Resumo do Captulo 17 - Imunidade contra tumores

Os ags tumorais so reconhecidos como estranhos RI. A defesa contra tumores mediada principalmente por LT. As respostas imunolgicas geralmente falham na preno do crescimento de tumores por vrios motivos: 1. Cels tumorais so semelhantes com cels do hospedeiro em muitos aspectos 2. A rpida disseminao do tumor 3. Alguns tumores tm mecanismo de evadir do DI Tipos de antgenos expressos por tumores malignos:
Importantes para vacinas anttumorais e imunoterapia

1. PRODUTOS DE GENES MUTADOS: a. Mutantes oncogenes celulares normais que so necessrios para a transformao e manuteno da malignidade. Ex: Ras, Bcr-Abl e p53 b. Produtos de genes mutados aleatoreamente. 2. PROTENAS CELULARES ANORMALMENTE EXPRESSADAS a. Protenas normais que so altamente expressadas. Ex: Tirosinase no melanoma. Uma explicao para a RI que estas protenas so expressas em baixas concentraes em condies normais, e no conseguem ser reconhecidas pelo SI nem provocar tolerancia. b. Ags cancer/testculo, que so ptns expressas nos gamentas, trofoblastos e em muitos tipos de CA, mas no em tecidos somticos normais. Em geral esses ags no so necessrios pra a transformao malgnas. 3. ANTGENOS DE VRUS ONCOGENICOS a. Uma vez que as protenas virais so ags estranhos, os tumores induzidos por virus DNA estao entre os tumores mais imunognicos conhecidos. Diferentemente dos ags tumorais induzidos por carcingenos, que so produtos de genes celulares mutados aleatoreamente, os ags tumorais codificados por virus no so exclusivos para cada tumor, e sim compartilhados por todos os tumores induzidos pelo mesmo vrus. b. O nico retrovrus (Vrus RNA) humano bem definido capaz de causar tumor o vrus linfotropico da clula T humana tipo 1 (HTLV-1), agente etiolgico da leucemia/linfoma de cels T em adultos. 4. ANTGENOS ONCOFETAIS a. So expressos no feto e em tumores, mas no em tecidos adultos; podem estar aumentados tambm em diversas condies inflamatrias e podem ser encontradas em baixas quantidades nos tecidos normais. Ex: CEA Antgenos Carcinoembrionrios e AFP Alfafetoprotena. Podem ser usados como marcadores tumorais. i. CEA: ptn de aderencia, promove a ligao entre as cels tumorais. expresso em altas concentraes nas cels do intestino, figado e pancreas durante os 6 primeiros meses de gestao. Sua expressao est aumentada em canceres de mama, colon, pancreas e estomago e em condies no neoplasicas como inflamao cronica intestinal ou heptica. ii. AFP: na vida adulta substituida pela albumina. Pode estar aumentada em carcinoma hepatocelular, tumores de cels germinativas e ocasionalmente em cancer gastrico e pancretico. Pode estar aumentada na cirrose heptica. 5. ANTGENOS GLICOLIPIDEOS E GLICOPROTENAS a. Formas anormais de glicoptns e glicolipideos de superfcie so expressas em altos nveis e podem ser utilizados como marcadores diagnsticos e alvos das terapias. Ex: Gangliosdeos e Mucinas.

6. ANTGENOS DE DIFERENCIAO TECIDO-ESPECFICOS a. Os tumores expressao molculas que estao normalmente presentes nas celulas de origem. So importantes como alvos potentes para a imunoterapia e identificao do tecido de origem dos tumores. Respostas Imunolgicas contra tumores:
Tanto natural quanto adquirida.

