 1968). Estudios clsicos realizados por Rajakoski (1960), y los realizados por Matton et al. (1981), indicaron que, en la poblacin de folculos antrales, ocurren al menos dos perodos de cambio durante el ciclo estral de la vaca. Ms tarde, durante los aos 80, utilizando revisin diaria de los ovarios por ultrasonido, se confirm que generalmente dos, pero algunas veces solo una onda folicular no ovulatoria ocurre durante la fase luteal del ciclo estral, antes de que ocurra el desarrollo de un folculo dominante despus de la regresin luteal (Pierson y Ginther, 1984; Fortune et al., 1988; Savio et al., 1988; Sirois y Fortune, 1988; Ginther et al., 1989; Lucy et al., 1992; Sunderland et al., 1994; Roche, 1996). A diferencia de los primates (Goodman y Hodgen, 1983), en bovinos, los folculos no ovulatorios se desarrollan al inicio y a mediados de la fase luteal del ciclo estral (Rajakoski, 1960; Ireland, 1987). Esto se refleja por el aumento de las concentraciones de E2 en sangre varios das despus de la ovulacin y a mediados de la fase luteal. Cada onda folicular se caracteriza por la emergencia simultnea de un grupo de 5 a 7 folculos (> 5 mm de dimetro) del grupo de folculos pequeos presentes en los ovarios. Uno de estos folculos emerge rpidamente y se hace ms grande que los otros folculos dentro de la misma cohorte y se considera el folculo dominante (Fortune, 1993), mientras que los otros folculos se hacen atrsicos y sufren regresin. El folculo dominante alcanza un dimetro mximo de 10 a 15 mm y permanece dominante por un perodo de 5 a 7 das, hasta que se hace atrsico y disminuye en tamao. El folculo dominante en regresin es reemplazado por un nuevo folculo dominante que creci de la siguiente onda de folculos. Si la regresin luteal ocurre durante la fase de crecimiento o inicios del perodo de dominancia, entonces el folculo dominante, libre del ambiente hormonal

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inhibidor impuesto por la P4 secretada por el cuerpo lteo, continuar hasta alcanzar tamao preovulatorio y estimular los eventos que conllevan a la ovulacin (Webb et al., 1992). La dinmica folicular puede definirse como el proceso contnuo de crecimiento y regresin de folculos antrales que conlleva al desarrollo del folculo preovulatorio (Lucy et al., 1992). Ireland (1987) sugiri que la regresin de los folculos dominantes durante el ciclo estral est regulada por la diferencia en la respuesta de folculos, seleccionados o no seleccionados, dentro de la cohorte, a las alteraciones en los patrones de secrecin de las gonadotrofinas, lo cual a su vez resulta en una produccin diferencial de factores intrafoliculares, inhibidores o estimuladores, que controlan la seleccin, dominancia y atresia. El anlisis de los patrones de desarrollo de folculos grandes en especies mamferas muestra que los folculos grandes no se desarrollan al azar, sino que su desarrollo ocurre solo durante fases reproductivas particulares o durante momentos especficos del ciclo reproductivo (Fortune, 1994). Adems, el patrn de desarrollo folicular est asociado con cambios foliculares en la expresin del ARNm que codifica los receptores de gonadotrofinas (Xu et al., 1995a) y enzimas esteroidognicas (Xu et al., 1995b) que permiten que los folculos seleccionados, cuando se exponen al ambiente hormonal requerido, se desarrollen y ovulen en respuesta a la onda preovulatoria de gonadotrofinas. Seales endocrinas tales como gonadotrofinas, inhibina y esteroides, as como factores de crecimiento producidos localmente, tales como insulina como factor de crecimiento I (IGF-I), factor de crecimiento transformador- (TGF-), factor de crecimiento transformador- (TGF-), factor de crecimiento epidrmico (EGF) y otras hormonas peptdicas, tales como activina, y folistatina, son responsables del

