Caractersticas que determinan la Absorcin de un frmaco 1.- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco.

Comprende el peso molecular que condiciona el tamao de la molcula, la liposolubilidad y su carcter cido o alcalino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ionizacin. De estos factores depende el mecanismo por el cual se produce la absorcin (difusin pasiva, filtracin y transporte activo) y la velocidad con la que se realiza. 2.- Caractersticas de la preparacin farmacutica. Para que el frmaco se absorba debe estar disuelto. La preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se libera, se disgrega y se disuelve. Algunas caractersticas son: la formulacin (solucin, polvo, cpsulas o comprimidos), el tamao de las partculas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricacin. 3.- Caractersticas del lugar de absorcin. Dependen de la va de administracin (oral, intramuscular o subcutnea). En general, la absorcin ser tanto ms rpida cuanto mayor sea el contacto con la superficie de absorcin. Algunas de stas caractersticas son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguneo que mantiene el gradiente de concentracin; en la administracin oral, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal, y en la administracin intramuscular o subcutnea, los espacios intercelulares. 4.- Eliminacin presistmica y fenmeno de primer paso. Por cualquier va que no sea la intrasvascular, puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica. Por va oral, un frmaco puede eliminarse por las heces antes de que se complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del pH cido del estmago o de las enzimas digestivas, y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal. Una vez absorbido, el frmaco puede metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hgado (primer paso heptico) o en los pulmones antes de llegar a la circulacin sistmica. El 90% del metabolismo intestinal se produce mediante la accin enzimtica que utiliza el citocromo P-450 en su isoforma CYP3A4. Adems, la absorcin de un frmaco puede ser reducida por las glucoprotenas P o MDR1 de la membrana luminal del epitelio intestinal que bombean el frmaco fuera de la clula epitelial y lo reenvan a la luz intestinal antes de que pase a la sangre. Se entiende por primer paso heptico la metabolizacin del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hgado a travs de la vena porta y que se metaboliza en l antes de llegar a la circulacin sistmica. La fraccin de extraccin heptica es la fraccin del frmaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso por el hgado. Los frmacos con primer paso heptico suelen metabolizarse mediante el CYP3A4 y el CYP2D6, y poseen una fraccin de extraccin alta, mayor de 0,7, lo que significa que menos del 30% de la dosis absorbida alcanzar la circulacin sistmica. La eliminacin presistmica explica la baja biodisponibilidad de algunos frmacos a pesar de que su absorcin gastrointestinal sea completa; por ejemplo, la biodisponibilidad oral del propranolol y del verapamilo puede ser del 10% a pesar de que su absorcin intestinal es superior al 90%. Tambin explica que la dosis por va oral deba ser notablemente mayor que aquella por va intravenosa.

Vas de Administracin de Medicamentos 1.- Vas enterales. 1.1.- La absorcin del frmaco por va oral depende de forma muy importante de la preparacin farmacutica (medicamento) que condiciona los procesos de disgregacin y disolucin. La absorcin se produce en el estmago, y especialmente en el duodeno, principalmente por difusin pasiva. Aunque, tericamente, deben absorberse mejor los cidos dbiles en el estmago y las bases dbiles en el intestino delgado, la mayor parte de la absorcin tiene lugar en el intestino delgado, ya que la mayor superficie de absorcin en este rgano compensa las diferencias derivadas del grado de ionizacin. Por lo tanto, el vaciamiento gstrico (2 a 10 horas) es un factor decisivo para el comienzo de la absorcin de los frmacos y la duracin del trnsito por el intestino delgado (unas 3 horas) para la cantidad absorbida. En el tubo digestivo tambin puede haber absorcin por transporte activo e, incluso, filtracin. La va oral es cmoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crnico. Requiere voluntariedad y capacidad de deglucin, y no debe utilizarse cuando el frmaco irrite la mucosa o el paciente est inconsciente, se haya sometido a una intervencin quirrgica o presente vmitos que contraindiquen esta va. Los preparados con cubierta entrica evitan la disolucin en el estmago y retrasan el comienzo de la absorcin, pero no su velocidad. Los preparados de liberacin mantenida enlentecen la absorcin y permiten reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasmticas o el nmero de tomas al da para mejorar el cumplimiento teraputico. Habitualmente estn formados por una matriz a la que se une fuertemente el frmaco y de la que se va liberando lentamente conforme se produce la absorcin. Tambin hay cpsulas cuya pared deja entrar osmticamente el agua desde la luz intestinal empujando lentamente el frmaco hacia el exterior a travs de un fino orificio. 1.2.- Va sublingual. En esta,el frmaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa sublingual, accediendo por la vena cava a la aurcula derecha. Al evitar su paso intestinal y heptico se consigue un efecto ms rpido e intenso que es til en situaciones agudas como el tratamiento de una crisis anginosa con nitroglicerina. 1.3.- La va transmucosa utiliza el mismo principio: el frmaco permanece en la boca como un caramelo y se absorbe a travs de la mucosa. 1.4.- La va rectal es ms incmoda que la va oral y la absorcin puede ser errtica, lenta e incompleta. Se utiliza para administrar frmacos que producen irritacin gastrointestinal, son destruidos por el pH cido del estmago o las enzimas digestivas, tienen un olor o sabor desagradables, o para evitar parcialmente el primer paso heptico. Tambin se utiliza como una alternativa a la va oral en pacientes con vmitos, inconscientes o quirrgicos. 2.- Vas parenterales. 2.1.- Va Intravenosa. Es de eleccin en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de la accin y la precisin de las concentraciones plasmticas que se alcanzan, al no depender de los procesos de absorcin ni de los factores que pueden alterarlos. Tambin permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volmenes. Sus

