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D o s s i e r

d u C N H I M
Revue dvaluation sur le mdicament
Publication bimestrielle

1999, XX, 4

SOMMAIRE

valuation thrapeutique

SARTANS : antagonistes de langiotensine II

1999, XX, 4

Centre National Hospitalier dInformation sur le Mdicament

ISSN 0223.5242

Sommaire
Dossier du CNHIM
1999 Tome XX, 3
Tous les articles publis dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rdacteurs-Signataires, le Comit de Rdaction, et la Rdaction du CNHIM d'une part, le Comit de lecture et certains experts, spcialistes du sujet trait, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais ralise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RDACTION Rdacteur en chef : M.C. Husson Secrtaire de rdaction : C. Frville Comit de rdaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Di), J.E. Fontan (Paris), C. Gurin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrtariat : M. Bouchot, F. Prince COMIT DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), C. Buffet (Bictre), J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. Mass (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), M. Torck (Lille),, G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon) IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, 77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numros par an N ISSN 0223.5242. N de commission paritaire: 71987 CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MDICAMENT (CNHIM) 7, rue du Fer Moulin 75005 Paris - Tl. : + 33(0) 1 44 08 77 77 Fax : + 33(0) 1 43 36 76 49 - Email : Cnhim@wanadoo.fr Le CNHIM est une association indpendante but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le mdicament. Prsident : J.M. Kaiser Prsident fondateur : A. Mangeot Directeur : M.C. Husson Promotion : C. Grevot Secrtariat-Abonnement : M. Bouchot, F. Prince Conseil d'Administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris) , F. Berthet (St Maurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G. Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V. Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compigne), Ch. Marty (Paris), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier (Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (vry).
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexs dans BIBLIOGRAPHIF . Le CNHIM a la proprit des textes publis dans ce numro et se rserve tous les droits de reproduction (mme partielle), dadaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procd que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code

chos du CNHIM valuation thrapeutique :

Marie Caroline Husson

Les sartans : inhibiteurs de langiotensine II


ditorial
Dr Philippe Gosse
5

Premire partie : Gnralits Introduction


Hypertension artrielle
- Dfinition - Physiopathologie - tiologie 6 8

Insuffisance cardiaque
- Gnralits - Dfinition - Clinique

Systme rnine-angiotensine et hypertension artrielle


- Voies de formation de langiotensine II - Rcepteurs spcifiques de langiotensine II - Effets connus de langiotensine II

10

Hypertension artrielle et stratgies thrapeutiques


- Gnralits
- Le traitement non mdicamenteux de lHTA - Le traitement mdicamenteux de l HTA

14

Insuffisance cardiaque et stratgies thrapeutiques


- Prvention - Traitement
Deuxime partie : Monographies

19

- Candsartan - prosartan - Irbsartan - Losartan - Telmisartan - Valsartan


Conclusion

26 38 44 55 79 85 104

Bulletin dabonnement Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalires et Particuliers : 922,00 F, Laboratoires : 1844,00 F, Numro : Institutions Hospitalires et Particuliers : 174,00F Laboratoires : 348,00 F (tarif dgressif envisageable).

Pnal art. 425).

chos du CNHIM
Des pharmaciens de plus en plus cliniciens

Il y a dj longtemps quon le dit, mais pour le 3me millnaire cest une certitude : le pharmacien sera clinicien ou ne sera plus

Plusieurs observations rcentes viennent tayer cette ncessit pour le pharmacien dtre au plus prs du patient. En voici quelques unes : - Lofficialisation de lexercice du droit de substitution, compliqu par lexistence de gnriques nayant pas la mme composition en excipients, ce qui a conduit nos autorits dfinir un certain nombre dexcipients effets notoires1 responsables, au del ou non dune certaine dose seuil, deffets indsirables notables ou de contre-indications. Leur prsence peut donc ncessiter des prcautions demploi pour certaines catgories de patients. - La commercialisation en ville dun progestatif fortement dos pour la contraception durgence, le lvonorgestrel 750 mg (boite de 2 comprims), sans inscription sur aucune liste et donc dispensable par le pharmacien en dehors de toute prescription mdicale. - La dispensation de mdicaments connus comme tratognes. Un article dopinion paru rcemment dans Drug Safety2 alerte sur " le retour " du thalidomide approuv le 16 juillet 1998 par la FDA dans le traitement dune complication majeure de la lpre, lerythema nodosum leprosum (ATU de cohorte en France). Comment ne pas sinquiter en effet tant le pass de ce mdicament est lourd Mais nombreux sont les autres mdicaments connus comme tratognes et utiliss en thrapeutique " courante " : andrognes, dihylstilbestrol, trtinate et isotrtinone, lithium, pnicillamine, phnytone, acide valproque, mthotrexate, cyclophosphamide Les auteurs rappellent lexprience de lisotrtinone aux USA. Trs rapidement aprs les premiers accidents la FDA a mis en place un programme de surveillance des femmes, en association avec le fabricant. Les rsultats analyss sur la priode 19891993 ont montr que sur 124 216 femmes traites, on dnombrait 402 grossesses. Si la plupart dentre elles ont subi une interruption de leur grossesse, il reste que 8 des 32 enfants ns taient porteurs dune anomalie. Les rsultats observs en Angleterre taient identiques. Et les auteurs de poursuivre que si un tel programme tait appliqu au suivi du thalidomide, il conduirait observer un nombre tout fait inacceptable de grossesses. Cest pourquoi, afin de minimiser le risque dexposition des femmes, le fabricant a propos un programme obligatoire de rgulation de la prescription, de la dispensation et de lusage (system for thalidomide education and prescribing safety : STEPS) qui requiert la participation active du prescripteur, du pharmacien et du patient. Un programme analogue a dailleurs t mis en place en France pour ce mdicament.

1- Journal Officiel, 29 aot 1999, p -12902-12943. 2 - The return of thalidomide. Can birth defects be prevented ? Lary J, Lyon Daniel K, Erickson JD, Roberts H, Moore C. Drug Safety 1999 Sep ; 21 (3) : 161-169.
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On pourrait rapprocher de cet exemple le cas de la ribavirine (REBETOL, AMM europenne), dans le traitement de lhpatite C en association avec linterfron 2b, qui fait lobjet de procdures de prescription et de dispensation trs rigoureuses vis vis des patients(es), pas toujours faciles mettre en uvre... Dans tous les cas, la dispensation dune information de qualit, comprhensible, et adapte aux patients(es) est au centre de ces " programmes de bon usage ". Et le rle du pharmacien en cette matire est essentiel.

Les statistiques venir diront, dans les pays industrialiss au moins, si chacun assure pleinement son rle - de pharmacien clinicien notamment - dans cette chane doptimisation du rapport bnfice / risque qui va de la prescription jusquau patient.

Marie Caroline HUSSON Rdactrice en Chef Dossier du CNHIM Directrice du CNHIM

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d i t o r i a l
Les sartans
antagonistes des rcepteurs de langiotensine II
La naissance dune nouvelle classe de mdicaments dans le domaine de lhypertension artrielle (HTA) est toujours un heureux vnement. Labaissement des chiffres tensionnels de lhypertendu a fait la preuve de son efficacit rduire lincidence des complications cardiovasculaires et les recommandations les plus rcentes bases sur les derniers grands essais nous incitent encore plus dexigence dans le traitement de lhypertendu, particulirement sil est g, diabtique ou insuffisant rnal. Tout renforcement de larsenal thrapeutique est donc le bienvenu, surtout si lefficacit sajoute une excellente tolrance. En effet le sujet hypertendu nest pas un malade. Le plus souvent il ne se plaint de rien et voit sa tranquillit bouleverse par la simple mesure de sa pression artrielle qui le condamne, et pour longtemps, prendre chaque jour un ou plusieurs mdicaments sans en tirer de bnfice vident pour lui. Ceci explique la frquence des problmes dobservance dans lHTA. Deux lments sont essentiels pour les limiter : la qualit des explications donnes par lenvironnement, mdical et paramdical, et la bonne tolrance du mdicament prescrit. Il sagit indiscutablement de latout majeur de la classe des sartans pour laquelle lincidence des effets indsirables nest pas diffrente de celle obtenue avec un placebo. Mais larrive dune nouvelle classe de mdicament implique une priode dapprentissage, et compte tenu du grand nombre de substances utilisables dans le domaine de lHTA, elle peut tre lorigine dune certaine confusion. Les mdecins doivent apprendre manier ces nouveaux antihypertenseurs en fonction de leurs contre-indications, des prcautions demploi et de leurs indications privilgies. La difficult saccroit du fait de la prolifration rapide des substances au sein dune mme classe sans que le mdecin soit toujours correctement arm pour interprter telle ou telle proprit mise en avant par tel ou tel laboratoire pharmaceutique dans sa promotion. Nous avons connu ce phnomne pour les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et nous sommes en train de le revivre pour les sartans. Les informations disponibles au moment de la commercialisation du nouveau traitement doivent tre enrichies des donnes dtudes complmentaires. Lobjectif immdiat du traitement tant la rduction des chiffres de pression artrielle, le mdecin attend les essais montrant limportance et la dure relle de cette rduction, en comparaison aux substances des autres classes et de la mme classe, et se rvle plus sensible cette dmonstration qu la description de telle ou telle proprit pharmacologique. terme le but du traitement est la protection de lhypertendu. Les essais de morbi-mortalit restent aujourdhui la rfrence mais leur cot et leur dure font que lorsquils sont raliss ils ne peuvent tre publis que plusieurs annes aprs la mise sur le march dune nouvelle classe. Dans cette attente les tudes montrant un bnfice sur des critres intermdiaires (hypertrophie ventriculaire gauche, hypertrophie et fonction de lartre, fonction rnale) sont autant darguments sur lesquels peuvent sappuyer nos choix. Ainsi pour bien connatre une nouvelle classe de mdicaments et au sein de cette classe les substances que nous intgrerons dans nos prescriptions, nous devons pouvoir accder une information trs riche et la digrer en toute objectivit. Nous nen avons pas toujours la possibilit. Le grand mrite des auteurs de cette revue consacre aux sartans est davoir fait le point sur cette classe de mdicaments rcente, mais dj riche dune dizaine de spcialits, de faon exhaustive, objective et simple, rsumant pour nous les principales tudes faites pour chaque substance et nous offrant les premires bases dun choix raisonn. Ce document constituera un lment de rfrence utile beaucoup.

Philippe Gosse Service de cardiologie/hypertension artrielle Hpital Saint-Andr CHU Bordeaux


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valuation thrapeutique

Sartans

valuation thrapeutique

Sartans : antagonistes de langiotensine II


Avec la participation de Blandine Placet*, Renaud Dulin*, Martine Bonnin*, Christophe Lavalle*
*Service Pharmacie - Hpital du Haut Lvque - Groupe Hospitalier Sud - CHU de Bordeaux

Remerciements : M Burnier (Lausanne, Suisse), Ph Gosse (Bordeaux), P Guillo (Rennes), PF Plouin (Paris), MC Saux (Bordeaux)

