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EDITORIAL

La calcitonina hoy
H. Rico Lenza
Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.

Aunque ya Baber en 1876 sugiere la existencia de una sustancia hipocalcemiante en el tiroides 1, inicialmente, en su descubrimiento, la calcitonina fue considerada de origen paratiroideo 2-4. Posteriormente se seala el tiroideo en las clulas C especficamente 5,6, como el lugar de sntesis de la hormona, a la que bautiza con el nombre de calcitonina primero 2-4 y tirocalcitonina despus 5,6, para al final prevalecer el de calcitonina por ser el inicial y por estar implicada en el tono del calcio. De hecho, la primera accin observada de la hormona, aun cuando no se saba su origen, fue la hipocalcemiante. Este efecto fue ampliamente demostrado tanto in vivo como in vitro, pero no fue hasta 1982 cuando Chambers y Magnus 7 demuestran su accin inhibidora sobre el osteoclasto, clula osteodestructora, lo que ocasionaba una consecuente hipocalcemia al frenarse la liberacin de calcio del hueso. De forma opuesta, el aumento del calcio srico, aun en lmites fisiolgicos 8, es el principal estimulante de su sntesis, aunque en situaciones de hipercalcemia crnica pueda disminuir 9, lo que debemos considerar en el tratamiento de las hipercalcemias mantenidas, dado el posible dficit de calcitonina endgena, lo que por lgica obliga a elevar la dosis de calcitonina exgena a administrar para compensar dicho dficit. Este falta de sntesis de la hormona se observ tambin en ratas al inducir hipercalcemia mantenida con la administracin de metabolitos de la vitamina D 10. Desde entonces, por su potente accin antirresortora sobre el hueso fue ampliamente utilizada en la enfermedad sea de Paget, osteoporosis primarias y secundarias y en las hipercalcemias 11. Paralelamente, por describirse sus propiedades analgsicas fue usada como frmaco en el tratamiento del dolor, al observrsele un efecto antilgico 12,13, inicialmente indicado por Bijvoet & Jansen 12, en un paciente con enfermedad sea de Paget que necesitaba petidina para su dolor y que, al ser iniciado el tratamiento con calcitonina no volvi a requerirla. Poco despus son Caniggia et al13 los que la observan y sealan en la osteoporosis senil. Estudios posteriores vinieron a aportar datos sobre los iniciales aspectos referidos de la hormona. A nivel del osteoclasto se observ tambin que reduce el borde dentado por el que inducen la resorcin sea 7,14 y que tambin disminuye la secrecin de la fosfatasa cida tartrato resistente, enzima necesaria para la degradacin del hueso 15, as como la liberacin de anhidrasa carbnica; acciones sin duda en relacin con la observada significativa inhibicin de la resorcin sea, que la hormona induce en el hueso 16. Ms estudios al respecto evidenciaron que la calcitonina tambin ocasiona una inhibicin de la proteno-kinasa C y de los radicales libre 17,18, ambos igualmente implicados en la resorcin

sea. Tambin es inhibidora de la osteopontina 19, que est comprometida en la adhesin del osteoclasto al hueso para iniciarse la resorcin 20. Estas muy amplias acciones de la calcitonina sobre la inhibicin de la resorcin sea, tanto sobre la fisiolgica como la inducida 21, motiv una amplia revisin sobre el importante papel de la hormona en la osteoporosis 22, enfermedad patognicamente caracterizada por un aumento de la resorcin sea. Inicialmente, poco se coment sobre el importante papel de la calcitonina como estimulante de la formacin sea. Fueron Ito et al los primeros en sealarlo en cultivos celulares 23, posteriormente Yamaguchi et al en cultivos de tejido seo 24, lo mismo que Farley et al en ese mismo ao 25. Aos despus estos autores 26 demuestran que el efecto estimulante del osteoblasto, clula osteoformadora, se observa tambin en los osteoblastos humanos, lo que le da ms especificidad. En este sentido debemos resaltar el ms reciente descubrimiento de que la calcitonina aumenta la concentracin del IGF-1 27, potente estimulante de la osteoformacin, y de que inhibe la apoptosis de los osteoblastos 28, acciones todas en relacin con un importante efecto sobre la formacin del hueso. Otro tanto ha sido referido al cartlago seo 29,30, lo que indica la amplitud de la hormona en la formacin del hueso. Acciones todas que debemos poner en conexin con la estabilizacin e incremento de la masa sea que se observ en la osteoporosis 31,32, as como con la disminucin de la tasa de fracturas osteoporticas 32-34, e incremento tambin de la masa sea, valorada por histomorfometra en el mieloma 35, y con la remisin radiolgica con su uso, evidencia de forma precoz en la enfermedad sea de Paget 36. Adems de la hipocalcemia, pocos aos despus del descubrimiento de la hormona se observa que sta tambin induce hipercalciuria 37, mecanismo por el que es uno de los frmacos preferentes en el uso de las hipercalcemias malignas 38, cuyo principal mecanismo suele ser una mayor reabsorcin tubular de calcio a nivel renal 39, que la calcitonina por su efecto hipercalcirico inhibe. La asociacin de corticoides a la hormona demostr que potenciaba su accin 40, sealndose que su posible mecanismo era el aumento de la sensibilidad de los receptores de la hormona a la misma por los corticoides. En esta entidad de la hipercalcemia maligna, tan sujeta a importantes complicaciones, la calcitonina se ha sealado como la primera oferta teraputica, dada su falta de efectos secundarios nocivos a nivel cardaco y renal 41. El efecto hipercalcirico puede ponerse en relacin con el natriurtico que tiene 37, al que debemos sumar su potente accin uricosrica 42. Tanto el efecto natriurtico, que facilita la mayor eliminacin renal de calcio, como el uricosrico, dada la frecuencia de hiperuricemia tumoral, son otros dos importantes as115