inconvenientes son la dependencia de personal especializado, la posibilidad de reacciones graves (especialmente cuando la administracin es muy rpida y se alcanzan altas concentraciones) y el peligro de embolia e infecciones. 2.2.- Va intraarterial. Se utiliza para realizar arteriografas y para alcanzar altas concentraciones locales, por ejemplo, para eliminar un cogulo que obstruye alguna rama de las arterias coronarias. 2.3.- Va intramuscular. Se emplea para la administracin de frmacos que por va oral se absorben mal, son degradados por va oral, o tienen un primer paso heptico muy importante. Tambin puede utilizarse para asegurar el cumplimiento teraputico o como una opcin a la va oral y/o rectal en pacientes quirrgicos o con vmitos. Los preparados de absorcin mantenida (depot o retard) liberan el frmaco lentamente, consiguiendo un efecto ms prolongado. Tambin puede utilizarse para conseguir un efecto ms rpido, ya que la rica vascularizacin del msculo permite una rpida absorcin en 10-30 minutos, pero en algunos casos la absorcin intramuscular es lenta y algunos frmacos precipitan al pH fisiolgico del tejido muscular. La absorcin intramuscular puede ser distinta entre diferentes msculos, por ejemplo,deltoides y glteos, y puede resultar lenta cuando hay hipoperfusin o estasis sangunea. 2.4.- Va subcutnea. El flujo sanguneo es menor que en la va intramuscular, por lo que la absorcin es ms lenta. Disminuye cuando hay hipotensin, vasoconstriccin por fro o administracin simultnea de vasoconstrictores, y aumenta cuando hay vasodilatacin producida por el calor o cuando se administran junto con hialuronidasa. Existen preparados de absorcin lenta, como las bombas osmticas comentadas para la va oral, que pueden implantarse bajo la piel y proporcionar niveles mantenidos durante tiempos muy prolongados, como sucede con los anticonceptivos subcutneos. Por esta va tambin se pueden utilizar bombas de infusin, cuya velocidad se puede adaptar a las necesidades del paciente. 3.- Otras vas. 3.1.- Va drmica. Se utiliza en forma de cremas o pomadas para el tratamiento local de afecciones de la piel. Los frmacos liposolubles difunden bien, pero si el frmaco es hidrosoluble y la afeccin est en las capas profundas de la piel, llegar mejor por otras vas. Tambin se emplea en forma de parches para la administracin mantenida de frmacos con efectos sistmicos. Esta va evita el primer paso heptico y las fluctuaciones de las concentraciones plasmticas, permite retirar el frmaco cuando se desee, prolonga la duracin de la accin y mejora el cumplimiento teraputico. La absorcin cutnea es menor cuando la piel es gruesa o est expuesta a la intemperie. Por la piel se absorben diversos txicos como solventes orgnicos o preparados rganosfosforados. 3.2.- Va nasal. Es til para el tratamiento local de la rinitis y la congestin nasal, pero tambin se emplea para la administracin sistmica de frmacos, como ocurre con algunas hormonas peptdicas. 3.3.- Vas epidural, intratecal e intraventricular. Estas vas se utilizan para hacer llegar al sistema nervioso central frmacos que atraviesan mal la barrera hematocerebral y para conseguir concentraciones elevadas en reas localizadas como las races