Rsum Les sujets souffrant dhypertension artrielle (HTA) - pression artrielle diastolique (PAD) suprieure 90 mmHg et pression artrielle systolique (PAS) suprieure 140 mmHg - ont un risque relatif significativement accru de morbidit et de mortalit cardiovasculaire. L'HTA peut tre lgre (PAD comprise entre 90 et 104 mmHg), modre (PAD entre 105 et 114 mmHg) ousvre (PAD au-del de 115 mmHg). L'insuffisance cardiaque est dfinie comme l'incapacit du cur assurer dans des conditions normales le dbit sanguin ncessaire aux besoins mtaboliques et fonctionnels des diffrents organes, en raison dune dysfonction systolique et/ou dune dysfonction diastolique. Il sagit dun syndrome et non dune maladie en soi : les deux tiologies les plus frquemment impliques sont linsuffisance coronaire et lHTA. Le systme rnine angiotensine est fortement impliqu dans la rgulation de lhomostasie cardio-vasculaire. Langiotensinogne est une glycoprotine catabolise par la rnine en angiotensine I, elle-mme transforme en angiotensine II par lenzyme de conversion. Langiotensine II est leffecteur principal de lactivit et de la rgulation du systme rnine angiotensine. Elle possde 2 types de rcepteurs tissulaires : AT1 et AT2. Lactivation des rcepteurs AT1 par langiotensine II est lorigine de ses effets physiologiques et potentiellement dltres. Le traitement non mdicamenteux de lHTA comporte des rgle hygino-dittiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrt du tabac, correction de la dyslipidmie, prise en charge du diabte). La mise en route dun traitement mdicamenteux est dcide en fonction des chiffres tensionnels, de lge, des cofacteurs de risque ou des antcdents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a t recommand. Le traitement non mdicamenteux de linsuffisance cardiaque chronique due une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel des mesures gnrales (arrt du tabac, rduction pondrale, contrle de lhypertension artrielle, amlioration de la condition physique...) et des mesures visant stabiliser lquilibre hydrique. Les sartans, antagonistes non peptidiques de langiotensine II, nouvelle famille dantihypertenseurs ont trouv leur place dans le traitement de lhypertension artrielle essentielle (indication AMM). Ils permettent une baisse de la PA comparable celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois ncessiter une stimulation pralable du systme rnineangiotensine. Lassociation une faible dose de diurtique permet de potentialiser lefficacit antihypertensive. Ils sont bien tolrs et leurs effets indsirables les plus frquents sont des cphales, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques. La frquence de la toux est comparable celle du placebo, ce qui les diffrencie des IEC. Ils sont contre-indiqus en cas de stnose bilatrale des artres rnales, dhyperkalimie et de grossesse. En cas dinsuffisance rnale, la posologie est adapter en fonction de la kalimie et de la cratininmie. Cette prcaution est de mise galement chez la personne ge et dans toute situation de dpltion sode ou en cas dassociation un diurtique. En France, cinq sartans ont t successivement commercialiss depuis 1995 dans lHTA, soit seuls : losartan (COZAAR), valsartan (TAREG, NISIS), irbsartan (APROVEL), candsartan (KENZEN, ATACAND), telmisartan (MICARDIS, PRITOR), soit associs un diurtique thiazidique, lhydrochlorothiazide : avec losartan (HYZAAR), et avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO). Lprosartan a obtenu une AMM dans lHTA mais nest pas encore commercialis sur le march franais. Les sartans, du fait de leur mode daction, sont actuellement en phase dvaluation dans linsuffisance cardiaque. Lavis de la commission de transparence du 21/074/99 fait des sartans des mdicaments de premire intention dans lhypertension artrielle. Limpact sur lvolution de linsuffisance cardiaque et dans le post infarctus fait lobjet dinvestigations actives. Mots cls : Angiotensine II antagoniste, Candsartan, prosartan, Hypertension artrielle, Insuffisance cardiaque, Irbsartan, Losartan, Myocardiopathie, Systme rnine angiotensine, Telmisartan, Valsartan.
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Sartans

P R E M I R E PA RT I E : G N R A L I T S
INTRODUCTION HYPERTENSION ARTRIELLE
Dfinition Physiopathologie tiologie

INSUFFISANCE CARDIAQUE
Gnralits Dfinition Clinique

SYSTME RNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTRIELLE


Voies de formation de langiotensine II 1. Voie de formation principale - 2 .Voies de formation secondaires Rcepteurs spcifiques de langiotensine II 1. Rcepteur AT1 - 2. Rcepteur AT2 Effets connus de langiotensine II

HYPERTENSION ARTRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES


Gnralits Le traitement non mdicamenteux de lHTA 1. Rgles hygino-dittiques - 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associs Le traitement mdicamenteux de l HTA 1. Mise en route - 2. Les diurtiques - 3. Vasodilatateurs priphriques directs - 4. Antihypertenseurs centraux 5. Bta-bloquants - 6. Alpha-bloquants priphriques - 7. Antagonistes du calcium - 8. Inhibiteurs de lenzyme de conversion - 9. Sartans (antagonistes de langiotensine II) - 10. Choix de la premire prescription 11. Construction de la prescription

INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES


Prvention 1. Prvention dune premire dfaillance ou atteinte - 2. Prvention de dfaillance ou atteinte secondaires - 3. Prvention de laggravation aprs atteinte Traitement 1. Mesures gnrales - 2. Mdicaments efficacit tablie - 3. Mdicaments dont lefficacit reste tablir

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Sartans

INTRODUCTION
Le systme rnine-angiotensine (SRA) joue un rle majeur dans la rgulation de la pression artrielle et de lquilibre hydrique et sod de lorganisme. Leffecteur principal du SRA est l'angiotensine II implique, en particulier, dans la gense de l'hypertension artrielle (HTA) par ses actions sur les vaisseaux (vasoconstriction) et les glandes surrnales (scrtion daldostrone et de catcholamines). Il tait donc logique que la recherche dune inhibition de ces effets devienne un objectif majeur dans la mise au point de nouveaux traitements pharmacologiques antihypertenseurs. Langiotensine II est aussi implique dans le remodelage vasculaire et cardiaque, dans la prolifration de cellules musculaires lisses, dans lhypertrophie des myocytes cardiaques et dans la stimulation de la synthse de collagne. Depuis une quarantaine dannes, lexploration approfondie du SRA, de la cascade enzymatique productrice dangiotensine II et du mode daction de langiotensine II a permis de dvelopper successivement plusieurs outils pharmacologiques puis thrapeutiques. Aprs les dcennies 70 et 80 qui ont vu successivement la mise sur le march des bta-bloquants, puis des inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), la dcennie 90 a vu celle des antagonistes de langiotensine II ou sartans. En France, cinq sartans ont t successivement commercialiss depuis 1995 dans lHTA, - soit seuls : . losartan (COZAAR), . valsartan (TAREG, NISIS), . irbsartan (APROVEL), . candsartan (KENZEN, ATACAND), . telmisartan (MICARDIS, PRITOR) - soit associs un diurtique thiazidique, lhydrochlorothiazide : . avec losartan ( HYZAAR), . avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO). Lprosartan a obtenu une AMM dans lHTA mais nest pas encore commercialis sur le march franais. Les sartans, du fait de leur mode daction, sont actuellement en phase dvaluation dans linsuffisance cardiaque. Les monographies et tudes cliniques des diffrents mdicaments tudis dans cet article sont classes par ordre alphabtique.

HYPERTENSION ARTRIELLE
En bref. Les sujets pression artrielle diastolique (PAD) suprieure 90 mmHg et pression artrielle systolique (PAS) suprieure 140 mmHg, aprs deux mesures itratives, ont un risque relatif significativement accru de morbidit et de mortalit cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bnfique. L'HTA peut tre lgre (PAD comprise entre 90 et 104 mmHg), modre (PAD entre 105 et 114 mmHg) ou svre (PAD au-del de 115 mmHg). L'lvation de la PAS entre 140 et 159 mmHg dfinit l'HTA systolique limite, et, au-del de 160 mmHg, l'HTA systolique. Celle ci peut tre isole - elle est dite systolique pure - ou associe une lvation de la PAD. Les facteurs agissant sur la rgulation de la pression artrielle sont nombreux : barorcepteurs, chmorcepteurs, ADH et surtout le systme rnine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir plusieurs lments dont langiotensine II. Dfinition
La dfinition pidmiologique de l'hypertension artrielle (HTA) repose sur les valeurs de pression artrielle (PA), au sein d'une population non slectionne. La norme de PA est variable selon lge. Comme beaucoup de valeurs biologiques, les chiffres de PA ont une rpartition gaussienne, se traduisant graphiquement par une courbe en cloche. Il ny a donc pas de chiffres strictement normaux ou anormaux. Les valeurs excdant la moyenne d'un ou deux carts types dfinissent lhypertension artrielle. Le risque cardiovasculaire augmente trs clairement, de faon non linaire, avec laugmentation des chiffres tensionnels tant systoliques que diastoliques, sans quil y ait de valeur seuil. Les sujets pression artrielle diastolique (PAD) suprieure 90 mmHg et pression artrielle systolique (PAS) suprieure 140 mmHg, aprs deux mesures itratives, ont un risque relatif significativement accru de morbidit et de mortalit cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bnfique. Cependant, ce dernier nest pas automatiquement mis en route car il convient de tenir compte galement du profil de risque cardio-vasculaire global de lindividu et dune ventuelle atteinte des organes cibles (cur, cerveau, rein, artres).

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Sartans

L'HTA lgre est dfinie par une PAD comprise entre 90 et 104 mmHg. Elle inclut l'HTA limite (PAD entre 90 et 94 mmHg). L'HTA est dite modre si la PAD est situe entre 105 et 114 mmHg et svre au-del de 115 mmHg. L'lvation de la PAS entre 140 et 159 mmHg dfinit l'HTA systolique limite, et, au-del de 160 mmHg, l'HTA systolique. Celle ci peut tre isole - elle est dite systolique pure - ou associe une lvation de la PAD.

INSUFFISANCE CARDIAQUE
En bref L'insuffisance cardiaque est dfinie comme l'incapacit du cur assurer dans des conditions normales le dbit sanguin ncessaire aux besoins mtaboliques et fonctionnels des diffrents organes. Il sagit dun syndrome et non dune maladie en soi : les deux tiologies les plus frquemment impliques sont linsuffisance coronaire et lHTA. Linsuffisance cardiaque rsulte dune dysfonction systolique et/ou dune dysfonction diastolique, le plus souvent intriques. Elle peut atteindre le cur gauche, le cur droit, ou les deux . Lhypertrophie ventriculaire gauche peut entraner une gne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques gnratrices dinsuffisance cardiaque. Gnralits
Le nombre de sujets souffrant d'insuffisance cardiaque dans le monde (environ 15 millions) est en augmentation. Le pronostic de l'insuffisance cardiaque est mauvais : 62 % des hommes et 42 % des femmes meurent dans les 5 annes qui suivent le dbut de leur insuffisance cardiaque malgr un traitement digitalo-diurtique. Chez les patients en classe IV de la NYHA (dyspne survenant mme au repos), la mortalit un an est de 50 %. L'insuffisance cardiaque chronique est un syndrome et n'est pas une maladie en soi : les deux tiologies les plus frquentes sont linsuffisance coronaire et lHTA. Certaines tiologies demandent un traitement appropri, notamment chirurgical. Certaines circonstances peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque, et leur traitement permet parfois le retour un quilibre : troubles du rythme, fivre, anmie, erreur de rgime ou de traitement. Un certain nombre de mcanismes compensateurs existent dont la mise en action dpasse parfois les buts initiaux : cest le cas de la stimulation du SRA. Il peut exister des insuffisances cardiaques dbit lev. Linsuffisance cardiaque rsulte dune dysfonction systolique et/ou dune dysfonction diastolique. Cette dysfonction peut tre secondaire une surcharge volumtrique, une surcharge baromtrique, une altration myocardique dorigine ischmique (cardiopathie ischmique) ou primitive (cardiomyopathies).

Physiopathologie
L'HTA est une maladie artrielle. L'ensemble du systme vasculaire est altr. Les artrioles sont le sige de phnomnes de vasoconstriction neurohumorale ou d'adaptation structurale avec paississement de la paroi et rduction de la lumire vasculaire. Les gros troncs artriels o rgne l'lvation de pression (aorte et artres de conduction priphriques) sont paissis et peu compliants; leur diamtre est augment. Il est possible grce des techniques d'investigation vasculaire non invasives telle que le Doppler puls de dceler trs tt leurs altrations dans l'volution de l'hypertension. Les facteurs agissant sur la rgulation de la pression artrielle sont nombreux. Certains sont dorigine neuronale et agissent court terme, voire trs court terme par lintermdiaire des barorcepteurs ou des chmorcepteurs. Dautres sont dorigine hormonale et agissent au long cours : lhormone antidiurtique (ADH) et surtout le systme rnine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir notamment langiotensine II.

tiologie
- Dans environ 95 % des cas, lHTA est dite essentielle car son tiologie est sans cause dcelable ou dmontre. - Trs rarement, lHTA est dite secondaire car son tiologie est connue. Elle peut par exemple tre due : . une affection rnale, une affection surrnalienne (Cushing, phochromocytome), acromgalie, etc.. , . une coarctation, . une origine iatrogne.

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Sartans

Dysfonction systolique et dysfonction diastolique sont le plus souvent intriques.

SYSTME RNINE-ANGIOTENSINE
ET HYPERTENSION ARTRIELLE
En bref Langiotensinogne est une glycoprotine catabolise par la rnine en angiotensine I, elle-mme transforme en angiotensine II par lenzyme de conversion. Langiotensine II est leffecteur principal de lactivit et de la rgulation du systme rnine angiotensine. Elle possde 2 types de rcepteurs tissulaires : AT1 et AT2. Lactivation des rcepteurs AT1 par langiotensine II est lorigine de ses effets physiologiques et potentiellement dltres. long terme, ce systme intervient dans le remodelage cardiaque et lhypertrophie myocardique, le dpt de collagne interstitiel et laugmentation des rsistances artriolaires. Les rcepteurs AT2 pourraient tre impliqus dans la croissance embryonnaire et la diffrenciation tissulaire. Voies de formation de langiotensine II
Figure 1 1. Voie de formation principale Langiotensinogne est une glycoprotine principalement synthtise dans le foie. Les estrognes, les glucocorticodes, les hormones thyrodiennes et linflammation augmentent sa synthse (21). Son catabolisme est assur par la rnine qui clive langiotensinogne en angiotensine I et en des-angiotensine Iangiotensinogne, grosse glycoprotine inactive. Une liaison positive a t retrouve dans plusieurs populations entre HTA essentielle et le gne de langiotensinogne dont le variant le plus commun (M235T) est associ une lvation de langiotensinogne plasmatique (6, 14, 15). Gntiquement, le polymorphisme du gne de rnine ne semble pas pouvoir tre mis en relation avec lHTA (24, 26). 1.1. De la rnine La rnine est une aspartylprotase qui clive un substrat, langiotensinogne, pour donner langiotensine I. Elle est synthtise dans le rein mais aussi dans les ovaires, le chorion et dans lil sous forme de pr-prornine. Aprs sa maturation, la pr-prornine peut connatre deux destinations : soit la scrtion extracellulaire directe sous forme de prornine inactive, soit la scrtion sous forme de rnine mature active.

