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Tratando cncer metasttico com nanotecnologia

As etapas da metstase

Nanotecnologia para o tratamento do cncer

Cncer de ovrio e sarcoma de Kaposi

Cncer de mama metasttico

O que se espera da nanotecnologia:

Direcionamento
Deteco precoce (tcnicas de imagem mais sensveis) Trfico de partculas

Abordagens teraputicas baseadas em nanomateriais


Potencial para combinar mltiplas funes teraputicas

Tecidos especficos Atingir compartimentos subcelulares particulares Clulas malignas em circulao

Espalhamento metasttico
O padro do fluxo sanguneo pode predizer as regies especficas de metstases em aproximadamente 2/3 dos cnceres

*Metstases com maior risco de vida

Direcionando NPs ao cncer metasttico


O direcionamento de NPs a stios de metstase inclui duas etapas:
Direcionamento primrio

Nanopartculas

rgo

Clulas metastticas

Direcionamento secundrio

Direcionamento primrio
Propriedades que afetam a biodistribuio e direcionamento de NPs Tamanho da partcula

Carga de superfcie
Propriedades mecnicas e qumicas Rota de administrao

Direcionamento primrio
Crebro
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Barreira Hematoenceflica: grande obstculo na entrega de NPs ao SNC Estratgias de direcionamento:


NPs com tamanho inferior a 15 nm (a eficcia da captao diminui exponencialmente com o tamanho);
Modificao da superfcie (unidades lipoflicas que se ligam ApoE ou anticorpos monoclonais especficos receptores da BHE);

Estudos tem explorado a capacidade de alguma clulas em infiltrar o crebro para auxiliar em stios de doena

Direcionamento primrio
Ndulos linfticos

Uma das rotas mais importantes de


espalhamento metasttico
\

Principal estratgia de direcionamento


Ligao de NPs receptores de superfcie de leuccitos

Outras rotas de administrao


Intrapulmonar (Choi et al., 2010)
Subcutnea (Reddy et al., 2007)

Direcionamento primrio
Fgado
solo amigvel para as clulas do cncer NPs devem atravessar as fenestras que esto presentes no endotlio do fgado
Principal estratgia de direcionamento:
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Revestimento da superfcie da NP com ApoE ou com carboidratos (GalNAc )

Cervantes et al., 2011


Estudo de fase I em andamento tratamento de cncer de fgado e metstases com NPs lipdicas contendo siRNAs

Direcionamento primrio
Efeito de permeabilidade e reteno aumentada (EPR)

Direcionamento primrio
Pulmes
Estratgias de direcionamento
Inalao: partculas aerozolizadas, de baixa densidade e em tamanho na escala micron (5um) retidas nos pulmes por perodos de tempo prolongados Administrao i.v.: mais eficiente com NPs catinicas e maiores que 300 nm

Sarfati et al., 2010


NPs administradas via i.v. direcionadas receptores de lamnina que esto superexpressos em metstase de melanoma residente em pulmes de camundongos

Direcionamento primrio
Ossos
Degradao ssea: fraturas, hipercalemia e compresso de nervos; Estratgias de direcionamento so escassas
Alvo mais estudado: hidroxiapatita

Bifosfonato tem mostrado aumentar o acmulo de NPs nos ossos (Hengst et al., 2007)
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Direcionamento secundrio
Requer uma especificidade qumica que permite s NPs se ligarem unidades nicas que esto presentes nas clulas do cncer Estratgia mais usada: Anticorpos
Ex.: I-tositumomab para tratamento de linfoma folicular

Outras alternativas:
cido flico
Peptdeos Aptmeros PNAs

Direcionamento secundrio
Uma vez internalizadas pelas clulas, como evitar a destruio das NPs pelos lisossomos?
Se livrar do interior dos endossomos antes da sua fuso com os lisossomos Entrada nas clulas por vias no-lisossmicas (endocitose dependente de caveolina)

Teraputica com nanocarreadores

Teraputica com nanocarreadores


Agentes de entrega
NPs especficas para macrfagos NPs magnticas
NPs de ouro Nanotubos de carbono

Partculas de slica Vrus de plantas modificadas


Nanodiamantes DNA origami

Teraputica com nanocarreadores


PLGA- poli (cido ltico-co-gliclico): incorporam drogas hidrofbicas (FDA) Micelas polimricas: drogas hidrofbicas Nanopartculas polimricas: com efeito clula mochila
Lipdios: entrega direcionada de ambas teraputica solvel e insolvel em gua

Nanopartculas de ouro: usadas para terapias de termoablao: respondem luz near-infrared.

Resposta biolgica aos nanomateriais


Pr-requisitos para uma terapia eficaz do cncer biodistribuio, compatibilidade e degradao na circulao Partculas com carga de superfcie positiva ativa a via clssica Partculas com carga de superfcie negativa ativa a via alternativa

Nveis mais baixos de PEG via clssica


Graus mais elevados de PEG ativao de moderada a via da lectina Quanto > NP > o grau de opsonizao

Biocompatibilidade abordagem biomimtica


Toxicidade est sob investigao tamanho dos ligantes, carga e revestimento. NPs de ouro difcil degradao in vivo e podem acumular-se nos rgos

Diagnstico e deteco
Deteco de metstases linfonodais em pacientes com melanoma - NPs de slica para PET NPs com dupla modalidade- NPs de xido de ferro para PET e imagens de ressonncia magntica NPs usadas como agentes de contraste na tomografia computadorizada. Ex: NP perfluorocarbono

NPs usadas para a imagem da microestrutura do tecido e para delinear margens do tumor - tomografia de coerncia ptica (OCT)

Diagnstico e deteco
NPs usadas na resseco cirrgica, identificar as clulas cancerosas no sangue e para detectar as sub-regies do tumor original

NPs fluorescentes usadas para rastrear clulas metastticas e para diferenciar as clulas tumorais em subpopulaes heterogneas in vivo
Biomarcadores: microRNA-141 e antgeno carcinoembrionrio (marcadores prognsticos para o cncer colorretal metasttico). Sarcosina - cncer de prstata metasttico

Nanotecnologia anti-metasttica: o futuro


Necessrias novas estratgias Potencial da nanotecnologia para combater a disseminao do cncer

Desenvolver mtodos para direcionamento de NPs para stios metastticos (osso, crebro e microambiente do tumor).