control y coordinacin de estos procesos (Armstrong y Webb, 1997). Al inicio del ciclo estral, una cohorte de folculos es reclutado del pool de folculos antrales ms pequeos (2 a 4 mm). El reclutamiento no es un fenmeno aislado o al azar. Parece que los folculos a ser reclutados como grupo o cohorte han recibido anteriormente una seal que les permite crecer y desarrollarse en vez de sufrir regresin (Fortune, 1994). El mecanismo que controla el reclutamiento de estos pequeos folculos y determina cules folculos son reclutados, se desconoce. La seal que estimula el reclutamiento parece ser una ligera elevacin de FSH en plasma (Fortune, 1994). As, Xu et al. (1995a) sugirieron que los cambios en la expresin del ARNm para receptores de FSH y LH pueden ser importantes para el reclutamiento de una cohorte de folculos y seleccin y atresia del folculo dominante en bovinos. Sin embargo, el nivel de ARNm para receptores de FSH en folculos sanos, no se correlaciona con el tamao folicular, ni con los cambios en el nivel de ARNm para el receptor de FSH durante la primera onda folicular. Adams et al. (1992) reportaron que 2 a 4 das antes de una onda de desarrollo folicular hay un incremento en FSH, lo cual sugiere que incrementos en las concentraciones de FSH inician la fase de emergencia del crecimiento del folculo dominante. El nmero de folculos reclutados es generalmente mayor que el nmero de folculos ovulatorios para una especie dada. Sin embargo, solo el nmero de folculos ovulatorios especfico de la especie es el que contina creciendo por unos pocos das y alcanza el tamao ovulatorio (Fortune, 1994). Despus de 2 a 4 das de reclutamiento (das 2 a 4 del ciclo estral), varios folculos de tamao mediano (6 a 9 mm) pueden detectarse por ultrasonografa. Esta es la fase de seleccin en la cual un solo folculo emerge de la cohorte de folculos reclutados
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y contina creciendo, mientras que otros folculos reclutados disminuyen de tamao (Lucy et al., 1992). Sunderland et al. (1994), usando ultrasonido y la relacin E2:P4 en lquido folicular, reportaron que durante los das 1 a 3 del ciclo estral ocurre la seleccin del folculo dominante de la primera onda de desarrollo folicular. Ginther et al. (1996) definieron momento de seleccin o lo que ellos denominan desviacin, como el inicio de la mayor diferencia, en crecimiento, entre los dos folculos ms grandes presentes en el ovario. Ellos indicaron que el trmino desviacin de folculos es un evento importante en el proceso de seleccin, y que los trminos desviacin y seleccin son sinnimos. Adems, la desviacin se caracteriza por una tasa menor de crecimiento durante 1 a 4 das antes de que el folculo subordinado alcance el mximo dimetro y por el cese inmediato del crecimiento del folculo subordinado ms grande (Ginther et al., 1996; 1997). El final de la fase de seleccin se define, en la vaca, como el momento cuando un folculo activo estrognicamente, promueve su propio crecimiento e inhibe el crecimiento de otros folculos (Sunderland et al., 1994). Adams et al. (1993) mostraron que la disminucin en las concentraciones circulantes de FSH es un componente integral del mecanismo de seleccin. Hormona folculo-estimulante exgena administrada durante 2 das antes del momento en que se supone ocurre la seleccin, retard el proceso de seleccin en 1,5 das, observndose un mayor crecimiento y retardo en la regresin del primer y segundo folculos subordinados. El mismo rgimen de tratamiento, administrado despus de la seleccin, no alter el desarrollo folicular ni el proceso de atresia. Sin embargo, no se sabe cmo la disminucin de FSH ejerce su efecto sobre el proceso de seleccin. Quizs la seleccin involucra competencia entre la cohorte de folculos por la utilizacin de