Dfinition
L'insuffisance cardiaque est dfinie comme l'incapacit du cur assurer dans des conditions normales le dbit sanguin ncessaire aux besoins mtaboliques et fonctionnels des diffrents organes. Linsuffisance cardiaque est le plus souvent secondaire une altration de la contractilit du ventricule gauche, soit primitive, soit secondaire. Dans ce dernier cas, il peut sagir : - dune rduction de la masse contractile (squelle dinfarctus du myocarde), - dune altration qualitative du myocarde (thylisme, chimiothrapies anticancreuses...), - dun obstacle ljection ventriculaire (HTA, rtrcissement aortique), - ou bien dune surcharge en volume (insuffisance mitrale ou aortique). Ces manifestations cliniques dinsuffisance cardiaque peuvent tre conscutives une gne du remplissage sanguin du cur (rtrcissement mitral, pricardite constrictive, trouble du rythme paroxystique), ou une augmentation du retour veineux (anvrisme artrioveineux, anmie, bribri, hyperthyrodie, maladie de Paget).

Clinique
Linsuffisance cardiaque peut schmatiquement atteindre le cur gauche, le cur droit, ou les deux (insuffisance cardiaque gauche, droite, globale). Avant de devenir permanente, elle ne s'extriorise habituellement que lorsque les besoins de l'organisme sont accrus (par exemple, loccasion d'un effort). L'expression clinique est lie : - laccroissement des pressions en amont des cavits concernes, dterminant l'apparition de signes dinsuffisance cardiaque congestive: en amont du cur gauche (dme pulmonaire), en amont du cur droit (hpatomgalie, dme des membres infrieurs, etc.), - ainsi qu' l'insuffisance de dbit en aval. Lhypertrophie ventriculaire gauche, qui constitue une adaptation une surcharge mcanique, peut entraner une gne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques gnratrices dinsuffisance cardiaque.
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langiotensinogne en angiotensine II. Fig01(g14).

Angiotensinogne

Prornine

- t-PA - Kallikreine - Tonine - Plasmine - Cathepsine G - Elastase - EDPAE

Rnine

- Enzyme (s) non rnine - t-PA

Angiotensine I

- Cathepsine G
- Tonine

ECA EC

- CAGE - Cathepsine G - Chymase Angiotensine II

ECA : enzyme conversion de langiotensine I EC : enzyme de de conversion de l'angiotensin e CAGE : chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme EDPAE: endothelium-derived prorenin activating enzyme t-PA: tissue- plasminogen activator.

Figure 1 : Les voies de production de langiotensine II (9) Dzau.JV,J.Hy pertens.1993 : vol 11 (suppl 3 ) diffrentes : S14

Cette maturation de prornine en rnine na lieu que dans les granules de scrtion des cellules myopithliodes des artrioles affrentes aux glomrules rnaux, granules o elle est stocke (appareil juxto-glomrulaire). La dgranulation de ces structures et donc la libration de rnine peut tre contrle de plusieurs manires (16) : * Par les neurotransmetteurs : les agonistes et les antagonistes et du systme sympathique et les anesthsiques interfrent avec la scrtion de rnine. Les agonistes inhibent sa scrtion alors que les alpha bloquants la stimulent. Inversement, les bloquants diminuent sa scrtion alors que les agonistes adrnergiques laugmentent (17). * Par barosensibilit : laugmentation ou la diminution de la pression sanguine sur les cellules myopithliodes de lappareil rnal inhibent ou stimulent respectivement la libration de rnine.
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* Par la macula densa, adjacente aux cellules juxtaglomrulaires : le passage dune solution hyponatrmique ou la diminution de flux de NaCl sur la macula densa stimule la libration de rnine, alors que le passage dune solution hypernatrmique ou laugmentation de flux de NaCl va entraner leffet inverse. * Par langiotensine II: cest un rtro-contrle ngatif quexerce langiotensine II sur la scrtion de rnine. 1.2. De langiotensine I Langiotensine I est un dcapeptide biologiquement inactif dont le clivage de lhistidine et de la leucine carboxyterminales par lenzyme de conversion donne langiotensine II.

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1.3. De lenzyme de conversion de langiotensine Lenzyme de conversion de langiotensine I (ECA) ou kininase II est un dipeptide capable dhydrolyser les deux derniers acides amins de lextrmit carboxyterminale de certains peptides. Son action sexerce sur de nombreux substrats dont langiotensine I, transforme en angiotensine II vasopressive, mais aussi sur les bradykinines vasodilatatrices quelle catabolise. La distribution de lECA est ubiquitaire, au niveau de lpithlium de tous les tissus. Au niveau rnal, lECA est prsent dans le ple apical de la bordure en brosse des cellules pithliales du tube contourn proximal. Le polymorphisme I/D (insertion/dltion) du gne de lECA explique environ 30 40 % de la variance phnotypique de la concentration plasmatique interindividuelle dECA. Une variation gntique de lexpression de lECA sur diffrents tissus pourrait expliquer les relations positives entre le polymorphisme I/D et linsuffisance coronaire, lhypertrophie ventriculaire gauche, la progression de la nphropathie diabtique (14). 1.4. De langiotensine II Langiotensine II est leffecteur principal de lactivit physiologique du SRA et de sa rgulation. Langiotensine II, outre son internalisation par les rcepteurs, est dgrade par des angiotensinases (carboxypeptidases, aminopeptidases, endopeptidases). 2. Voies de formation secondaires LECA nest pas la seule enzyme capable de transformer langiotensine I en angiotensine II, et une partie de cette synthse peut tre conserve malgr linhibition totale de lECA. Ainsi, un groupe denzymes tissulaires prsent au niveau aortique et dnomm CAGE (Chymostatin sensitive Angiotensin II Generating Enzyme) peut raliser cette transformation, ainsi quune enzyme prsente chez lhomme au niveau du cur et des vaisseaux, la chymase. Laffinit de la chymase pour langiotensine I est nettement suprieure celle de lECA. Elle serait responsable de 75% de la production intracardiaque dangiotensine II chez lhomme (28, 29). Dautres enzymes tissulaires (t-PA, cathepsine G et tonine) transforment directement langiotensinogne en angiotensine II (Figure 1) (9).
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Rcepteurs spcifiques de langiotensine II


Langiotensine II possde 2 types de rcepteurs tissulaires : AT1 et AT2, diffrencis par leur structure, leur rle physiologique et leurs affinits pour certains antagonistes (Tableaux I et II) (13, 22). 1. Rcepteur AT1 Le rcepteur AT1 est une protine mise en vidence sur les cellules musculaires lisses, la corticosurrnale, les reins, le cur, le cerveau, lhpatocyte. Il est le seul rcepteur impliqu dans les effets physiologiques actuellement connus de langiotensine II ( 13). La fixation de langiotensine II sa surface entrane lactivation dune phospholipase C par lintermdiaire dune protine G, ce qui aboutit au clivage des phosphoinositides en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycrol (seconds messagers). LIP3 se fixe sur les structures spcifiques du rticulum sarcosplasmique, ce qui provoque louverture de ses canaux calciques et la sortie du calcium stock dans le rticulum au sein du cytoplasme. Cette sortie cre une augmentation rapide du taux de calcium libre intracellulaire. Simultanment, une entre massive de calcium du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire par les canaux calciques membranaires renforce la teneur en calcium libre intracellulaire. Ce dernier active la kinase de la chane lgre de myosine, favorisant linteraction actine-myosine qui aboutit la contraction de la cellule musculaire lisse. Le diacylglycrol va entraner lactivation de la protinekinase C responsable de la phosphorylation de diverses protines. long terme, ce systme intervient dans le remodelage cardiaque et lhypertrophie myocardique, le dpt de collagne interstitiel et laugmentation des rsistances artriolaires. 2. Rcepteur AT2 Le rcepteur AT2 a t mis en vidence dans diffrents tissus (Tableaux I et II) (13, 22). Il est exprim de manire plus importante dans les tissus embryonnaires, puis se rarfie ou disparat aprs le dveloppement ftal. Chez lhomme, il est retrouv au niveau du muscle lisse vasculaire, du cur, des reins, de la mdullosurrnale et du cerveau. Les rcepteurs AT2 pourraient tre impliqus dans la croissance embryonnaire et la diffrenciation tissulaire.

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Tableau I : Classification des rcepteurs de langiotensine II (8) Rcepteurs AT1 Structure 7 domaines transmembranaires 359 acides amins Isoformes Biochimie Sensibilit aux agents rducteurs Sensibilit aux analogues du GTP Effets oui non AT1A et AT1B (chez les rongeurs) Rcepteur AT2 7 domaines transmembranaires 363 acides amins

oui

non

Principaux effets physiologiques de langiotensine II Division cellulaire

Apoptose, diffrenciation neuronale

Inhibition de la prolifration cellulaire.

Tableau II : Caractristiques des sous types AT1 et AT2 des rcepteurs de langiotensine II (10) Rcepteurs AT1 Distribution Aorte, rein, glande surrnale, cur, foie, cerveau, poumon Vasoconstriction, contractilit cardiaque, scrtion daldostrone, hypertrophie et hyperplasie cellulaire. Adnyl cyclase ? phospholipase C phospholipase D phospholipase A2 phosphorylation de tyrosine AT1a : chromosome 17 de rat AT1b : chromosome 2 de rat AT1 : chromosome 3 humain Rcepteur AT2 Tissus ftaux, cerveau, ovaire, utrus, glande surrnale, cur Inhibition de la prolifration cellulaire Apoptose cellulaire Rle dans la diffrenciation cellulaire phospholipase A2 GMPc tyrosine phosphatase courant K+ synthse des prostaglandines

Fonction

Voies de signalisation

Localisation gnique

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Effets connus de langiotensine II (3, 11, 18, 20, 23)


Lactivation des rcepteurs AT1 par langiotensine II est lorigine de ses effets physiologiques et potentiellement dltres (Tableau III, Figure 2). Les consquences cliniques de la stimulation permanente des rcepteurs AT2 par les taux levs dangiotensine II circulantes reste valuer.

Dautres cofacteurs de risque cardiovasculaire peuvent tre associs lHTA. Leur prsence doit tre prise en compte dans la stratgie thrapeutique anti HTA (Tableau IV). Certains sont modifiables (tabac, dyslipidmies, diabte sucr), dautres non (ge, sexe masculin, antcdents personnels ou familiaux de maladie cardiovasculaire).

Le traitement non mdicamenteux de lHTA

HYPERTENSION ARTRIELLE
ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES
En bref Les thrapeutiques antihypertensives visent normaliser les chiffres des pressions artrielles systolique et diastolique afin de prvenir les complications de lhypertension artrielle (HTA). Le traitement non mdicamenteux de lHTA comporte des rgle hygino-dittiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrt du tabac, correction de la dyslipidmie, prise en charge du diabte). La mise en route dun traitement mdicamenteux est dcide en fonction des chiffres tensionnels, de lge, des cofacteurs de risque ou des antcdents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a t recommand ; cet objectif est abaiss 85/130 mmHg pour le diabtique et linsuffisant rnal. Les antihypertenseurs actuellement sur le march se rpartissent en huit familles pharmacologiques : les diurtiques (diurtiques de lanse, diurtiques thiazidiques et diurtiques dpargne potassique), les vasodilatateurs priphriques directs (diazoxide et nitroprussiate). les antihypertenseurs centraux (clonidine, mthyldopa), bta-bloquants, les alpha-bloquants priphriques, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs de lenzyme de conversion et les sartans, antagonistes de langiotensine II. Gnralits (1, 2, 5, 27)
Les thrapeutiques antihypertensives visent normaliser les chiffres des pressions artrielles systolique et diastolique afin de prvenir les complications de lhypertension artrielle (HTA). En effet il existe une relation positive entre llvation de la pression artrielle et la survenue de maladies cardiovasculaires : accidents vasculaires crbraux, insuffisance cardiaque, insuffisance rnale, maladie coronaire, artriographies oblitrantes des membres infrieurs, anvrismes et dissections aortiques.
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1. Rgles hygino-dittiques Le traitement de lHTA comporte des rgles hygino-dittiques. Elles sont proposes tout hypertendu, quel que soit son niveau tensionnel, en premire intention. Dans les cas dHTA limite (PAS < 160 mmHg et PAD < 95 mmHg) sans facteurs de risque associs, elles permettent de faire baisser la PAD de quelques mmHg et de retarder ou diminuer les doses dun traitement mdicamenteux anti hypertenseur : rduction des apports de sel (3 g/j), des boissons alcooliques (moins de 30 grammes dalcool par jour), activit physique quotidienne suffisante, rduction de surcharge pondrale, arrt du tabac.

