Curso de Farmcia Profa Barbara R. Geraldino de Andrade Lista de Toxicologia Estudo aplicado 1.

. O que se entende por toxicologia e quais so os seus objetivos? R: Toxicologia a cincia que estuda os efeitos nocivos das substncias sobre os organismos vivos, alm de avaliar os riscos dessas substncias para a sade humana. Tem como objetivo identificar os agentes txicos e os meios de intoxicao. 2. Quais as reas de atuao da toxicologia? Comente sobre cada uma delas. R: Toxicologia ambiental: estuda as aes e efeitos nocivos de substncias qumicas, geralmente de origem antropognica, no ambiente; Toxicologia ocupacional: estuda as substncias qumicas presentes no local de trabalho que possam oferecer risco sade do trabalhador; Toxicologia de alimentos: aplicada a alimentos e estuda os agentes txicos presentes no alimento, abrangendo substncias potencialmente txicas de origem natural, ou por adio ou contaminao em qualquer fase da produo; Toxicologia de medicamentos: estuda as reaes adversas de doses teraputicas dos medicamentos, bem como as intoxicaes resultantes de doses excessivas por uso inadequado ou acidental; Toxicologia social: estuda o efeito nocivo de substncias qumicas utilizadas sem finalidade teraputica, com repercusses individuais, sanitrias e sociais. 3. As reas da toxicologia podem ser estudas sob alguns aspectos distintos, classifique-os e comente sobre cada um deles. R: Toxicologia ambiental: estuda as principais fontes de contaminaes por poluentes que podem ser naturais, industrial/automotiva ou agrcola; Toxicologia ocupacional: verifica a concentrao do agente no ambiente de trabalho e compara com os limites de exposio estabelecido, tambm age sobre o trabalhador pela observao de sinais e sintomas ou realiza exames em material biolgico (urina, sangue); Toxicologia de alimentos: eles podem ser naturalmente txicos, contaminados, alterados ou adulterados; Toxicologia de medicamentos: analisa as circunstncias de intoxicao que podem ser por overdose, associao, interao ou multi-associao, reao adversa ou erro de prescrio (iatrogenia); Toxicologia social: analisa as substncias psicoativas que podem ser pertubadoras, depressoras ou estimulantes. 4. Quais as vias de exposio aos xenobiticos? R: Via de introduo, dose ou concentrao e frequncia. 5. Quando ocorre uma intoxicao interessante levar a embalagem para o hospital. Qual a finalidade? Para que se possa identificar qual dos componentes da frmula pode ter sido causador da intoxicao. 6. Com base no grfico abaixo, discuta a relao potncia-eficcia entre os trs frmacos ilustrados:

Neste quadro podemos ver que a metanfetamina mais potente que a anfetamina, j a cafena menos potente e menos eficaz que as outras 2. 7. O que um xenobitico? uma substncia qumica ou agente fsico capaz de causar dano a um sistema biolgico, alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de exposio. A maioria das substncias consideradas como agente txico so exgenas, sem papel fisiolgico conhecido e denominadas xenobiticos. 8. Quais so as fases da intoxicao? Comente sobre cada uma delas. Fase I Exposio: corresponde ao contato do agente txico com o organismo. Representa a disponibilidade qumica das substncias e passveis de serem introduzidas no organismo. Fase II Toxicocintica: consiste no movimento do agente txico dentro do organismo. composta pelos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo. Todos esses processos envolvem reaes mtuas entre o agente txico e o organismo, conduzindo disponibilidade biolgica (biodisponibilidade). Fase III Toxicodinmica: corresponde ao do agente txico no organismo. Atingindo o alvo, o toxicante ou o seu produto de biotransformao interage biologicamente causando alteraes morfolgicas e/ou funcionais, produzindo danos. Fase IV Clnica: caracterizada pelas manifestaes clnicas e/ou laboratoriais resultantes da ao txica. 9. Quais os fatores que influenciam na toxicidade, comente sobre cada um deles? Fatores ligados ao agente qumico; propriedade fsico-qumica (solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de partio leo/gua, pKa, tamanho molecular, estado fsico, etc.); impurezas e contaminantes; fatores envolvidos na formulao (veculo, adjuvantes). Fatores relacionados com o organismo; espcie, linhagem, fatores genticos; fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta; sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo; estado emocional, estado patolgico. Fatores relacionados com a exposio; via de introduo; dose ou concentrao. Fatores relacionados com o ambiente; temperatura, presso; radiaes; outros (luz, umidade, etc.). 10. O que se entende sobre reaes Idiossincrticas ou Idiossincrasias Qumicas? Reaes idiossincrticas: idiossincrasia o termo usado para descrever uma resposta inesperada anormal a uma droga, diferente da sua ao farmacolgica. Indivduos suscetveis apresentam deficincia gentica relacionada com o metabolismo da droga que somente se torna manifesta quando expostos ao medicamento. 11. Como pode advir o efeito crnico? Comente sobre os mecanismos.