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FSH, por lo cual el ms capaz de los folculos es el que se hace dominante. Esta competencia se hace ms aguda cuando los niveles de FSH disminuyen. Los resultados de Xu et al. (1995a, 1995b) sugieren que la seleccin del folculo dominante puede ser un proceso pasivo en el cual el primer folculo que adquiere receptores para LH es el seleccionado para convertirse en el folculo dominante. La adquisicin de receptores para LH, por parte de las clulas de la granulosa, hace que estos folculos respondan a la LH, adems de responder a FSH (Adams et al., 1992). El da 5 del ciclo estral, hay generalmente un solo folculo con un crecimiento sostenido, mientras que la tasa de crecimiento de otros folculos disminuye. Este folculo dominante de la primera onda, permanece dominante desde el da 5 hasta aproximadamente el da 9 (Driancourt et al., 1991) y durante este perodo de dominancia folicular no se observan nuevos folculos mayores de 5 mm en los ovarios (Lucy et al., 1992; Fortune, 1993). Por lo tanto, un folculo dominante se define como un folculo ovrico (> 10 mm) que es reclutado y seleccionado durante una onda folicular y regula el crecimiento de otros folculos en el ovario (Lucy et al., 1992). El folculo dominante causa la regresin de folculos de la misma cohorte y puede tambin suprimir una nueva onda de desarrollo folicular. Actualmente, es poco lo que se sabe sobre los mecanismos por los cuales un folculo adquiere y mantiene la dominancia (Fortune, 1993). Quizs un folculo es seleccionado para ser dominante debido a que est en la fase apropiada de desarrollo y es ms capaz de responder a la pequea elevacin y subsecuente disminucin de FSH para continuar su crecimiento (Fortune, 1994). La habilidad del folculo dominante para continuar su crecimiento y desarrollo en un ambiente de bajos niveles de FSH puede ser debido a un incremento en el flujo sanguneo o a la adquisicin de

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receptores de LH por las clulas de la granulosa (Zeleznick, 1993). As, Xu et al. (1995b) mostraron que la clulas de la teca interna de folculos dominantes recolectados el da 4 despus del inicio de la primera onda folicular, tuvieron los ms altos niveles de ARNm para P450 scc y P450c17, 20-liasa, las cuales aseguran que las clulas de la teca interna de estos folculos son capaces de producir grandes cantidades de andrgenos, que sirven de sustrato para la biosntesis de E2 por las clulas de la granulosa. La adquisicin de receptores para LH por las clulas de granulosa puede ser crtico para el establecimiento y mantenimiento de la dominancia folicular, mientras que los receptores para FSH podran ejercer solamente un rol permisivo (Xu et al., 1995a). Los grandes folculos antrales pueden transferir sus requerimientos gonadotrficos de FSH a LH. Esta transicin en requerimientos por gonadotrofinas de FSH a LH es el mecanismo probable por medio del cual el folculo ovulatorio puede soportar la disminucin en FSH que ocurre al inicio de la fase folicular luego de la luteolisis (Campbell et al., 1995). El folculo seleccionado para ser dominante, en cada una de las ondas de crecimiento folicular, no solo contina su crecimiento, sino que se diferencia funcionalmente de tal manera que puede ser ovulado. La secrecin de E2 por el folculo seleccionado parece ser importante y lo hace diferente de los folculos subordinados de la misma cohorte. Factores reguladores tales como E2 e inhibina producidos por el folculo dominante (o quizs por la cohorte de folculos en conjunto durante los primeros das despus del reclutamiento), causan una disminucin en la concentracin de FSH que no es suficiente para soportar el crecimiento de los folculos subordinados (Fortune, 1994). Es importante distinguir entre dominancia morfolgica y dominancia funcional.