2. Traitement des facteurs de risque


cardiovasculaires associs

Le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associs est indispensable : correction de dyslipidmie, prise en charge du diabte...

Le traitement mdicamenteux de lHTA


1. Mise en route La mise en route dun traitement mdicamenteux est dcide en fonction du niveau des chiffres tensionnels, de lge, des cofacteurs de risque et des antcdents cardiovasculaires. Les recommandations actuelles selon les facteurs de risques prsents (ge, dyslipidmie, diabte, tabac, etc...) sont rsumes dans le tableau IV. Lobjectif manomtrique du traitement est dabaisser la pression moins de 140/90 mmHg chez le sujet de moins de 60 ans. Dans lHTA systolique isole de la tranche 60-80 ans, le niveau atteindre pour la PAS est < 160 mmHg, indpendamment de la PAD. Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a t recommand par des groupes dexperts ; cet objectif est abaiss 85/130 mmHg pour le diabtique et linsuffisant rnal.

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Tableau III : Effets de langiotensine II et consquences physiopathologiques lors de sa fixation sur les rcepteurs AT1 Effets Augmentation de la synthse et de la scrtion daldostrone Augmentation de la volmie par rtention hydrosode Facilitation de la rabsorption tubulaire proximale du sodium Augmentation de la pression intraglomrulaire Maintien de la filtration glomrulaire Rduction du dbit sanguin rnal avec augmentation de la fraction filtre Augmentation des rsistances artrielles priphriques Augmentation de la pr-charge Redistribution des flux sanguins rgionaux Consquences physiopathologiques

Vasoconstriction artriolaire rnale

Effet vasopresseur : artriel, veineux, rnal et splanchnique, par contraction des fibres musculaires lisses des vaisseaux (surtout des artrioles) Stimulation du systme nerveux sympathique

Effet cardiaque inotrope positif Induction darythmies Libration de catcholamines Effet stimulant sur la croissance cellulaire Effets de lAngiotensine II et points de fibres musculaires lisses cardiaques et vasculaires Hypertrophie et remodelage dimpact desmyocardique principales familles cardiaque Dpt de collagne interstitiel myocardique et vasculaire antihypertensives Hypertrophie de la paroi artrielle Figure 03

SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
IEC IEC Bta-bloquants

ANGIOTENSINE II

LANGIOTENSINE II RECEPTEURS A LANGIOTENSINE II TYPE AT I

ANTAGONISTES DEII de langiotensine Sartans, antagonistes

RETENTION HYDROSODEE

VASOCONSTRICTION

STIMULATION SYMPATHIQUE BLOQUANTS Bta-bloquants BETA

Diurtiques DIURETIQUES

Antagonistes ANTAGONISTES CALCIQUES calciques

PROLIFERATION DE CELLULES MUSCULAIRES LISSES

DE LA PRESSION ARTERIELLE

Figure 2 : Effets de langiotensine II et points dimpact des principales familles antihypertensives


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Tableau IV : Recommandations selon les facteurs de risques prsents lors de la mise en route dun traitement antihypertenseur Groupe PA (mmHg) HTA isole HTA + 1 facteur de risque HTA + plusieurs facteurs de risque ou atteintes dorgane cible rgles hygino-dittiques traitement mdicamenteux rgles hygino-dittiques + traitement mdicamenteux rgles hygino-dittiques + traitement mdicamenteux

130-139/85/89

rgles hygino-dittiques

rgles hygino-dittiques

140-159/90/99 160/100

rgles hygino-dittiques

rgles hygino-dittiques + traitement mdicamenteux rgles hygino-dittiques + traitement mdicamenteux

rgles hygino-dittiques + traitement mdicamenteux

Les antihypertenseurs actuellement sur le march se rpartissent en huit familles pharmacologiques dcrites ci-aprs. 2. Les diurtiques 2.1 Gnralits Laction anti-HTA des diurtiques est lie la dpltion en sodium quils entranent, et, un moindre degr, leur action vasodilatatrice (voire leur possible retentissement sur le mtabolisme lipidique). Ils se rpartissent en 3 sous-groupes : diurtiques de lanse, diurtiques thiazidiques et diurtiques dpargne potassique. Ils ont en commun des effets indsirables (dyskalimie, majoration dune anomalie du mtabolisme glucidique, hyperuricmie, asthnie, pollakiurie, possible impuissance) qui peuvent tre rduits par la recherche de doses minimales (de lordre de 12,5 mg dhydrochlorothiazide ou quivalent). Ils compltent leffet du rgime hyposod. Ils sont tous actifs en une prise par jour et ont un effet additif sur la baisse de la pression sanguine en association avec dautres antihypertenseurs. Un diurtique de lanse et un diurtique thiazidique faible dose, sont souvent associs un diurtique dpargne potassique dans le traitement de lHTA. 2.2. Diurtiques de lanse Les diurtiques de lanse (type furosmide, bumtanide), trs puissants hypokalimiants, actifs en cas dinsuffisance rnale, prsentent peu dintrt dans lHTA essentielle non complique.

2.3. Diurtiques thiazidiques Les diurtiques thiazidiques et apparents (type hydrochlorothiazide, indapamide), puissants hypokalimiants, sont inactifs en cas dinsuffisance rnale svre. 2.4. Diurtiques dpargne potassique Les diurtiques dpargne potassique (type spironolactone, amiloride), faiblement natriurtiques, sont contre-indiqus dans linsuffisance rnale en raison du risque dhyperkalimie. 3. Vasodilatateurs priphriques directs Les vasodilatateurs priphriques directs sont de puissants vasodilatateurs : diazoxide et nitroprussiate de sodium (nexistent que sous forme injectable pour le traitement durgences hypertensives). Le minoxidil, actif par voie orale, est rserv des HTA svres aprs chec dun traitement antihypertenseur associant au moins deux antihypertenseurs dont un diurtique. Les principaux effets indsirables communs ces produits sont des cphales pulsatiles, une rtention sode, une tachycardie rflexe et une augmentation du dbit cardiaque. Un terrain coronarien contre-indique leur utilisation, moins dassocier un bta-bloquant posologie suffisante. 4. Antihypertenseurs centraux Les antihypertenseurs centraux (clonidine, mthyldopa) sont des alpha-2-sympathomimtiques actifs au niveau central bulbaire. Ils entranent une diminution du tonus sympathique vasoconstricteur priphrique.

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Leurs principaux effets indsirables sont lhypotension orthostatique, la scheresse buccale, les nauses, la fatigue, la somnolence, la tendance dpressive, limpuissance. Linterruption de traitement doit tre progressive (risque deffet rebond). Deux autres reprsentants de cette famille, la rilmnidine et la moxonidine, prsentent une incidence moindre deffets indsirables, notamment en ce qui concerne la sdation et la scheresse buccale. 5. Bta-bloquants Les bta-bloquants agissent principalement en rduisant le tonus bta-adrnergique et en diminuant la scrtion de rnine (et ventuellement en agissant sur le mtabolisme lipidique). Ils ont tous une efficacit tensionnelle comparable dans le traitement de lhypertension artrielle et sont particulirement indiqus en cas dangor et / ou de cardiopathie ischmique associe. Leurs autres proprits (cardioslectivit, activit sympathomimtique intrinsque, activit alpha-bloquante, hydro ou lipophilie) peuvent guider le choix dans des circonstances cliniques particulires. Leurs effets indsirables les plus frquents sont lasthnie, les troubles vasomoteurs, le refroidissement des extrmits, les dyspnes par bronchoconstriction, les troubles du transit intestinal, une possible impuissance, linsomnie et les cauchemars. Ils peuvent masquer certains signes cliniques dhypoglycmie chez le diabtique. Ils sont contre-indiqus en cas de bradycardie importante, de bloc auriculo-ventriculaire de haut degr non appareill, dinsuffisance cardiaque dcompense. Lasthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive et le syndrome de Raynaud contre-indiquent la plupart des bta-bloquants. Il est recommand de ne pas les interrompre brutalement (risque deffet rebond). 6. Alpha-bloquants priphriques Les alpha-bloquants priphriques indiqus dans lHTA sont la prazosine et lurapidil. Leur efficacit ncessite une dpltion sode associe. Leur effet indsirable le plus frquent est lhypotension orthostatique lie la prise de premire dose ou une augmentation rapide de posologie. Une adaptation trs progressive des doses est donc ncessaire. Ces mdicaments sont bien tolrs au plan biologique.

7. Antagonistes du calcium Les antagonistes du calcium rduisent le tonus vasoconstricteur calcium-dpendant des fibres musculaires lisses artriolaires, ce qui provoque une vasodilatation donc une baisse des rsistances priphriques. Lensemble constitue une classe disparate avec les dihydropyridines daction rapide et de dure courte et les dihydropyridines daction progressive et de dure prolonge, ainsi que le vrapamil et le diltiazem. La prise par voie sublinguale des dihydropyridines du 1er sous-groupe est dconseille pour traiter les pousses hypertensives par risque de chute tensionnelle trop brutale, qui facilite la survenue daccidents cardio-vasculaires. Le 1er sous-groupe est galement dconseill pour le traitement au long cours de lHTA, le nombre de prises pouvant tre suprieur 2/jour, et une stimulation sympathique rflexe pouvant survenir. Les dihydropyridines sont contre-indiques dans la grossesse. Le vrapamil et le diltiazem sont contre-indiqus en cas dinsuffisance cardiaque dcompense, de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire non appareill et de stnose artrielle sur rein unique. Leurs effets indsirables les plus frquents sont les cphales, les flushs, les dmes des membres infrieurs insensibles aux diurtiques (donc viter en cas de mauvaise circulation veineuse pralable), les palpitations (dihydropyridines), la constipation (vrapamil). 8. Mdicaments agissant spcifiquement sur le systme rnine angiotensine (4, 8, 12, 19, 25) Du fait de limportance du systme rnine angiotensine dans la rgulation de lhomostasie cardio-vasculaire, les recherches en matire dantihypertension ont port sur : 1) linhibition de la rnine : des peptides dpourvus dactivit biologique mais prsentant une affinit pour la rnine plus forte que celle de langiotensinogne, ainsi que des anticorps anti-rnine ont t dvelopps. Ils ne sont pas encore utiliss en clinique. 2) linhibition de langiotensine II : - la saralasine, analogue structural peptidique de langiotensine II est un outil pharmacologique, - les IEC sont une famille dantihypertenseurs actifs par voie orale, - les sartans, antagonistes non peptidiques de langiotensine II, sont indiqus dans le traitement de lhypertension artrielle essentielle.