O efeito crnico pode advir de dois mecanismos: Somatria ou Acmulo do Agente Txico no Organismo: a velocidade de eliminao menor que a de absoro, assim ao longo da exposio o AT vai sendo somado no organismo, at alcanar um nvel txico. Somatria de Efeitos: ocorre quando o dano causado irreversvel e, portanto, vai sendo aumentado a cada exposio, at atingir um nvel detectvel; ou, ento, quando o dano reversvel, mas o tempo entre cada exposio insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. 12. Comente sobre os efeitos imediato, retardado. Efeitos Imediatos ou agudos so aqueles que aparecem imediatamente aps uma exposio aguda, ou seja, exposio nica ou que ocorre, no mximo, em 24 horas. Em geral so efeitos intensamente graves. Efeitos crnicos so aqueles resultantes de uma exposio crnica, ou seja, exposio a pequenas doses, durante vrios meses ou anos. Efeitos retardados so aqueles que s ocorrem aps um perodo de latncia, mesmo quando j no mais existe a exposio. 13. O que voc entende por sinergismo? E antagonismo? Sinergismo - o tipo de interao na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. Quando os agentes so sinrgicos, a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergsticas, pois o sinergismo pode ter srios efeitos sobre a sade. Como exemplo, podemos citar a interao entre cigarro e exposio a asbesto. Sabe-se que a exposio a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de cncer de pulmo muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. Antagonismo - no antagonismo, um agente leva diminuio do efeito de um outro agente. Na Toxicologia, este efeito sempre desejado, j que resulta em uma diminuio da toxicidade e o modo de ao de muitos antdotos usados no tratamento de diferentes intoxicaes. 14. Quais so os tipos de antagonismos? Comente sobre cada um deles. Antagonismo farmacolgico: aquele no qual um agente diminui a ao do outro evitando sua ligao no receptor. Existem dois tipos de antagonismo farmacolgico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo stio do receptor que o agonista mas no induz nenhuma resposta. O antagonista compete com o agonista pelo stio de ligao do receptor. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentrao na biofase e, portanto, o antagonismo reversvel. Como exemplos, cita-se o antagonismo entre naloxona e opiides; atropina e acetilcolina; curare e acetilcolina, etc. No competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um stio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. Assim, o antagonismo irreversvel pois no adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase, uma vez que no haver receptor para ele se ligar. Como exemplo, pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligaes covalentes com adrenoceptores. Antagonismo funcional: aquele no qual dois agentes txicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. Assim, indiretamente, cada um deles ir anular ou reduzir o efeito do outro. Como exemplo, podemos citar a interao entre DDT e benzodiazepnicos. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sdio, deixando a membrana parcialmente despolarizada. Os benzodiazepnicos promovem hiperpolarizao da membrana por aumentarem a ao do neurotransmissor inibitrio GABA, que abre canais de cloreto. Por isso, uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulso tratada com benzodiazepnico. Antagonismo qumico: Envolve uma interao qumica direta entre os dois agentes txicos. O exemplo clssico deste tipo de interao a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol, EDTA, etc). Devido grande afinidade que os metais tm por alguns grupos