Dominancia morfolgica est dada por el tamao del folculo, identificndose, como folculo dominante, el folculo de mayor tamao presente en ambos ovarios. La dominancia funcional parece tener dos aspectos: la habilidad del folculo dominante de inhibir el crecimiento de folculos ms pequeos y la capacidad de ese folculo de ovular bajo condiciones hormonales apropiadas (Fortune, 1993). El folculo ms grande de la primera y segunda onda en vacas con tres ondas foliculares, es por definicin morfolgicamente dominante (Fortune et al., 1991; Fortune, 1993). El folculo dominante de la primera onda, el da 12, independientemente de ser el ms grande, pierde su dominancia funcional alrededor del da 10 del ciclo, basado en la emergencia de una nueva onda de desarrollo folicular (Sunderland et al., 1994). Estos resultados y otros (Savio et al., 1990b) muestran que la dominancia morfolgica de un folculo persiste por mucho ms tiempo que la dominancia funcional. Driancourt et al. (1991) reportaron que la dominancia funcional se caracteriza por la gran diferencia de dimetro entre el folculo ms grande y el prximo folculo que le sigue en tamao, y la disminucin en el nmero de folculos menores a 8 mm. Se han postulado varias hiptesis que explican cmo el folculo dominante ejerce dominancia. Una de ellas sostiene que el folculo dominante secreta un producto que directamente obstaculiza el crecimiento y desarrollo de folculos subordinados. En especies monotocas, como los bovinos, tal factor sera de naturaleza endocrina, ya que induce la regresin de folculos subordinados en ambos ovarios. La segunda hiptesis sugiere que el folculo dominante podra causar la regresin de folculos subordinados indirectamente, va mecanismos de retroalimentacin negativa en los cuales E2 e inhibina causaran una disminucin en la concentracin de FSH, lo cual no es suficiente para mantener el crecimiento de
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folculos subordinados (Fortune, 1994). Una tercera hiptesis, la cual explica la dominancia desde un punto de vista intraovrico, sugiere que la produccin de factores locales en el ovario tales como el sistema IGF, componentes de la superfamilia del TGF-, factor de crecimiento fibroblstico (FGF) y la familia del EGF/TGF-, pueden inhibir directamente el desarrollo de folculos subordinados (Campbell et al., 1995; Armstrong y Webb, 1997). Sunderland et al. (1994) indicaron que entre los das 1 y 3 del ciclo estral ocurre la fase de seleccin del folculo dominante de principios de diestro; mientras los das 10 a 12 es la fase de seleccin para el prximo folculo dominante y es tambin el perodo en que el primer folculo dominante cesa sus funciones o pierde la dominancia, hacindose inactivo estrognicamente, dando inicio a su fase de atresia. En ciclos con dos ondas de crecimiento folicular, la maduracin del segundo folculo dominante coincide con la regresin espontnea del cuerpo lteo, y el folculo ovula luego de la lutelisis. El folculo dominante de la segunda onda puede hacerse atrsico, entonces una tercera onda de crecimiento folicular puede iniciarse (Lucy et al., 1992) y se transforma en folculo preovulatorio. Sirois y Fortune (1988) reportaron que las ondas foliculares durante el ciclo estral ocurren aproximadamente a intervalos de 7 das. En ciclos estrales de tres ondas de crecimiento folicular, la primera, segunda y tercera onda se inician los das 2, 9 y 16, respectivamente. En los ciclos estrales de dos ondas foliculares, la segunda onda de crecimiento folicular empieza dos das (da 11) ms tarde que en el caso de ciclos estrales con tres ondas foliculares (Fortune et al., 1991). Las ondas de desarrollo folicular en bovinos ocurren regularmente durante el ciclo estral y la preez. Durante el ciclo estral, la onda preovulatoria de gonadotrofinas altera el patrn regular de ondas a travs de la ovulacin del folculo