espinales. En la administracin epidural se inyecta el frmaco en el espacio epidural que queda entre el ligamento amarillo y la duramadre, de donde difundo al espacio subaracnoideo, la vaina de las races nerviosas y los vasos. En la intratecal se inyecta el frmaco en el espacio subaracnoideo donde se encuentra el lquido cefalorraqudeo y de donde difunde al sistema nervioso central o a los espacios y las vainas de las races nerviosas. Por va intraventricular se consiguen mayores concentraciones cerebrales que por va intratecal. A parte de la mayor dificultad tcnica, estas vas tienen riesgo de neurotoxicidad e infecciones. 3.4.- Va inhalatoria. Se utiliza principalmente para la administracin de frmacos que deban actuar localmente en el tracto respiratorio. El acceso al lugar de accin depende de la tcnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del tamao de las partculas (por encima de 20 micras se depositan en la orofaringe y vas respiratorias altas, y por debajo de 1 micra no se deposita) y de la existencia de obstruccin bronquial que dificulte el acceso del aerosol. Algunos frmacos administrados por esta va pueden provocar broncoconstriccin y el uso de nebulizadores conlleva el riesgo de infecciones. Esta va se utiliza tambin para administrar gases, como es el oxgeno, y anestsicos voltiles. Por esta va acceden txicos al organismo como derivados del tabaco, lquidos voltiles, contaminantes y alergenos. 3.5.- Vas conjuntival, uretral, vesical y vaginal. Se utilizan para actuar localmente sobre las respectivas mucosas, y la va intraperitoneal para dilisis en casos de insuficiencia renal e intoxicaciones. En el siguiente cuadro se resumen las caractersticas ms importantes de las principales vas: Va Modelo de Absorcin Utilidad Especial Limitaciones y Precauciones

til en urgencias Mayor peligro de efectos Se evita la extremas. Permite el adversos. Por lo general es absoricin ajuste de las dosis. indispensable inyectar Intravenosa enteral. Posibles Suele necesitarse en lentamente las soluciones. No es efectos caso de medicamentos til en caso de soluciones inmediatos protnicos y pptidos de oleosas o sustancias insolubles. alto peso molecular. Rpida, si se usa Adecuada para algunas No es eficaz para administrar solucin acuosa. suspensiones insolubles cantidades grandes de Lenta y Subcutnea y la implantacin de medicamentos. Posible dolor o sostenida en grnulos slidos necrosis, por sustancias preparados de (pellets) irritantes. liberacin lenta. No puede utilizarse esta va Rpida, si se usa til para frmacos en durante el uso de solucin acuosa. volmenes moderados, anticoagulantes. Puede Lenta y Intramuscular vehculos oleosos y complicar la interpretaci{on de sostenida en algunas sustancias algunos estudios dignosticos preparados de irritantes. (Por ejemplo, el de cinasa de "depsito". creatina). Oral Varable, Es la va ms cmoda y Requiere colaboracin del

depende de barata, y por lo comn paciente. La disponibilidad muchos factores la ms innocua. puede ser irregular e incompleta (vase el texto) en el caso de frmacos poco solubles, de absorcin lenta, inestables o que son metabolizados extensamente por el hgado, el intestino o ambos rganos. Cintica de Absorcin La cintica de absorcin cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin sistmica y engloba los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, disolucin, absorcin propiamente dicha y eliminacin presistmica. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran. Velocidad de absorcin y cantidad absorbida La velocidad de absorcin, es decir, el nmero de molculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorcin y del nmero de molculas que se encuentren en solucin en el lugar de absorcin. La constante de absorcin (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,05 h-1 indica que en una hora se absorber aproximadamente el 5% de las molculas en disolucin que estn disponibles para absorberse. La semivida de absorcin (T1/2) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorcin; T1/2 = 0,693 / Ka Por lo tanto, cuanto ms rpida sea la absorcin de un frmaco, mayor ser su constante de absorcin y menor su semivida de absorcin. Tipos de cintica de absorcin La absorcin puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0 (orden cero). En la absorcin de orden 1, la velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de frmaco que queda por absorberse, y por lo tanto, el nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye de forma exponencial en el tiempo. La curva que describe este proceso puede representarse como una recta si se representan las concentraciones en una escala semilogartmica, siendo la constante de absorcin la pendiente de dicha curva. Es caracterstica de la mayora de las formas farmacuticas en las que la totalidad de las molculas administradas estn inicialmente disponibles para absorberse, disminuyendo a medida que se van absorbiendo. En la absorcin de orden 0, el nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante toda o la mayor parte del tiempo de absorcin. Ocurre, por ejemplo, con la administracin de gases anestsicos, los preparados de