funcionais dos quelantes, quando uma pessoa intoxicada com metais tratada com um quelante, o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos txicos, pois o complexo metalquelante desprovido de atividade txica. 15. Ao entrarmos em contato com o xenobitico, surgem alguns efeitos que resultam dessa interao entre o nosso organismo e o agente txico. Quais so esses efeitos, comente sobre cada um deles. Efeito idiossincrtico - correspondem s respostas quantitativamente anormais a certos agentes txicos, provocados por alteraes genticas. O indivduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (no-txicas) ou ento ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Efeito alrgico - Reaes alrgicas ou alergia qumica so reaes adversas que ocorrem somente aps uma prvia sensibilizao do organismo ao AT, ou a um produto quimicamente semelhante. Efeitos Imediatos ou agudos so aqueles que aparecem imediatamente aps uma exposio aguda, ou seja, exposio nica ou que ocorre, no mximo, em 24 horas. Em geral so efeitos intensamente graves. Efeitos crnicos so aqueles resultantes de uma exposio crnica, ou seja, exposio a pequenas doses, durante vrios meses ou anos. Efeitos retardados so aqueles que s ocorrem aps um perodo de latncia, mesmo quando j no mais existe a exposio. Efeitos reversveis e irreversveis a manifestao de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, leses hepticas so geralmente reversveis, j que este tecido tem grande capacidade de regenerao, enquanto as leses no sistema nervoso central so geralmente irreversveis, uma vez que as clulas nervosas so pouco renovadas. Efeito local e sistmico - o efeito local refere-se quele que ocorre no local do primeiro contato entre o AT e o organismo. J o sistmico exige uma absoro e distribuio da substncia, de modo a atingir o stio de ao, onde se encontra o receptor biolgico. Existem substncias que apresentam os dois tipos de efeitos. Efeitos resultantes da interao de agentes qumicos todas as vezes em que uma substncia altera o efeito de outra. A interao pode ocorrer durante a fase de exposio, toxicocintica ou toxicodinmica. Como conseqncia destas interaes podem resultar diferentes tipos de efeitos: Adio: aquele produzido quando o efeito final de 2 ou mais agentes quantitativamente igual soma dos efeitos produzidos individualmente. Sinergismo: Ocorre quando o efeito de 2 ou mais agentes qumicos combinados, maior do que a soma dos efeitos individuais. Potenciao: Ocorre quando um agente txico tem seu efeito aumentado por atuar simultaneamente, com um agente no txico. Antagonismo: Ocorre quando dois agentes qumicos interferem um com a ao do outro, diminuindo o efeito final. , geralmente, um efeito desejvel em toxicologia, j que o dano resultante (se houver) menor que aquele causado pelas substncias separadamente. 16. Qual a finalidade dos ensaios de toxicidade? A avaliao toxicolgica compreende a anlise de dados toxicolgicos de uma substncia qumica com o objetivo de classific-la em categorias toxicolgicas, e ao mesmo tempo, fornecer informaes respeito da forma correta e segura de uso, bem como medidas de preveno e tratamento. 17. Quais os critrios utilizados para avaliao toxicolgica? A indicao ou suspeita de perigo para a sade humana e tipo de gravidade dos efeitos potenciais sade, o grau provvel de produo e emprego, o potencial de persistncia no meio ambiente, o potencial de acumulao no meio ambiente, e tipo e magnitude das populaes que estaro expostas.