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que es funcionalmente dominante al momento del celo. Ms del 90% de los folculos ovricos presentan el proceso degenerativo de atresia durante la vida reproductiva (Hsueh et al., 1994). Si no hay la seal para la ovulacin, el folculo madura y degenera. Se ha demostrado que el folculo dominante de la primera onda, el cual normalmente se hace atrsico, puede ovular si es estimulado para ello antes de que alcance el estadio de regresin (Savio et al., 1993a; Sirois y Fortune, 1990). En folculos antrales bovinos (> 1 mm) de dimetro, el signo ms temprano de atresia es la muerte de las clulas de la granulosa (presencia de ncleos picnticos) que conlleva a la destruccin casi total de la capa de clulas de granulosa que tapiza la pared interna del folculo (Rajakoski, 1960). La atresia del folculo dominante no ovulatorio se caracteriza por un descenso significativo en el nmero de clulas de la granulosa, disminucin en el nmero de receptores para LH y FSH (Ireland y Roche, 1983a, 1983b) y una disminucin en la capacidad para producir E2 entre los das 7 y 13 del ciclo estral (Badinga et al., 1992; De la Sota, 1995). Los factores involucrados en la regulacin de la atresia folicular no estn claros, pero se ha demostrado que la disminucin en los pulsos de LH, a un patrn de secrecin de la fase luteal, hace que se acelere el proceso de atresia del folculo dominante (Sirois y Fortune, 1990). Se puede evitar la atresia del folculo dominante si se expone a una mayor frecuencia de pulsos de LH durante la fase folicular. La induccin de un ambiente de bajos niveles de P4 (< 2 ng/mL) resulta en un aumento del crecimiento o tamao del folculo dominante, mayores concentraciones plasmticas de E2 y un mayor perodo de vida o persistencia del folculo (Savio et al., 1993b). Adems del crecimiento folicular sostenido, se observ la dominancia funcional del folculo, ya que

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hubo supresin del nmero de folculos mayores de 4 mm de dimetro (Savio et al., 1993b). Stock y Fortune (1993) reportaron que un ligero aumento en la frecuencia de pulsos de LH promovi crecimiento folicular prolongado y dominancia asociada con aumento en los niveles de E2. Ellos sugirieron que la atrofia de folculos dominantes no ovulatorios durante el ciclo estral ocurre a travs de efectos de retroalimentacin de la P4 luteal, la cual mantiene una baja frecuencia de pulsos de LH y produccin de E2. Basado principalmente en criterios morfolgicos, la atresia de folculos antrales puede dividirse en varias fases (Hsueh et al., 1994). La fase I se caracteriza por la presencia de un pequeo nmero (< 10%) de clulas de la granulosa, cercanas a la cavidad folicular, que presentan ncleos picnticos. Sin embargo, algunas de las clulas de la granulosa estn an en mitosis. La fase II muestra muchas clulas de granulosa con ncleos picnticos (1030%), pocas clulas en mitosis, y desechos celulares en la cavidad folicular. La membrana basal pierde su integridad, y hay una infiltracin leucocitaria hacia las capas de las clulas de la granulosa. En el ovocito, hay cambios parecidos a los que ocurren durante la meiosis. La fase III se caracteriza por una reduccin en el nmero de clulas de la granulosa, ausencia de mitosis, y colapso del folculo (Hsueh et al., 1994). El destino de las clulas tecales durante la atresia vara entre las diferentes especies. En el humano, rata y conejo, las clulas tecales se hipertrofian durante la atresia folicular. Por el contrario, los folculos de hamsters no muestran marcados cambios morfolgicos a pesar de la drstica reduccin de la vascularizacin y colapso total de la capa de clulas de la granulosa. En la oveja, las clulas tecales sufren condensacin y degeneracin nuclear similar a las observadas en las clulas de granulosa (Hsueh et al., 1994).

Durante el proceso de atresia, tambin ocurren cambios bioqumicos. Estos cambios incluyen reduccin en la sntesis de ADN en las clulas de la granulosa, disminucin en la expresin de connexina, protena de las uniones gap, disminucin de la unin de gonadotrofinas a sus receptores en las clulas foliculares, disminucin en la expresin de ARNm para aromatasa y receptores para gonadotrofinas y disminucin en la sntesis de E2 con el consecuente aumento en la sntesis de P4. Este ltimo cambio parece ser debido a disminucin en la actividad de la enzima P450c17, 20-liasa, que conlleva a una disminucin en la sntesis de andrgenos y prdida de la actividad de la enzima aromatasa (Hsueh et al., 1994). Durante la atresia, hay un aumento en la expresin de muchos genes, incluyendo los de las protenas atadoras de IGF (IGFBP), lo cual est relacionado con la disminucin de IGF-I endgeno que es esencial para la sobrevivencia de clulas foliculares (Hsueh et al., 1994). Recientes evidencias han demostrado que ocurre apoptosis de las clulas de la granulosa durante la atresia folicular en bovinos (Jolly et al., 1994). Estos autores sugirieron que la muerte de clulas de la granulosa por apoptosis en la vaca, tambin puede ocurrir en folculos sanos durante la fase luteal del ciclo estral y al inicio del proceso de atresia, antes de que otros cambios morfolgicos o bioqumicos se hagan evidentes.