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8.1. Inhibiteurs de lenzyme de conversion Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) rduisent les concentrations plasmatiques dangiotensine II et daldostrone et augmentent celles de la bradykinine. La baisse de PA sera comparable celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, cependant, elle est dautant plus marque que le systme rnine-angiotensine est stimul au dpart. Ainsi, de fortes baisses de PA peuvent survenir en cas de dpltion sode pralable. Le meilleur rapport efficacit / tolrance est obtenu en utilisant de faibles doses dIEC associes un rgime hyposod ou de faibles doses de diurtique. Ils sont contre-indiqus en cas ddme angioneurotique, de stnose bilatrale des artres rnales, dhyperkalimie, de grossesse. Ils sont habituellement bien tolrs. Leur effet indsirable commun le plus frquent est une toux sche, principale cause darrt de traitement. Le risque dinsuffisance rnale implique la surveillance de la cratinine, surtout chez les patients pralablement dshydrats. Les IEC entranent un risque major dhyperkalimie lorsquils sont associs aux diurtiques hyperkalimiants. En cas dinsuffisance rnale, la posologie est adapte en fonction de la kalimie et de la cratininmie. Cette prcaution est de mise galement chez la personne ge, en cas de dpltion sode ou en cas dassociation un diurtique. Les patients hypertendus avec antcdent dinfarctus du myocarde, dinsuffisance cardiaque, de nphropathie glomrulaire avec protinurie primitive ou secondaire au diabte insulino-dpendant sont de bons candidats au traitement par IEC. 8.2. Sartans : antagonistes de langiotensine II Les sartans, antagonistes des rcepteurs de langiotensine II, font partie des traitements les plus rcents de lHTA. Le blocage des rcepteurs de langiotensine II par les sartans entrane une augmentation des concentrations plasmatiques dangiotensine II, sans incidence sur celle de bradykinine. La baisse de PA est comparable celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois ncessiter une stimulation pralable du systme rnine-angiotensine. Lassociation une faible dose de diurtique permet de potentialiser lefficacit antihypertensive. Ils sont bien tolrs et leurs effets indsirables les plus frquents sont des cphales, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques.
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La frquence de la toux est comparable celle du placebo, ce qui les diffrencie des IEC. Ils sont contre-indiqus en cas de stnose bilatrale des artres rnales, dhyperkalimie et de grossesse. En cas dinsuffisance rnale, la posologie est adapter en fonction de la kalimie et de la cratininmie. Cette prcaution est de mise galement chez la personne ge et dans toute situation de dpltion sode ou en cas dassociation un diurtique. Le losartan est le premier antagoniste non peptidique des rcepteurs AT1 de langiotensine II, actif par voie orale, longue dure daction, utilis chez lhomme. Agr en 1995 par la FDA aux tats-Unis, il est devenu le chef de file dune nouvelle famille dantihypertenseurs. Les antagonistes non peptidiques de langiotensine II sont subdiviss en plusieurs familles chimiques : - les biphnylttrazoles (losartan, candsartan, irbsartan), - les non biphnylttrazoles ( prosartan, telmisartan ), - les non htrocycliques (valsartan). Losartan, valsartan, prosartan sont des antagonistes comptitifs des rcepteurs de langiotensine I ; irbsartan, candsartan et telmisartan sont des antagonistes non comptitifs des rcepteurs de langiotensine II. 9. Choix de la premire prescription Le choix de la premire prescription est fonction des caractristiques du patient : ge, pathologies associes, antcdents cardiovasculaires, risque deffets adverses, contreindications absolues ou relatives. Lappartenance du patient certains groupes risque oriente le choix : - Sujets gs : diurtiques, bta bloquants (discut), antagonistes du calcium, IEC, antihypertenseurs centraux, sartans. - Insuffisants cardiaques : diurtiques, IEC, bta-bloquants (sous certaines conditions), alphabloquants, sartans, et ventuellement dihydropyridines. - Insuffisants coronaires : bta-bloquants, antagonistes du calcium. - Diabte non insulino dpendant : inhibiteurs calciques, IEC, sartans - Post infarctus : bta-bloquants, IEC. - Grossesse : mthyldopa, clonidine, labtalol, bta-bloquants (IEC et anticalciques sont contre-indiqus).

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10. Construction de la prescription La capacit du traitement antihypertenseur rduire le risque cardiovasculaire nest bien dmontre que pour les diurtiques et la bta-bloquants, en traitement de premire intention. Lvaluation est en cours pour les IEC, les antagonistes du calcium et les sartans. En dehors du cas de lurgence hypertensive, la prescription dans lHTA permanente doit se faire par tapes : - La premire tape est une monothrapie ou une association de diurtiques (thiazidique ou de lanse + diurtique dpargne potassique) ou une bithrapie faibles doses fixes avec des mdicaments ayant lAMM dans le traitement de premire intention. Par ordre dcroissant du rapport efficacit (en terme de mortalit-morbidit) / tolrance, les antihypertenseurs utilisables sont les diurtiques, les bta-bloquanst, les IEC, les antagoniste du calcium, les alpha-bloquants. - En cas dinefficacit totale aprs 3 4 semaines de traitement ou en cas deffets indsirables graves ou gnants, il faut changer de classe thrapeutique (au sein de la liste prcdente). - En cas defficacit insuffisante ( dose maximale recommande), une bithrapie est entreprise comportant notamment les associations diurtique + un reprsentant dune des prcdente. - En cas dchec de la bithrapie, et aprs avoir cart les dfauts dobservance, dapport sod excessif, dagents antagonistes ou presseurs, une trithrapie peut parfois tre ncessaire. Les schmas les plus efficaces sont : - diurtique + bta-bloquant + dihydropyridine ou alpha bloquant ou vasodilatateur direct, - diurtique + IEC ou sartan + antagoniste du calcium, - diurtique + bta-bloquant ou antagoniste du calcium ou IEC ou sartan + antihypertenseur central. Remarque : seuls les bta-bloquants et les diurtiques ont fait la preuve de leur efficict dans la rduction des complications cardiovasculaires de lHTA.

INSUFFISANCE CARDIAQUE
ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES (7)
En bref Trois stratgies de prvention sont envisages selon la chronologie de latteinte cardiaque : premire dfaillance ou atteinte, dfaillance ou atteinte secondaires, aggravation aprs atteinte. Le traitement non mdicamenteux de linsuffisance cardiaque chronique due une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel des mesures gnrales (arrt du tabac, rduction pondrale, contrle de lhypertension artrielle, amlioration de la condition physique...) et des mesures visant stabiliser lquilibre hydrique. Larsenal thrapeutique comprend : 1) des mdicaments dont lefficacit est tablie : les diurtiques, les inhibiteurs de lenzyme de conversion gnralement associs aux diurtiques, certains bta-bloquants (carvdilol et bisoprolol), les digitaliques ; 2) des mdicaments dont lefficacit reste tablir : hydralazine et dinitrate disosorbide, sartans, antagonistes de laldostrone (spironolactone)...
Ce chapitre sinspire de lexprience nord amricaine (Consensus recommandations for the management of chronic heart failure) en matire de prise en charge de linsuffisance cardiaque.

Prvention
Trois stratgies de prvention sont envisages selon la chronologie de latteinte cardiaque. 1. Prvention dune premire dfaillance ou atteinte Le traitement des facteurs de risque coronaire couramment impliqus dans le dveloppement de linsuffisance cardiaque (hypertension, hyperlipidmie, tabagisme) permet den rduire le risque de survenue ainsi que la mortalit. 2. Prvention de dfaillance ou atteinte secondaires La reperfusion myocardique la phase aigu de linfarctus, par agent thrombolytique ou angioplastie directe, dans les cas dinfarctus aigu du myocarde, ainsi que lemploi dantagonistes neurohormonaux (IEC ou bta bloquants) dans le post-infarctus immdiat, permettent de rduire la mortalit en particulier chez les patients ayant une atteinte myocardique prexistante.

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3. Prvention de laggravation aprs atteinte Chez les patients prsentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche (avec ou sans symptmes) conscutive une atteinte ischmique ou non ischmique rcente, lemploi dun antagoniste neurohormonal (IEC ou bta bloquant) permet de rduire le risque de dvelopper une insuffisance cardiaque svre ainsi que le risque de mortalit. Des tudes cliniques confirment ces proprits : - SAVE : Survival and Ventricular Enlargement Trial (captopril versus placebo), - AIRE : Acute Infarction Ramipril Efficacy trial (ramipril versus placebo), - TRACE : Trandolapril Cardiac Evaluation Study (trandolapril versus placebo), - SOLVD : Study of Left Ventricular Dysfunction Prevention trial (nalapril versus placebo). - SAVE, AIRE, TRACE, ISIS IV, tude de consensus I ...

1.4. Mesures recommandes pour certains types dinsuffisants cardiaques - Ralentissement de la rponse ventriculaire dans le cas de fibrillation auriculaire ou autres tachycardies supraventriculaires. - Administration danticoagulants en cas de fibrillation auriculaire ou de risque daccident embolique. - Revascularisation coronaire en cas de symptomatologie angineuse (considre comme optionnelle chez les patients myocarde ischmique mais fonctionnel). - Chirurgie valvulaire en cas de valvulopathie importante. 1.5. Autres mesures recommandes - Immunisation vaccinale contre Influenzae et pneumocoque. - Surveillance troite des patients afin de prvenir ou dtecter suffisamment tt les signes daggravation clinique. 1.6. Erreurs thrapeutiques viter - Emploi dantiarythmiques pour supprimer les arythmies ventriculaires asymptomatiques. - Emploi de la plupart des antagonistes calciques. - Emploi dantiinflammatoires non strodiens. 2. Mdicaments efficacit tablie dans linsuffisance cardiaque 2.1. Diurtiques Les diurtiques antagonisent la rtention hydrosode dans linsuffisance cardiaque et leur emploi se justifie pour trois raisons : ils sont plus rapidement actifs que les autres classes dans lamlioration de la symptomatologie ; ce sont les seuls qui permettent un contrle adquat de la rtention liquidienne ; leur usage appropri est un lment cl du succs des autres mdicaments de linsuffisance cardiaque. Ils sont recommands chez tous les patients insuffisants cardiaques prdisposs la rtention hydrosode. Leur rle est dliminer aussi bien les signes physiques de rtention, objectivs par les pressions veineuses jugulaires, que les dmes priphriques. Si une hypotension ou une augmentation de lure sanguine sont observes avant lobtention de rsultats, le mdecin peut choisir de ralentir la diurse. Toutefois, celle-ci doit tre maintenue jusqu disparition de la rtention liquidienne dune part, et aussi longtemps que les variations de pression sanguine et de fonction rnale nvoluent pas dfavorablement et restent asymptomatiques, dautre part.

Traitement
La prise en charge de linsuffisance cardiaque varie en fonction de sa cause et de son expression clinique. Nest envisage ici que la prise en charge thrapeutique de linsuffisance cardiaque chronique due une dysfonction systolique du ventricule gauche. 1. Mesures gnrales Plusieurs mesures gnrales sont applicables chez la majorit des insuffisants cardiaques chroniques. 1.1. Mesures visant diminuer le risque dune nouvelle atteinte cardiaque : arrt du tabac chez le coronarien, rduction pondrale chez lobse, contrle de lhypertension artrielle, de lhyperlipidmie, du diabte sucr, restriction - ou suppression dans les cardiomyopathies - des boissons alcoolises. 1.2. Mesures visant stabiliser lquilibre hydrique : Apport liquidien journalier 3 litres, apport de chlorure de sodium journalier 3 g. 1.3. Mesures visant amliorer la condition physique Les exercices physiques modrs sont encourags, en dehors des phases de dcompensation aigu et aprs valuation clinique, voire un protocole dentranement physique contrl.

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La pese corporelle quotidienne est lexamen le plus courant pour ajuster la posologie et contrler la rponse au traitement diurtique. Les diurtiques ne sont pas utiliss seuls mme si les symptmes de linsuffisance cardiaque sont bien contrls. Ils sont gnralement associs un IEC. Ils peuvent altrer lefficacit et modifier la toxicit des autres mdicaments de linsuffisance cardiaque. Ainsi, un sous dosage en diurtiques peut entraner une rtention hydrosode ce qui diminue la rponse aux IEC et augmente le risque iatrogne avec les bta-bloquants. Un surdosage peut entraner une dpltion volmique majorant le risque dapparition, dune part dhypotension sous IEC et sous vasodilatateurs, dautre part dinsuffisance rnale sous IEC et sartans. La rsistance aux diurtiques, qui accompagne la progression de linsuffisance cardiaque, peut tre leve par ladministration intraveineuse de ces diurtiques, ou par ladministration dau moins deux diurtiques ou par lemploi (sur une courte dure) de mdicaments augmentant le flux sanguin rnal (dopamine, dobutamine), ou par la leve dun ventuel hyperaldostronisme secondaire. La rsistance aux diurtiques peut tre lie lemploi concomitant dantiinflammatoires non strodiens. 2.2. Inhibiteurs de lenzyme de conversion Cinq inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont actuellement autoriss par la FDA dans le traitement de linsuffisance cardiaque chronique : captopril, nalapril, lisinopril, fosinopril et quinapril. Le ramipril est approuv pour le traitement de linsuffisance cardiaque aprs un infarctus aigu du myocarde. Ils sont prescrits chez tous les insuffisants cardiaques par dysfonction systolique ventriculaire gauche ne prsentant pas dintolrance ou de contre indications aux IEC. Chez les patients en rtention hydrosode, les IEC sont gnralement associs aux diurtiques. Ils sont galement recommands chez les patients dysfonction systolique ventricule gauche sans symptmes dinsuffisance cardiaque. Lvaluation des IEC chez plus de 7000 patients insuffisants cardiaques, inclus dans au moins 30 tudes contrles contre placebo, indique une amlioration de la symptomatologie et du statut clinique de linsuffisant cardiaque, une diminution du risque de mortalit aussi bien que du risque combin mortalit- hospitalisation. Les bnfices des IEC ont t observs chez des insuffisants cardiaques de symptomatologie lgre, modre ou svre fraction djection systolique < 35-40 % traits par diurtiques avec ou sans digitaliques et chez des patients avec ou sans maladie coronaire.
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Les IEC sont indiqus dans le traitement long terme de linsuffisance cardiaque chronique. Ils ne sont pas utiliss pour traiter en urgence des patients insuffisants cardiaques rfractaires, relevant dune thrapeutique intraveineuse en unit de soins intensifs. Les patients traits par IEC doivent tre informs : - des effets indsirables pouvant apparatre prcocement sans gnralement remettre en cause leur emploi long terme, - dune amlioration des symptmes qui peut ne pas apparatre avant plusieurs semaines ou mois de traitement, - dune rduction du risque daggravation de linsuffisance cardiaque par les IEC mme si la symptomatologie ne rpond pas favorablement au traitement. Bien que les tudes cliniques suggrent une quivalence de lefficacit de tous les IEC dans linsuffisance cardiaque, la prfrence doit tre donne aux IEC spcifiquement valus dans les tudes de large chelle, et posologie valide. 2.3. Bta-bloquants Bien que plusieurs bta-bloquants aient donn des rsultats encourageants au cours dtudes cliniques contrles, seuls le carvdilol et le bisoprolol ont dmontr leurt intrt dans le traitement de linsuffisance cardiaque chronique. Les bta-bloquants ont maintenant t valus sur prs de 10 000 patients insuffisants cardiaques dans au moins 20 tudes cliniques contrles contre placebo. Toutes incluent des patients atteints de dysfonction systolique (fraction djection < 35-45 %), dj traits par diurtiques et IEC, avec et sans digitaliques. Les rsultats indiquent que, comme avec les IEC, le traitement long terme par bta bloquants peut amliorer les symptmes et le statut clinique de linsuffisant cardiaque. Ils contribuent contrler le risque darythmie ventriculaire potentiellement ltale. De plus comme pour les IEC, les bta-bloquants peuvent diminuer le risque de mortalit aussi bien que le risque combin mort/hospitalisation. Ces bnfices sont observs chez des patients dj traits par IEC, suggrant quune inhibition combine de 2 systmes neurohormonaux peut entraner des effets additifs. Recommandations : Tous les patients insuffisants cardiaques par dysfonction systolique ventriculaire gauche, stabiliss en classe II, (stade lger modr) ou en classe III (modr svre) de la NYHA peuvent recevoir un bta-bloquant ; sauf en cas de contre indication ou intolrance, les bta bloquants sont gnralement utiliss conjointement aux diurtiques et IEC.