1. RESPOSTAS IMUNOLGICAS NATURAIS A TUMORES a. Clulas NK: i. Alguns tumores tm a expresso de MHC-1 reduzida. As cels NK destroem estas celulas tumorais. Pq o MHC-1 fornece os sinais inibitrios pra cels NK. ii. Alguns tumores expressam ligantes para o recptor ativador NKG2D nas NK. iii. NK so direcionadas a cels tumorais revestidas por IgG pelos FcRIII. iv. NK respondem ativamente a citocinas e a capacidade tumoricida. Ex: IL-2 b. Macrfagos: i. Qndo ativados podem destruir cels tumorais com eficiencia do que destroem as celulas normais. ii. Podem ser ativados pelo reconhecimento direto de ags na superfcie tumoral ou pelo INF- produzido por cels T especficas para o tumor. iii. Mecanismos de destruio: enzimas lisossomicas, ROS e NO iv. Produzem TNF que induz trombose nos vasos sanguineos tumorais. 2. RESPOSTAS IMUNOLGICASD ADQUIRIDAS A TUMORES a. Linfcito T: i. O principal mecanismo de imunidade tumoral a destruio das cels tumorais pelo CTLs CD8+. ii. Destroem ptns virais ou mutadas associadas ao MHC-1 iii. Podem exigir apresentao cruzada por APCs profissionais. 1. As APCs expressam co-estimuladores capazes de fornecer os sinais necessrios p a diferenciao de cels TCD8+ em CTLs antitumorais. 2. As APCs expressam MHC-II que podem apresentar ags tumorais internalizados pra os LTCD4+, que podem fornecer citocinas para ativao dos CTLs efetores e podem forncecer citocinas como INF- e TNF que podem a expressa do MHC-I pelas celulas tumorais. b. Anticorpos: i. Podem destruir por meio da ativao do complemento ii. Por meio da citotoxidade dependente de acs mediada por cels na qual os macrofagos portadores de FcR ou as cels NK medeiam a destruio. Evaso das respostas imunolgicas pelos tumores:
Evaso do tumor Imunogenicidade diminuda = edio do tumor.

1. ANTGENOS TUMORAIS PODEM INDUZIR TOLERANCIA IMUNOLGICA ESPECFICA a. Ocorre quando os ags tumorais so ags proprios encontrados pelo SI em desenvolvimento. b. Ocorre quando as celulas tumorais apresentam seus ags de uma forma tolerogenica. Os ags tumorais podem ser apresentados as celulas T do hospedeiro por APCs que induzem tolerancia nas celulas T, em parte como resultado de interaes entre B7 e CTLA-4.

2. AS CELS T REGULADORAS PODEM SUPRIMIR RESPOSTAS DAS CELULAS T AOS TUMORES a. O n de cels T reguladoras est aumentado em individuos que apresentam tumores e estas podem ser idenficifacas do infiltrados celulares em certos tumores. 3. TUMORES PERDEM A EXPRESSAO DE AGS QUE PROVOCAM RESPOSTAS IMUNOLGICAS a. A expresso de MHC-1 pode estar diminuida. b. Protenas da maquinaria de processamento de ags podem estar diminudas c. So adaptaes dos tumores que em resposta as pressoes seletivas da imunidade 4. TUMORES PODEM NO INDUZIR OS CLTs PQ A MAIORIA DAS CELS TUMORAIAS NO EXPRESSA CO-ESTIMULADORES OU MOLCULAS DO MHC-II a. Portanto, a induo de respostas de cels T especficas para o tumor quase sempre requer apresentao cruzada por cels dendrticas que expressam coestimuladores e MHC-II. b. Cels tumorais infectadas por B7-1 e B7-2 so capazes de provocar fortes respostas imunolgicas mediadas por celulas 5. PRODUTOS DE CELULAS TUMORAIS PODEM SUPRIMIR REPOSTAS IMUNOLGICAS ANTITUMORAIS a. TFG- Inibe a proliferao e as funes efetoras de linfcitos e macrofagos b. Alguns tumores expressam FasL apoptose dos leuccitos. c. Os ags de superfcie celular em tumores podem estar escondidos do sistema imunolgico por molculas do glicoclice Mascaramento antitnico. Imunoterapia para os tumores:
As terapias atuais contra o CA se baseiam em medicamentos que destroem as cels que se dividem ou bloqueiam a divisao celular, efeitos graves nas celulas normais em proliferao. Respostas imunolgicas a tumores podem ser especficas pra ags tumorais e no irao causar danos maior parte das celulas normais. Imunoterapia tratamento mais especfico, que visa potencializar a fraca RI contra os tumores (Imunidade ativa) ou administar acs ou cels T especficos para o tumor (imunidade passiva).