CONTROL HORMONAL DE LA DINMICA FOLICULAR OV RICA

Durante cada ciclo estral, los ovarios bovinos sintetizan y secretan E2 y P4, los cuales coordinan la funcin del sistema reproductivo femenino. Cada ciclo estral comprende una fase folicular y una fase luteal. La fase folicular se caracteriza por el desarrollo de un folculo preovulatorio que
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secreta E2, mientras que la fase luteal se caracteriza por la secrecin de P4 por el cuerpo lteo, el cual se forma despus de la ovulacin del folculo preovulatorio. Al final de la fase luteal, el cuerpo lteo involuciona por accin de la prostaglandina F 2 (PGF2), y ocurre el desarrollo final del prximo folculo preovulatorio. La secrecin de gonadotrofinas juega un rol central en el control del ciclo estral. El folculo preovulatorio en desarrollo produce un nivel crtico de E2 que estimula al hipotlamo para aumentar la frecuencia y amplitud de los pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Se sugiere que esto ocurre en bovinos, basado en un aumento de la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH. El incremento en los pulsos de LH amplifica la secrecin de E2, completa el desarrollo folicular, induce el comportamiento estral y estimula la onda preovulatoria de LH. La ovulacin ocurre aproximadamente 30 h despus de la onda preovulatoria de LH (Chenault et al., 1976; Robinson y Shelton, 1991; Driancourt et al., 1993). Hormonas Esteroideas Las hormonas esteroideas, tales como progestgenos, andrgenos y estrgenos son producidos por el folculo ovrico durante su desarrollo. Cada onda de desarrollo de un folculo dominante pasa por fases de seleccin, dominancia y atresia u ovulacin. Durante la fase de seleccin, la produccin de E2 por cada ovario es similar (Ireland y Roche, 1987). Al final de esta fase, un folculo se hace ms grande que los otros folculos, es responsable de la mayor parte del E2 producido, y contribuye a un aumento transitorio en la concentracin de E2 en sangre perifrica. Si la regresin luteal ocurre coincidencialmente con la fase de dominancia del folculo dominante, entonces ste ovula. Por el contrario, si la involucin luteal no ocurre durante la fase de dominancia, el folculo dominante sufre atresia y empieza
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una nueva fase de seleccin (Ireland y Roche, 1987). En vacas, la onda preovulatoria de LH es inducida por aumento en las concentraciones de E2 despus de la involucin del CL (Chenault et al., 1975, 1976). El E2 inicia la onda preovulatoria de LH actuando sobre el hipotlamo para aumentar la secrecin de GnRH y su accin sobre la hipfisis para aumentar la sensibilidad de los gonadotrofos a GnRH. Una onda preovulatoria de FSH ocurre concomitantemente con la onda de LH (Walters y Schallenberger, 1984). El folculo preovulatorio es la fuente de este aumento en E2. Las concentraciones plasmticas de E2 son altas antes de la onda de LH y bajan durante la onda de LH. Las concentraciones de andrgenos y progestgenos, en el fluido folicular, son mucho ms bajas que las de E2 antes de la onda de LH. Luego de la onda, los andrgenos declinan en el fluido folicular, mientras que la P4 aumenta. Por el contrario, los folculos atrsicos difieren de folculos no atrsicos en que ellos tienen mucha menor concentracin de E2 que los folculos no atrsicos (Fortune y Hansel, 1985; Badinga et al., 1992; De la Sota, 1995). La involucin del primer folculo dominante, a mitad del ciclo, es debida a un efecto de retroalimentacin negativa de la P4, producida por el cuerpo lteo, sobre la secrecin de LH (Savio et al., 1993a). En ausencia de un cuerpo lteo normal y en un ambiente de baja concentracin de progestgenos, el primer folculo dominante contina creciendo y suprime el crecimiento de otros folculos por ms de 20 das (Savio et al., 1993b). Este crecimento mantenido y dominancia funcional es debida a un aumento en la frecuencia de los pulsos de LH. La presencia de altos niveles de P4 durante la fase luteal asegura que el perodo de dominancia funcional sea limitado, debido a la induccin de una baja frecuencia de pulsos de LH que es insuficiente para mantener la funcin folicular y lleva a la atresia.