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Les patients recevant un bta bloquant doivent tre avertis : - deffets indsirables pouvant apparatre prcocement sans gnralement remettre en cause leur emploi au long terme. - dune amlioration des symptmes qui peut ne pas apparatre avant 2 3 mois de traitement. - dune rduction du risque daggravation de la maladie mme si la symptomatologie ne rpond pas favorablement au traitement. Linitiation du traitement doit se faire en milieu hospitalier, de faon prudente, faible dose, chez des patients stables en classe II ou III. Le traitement doit tre arrt en cas de dcompensation cardiaque. Des rsultats supplmentaires doivent tre apports dans ltude des bta bloquants chez des patients non stabiliss, ou chez des patients symptomatologie classe IV de NYHA, avant de pouvoir les recommander chez ce type dinsuffisants cardiaques. Les bta bloquants sont indiqus dans le traitement long terme de linsuffisance cardiaque chronique. Ils ne sont pas utiliss pour traiter en urgence des patients insuffisants cardiaques relevant dune thrapeutique intraveineuse en unit de soins intensifs. 2.4. Digitaliques La digoxine est le seul glycoside digitalique valu dans plusieurs tudes cliniques contrles contre placebo et le seul approuv par la FDA chez les insuffisants cardiaques chroniques. Les rsultats des diffrentes tudes cliniques contrles contre placebo indiquent que le premier bnfice apport par la digoxine est lamlioration des symptmes, du statut clinique et la diminution du risque dhospitalisation. La digoxine ne modifie pas la survie de faon significative. Recommandations : La digoxine est recommande pour amliorer le statut clinique dinsuffisants cardiaques par dysfonction systolique ventriculaire gauche et est utilise associe un diurtique, un IEC ou un bta-bloquant. La digoxine est galement recommande chez les insuffisants cardiaques fibrillation auriculaire rapide, mme si les bta-bloquants peuvent tre plus efficaces dans le contrle de la rponse ventriculaire au cours dun effort. Bien que des mdecins utilisent des dosages sriques pour tablir et suivre les posologies de digoxine, le bien fond dune telle approche nest pas clairement dmontr. La digoxine est bien tolre chez la plupart des patients. Mais ses effets dltres long terme sur la fonction cardiaque ne sont pas connus.

3. Mdicaments dont lefficacit reste tablir 3.1. Hydralazine et dinitrate disosorbide Une tude - Val-HeFT I - est en cours. 3.2. Sartans : antagonistes des rcepteurs de langiotensine II Aucun sartan nest approuv par la FDA dans le traitement de linsuffisance cardiaque. Lutilisation de ces mdicaments se poursuit dans de nombreuses tudes cliniques dont les rsultats sont attendus. Les effets des sartans sur la morbidit et la mortalit ont t tudis par rapport aux IEC dans deux tudes : - ELITE : Evaluation of Losartan In The Elderly (losartan versus captopril), - RESOLVD : Randomized Evaluation of Strategies For Left Ventricular Dysfunction (candsartan versus nalapril) (tude suspendue). Du fait de labsence de rsultats concluants dmontrant que les sartans sont quivalents ou suprieurs aux IEC dans le traitement de linsuffisance cardiaque, les recommandations suivantes sont mises : - ne pas les utiliser pour traiter une insuffisance cardiaque lorsque les IEC nont pas t essays, - ne pas les substituer aux IEC chez des patients tolrant bien ces derniers. Plusieurs grandes tudes multicentriques : ELITE II, ValHeFT I et CHARM sont en cours, pour valuer leffet des sartans sur la survie quand ils sont utiliss en remplacement (ou en association avec) des IEC. 3.3. Antagonistes de laldostrone La spironolactone faible dose (25 mg/jour) rduit la mortalit chez des patients insuffisants cardiaques atteints dune symptomatologie type IV de la NYHA (tude RALES : Randomized Aldactone Evaluation study). Son emploi mrite dtre considr chez des insuffisants cardiaque de stade avanc. Lefficacit et la scurit des antagonistes de laldostrone dans linsuffisance cardiaque lgre modr ne sont pas connues. Il est ncessaire de surveiller la kalimie, dautant que dans linsuffisance cardiaque, la plupart des patients sont dj sous IEC.

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3.4. Antagonistes calciques En raison du manque defficacit dmontre, les antagonistes calciques ne sont pas utiliss dans le traitement de linsuffisance cardiaque. Des tudes large chelle de nouveaux antagonistes nont pas mis en vidence quun traitement long terme amliorait la symptomatologie de linsuffisance cardiaque ou prolongeait la survie. En terme de scurit la plupart des antagonistes calciques sont viter chez linsuffisant cardiaque sauf sils sont utiles dans le cadre de langor ou de lhypertension artrielle. Les tudes cliniques nont mis en vidence une scurit long terme que pour lamlodipine et la flodipine. Il y a une forte probabilit pour que ces substances naffectent pas la survie (tude Praise : Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation). La confirmation que lamlodipine ait un effet favorable sur la survie dans le cas de myocardiopathies non ischmiques require des tudes supplmentaires : tude PRAISE II en cours. 3.5. Antiarythmiques Les antiarythmiques de la classe I (quinidine, flcanide, propafnone) ne doivent pas tre utiliss chez les insuffisants cardiaques et chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche svre bien quasymptomatique. Les antiarythmiques de classe III (amiodarone) ne semblent pas augmenter le risque de mortalit des insuffisants cardiaques chroniques. Ils doivent tre prfrs aux agents de classe I pour traiter les arythmies auriculaires en cas de dysfonction ventriculaire gauche. tant donn sa toxicit lamiodarone nest pas recommande pour prvenir la mortalit en administration systmatique avec des mdicaments rduisant la mortalit (IEC et bta bloquants) chez des patients insuffisants cardiaques dj traits. Les mdecins doivent surveiller et corriger tout dsquilibre en potassium et magnsium, cause darythmies auriculaire et ventriculaire ou de perturbation de lefficacit et de la toxicit des antiarythmiques. 3.6. Anticoagulants Recommandations : En labsence dtudes dfinitives il nexiste pas de recommandations prcises sur la prescription danticoagulants chez les insuffisants cardiaques. Nanmoins certains mdecins les prescrivent chez des patients prsentant des fractions djection ventriculaire gauche nettement diminues et des curs dilats.
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Dautres utilisent la warfarine chez des porteurs de thrombi cardiaques mme si les nombreux thrombi dtects par chocardiographie nembolisent pas et que de nombreux vnement emboliques sont probablement causs par des thrombi non visualiss. Il semble exister un consensus fort pour prescrire une antivitamine K chez les patients en fibrillation auriculaire. 3.7. Inotropes positifs intraveineux Il semble prouv actuellement que lemploi long terme dagents inotropes positifs en perfusions intermittentes augmente le risque de mortalit dans linsuffisance cardiaque. Cependant, il est possible que la perfusion continue dinotropes positifs puisse amliorer la qualit de vie de patients dont lhospitalisation est ncessaire.

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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D E U X I M E PA RT I E : M O N O G R A P H I E S
RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation

Candsar tan pr osar tan I rbsar tan L osar tan Telmisar tan V alsar tan

Conservation

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES PROPRITS PHARMACOLOGIQUES


Mcanisme daction Pharmacocintique
1. Absorption - 2. Distribution - 3. Mtabolisme - 4. limination - 5. Cas particuliers

TUDES CLINIQUES
Dans lhypertension artrielle Dans linsuffisance cardiaque

EFFETS INDSIRABLES
Nature et frquence des effets indsirables Tolrance biologique

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications
Posologie

Contre-indications : Prcautions demploi Mises en garde Interactions mdicamenteuses


1. Interactions cliniquement significatives - 2. Interactions pharmacocintiques

Surdosage

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Candsartan
DCI Nom dpos Laboratoire Classification Pharmacothrapeutique Thriaque : ATC : EphMRA : Renseignements administratifs AMM Candsartan cilextil KENZEN Takeda ATACAND Astra France

Antihypertenseur/antagoniste de langiotensine II C09CA04 C09CA

Antihypertenseur/antagoniste de langiotensine II C09CA04 C09CA

- KENZEN 4 mg 345 694 7 (1998) bote de 28 - KENZEN 8 mg 345 700 7 (1998) bote de 28 - KENZEN 16 mg 350 857 8 (1999) bote de 28 65 % (en cours pour dosage 16 mg) oui I

- ATACAND 4 mg : 345 720 8 (1998) bote de 28 - ATACAND 8 mg : 345 726 6 (1998) bote de 28

Remboursement Scurit Sociale Agrment aux collectivits Liste

65 % oui I

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation (ATACAND et KENZEN) - Comprims scables, par 28, en plaquettes thermoformes PVC-PVDC/Aluminium (ATACAND) ou polypropylne/Aluminium (KENZEN). - Dosages : les comprims doss 4 mg sont scables et blancs, les comprims 8 mg scables et roses. - Substances auxiliaires : carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydrat, starate de magnsium, amidon de mas, macrogol 8000 ; oxyde de fer rougebrun (comprims d'ATACAND 8 mg), oxyde de fer rouge E172 (comprims de KENZEN 8 mg).

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
Mcanisme daction (10, 12, 18)
Le candsartan est un antagoniste non comptitif des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Il bloque ainsi la rponse pressive de langiotensine II. Pharmacocintique (2, 7, 11, 15, 20) 1. Absorption Le candsartan-cilextil est une promdicament : une hydrolyse de la fonction ester se produit au cours de labsorption digestive, librant le candsartan, substance active. La biodisponibilit absolue du candsartan en solution orale est de 40 %.

Conservation de la spcialit
- ATACAND : 24 mois dans un endroit sec une temprature infrieure 30C. - KENZEN : 36 mois dans un endroit sec une temprature infrieure 30C.
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Tableau I - Candsartan : Proprits physicochimiques (22) Classe chimique Dnomination scientifique Biphnyl ttrazole carboxylate de (+-)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)thyl-2-thoxy-1-[[2-1(1Httrazol-5-yl)biphnyl-4-yl]mthyl]1H-benzimidazole-7. C33H34N6O6

Formule brute Formule dveloppe

candsartan

candsartan cilextil

Masse molculaire relative

610,67

La biodisponibilit relative de la forme comprim par rapport la solution orale est de 34 %. Le Tmax est de 5,5 heures. Les Cmax aprs administration de 4 mg et 8 mg en comprims sont respectivement de 28 g/l et 55 g/l. Labsorption nest pas influence par la prise alimentaire. La pharmacocintique est linaire pour des doses allant de 2 16 mg. 2. Distribution Le volume de distribution (VD) est de 0,13 l/kg. La liaison aux protines plasmatiques est suprieure 99 %. 3. Mtabolisme Le candsartan est partiellement mtabolis au niveau hpatique. Son mtabolisme fait intervenir lisoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. Le mtabolite principal est le CV 15959 (inactif).