1. ESTIMULAO DAS RESPOSTAS IMUNOLGICAS ATIVAS DO HOSPEDEIRO AOS TUMORES a. A imunizao de indivduos portadores de tumor com cels tumorais mortas ou ags tumorais (canditados a vacinas tumorais) RI aumentada contra o tumor. i. Tentativas utilizando-se cels dentrticas purificadas dos pacientes incubadas c/ ags tumorais ou transfectadas c/ genes codificadores desses ags e c/ injeo de plasmdeo contendo DNAcomplementar codificador de ags tumorais. ii. Esses mtodos de imunizao n so aplicaveis a ags exclusivos de nico tumor, pois iriam exigir a identificao de ag de cada tumor. Por sua vez so aplicados a ags tumorais compartilhados por muitos tumores. iii. Os tumores induzidos por virus podem ter seu desenvolvimento bloqueado pela imunizao preventiva com ags virais ou vrus vivos atenuados. b. A imunidade contra tumores mediada por clulas pode ser aumentada pela expressao de citocinas e co-estimuladores em cels tumorais e pelo tratamento de indivduos portadores de tumor com citocinas que estimulam a proliferao e diferenciao de LT e NK. i. Cels tumorais transfectadas com genes B7 induzem a imunidade protetora contra cels tumorais no modificadas.

ii. A produo local de citocinas pode intensificar as respostas das celulas T contra os ags tumorais, e tumores que expressam citocinas podem atuar como vacinas tumorais eficientes. iii. Citocinas diferentes podem estimular imunidade antitumoral por mecanismos diferentes:
Citocina
Interleucina -2 Interferon TNF Interleucina 12 GM-CSF

Rejeio tumoral em animais

Sim No Apenas com administrao local Varivel No

Ensaios Clnicos
Melanoma, CA renal, de colon; sucesso limitado (taxa da resposta >15%) Aprovado para melanoma Sarcoma, melanoma (perfuso de membro isolado) Experiencias de toxididade (fase I) em melanoma, outros Em uso de rotina para promover recuperao da medula ssea

Toxicidade
Permeabilidade vascular, choque, edema pulmonar Febre, fadiga Sndrome do choque sptico Funo heptica anormal Dor ssea

c. Bloqueamento das vias inibitrias pra promover imunidade tumoral: Anticorpo anti- CTLA-4. Complicaes: doenas auto-imunes. d. Estimulao inespecfica do SI. 2. IMUNOTERAPIA PASSIVA PARA TUMORES COM CELULAS T E ANTICORPOS a. Terapia celular adotiva: transferencia de cels imunolgicas cultivadas com reatividade antitumoral para um paciente portador de tumor. Ex: LAK e CTLs b. Efeito Enxerto-versus-Leucemia: Administrao de cels T alorreatiavas juntamente com transplantes de cels tronco hematopoticas. c. Terapia com Anticorpos anti-tumorais: atuam da mesma forma, opsonizao, fagocitose, ativao do complemento e vo alm, alguns podem ativar a apoptose intrnseca da celula tumoral. Acs especficos para tumor podem ser acoplados a molculas txicas, radioistopos e drogas antitumorais para promover a distribuio desses agentes citotxicos especificamente para os tumores. A especificidade do ac deve ser tal para que ele no se ligue a cel no tumoral. Anticorpos anti tumorais so usados para remoo de celulas cancerosas da medula ssea antes de transplante de medula autlogo. Anticoropos que bloqueiam o receptor de fator de crescimento epidermico estao aprovados para o tratamento de tumores colorretais. O papel do sistema imunolgico na promoo do crescimento tumoral: A Inflamao cronica um fator de risco para muitos tumores em diferentes tecidos. Alguns canceres assiciados a infeces so considerados um resultado indireto dos efeitos carcinogenicos dos estados inflamatrios cronicos que so induzidos pelos organismos infeciosos. A ativao cronica das celulas imunes naturais, notadamente macrofagos, caracterizada por angiogenese e remolelao tecidual, ambas as quais favorecem a formao de tumor; as celulas imunes naturais tb podem contribuir para a formao de tumor ao produzirem radicais livres que causam dano ao DNA e levam a mutaes nos genes supressores tumorais e oncogenes. Alguns dados sugerem que mastcitos, neutrofilos e macrofagos secretam fatores soluveis que promovem a progressao do ciclo celular e sobrevivencia da celulas tumorais. O sistema imune adquirido age indiretamente na tumorignise ao potencializar as aes do sistema imune natural.