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Por el contrario, el mantenimiento de concentraciones de P4 entre 1 y 2 ng/mL prolonga tanto la dominancia morfolgica, como la dominancia funcional (Sirois y Fortune, 1990; Savio et al., 1993b). En casos donde el ciclo estral es prolongado por mantenimiento de una concentracin normal de P4, artificialmente, o naturalmente como durante la gestacin (Ginther et al., 1989b), tienen lugar continuas ondas foliculares. Sin embargo, la ocurrencia de ondas foliculares durante la preez es ms prevalente en el ovario contralateral al cuerno uterino que est gestante. Hormonas Gonadotrficas La regulacin de la produccin de esteroides por las clulas de la teca y de la granulosa parece depender de las gonadotrofinas y de la regulacin paracrina de hormonas ovricas. Las clulas tecales tienen receptores para LH, pero no para FSH (Ireland y Roche, 1983a). La unin de LH a las clulas tecales aumenta a medida que el folculo preovulatorio se desarrolla. Por el contrario, las clulas de la granulosa tienen receptores tanto para LH como para FSH. A medida que el folculo preovulatorio se desarrolla, la unin de LH a sus receptores en las clulas de la granulosa aumenta y hay una disminucin de la unin de FSH (Ireland y Roche, 1983a, 1983b). En conclusin, tanto LH como FSH son esenciales para el desarrollo folicular y la esteroidognesis in vivo (Fortune et al., 1988). La FSH es una hormona clave para la emergencia de ondas foliculares y la disminucin en la FSH est asociada con la seleccin de un folculo dominante que se hace dependiente de LH para su crecimiento (Roche, 1996). Adams et al. (1992) concluyeron que hay una secuencia temporal entre las ondas de FSH y la subsecuente emergencia de ondas foliculares. El perodo de seleccin folicular coincide con el

primer descenso en la secrecin de FSH. Turzillo y Fortune (1990) reportaron que la onda secundaria de FSH (e.g., 24 h despus de la onda preovulatoria de FSH) es importante para el inicio del desarrollo folicular inicial en el ciclo estral bovino. Adams et al. (1992) y Sunderland et al. (1994) reportaron que hay un patrn cclico de secrecin de FSH durante el ciclo estral de bovinos, con un aumento en la secrecin de FSH que es responsable de la emergencia de cada onda folicular. Las concentraciones circulantes de FSH disminuyen una vez iniciada la seleccin, como se indica por la presencia de un folculo estrgenoactivo. Esto sugiere que el folculo dominante secreta alguna(s) sustancia(s) inhibitoria(s) que disminuye(n) la FSH. El folculo dominante contina creciendo para demostrar que grandes cantidades de FSH no son necesarias para mantener la dominancia folicular. Etapas terminales de desarrollo del antro folicular y la jerarqua folicular en especies monoovulares puede estar regulada en el ovario por la presencia de un folculo dominante activo. La renovacin de folculos dominantes que permite el desarrollo de nuevas ondas foliculares parece estar determinada por la inhabilidad del folculo dominante para continuar creciendo y suprimir el crecimiento de otros folculos. Hay condiciones fisiolgicas que apoyan el concepto de que la LH ejerce un efecto regulatorio sobre el crecimiento y dominancia de folculos dominantes no ovulatorios y folculos ovulatorios en bovinos. Tales situaciones incluyen el inicio del perodo postpartum en vacas de leche y carne, en el cual ocurre el desarrollo de folculos menores de o iguales a 8 mm (Savio et al., 1990a; 1990b). En vacas de carne, durante el inicio del perodo postparto se desarrollan dos a tres folculos no ovulatorios antes que se desarrolle el primer folculo ovulatorio (Murphy et al., 1990). Durante estas dos situaciones, las concentraciones de LH es13

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tn en niveles basales. Tambin el crecimiento y ovulacin de folculos en novillas antes de la pubertad puede llevarse a cabo con el uso de inyecciones repetidas de LH (Tortonese et al., 1990). En resumen, el reemplazo de folculos ovricos durante el ciclo estral en bovinos est regulado por la concentracin de P4 en plasma, la cual acta por va de un efecto de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de LH. La baja frecuencia de los pulsos de LH durante la fase luteal no es suficiente para mantener el crecimiento continuo y la funcin del folculo dominante. Es probable que la baja secrecin de andrgenos por las clulas tecales limite la subsecuente funcin