18. O que avalia o teste de carcinogenicidade? Detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de ligaes entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformao do agente txico, quebra de fitas, induo de profagos e reparo do DNA, evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funes celulares e avaliam alteraes cromossmicas. 19. Quais as fases que envolvem os testes de teratogenicidade? A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial txico do composto qumico sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o tratamento dos animais, machos e fmeas, durante um perodo de no mnimo 60 dias antes do acasalamento e, depois, para as fmeas durante a gestao e lactao. Ao meio termo da gravidez procede-se o sacrifcio da metade dos animais do grupo experimental para a constatao de anormalidades uterinas. Ao final, so observados o nmero, sexo, peso corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes. Na segunda fase, as informaes so obtidas a partir da administrao de doses dirias da substncia qumica na dieta de animais fmeas grvidas no perodo da organognese. Neste estudo feita uma avaliao minuciosa e detalhada da me e filhotes. Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos as substncia sobre o desenvolvimento peri e ps natal. A administrao da substncia qumica feita durante o perodo que compreende o ltimo tero da gestao at o desmame. Neste estudo avaliado o desenvolvimento somtico, neromotor, sensorial e comportamento da prole. 20. D a definio DL50, NOEL e LOEL DL50 a dose que causar uma resposta de 50% em uma populao em que se estuda o efeito letal de uma substncia qumica; NOEL a dose onde no se observa efeito adverso. Maior dose administrada num estudo de toxicidade na qual no se observa nenhum efeito adverso; LOEL a menor dose onde se observa um efeito adverso. Menor dose administrada num estudo de toxicidade na qual se observa um efeito adverso. 21. O que avalia o teste de mutagenicidade, teste de AMES? Avalia basicamente o dano provocado ao DNA pela substncia qumica estudada ou seu produto de biotransformao. O teste de Ames desenvolvido pelo Dr. Bruce Ames e colaboradores, utiliza cepas de Salmonella typhimurium com mutaes em loci especfico responsvel pela biossntese do aminocido histidina, isto , essas bactrias no sintetizam esse aminocido e logo proliferam somente em meio de cultura acrescido do mesmo. O cientista percebeu que quando esses mutantes eram submetidos ao de um agente mutagnico, o gentipo his- poderia ser modificado, revertido (his+). Em contato com o agente mutagnico, algumas clulas revertiam, passavam a proliferar e a formar colnias. A reverso indicava que existiam alteraes nos cdons permitindo clula bacteriana sintetizar o aminocido e multiplicar-se. 22. Quais so os fatores que interferem para que o valor da DL50 no seja sempre igual. Fatores ligados ao agente qumico, fatores relacionados com o organismo, fatores relacionados com a exposio ou fatores relacionados com o ambiente. 23. O que um pr-carcingeno, exemplifique. So algumas substncias qumicas, naturais ou sintticas, que apresentam potencial carcinognico, porm requerem converso metablicas in vivo para que os produtos finais sejam capazes de transformar as clulas. A atividade peroxidase da COX converte prcarcingenos em carcingenos. 24. Observe o quadro abaixo e responda:

a) em farmacologia, o que significa fator de biodisponibilidade? a quantidade de uma dose administrada de uma droga, que no foi alterada e atinge a corrente sangunea. b) como podemos explicar a diferena numrica de F da via de administrao de intravenosa para as demais vias? explicado pelo fato da intravenosa a droga estar totalmente disponvel na corrente sangunea, j nas demais vias de administrao a droga absorvida por rgos antes de chegar na corrente sangunea. 25. Como o efeito de primeira passagem e o ciclo entero-heptico podem contribuir para a modificao das concentraes de substncias exgenas no corpo humano? Por que a droga quando atinge o fgado ela metabolizada diminuindo assim a concentrao da droga que ser absorvida no rgo-alvo. 26. Defina Biotransformao. Quais os tipos de reaes de biotransformao uma substncia pode sofrer? Quais as principais modificaes estruturais podem ocorrer em uma substncia biotransformada? Biotransformao a alterao qumica sofrida pelo xenobitico no organismo, comumente sob a ao de enzimas especficas e/ou inespecficas. Podem ser enzimticas ou microssonais. Alguns metablitos podem apresentar atividade aumentada ou propriedades txicas, incluindo a mutagenicidade, a teratogenicidade e a carcinogenicidade. 27. Por que danos hepticos podem levar ao aumento de toxidez de uma determinada substncia? Por causa do efeito de primeira passagem, que diminui consideravelmente a concentrao da droga que absorvida na corrente sangunea. 28. Diferencie um indutor de um inibidor enzimtico. Um indutor enzimtico aumenta a atividade das enzimas, j um inibidor inibe as atividades das enzimas, diminuindo ou eliminando totalmente. Um inibidor diminui velocidade de biotransformao, aumenta os nveis do xenobitico no organismo, aumenta os efeitos farmacolgicos e tem incidncia de toxicidade da droga. J um indutor aumenta a sntese de protenas, aumenta a velocidade de biotransformao, diminui a disponibilidade da droga original e aumenta de toxicidade, no caso de drogas metabolizadas para formas reativas. 29. Classifique os frmacos abaixo como indutores ou inibidores enzimticos: indutores enzimticos (ex.: barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina, tabaco etc.) ou inibidores enzimticos (ex.: alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil). a) cimetidina inibidor enzimtico. b) fenobarbital indutor enzimtico. c) rifampicina indutor enzimtico. d) fenilbutazona inibidor enzimtico.