absorcin mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos, y los preparados orales de liberacin lenta, en las que el nmero de molculas disponibles para la absorcin no disminuyen con el tiempo, ya que las molculas absorbidas son repuestas desde el depsito. Cuando un frmaco se administra por va intravascular no hay absorcin, por tanto la cantidad de frmaco en la circulacin sistmica es igual a la cantidad administrada, mientras que por las otras vas puede ocurrir absorcin. En todo caso el fenmeno de absorcin y la presencia del frmaco en la circulacin sistmica puede representarse grficamente como el rea bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmticas (ver figura 2). Esta rea suele calcularse por diversos mtodos a partir de las concentraciones plasmticas obtenidas a diferentes tiempos. Por las vas de administracin en las que ocurre absorcin es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparacin farmacutica y a la eliminacin presistmica. La fraccin de absorcin biodisponible (f) es la fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica en forma inalterada y se obtiene dividiendo el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular (ABCev) por la obtenida por va intravascular (ABCiv), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada va y el aclaramiento (CL) del individuo. Cuando la comparacin de las reas se realiza en el mismo paciente y la dosis por va extravascular es igual a la intravenosa, la fraccin absorbida se calcula mediante la siguiente frmula: F =ABCev / ABCiv As pues, la cantidad absorbida por va extravascular ser el producto de la dosis administrada por la fraccin de absorcin correspondiente a la forma farmacutica y a la va de administracin utilizadas: Cantidad absorbida = D x f Biodisponibilidad La Biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada del mismo que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no slo de los procesos de absorcin propiamente dichos, sino tambin de los procesos de liberacin de la forma farmacutica y de la eliminacin presistmica. La Biodisponibilidad de un frmaco tiene mayor inters clnico que su absorcin propiamente dicha y es habitual referirse a la absorcin de un frmaco cuando se describe realmente su Biodisponibilidad. La cantidad absorbida suele valorarse mediante el ABC de concentraciones plasmticas y la f, y la velocidad de absorcin por la forma de esa curva expresada por la concentracin mxima (Cmx) y el tiempo en que se alcanza (Tmx). La Biodisponibilidad depende crticamente de la va de administracin y de la forma farmacutica utilizada, pero puede variar de unos individuos a otros, especialmente cuando haya factores que alteren la absorcin. La Biodisponibilidad absoluta se estima comparando el ABC de una formulacin extravascular con la de la va intravenosa y la

Biodisponibilidad relativa con la de una formulacin extravascular de referencia. (Ver figura 2). Un medicamento genrico puede fabricarse cuando termina la patente del original; son ms baratos porque no necesitan demostrar que el frmaco es eficaz y seguro (desarrollo del medicamento), pero deben demostrar una Bioequivalencia farmacocintica. Para que dos formulaciones, o una formulacin original y la de un genrico, se consideren bioequivalentes deben compararse las ABC de ambos preparados y demostrar que producen ABC, Cmx y Tmx estadsticamente similares (+- 20%) y, en pacientes tratados crnicamente, deben permitir cambiar de un preparado a otro sin que cambie el nivel estable. La Bioequivalencia teraputica implica una valoracin de la eficacia y la tolerabilidad. Factores que alternan la Absorcin Las diferencias en la absorcin de frmacos dependen principalmente de la preparacin farmacutica y de la va de administracin (ver figura), pero puede ser alterada por otros factores. 1.- Fisiolgicos. En el recin nacido, especialmente en el prematuro, durante el embarazo y en el anciano puede haber alteraciones de la absorcin tanto por va oral (debido a alteraciones en el pH y en la motilidad intestinal), como por va intramuscular o subcutnea por alteraciones del flujo sanguneo. La absorcin de los frmacos por va oral puede alterarse en presencia de alimentos o de algn componente concreto de los alimentos como las grasas. Los alimentos slidos retrasan el paso de los medicamentos del estmago al duodeno, y, por lo tanto, el comienzo de su absorcin. Adems pueden reducir la velocidad de absorcin y la cantidad absorbida, pero tambin pueden no alterarla e incluso aumentarla. 2.- Patolgicos. La absorcin oral puede alterarse cuando hay vmitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteran el vaciamiento gstrico, el trnsito intestinal o la superficie de absorcin. Por va intramuscular son importantes las alteraciones que produce la insuficiencia cardiaca y el choque hemodinmica por reduccin del flujo sanguneo. 3.- Latrognicos. Hay numerosas interacciones que pueden afectar la absorcin, directamente por formacin de precipitados que impiden la absorcin, o indirectamente por producir cambios en el pH, el vaciamiento gstrico, el trnsito intestinal o el flujo sanguneo. Tambin hay frmacos que modifican la actividad de la glucoproteina P intestinal, como sucede con la amiodarona, la quinidina y el verapamilo, que aumentan los niveles sricos de digoxina (que es un sustrato de la P-1Xa protena) porque inhibe la glucoproteina P intestinal. Conclusiones La absorcin denota la rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administracin, y el grado en que lo hace. Es un paso esencial en la farmacocintica cuando se administran medicamentos por todas las vas, excepto la intravascular. La biodisponibilidad es el parmetro farmacocintica ms idneo para cuantificar la absorcin y el que tiene mayor importancia en la prctica clnica.