de las clulas de la granulosa. Se requieren clulas de la granulosa funcionales para el desarrollo terminal del folculo y para el mantenimiento de la dominancia del mismo. Cuando la funcin de las clulas de la granulosa est comprometida, el folculo dominante no suprime el crecimiento de otros folculos y esto hace que ocurra el reclutamiento de una nueva onda folicular (Savio et al., 1993a). El aumento en la secrecin de FSH tambin es responsable del desarrollo de la nueva onda folicular. Adams et al. (1992) demostraron que ocurri una onda de FSH circulante durante la fase estacionaria del crecimiento de un folculo dominante anovulatorio, y que la onda de FSH estuvo relacionada con la emergencia de una nueva onda folicular, la cual estaba dada por la presencia de folculos de 4 a 5 mm de dimetro. Otros Factores Involucrados El crecimiento y desarrollo de un tejido requiere de la produccin y acciones integradas de factores de crecimiento especficos. Estos factores de crecimiento median interacciones celulares que controlan la proliferacin celular y el desarrollo de los rganos. El desarrollo gonadal tambin re14

quiere de interacciones celulares mediadas por factores de crecimiento como un mecanismo para controlar la proliferacin celular. La fisiologa ovrica requiere una rpida y contina regulacin del crecimiento asociada con el proceso de foliculognesis (Skinner, 1992). Hay evidencias de que los factores de crecimiento modulan la foliculognesis, pero su rol especfico en el proceso de crecimiento folicular, diferenciacin y atresia, no se conoce (Monget y Monniaux, 1995). Se requiere de las interacciones entre las clulas tecales, clulas de granulosa y el ovocito, mediadas por los factores de crecimiento, para el mantenimiento de la funcin ovrica y el proceso de ovognesis. En la mayora de los grandes animales, el folculo aumenta de tamao (e.g., vaca, yegua). Las clulas tecales y de la granulosa son responsables de esta expansin. Adems de la proliferacin celular requerida durante el desarrollo folicular, los folculos en diferentes fases de desarrollo se hacen atrsicos y el crecimiento celular se detiene. La regulacin de la proliferacin celular en el folculo requiere de factores de crecimiento estimulatorios e inhibitorios (Skinner, 1992). En conclusin, la dinmica folicular ovrica est controlada no solo por la interaccin de seales endocrinas (hormonas esteroideas y gonadotrficas) sino tambin por hormonas ovricas peptdicas producidas localmente y por factores de crecimiento (Monget y Monniaux, 1995). La respuesta a las gonadotrofinas de los dos tipos de clulas ovricas ms importantes, est regulada por la produccin de pptidos y factores de crecimiento. Se sabe que los folculos ovricos producen un rango de factores de crecimiento y pptidos que pueden interactuar directamente con el mismo tipo celular del cual ellos son producidos en una forma autocrina o con otro tipo celular por va de una accin paracrina para atenuar o estimular la respuesta celular a las gonadotrofinas. Tambin estos factores pueden ac-

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tuar en una manera yuxtacrina, activando receptores en las clulas adyacentes, o estimular la clula en la cual el factor es secretado sin previa secrecin del factor desde la clula (accin intracrina; Armstrong y Webb, 1997). Inhibinas, activina, IGF-I, IGF-II, protenas transportadoras de IGF, TGF- , EGF, TGF- y otros factores tienen efectos directos e indirectos sobre las clulas tecales y de la granulosa que pueden modular el desarrollo folicular y la esteroidognesis. Las inhibinas tienen efectos, tanto autocrinos como paracrinos. Ellas incrementan la sntesis de andrgenos en las clulas tecales, inducida por LH (Hillier et al., 1991; Wrathall y Knight, 1995). La produccin de inhibina es estimulada por esteroides y FSH (Wrathall y Knight, 1993). Esto es indicativo de una retroalimentacin local dentro del folculo, involucrada en un cambio secuencial de inhibinas, activinas y sus protenas transportadoras, lo cual determina los diferentes destinos de los folculos seleccionados o no, que se desarrollan en el mismo ambiente de gonadotrofinas y factores de crecimiento (Roche, 1996). Hay evidencia, principalmente por estudios in vitro, de que los pptidos relacionados con inhibina tienen acciones en todos las fases funcionales de la foliculognesis, incluyendo la ovulacin (Findlay, 1993).

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