4. limination La demi-vie est de 9 heures. La clairance totale est de 0,37 ml/min/kg. 66 % sont limins par voie biliaire et 33 % par voie urinaire. 5. Cas particulier de linsuffisant rnal et de linsuffisant hpatique lger modr Une augmentation de laire sous la courbe, de la concentration maximale et de la demi-vie sont observes mais sans quil soit ncessaire de raliser une adaptation posologique.

TUDES CLINIQUES
Cf tableaux II IV - Une tude internationale multicentrique, randomise en double aveugle (SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), candsartan versus placebo. Elle porte sur plus de 4000 patients est en cours.

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Tableau II : Candsartan - tudes cliniques versus placebo Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Effects of an acute dose of 16 mg candesartan cilextil on systemic and renal haemodynamics in hypertensive patients - 1997 (5). Objectif tude des effets de l'administration d'une dose unique de candsartan cilextil sur l'hmodynamique systmique et rnale Mthodologie tude ouverte monocentrique 17 patients 13 hommes/4 femmes Schma posologique Candsartan cilextil : 16 mg en prise unique Inclusion Patients inclus au bout dune priode de 4 semaines sous placebo, si la PAD est comprise entre 95 et 114 mmHg Exclusion NR Rsultats (candsartan/placebo) Pression artrielle : - Effet maximum obtenu au bout de 3 4 heures. - Rduction moyenne de 8,7 mmHg, soit 6,5 % (p 0,001) - Rduction des rsistances priphriques totales : 4,5 % (p 0,08)

Fonction rnale valuation - Taux de filtration glomrulaire et flux sanguin Effets hmodynamiques syst- plasmatique rnal : augmentation malgr une miques et rnaux, mesurs rduction de la pression artrielle. - Rduction des rsistances vasculaires rnales chaque heure sur 4 heures de 16 % (p 0,001), avec maintien de la fraction de filtration glomrulaire.

Conclusion Conclusion de l'article - L'administration d'une dose unique de 16 mg de candsartan cilextil chez des patients prsentant une hypertension lgre modre entrane une baisse de la pression artrielle moyenne, accompagne d'une baisse des rsistances priphriques totales et d'une augmentation du flux sanguin rnal. Conclusion CNHIM - Les rductions de la pression artrielle et des rsistances priphriques sont significatives mais il sagit dune tude ouverte. Twenty-four hour blood pressure profile of different doses of candesartan cilextil in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (6). But de l'tude Comparaison de l'efficacit de plusieurs doses de candsartan cilextil en une prise par jour dans l'hypertension artrielle essentielle Mthodologie tude randomise, multicentrique en double aveugle versus placebo 238 patients (18 75 ans) Schma posologique 1) 1 semaine de wash-out puis 4 semaines sous placebo 2) Traitement : 12 semaines - placebo (n = 43) - candsartan cilextil 4 mg/j (n = 45) - candsartan cilextil 8 mg/j (n = 50) - candsartan cilextil 12 mg /j (n = 48) - candsartan cilextil 16 mg /j (n = 52) en une prise par jour NR : non renseign PAD : pression diastolique
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Inclusion Les patients sont inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 114 mmHg Exclusion : NR valuation Efficacit :mesure de la pression artrielle en ambulatoire sur 24 heures. - Tolrance : effets indsirables, paramtres biologiques, ECG. Conclusion

Rsultats (candsartan/placebo) - Pression artrielle : diminution significative 6 et 12 semaines (p 0,001) - A 12 semaines : diminution moyenne de la PAD comprise entre 7,2 mmHg et 8,3 mm Hg Leffet se maintient au cours du nycthmre avec un rapport valle/pic proche de 80 % pour des doses allant de 8 16 mg Tolrance Le candsartan est aussi bien tolr que le placebo. Les cphales sont les effets indsirables les plus souvent rencontrs. Les paramtres biologiques suivis sont rests stables durant ltude

Conclusion de l'article. L'administration de candsartan cilextil, des doses allant de 4 16 mg en une prise par jour entrane une diminution de la pression artrielle. L'effet est maintenu pendant 24 heures. Conclusion CNHIM. Le candsartan entrane une rduction significative de la pression artrielle par rapport au placebo. Son effet persiste pendant 24 heures et respecte les variations physiologiques nycthmrales. Sa tolrance est voisine de celle du placebo et il ny a pas eu de mise en vidence de corrlation entre doses et effets indsirables.

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Tableau II : Candsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Candesartan cilextil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependant antihypertensive effect. Meta-analyse - 1997 (3). Objectif Estimation de la relation dose /effet antihypertenseur du candsartan cilextil partir des tudes disponibles tude de la possible influence de l'ge ou du sexe Mthodologie 6 tudes europennes, multicentriques, randomises, en double aveugle, versus placebo 1482 patients randomiss Schma posologique 1) Priode placebo de 2 4 semaines, en simple aveugle. Les patients prsentant une PAD comprise entre 95 et 114 mmHg sont inclus 2) Traitement de 4 12 semaines - placebo n = 437 - candsartan cilextil 2mg/j (n = 80 : 2 tudes) - candsartan cilextil 4 mg/j (n = 216 ; 4 tudes) - candsartan cilextil 8 mg/j (n = 455 ; 6 tudes) - candsartan cilextil 16 mg/j (n = 294 ; 5 tudes) Au moins 2 doses par tude Inclusion Patients prsentant une hypertension artrielle lgre modre 95 mmHg PAD 114 mmHg Hommes et femmes (non susceptibles dtre enceintes) de 18 80 ans Rsultats (candsartan/placebo) 1482 patients analyss Pression artrielle : candsartan rduction significative dose dpendante

- diminutions moyennes de la PAD . candsartan 2 mg : 2,5 mmHg Exclusion (pas dintrt clinique) - Hypertendus svres . candsartan 4 mg : 4,5 mmHg - Infarctus du myocarde rcent, . candsartan 8 mg : 6 mmHg - Circulation extracorporelle . candsartan 16 mg : 8 mmHg rcente, - Arythmie, Taux de rponse - Angor ncessitant un traitement - candsartan 2 mg - 16 mg : 35 % - 55 % autre que des drivs nitrs - placebo : 20 % 28 % courte dure daction., - Insuffisance cardiaque, rnale Aucune influence de lge ou du sexe nest ou hpatique, observe - Stnose de lartre rnale valuation - Relation dose-effet aprs 24 heures - Influence de lge ou du sexe sur lefficacit du traitement

Conclusion Conclusion de l'article Cette mta-analyse, rassemblant les rsultats de 6 tudes randomises, en double aveugle versus placebo, sur 1482 sujets europens souffrant d'hypertension lgre modre montre que le candsartan cilextil produit une diminution cliniquement significative et dose-dpendante de la pression artrielle pour des doses comprises entre 4 et 16 mg en une prise par jour. Le candsartan cilextil n'entrane pas d'hypotension orthostatique. Son efficacit n'est ni influence par l'ge, ni par le sexe. Conclusion CNHIM Un grand nombre de cas est rassembl dans cette mta-analyse, ce qui rend les rsultats obtenus plus solides. Cependant, certaines tudes sont ralises sur de trop courtes priodes (4 semaines) pour juger de l'efficacit antihypertensive du candsartan cilextil. NR : non renseign
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PAD : pression diastolique

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Tableau II : Candsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilextil in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (16). Objectif Etude de l'efficacit et la tolrance du candsartan cilextil au long cours dans l'hypertension artrielle lgre modre Mthodologie 2 tudes multicentriques, ouvertes pendant 6 mois/ 12 mois puis randomises, en double aveugle pendant 2 semaines. 632 patients tude 1 = 388, tude 2 = 244 Schma posologique 1) Priode placebo de 4 semaines, en simple aveugle : tude 1 (n = 489) ; tude 2 (n = 298) Les patients sont inclus lorsque la pression artrielle diastolique (PAD) est comprise entre 95 et 109 mmHg et la pression artrielle systolique (PAS) < 180 mmHg 2) Traitement - tude 1 : 6 mois (n = 388) en ouvert - tude 2 : 12 mois (n = 244) en ouvert candsartan cilextil : 4 mg le 1er mois. Puis augmentation par pallier de 4 mg tous les mois si la PAD 90 mmHg, lors des visites mensuelles ou bimensuelles, jusqu' 16 mg. (les patients dont la PAD reste 90 mmHg sont exclus de ltude) Inclusion Patients masculins et fminins de 18 et plus, ayant une hypertension artrielle lgre modre 95 mmHg PAD 109 mmHg PAS < 180 mmHg Rsultats 629 patients analyss en intention de traiter. (385 sur 388 patients analyss dans la 1re tude, raisons de sorties : NR)

Efficacit - 6 mois (sur 291 patients ayant achev la priode ouverte) Exclusion . patients normaliss = 80,1% Troubles cardiaque, hpatique, . arrt de traitement pour inefficacit = 17 % rnal, gastro-intestinal et - 12 mois : contre-indication aux IEC . patients rpondeurs = 81,1% valuation - Efficacit - Tolrance . patients normaliss = 73,8 % . arrt de traitement pour inefficacit = 10,7 % - Absence deffet rebond larrt du traitement Tolrance 632 patients analyss 3) Randomisation : 2 semaines - placebo : 140 patients dans ltude 1 et 100 dans ltude 2 - candsartan cilextil : 137 dans ltude 1 et 94 dans ltude 2 Les patients sont maintenus la dose atteinte lissue de la premire priode Les patients sont maintenus la dose atteinte lissue de la premire priode Arrt de traitement pour effets indsirables : - tude 1 = 4,9 % - tude 2 = 6,1 % La plupart des effets indsirables sont ceux habituellement retrouvs chez les patients hypertendus. Ils apparaissent dans les 3 premiers mois de traitement et leur incidence diminue avec le temps

Effets indsirables les plus souvent rencontrs (> 2 % des patients) : - infections respiratoires hautes - cphales Autres traitements : antihyper- - douleurs dorsales. tenseurs, substances vaso- 12% des effets indsirables sont imputs lanactives, antiarythmiques, AINS tihypertenseur. sauf aspirine, immunosuppresseurs et substances affectant Absence de relation entre la frquence deffets labsorption digestive : interdits indsirables et la dose, lge ou le sexe

Conclusion Conclusion de l'article Leffet antihypertenseur et la bonne tolrance du candsartan cilextil, administr en une prise par jour des doses comprises entre 4 et 16 mg, sont maintenus sur une longue priode allant jusqu' 12 mois de traitement chez des patients atteints d'hypertension lgre modre. Conclusion CNHIM Lintrt de cette tude rside dans sa dure :12 mois au lieu des 8 12 semaines classiquement retrouves. PAD : pression diastolique
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PAS : pression systolique

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Tableau II : Candsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 3) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

The efficacy and tolerability of candesartan cilextil in an elderly hypertensive population - 1997 (9). Objectif valuation de l'efficacit antihypertensive et de la tolrance du candsartan cilextil chez des patients gs Mthodologie tude multicentrique, randomise, en double aveugle 193 patients 65 87 ans (34 de plus de 75 ans) Inclusion Rsultats (candsartan versus placebo) Hommes et femmes de plus de - PAD : baisse de 7,5 mmHg (p < 0,001) 65 ans. 95 mmHg PAD 114 mmHg - PAS : baisse de 13,6 mmHg (p < 0,001) Exclusion - Doublement ncessaire de la posologie - HTA secondaire . placebo = 68 % - PAS 200 mmHg . candsartan = 47,9 % - accidents vasculaires rcents - angor - insuffisance cardiaque - insuffisance rnale - arythmie - contre-indication aux IEC - Taux de rponse . placebo = 21,1 % . candsartan = 46,9 % (p < 0,001)

Schma posologique 1) Priode placebo de 4 8 semaines Les patients sont inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 114 mmHg 2) Traitement : 12 semaines - placebo (n = 97) - candsartan cilextil : 8 mg/j (n = 96) en une prise par jour La posologie est double 6 semaines si la PAD est > 90 mmHg

- Taux de rponse . placebo = 16,8 % valuation . candsartan = 41,7 % 24 heures aprs la dernire (p < 0,001) administration, au bout de 12 semaines de randomisation Tolrance - Efficacit 57 % des patients prsentent des effets indsi- Tolrance rables La frquence des effets indsirables est similaire dans les 2 groupes

Usage dautres antihypertenseurs interdits

Conclusion Conclusion de larticle Le candsartan cilextil administr des doses comprises entre 8 et 16 mg est un agent antihypertenseur efficace chez des sujets gs de 65 87 ans, souffrant d'hypertension lgre modre. Conclusion CNHIM Il est important d'tablir l'efficacit et la bonne tolrance d'un agent anti-hypertenseur chez les personnes ges, une des populations cibles de ces traitements, ce qui est ralis ici par cette tude pour le candsartan cilextil.