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pectos que avalan su utilidad en esta patologa. Este efecto hipocalcmico de la hormona hace que en situaciones de normocalcemia, en los que se pretende utilizar la calcitonina, tengamos que obligatoriamente asociar calcio a la misma para evitar dicha hipocalcemia 43, y los efectos indeseables que la misma ocasionara en los pacientes. Los mecanismos por los que la calcitonina induce analgesia siguen sin aclaracin. Su accin se observ con las distintas calcitoninas (anguila, salmn, porcina y humana) y a diferentes dosis 44, y lo mismo en la osteoporosis por el colapso vertebral, como en la metstasis seas y en otras enfermedades que cursan con dolor, como la enfermedad de Tietze o el sndrome del miembro fantasma 45-47. La unin de la calcitonina a distintas reas cerebrales 48, as como el ocasionar un aumento de las -endorfinas 49,50 son los principales mecanismos que se han implicado en su efecto analgsico, del que inicialmente, por desgracia, se hizo un exagerado uso que de alguna forma deterior la imagen de la hormona como frmaco en las enfermedades seas metablicas. Como dato curioso se ha descrito un caso de ausencia congnita del dolor, que se acompaaba de elevados niveles de calcitonina en el lquido cefalorraqudeo 51. Otros datos de la calcitonina, en relacin con las enfermedades seas metablicas, son el que se sabe incrementa la sntesis de vitamina D 52 y que en situaciones de normocalcemia es el principal regulador de la 1- hidroxilasa renal 53, tan importante en la sntesis del 1,25(OH)2D3 a ese nivel. Tambin se ha sealado que aumenta la absorcin intestinal del calcio 54, accin que parece directa e independiente de la vitamina D por haberse observado en segmentos aislados de intestino. Otros aspectos que se han indicado para la hormona nos parecen menos relevantes, como el antiinflamatorio 55 y el vasoconstrictor 56, aunque s pueden ser interesantes en enfermedades como la distrofia simptico refleja, que cursa, como es sabido, con dolor, aumento de la resorcin sea local, inflamacin y vasodilatacin, aspectos todos que abarca la calcitonina como droga teraputica. Hoy da un nuevo horizonte puede abrirse para la hormona, ya que se ha detectado que su precursor, la procalcitonina, est elevada en enfermedades infecciosas 57 y no en vricas o inmunolgicas 58, por lo que se postula como un posible marcador de enfermedad bacteriana y/o de sepsis, habindose descrito en modelos experimentales de sepsis 59 la correlacin de sus niveles con la tasa de mortalidad. Tambin se hall elevada en la malaria y enfermedades micticas 60. En este sentido debemos ser precavidos, no sea que ocurra con la hormona lo mismo que pas cuando se postul como un marcador tumoral 61,62, sindolo en la actualidad nicamente del carcinoma medular de tiroides, o cuando se pens que sera un buen anticonceptivo masculino, dada la significativa inhibicin que ocasionaba de la motilidad en el espermatozoide 63. Por ello, exceptuando las bien documentadas acciones a nivel seo, renal y las analgsicas, con las dems debemos esperar que el tiempo confirme la realidad de las mismas con ms investigaciones. Finalmente podemos comentar que la generacin de anticuerpos por la hormona y su posible prdida de 116

actividad biolgica es ya un concepto obsoleto, y se sigue pensando, igual que inicialmente, que aunque es evidente la gnesis de anticuerpos, slo en rarsimos casos y a ttulos muy altos inactivan a la hormona 64. Asimismo debemos comentar aquellas situaciones como el sarampin o el sndrome del shock txico en humanos, que se acompaan de hipocalcemia y elevados niveles de calcitonina 65,66, similar a lo que ocurre en vacas durante el parto, cuando ste se complica con hipocalcemia debido a la hipercalcitoninemia 67, de hecho en las vacas la inhibicin de la resorcin sea en el preparto indujo la hipocalcemia y la enfermedad conocida como hipocalcemia del parto del ganado vacuno 68; es lgico que una elevacin de la calcitonina inhiba la resorcin e induzca la hipocalcemia. En mujeres hay un aumento de la hormona en el embarazo 69 con el fin de proteger el desarrollo de su esqueleto ante las demandas del feto, muy acusadas en el tercer trimestre de la gestacin, en la que hay una acrecin de calcio en el esqueleto fetal de 260 mg/da a partir de la 30 semana, frente a los 120 mg/da de las anteriores 70, y en ellas tambin se puede observar hipocalcemia en el parto, quiz por el mismo mecanismo, aunque no tan acusado y de forma tan especfica. Una importante evidencia del papel de la hormona en el embarazo y lactancia es el haber demostrado su existencia en mujeres tiroidectomizadas durante su gestacin y posterior lactancia 71. Para terminar, sealaremos los esfuerzos que se hacen para conseguir una va ms sencilla y confortable de administracin de la hormona. La va rectal, aunque efectiva, parece abandonada 72. Otras vas, todava experimentales, son la ocular en colirio, la inhalatoria, la vaginal, la transdrmica y la ms prometedora, la oral, preferentemente investigada en forma de liposomas 73-78. Todas se han demostrado tiles, pero por el momento ninguna se ha comercializado.
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