ACIDO ARAQUIDONICO Y RADICALES LIBRES: SU RELACIN CON EL PROCESO INFLAMATORIO LIC.

MIRTHA COMPANIONI GSQUEZ RESUMEN

Las especies reactivas del oxgeno (ERO) pueden inducir daos en diferentes tejidos al producir la peroxidacin lipdica de las membranas, fenmeno implicado en la fisiopatologa de muchas enfermedades. Durante los eventos hipxicos se incrementa la produccin de ERO, mecanismo en el cual juegan un papel preponderante la xantina oxidasa y las clulas del sistema retculo endotelial; los leucocitos polimorfonucleares posibilitan la formacin de sustancias derivadas del cido araquidnico que se involucran en el desarrollo de la lesin inflamatoria en el tejido daado. El cido araquidnico se libera de los fosfolpidos de membrana catalizado por la fosfolipasa A2 cuya actividad se incrementa, entre otras, durante situaciones de isquemia. Este da lugar a compuestos de gran actividad biolgica que en su metabolismo generan a su vez nuevas ERO, todo lo cual nos hace concluir en la estrecha relacin del cido araquidnico con el dao celular y el proceso inflamatorio. Palabras clave: RADICALES LIBRES. ACIDOS ARAQUIDONICOS/farmacocintica. INFLAMACION/etiologa. IN VITRO. En el organismo humano se generan especies reactivas derivadas del oxgeno (ERO) producto de la reduccin parcial del oxgeno molecular, las cuales participan en la fisiopatologa de mltiples enfermedades, as como en los daos causados por eventos de isquemia/reperfusin durante el trasplante de rganos. Dentro de los sistemas generadores de ERO se encuentra la xantina oxidasa, que durante eventos hipxicos pasa de su forma deshidrogenasa a su forma oxidasa, liberando radical superxido y perxido de hidrgeno como productos de su accin cataltica; su actividad se ve incrementada una vez comenzado el dao hstico y tiene gran relacin con el dao endotelial pues se ha comprobado que esta enzima es la fuente principal de ERO en dicho tejido. Se conoce que en el tejido daado los leucocitos polimorfonucleares activan la produccin de ERO a travs de la enzima NADPH oxidasa asociada a su membrana. Este mecanismo de activacin an no est del todo esclarecido,6 pero se plantea que est relacionado con la sntesis de metabolitos del cido araquidnico y de otras molculas que median la migracin y adhesin de leucocitos polimorfonucleares al endotelio vascular. De tal forma los polimorfonucleares y el endotelio activado, adems de generar ERO producen agentes proinflamatorios como son los leucotrienos y prostanoides derivados del cido araquidnico, el factor activador de plaquetas y las interleuquinas. Las ERO producen a su vez peroxidacin de los lpidos de membrana, factor que es determinante en el mecanismo del dao endotelial. Asimismo se producen modificaciones de las protenas (enzimas, receptores, protenas formadoras de canales) asociadas a estos lpidos, lo cual provoca trastornos de los sistemas de transporte con aumento de permeabilidad para algunos elementos que, como el calcio, producen activacin de la fosfolipasa A2

El cido araquidnico se encuentra formando parte de la estructura de los fosfolpidos de membrana, esterificado a la posicin Sn-2. La concentracin de cido araquidnico libre es muy baja, menor de 10-6 Molar, de manera que el primer paso en su metabolismo consiste en su liberacin de los fosfolpidos de membrana, catalizado por la fosfolipasa A2. Esta reaccin enzimtica se estimula en estados que pueden ser fisiolgicos o patolgicos.

ESTIMULOS PARA ARAQUIDONICO

LA

LIBERACION

DEL

ACIDO

Especficos: son estmulos fisiolgicos ante los cuales se libera cido araquidnico de la posicin Sn-2; stos pueden ser hormonales (angiotensina, bradiquinina, epinefrina) o proteicos (trombina, complejo Ag-Ac). Inespecficos: se producen en condiciones patolgicas ante las cuales se observa un aumento del cido araquidnico libre. En estas circunstancias se libera adems linoleato y oleato de la posicin Sn-2 (ejemplo: dao mecnico, isquemia, venenos activos sobre membranas, promotores de tumores y algunos ionforos del calcio). El cido araquidnico libre es precursor de la sntesis de compuestos de gran actividad biolgica, dentro de los cuales se encuentran las prostaglandinas (PG) y los tromboxanos (TX) que se obtienen en la va metablica de la ciclooxigenasa y los leucotrienos (LT) y las lipoxinas (LX) obtenidas bajo la accin de las lipooxigenasas. Se ha reportado adems un tercer mecanismo7 que conlleva a la peroxidacin no enzimtica del cido araquidnico por radicales libres del oxgeno dando lugar a la formacin de lpidos muy quimiotcticos: el anin superxido y los radicales hidroxilo son al parecer los radicales activos de esta conversin (figura). Al observar los estmulos inespecficos que conllevan a la liberacin del cido araquidnico, puede verse que stos generalmente se manifiestan en estados en los cuales se produce dao celular mediado por la accin de metabolitos reactivos del oxgeno. En experimentos en los cuales se logra isquemia por oclusin de la arteria coronaria en animales de laboratorio8 el metabolismo del cido araquidnico se incrementa con abundante produccin de leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos cuando los sistemas de defensa son seriamente deteriorados. Se sabe que existen reacciones del metabolismo del cido araquidnico que generan an ms radicales libres del oxgeno (por ejemplo, se conoce que los neutrfilos humanos responden a la administracin de lipoxinas formando el anin superxido), as como en la accin de la prostaglandina sintetasa se producen tambin radicales libres, todo lo anterior conduce a que el dao se incremente durante los eventos isqumicos. Se han realizado estudios durante la isquemia y reperfusin en el trasplante de rganos9 utilizando como modelo ratas a las cuales se les someti a trasplante de pncreas, donde se observ un aumento significativo de la actividad de la fosfolipasa A2 y de la concentracin de lipoperxidos concomitante con aumento de tromboxano B2 y prostaglandina F1a en el tejido despus del trasplante; cuando se suministr superxido dismutasa (SOD)

inmediatamente antes de la revascularizacin, se observ disminucin de estos efectos, lo que llev a la conclusin de que los radicales libres del oxgeno median la accin de la fosfolipasa A2 y la subsecuente formacin de derivados del cido araquidnico en el tejido trasplantado. Como se seal, las sustancias promotoras de tumores como los steres de forbol pueden estimular la actividad de la fosfolipasa A2; a su vez, en estudios realizados in vitro10 se ha observado que cidos grasos insaturados cis como el linolnico y el araquidnico pueden disminuir selectivamente la viabilidad de clulas de tumores. Estos cidos grasos tienen la facultad de aumentar la produccin de radicales libres, y a su vez inducen la muerte en las clulas tumorales; la capacidad del cido araquidnico de inducir este efecto fue correlacionada con la cantidad de peroxidacin lipdica que este cido graso puede inducir, medido por la prueba de TBA (cido tiobarbitrico). Estos resultados sugieren que la tumoricidad inducida por los cidos grasos insaturados es una accin dependiente de los radicales libres. Los derivados del cido araquidnico son compuestos biolgicos muy activos; las prostaglandinas y los tromboxanos son considerados hormonas locales que ejercen su accin en el lugar donde se sintetizan. Muchos de estos metabolitos se encuentran involucrados en el desarrollo del proceso inflamatorio a diferentes niveles, as por ejemplo el leucotrieno B4 provoca la agregacin de PMN, e induce su adhesin a clulas del endotelio vascular, comportndose como un potente quimiotctico. Existen otros compuestos con accin en la quimiotaxis durante el desarrollo de lesiones inflamatorias, como los hidroperxidos HETE y HPETE formados bajo la accin de la lipooxigenasa, y el hidroxiheptadecatrienato (HHT) formado bajo la accin de la tromboxano A2 sintetasa a partir de la prostaglandina (PGH2) Las prostaglandinas PGI2 PGD2 y PGE2 son importantes mediadores en la vasodilatacin inflamatoria con lo cual potencian el edema. El tromboxano TXA2 promueve la agregacin plaquetaria. Los leucotrienos C4, D4 y E4, conocidos inicialmente como sustancias de accin lenta de la anafilaxia, son mediadores de la broncoconstriccin en reacciones de hipersensibilidad y aumentan la permeabilidad vascular en la piel. Por otra parte se han detectado prostaglandinas y leucotrienos en lquidos y exudados de reacciones inflamatorias. Se conoce adems, que la accin antiinflamatoria de frmacos como la aspirina y la indometacina se debe a la inhibicin que producen sobre la ciclooxigenasa, que actan en la sntesis de prostaglandinas y que importantes agentes antiinflamatorios como los corticosteroides desarrollan su accin probablemente inhibiendo a la fosfolipasa que cataliza la liberacin del cido araquidnico de fosfolpidos de membrana. Todos estos hechos sustentan la participacin activa que tienen los metabolitos del cido araquidnico en el desarrollo del proceso inflamatorio, y que su accin a nivel celular est mediada por la participacin de radicales libres del oxgeno, tanto en la liberacin del cido

araquidnico, como en la produccin de mayor cantidad de estas especies reactivas durante su metabolismo, todo lo cual agudiza el dao tisular.