PAD : pression diastolique

PAS : pression systolique

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Tableau III : Candsartan + hydrochlorothiazide - tudes cliniques Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Combination therapy with candesartan cilextil plus hydrochlorothiazide in patients unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide - 1997 (14). Objectif Mise en vidence de l'efficacit et la tolrance de l'association candsartan cilextil + hydrochlorothiazide chez les patients non rpondeurs de faibles doses d'hydrochlorothiazide Mthodologie tude multicentrique, randomise, en double aveugle - 35 centres (France) 262 patients Schma posologique 1) Priode placebo de 4 semaines. Patients inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 109 mmHg. 2) Traitement - Hydrochlorothiazide 12,5 mg/j en 1 prise (n 262) pendant 6 semaines en simple aveugle - Association candsartan cilextil + hydrochlorothiazide (n = 234/262) chez les patients prcdents non normaliss (PAD. 90 mmHg) 6 semaines Randomisation 8 semaines de traitement : - placebo (n = 49) - candsartan 4 mg/j (n = 94) - candsartan 8 mg/j( n = 91) en une prise par jour Lhydrochlorothiazide 12,5 mg est maintenu en une prise par jour Inclusion Rsultats Hommes et femmes de plus de 234 patients analyss 18 ans 95 mmHg PAD 109 mmHg - PAD . hydrochlorothiazide + placebo : baisse de 3,3 +/- 10,1 mmHg Exclusion . hydrochlorothiazide + candsartan 4 mg : NR baisse de 7,0 +/- 8,0 mmHg (p < 0,05) . hydrochlorothiazide + candsartan 8 mg : valuation baisse de 7,9 +/- 9,6 mmHg (p < 0,01) 24 heures aprs la dernire administration, au bout de 8 - PAS semaines de randomisation . hydrochlorothiazide / placebo : - Efficacit - Tolrance baisse de 5,4 +/- 13,1 mmHg (p < 0,05) . hydrochlorothiazide + candsartan 4 mg : baisse de 11,0 +/- 13,5 mmHg (p < 0,05) Remarque : autres traitements . hydrochlorothiazide + candsartan 8 mg : baisse de 13,4 +/- 20,0 mmHg (p < 0,01) cardiovasculaires interdits - Taux de rponse . hydrochlorothiazide + placebo : 33 % . hydrochlorothiazide + candsartan 4 mg : 47 % (p < 0,05) . hydrochlorothiazide + candsartan 8 mg : 54 % (p < 0,05) Tolrance Frquence des effets indsirables : . hydrochlorothiazide + placebo : 27 % . hydrochlorothiazide + candsartan 4 mg : 32 % (p = NS) . hydrochlorothiazide + candsartan 8 mg : 25 % (p = NS)

Conclusion Conclusion de l'article Chez des patients souffrant d'hypertension lgre modre non rpondeurs de faibles doses d'hydrochlorothiazide en monothrapie, l'addition de candsartan cilextil 4 ou 8 mg en une prise par jour, entrane une rduction marque de la pression artrielle (diastolique et systolique) jusqu'aux valeurs souhaites. L'association est bien tolre. Conclusion CNHIM Les rsultats sont tablis chez des patients non rpondeurs l'hydrochlorothiazide en monothrapie et la comparaison porte donc sur l'association du candsartan cilextil versus placebo, l'hydrochlorothiazide tant maintenu. Il serait pourtant intressant de savoir si chez ces patients, le simple remplacement de l'hydrochlorothiazide par le candsartan cilextil en monothrapie ne suffirait pas abaisser les chiffres tensionnels. NR : non renseign PAD : pression artrielle diastolique
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NS : non significatif PAS : pression artrielle systolique

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Tableau III : Candsartan + hydrochlorothiazide - tudes cliniques (suite). Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Dose-finding study of candesartan cilextil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (13). Objectif Evaluation de l'efficacit et la tolrance du candsartan cilextil (2 16 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12,5 25 mg) seuls ou en association dans l'hypertension artrielle lgre modre Mthodologie tude multicentrique, randomise, en double aveugle 20 centres. (Allemagne) 1096 patients randomiss Schma posologique 1) Priode de wash out 4 semaines ( placebo) Patients inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 110 mmHg 2) Traitement : 8 semaines Randomisation en 15 groupes parallles : - placebo - ou candsartan cilextil 2, 4, 8 ou 16 mg +/- hydrochlorothiazide 12,5 ou 25 mg en une prise par jour, toutes les combinaisons tant ralises Usage dautres antihypertenseurs interdits Inclusion Hommes et femmes de 18 75 ans. 95 mmHg PAD 110 mmHg Exclusion NR valuation - Efficacit - Tolrance Rsultats 1038 patients analyss en intention de traiter : 485 hommes et 553 femmes ge moyen : 55,1 ans Sorties dtudes : motifs non renseigns systmatiquement 2,4 % pour effets indsirables Efficacit - PAD : . quelle que soit lassociation candsartan + hydrochlorothiazide, rduction significative (p < 0,05) (sauf candsartan 2 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg). . candsartan 2 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg 16,6 mmHg (baisse la plus importante) - Taux de rponse de 30 % sous placebo 85 % sous candsartan 16 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg Tolrance Pourcentages de patients ayant prsent des effets indsirables : - placebo = 28 % - association candsartan + hydrochlorothiazide 21 40% - candsartan seul : 29 35 % sous cilextil - hydrochlorothiazide seul : 34 37 %

Conclusion Conclusion de larticle L'association candsartan-cilextil / hydrochlorothiazide est plus efficace que la monothrapie pour rduire les chiffres tensionnels. La baisse de pression artrielle la plus efficace est obtenue avec 16 mg de candsartan cilextil + 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Tous les dosages tests sont bien tolrs. Conclusion CNHIM Aucune comparaison n'est ralise en terme de normalisation des chiffres tensionnels entre la monothrapie et la bithrapie.
NR : non renseign PAD : pression artrielle diastolique

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Tableau IV : Candesartan -tudes cliniques - versus autres antihypertenseurs (IEC) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Candesartan cilextil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (21). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du candsartan cilextil 4 et 8 mg en une prise par jour et de l'nalapril 10 et 20 mg en une prise par jour Mthodologie tude multicentrique, randomise, en double aveugle 227 patients Schma posologique 1) Priode placebo de 4 semaines. Patients inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 110 mmHg. 2) Traitement : 8 semaines Randomisation (n = 205) : - placebo (n = 44) - candsartan 4 mg/j (n = 80) - nalapril 10 mg/j (n = 81) en une prise par jour La posologie est double la semaine 4 si la PAD est 90 mmHg ou si la baisse de pression artrielle est infrieure 8 mmHg Usage dautres antihypertenseurs interdit Inclusion Hommes et femmes de 18 70 ans, nafs de tout traitement ou non rpondeurs un traitement antihypertenseur antrieur A l'entre de l'tude : 50 % des patients prsentent une hypertension artrielle de plus de 3 ans 62 % des patients ont prcdemment reu un traitement antihypertenseur Rsultats 205 patients analyss. 4 semaines de traitement Doublement de posologie ncessaire chez : - placebo = 43,2 % des patients, - candsartan = 36,7 % - nalapril = 28,2 %

8 semaines. de traitement - Baisse de la PAD : . candsartan = 10,1 +/- 6,6 mmHg . nalapril = 10,5 +/- 6,6 mmHg Candsartan > placebo (p < 0,01) 95 mmHg PAD 110 mmHg nalapril > placebo (p < 0,01) Candsartan versus nalapril : p = NS Exclusion NR - Taux de rponse : . candsartan > placebo (p < 0,005) . nalapril > placebo (p < 0,005) . candsartan versus nalapril : p = NS

valuation 24 heures aprs la dernire administration Tolrance - Efficacit Patients prsentent au moins un effet indsirable - Tolrance = 17 % - placebo = 7 % - candsartan = 9 % - nalapril = 19 % Effets indsirables les plus souvent rencontrs : cphales, toux, infections respiratoires et anxit

Conclusion Conclusion de l'article Le candsartan cilextil, administr 4 ou 8 mg 1 fois par jour est aussi efficace, pour rduire les chiffres tensionnels, que lnalapril administr 10 ou 20 mg 1 fois par jour . Son effet persiste au bout de 24 heures. Il prsente une tolrance lgrement suprieure celle de lnalapril. Conclusion CNHIM Le candsartan cilextil reprsente une alternative lorsque lnalapril est mal tolr.

NR : non renseign

NS : non significatif

PAD : pression diastolique

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Tableau IV : Candesartan -tudes cliniques - versus autres antihypertenseurs (IEC) (suite). Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Antihypertensive effects of candesartan cilexetil, enalapril and placebo - 1997 (4). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du candsartan cilextil (4 8 -12 mg) en une prise par jour et de l'nalapril 10 mg en une prise par jour Mthodologie tude multicentrique, randomise, en double aveugle 364 patients Schma posologique 1) Priode de wash-out de 2 semaines + priode de placebo de 2 semaines ( placebo) Patients inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 114 mmHg 2) Traitement - Randomisation (n = 335) . tude en aveugle de 12 semaines . Puis, tude ouverte de 40 semaines dans le cas des patients rpondeurs - placebo (n = 65) - candsartan 4 mg/j (n = 66) - candsartan 8mg/j (n = 68) - candsartan 12mg/j (n = 65) - nalapril 10 mg/j (n = 71) en une prise par jour Usage dautres antihypertenseurs interdits Inclusion Rsultats Patients de 18 70 ans. 335 patients analyss 95 mmHg PAD 114 mmHg 12 semaines. de traitement Exclusion - Baisse de la PAD : NR . placebo = 5,3 +/- 11,1 mmHg . candsartan 4 mg = 8,4 +/- 10,5 mmHg (p = 0,074, par rapport au placebo) valuation 24 heures aprs la dernire administration . candsartan 8 mg = 10,5 +/- 9,9 mmHg - Efficacit : ( p< 0,01, par rapport au placebo) PAD et PAS . candsartan 12 mg = 10,0 +/- 10,0 mmHg - Tolrance (p < 0,01, par rapport au placebo) . nalapril 10 mg = 10,6 +/- 9,8 mmHg (p < 0,01, par rapport au placebo) - Baisse de la PAS : concomitante celle de la PAD sous traitement actif - Taux de rponse : . placebo = 41,5 % . candsartan 4 mg = 53% (p = NS). . candsartan 8 mg = 69,1 % (p < 0,05) . nalapril 10 mg = 69 % (p < 0,05). Tolrance Patients prsentent au moins un effet indsirable . placebo = 23 % . candsartan = 28 33 % . nalapril = 35 % candsartan : effets indsirables non dosedpendants .

Conclusion Conclusion de l'article Le candsartan cilextil, administr 8 ou 12 mg, et lnalapril 10 mg diminuent significativement, par rapport au placebo, les pressions artrielles diastolique et systolique aprs 12 semaines de traitement. Aucune diffrence significative nest observe quant la baisse de la PAD entre les groupes nalapril 10 mg, candsartan cilextil 8 et 12 mg. Conclusion CNHIM Le choix de la dose d'nalapril (10 mg) est discutable, 20 mg tant la dose habituellement utilise. NR : non renseign
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PAD : pression diastolique

PAS : pression systolique

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Elle a pour but dvaluer les potentialits du candsartan sur les risques de complications cardiovasculaires et cognitives lies l HTA chez des hypertendus gs de 70 89 ans. - Une tude multicentrique, randomise, en double aveugle (RESOLVD : Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), candsartan versus nalapril est en cours dans le traitement de linsuffisance cardiaque (19).

- Grossesse et allaitement : 2me et 3me trimestre : par analogie avec les IEC.

Prcautions demploi
- Corriger lhypovolmie et la dpltion sode avant dinitier le traitement. - Ne pas administrer aux patients prsentant une stnose bilatrale de lartre rnale ou une stnose artrielle rnale sur rein unique par analogie avec les IEC. - Surveiller la cratininmie et la kalimie chez linsuffisant rnal et le transplant - Pour viter une hyperkalimie, un suivi du potassium srique chez les patients risque est ncessaire (insuffisants rnaux, cardiaques). - Il faut tre prudent chez les patients souffrant de stnose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. - Le candsartan nest pas recommand chez les patients souffrant dhyperaldostronisme primaire, qui sont non rpondeurs.

EFFETS INDSIRABLES

(22)

Lors des essais cliniques, la tolrance a t value sur plus de 5000 patients. Il na pas t observ daugmentation du nombre deffets indsirables avec la dose. Les effets indsirables les plus souvent observs ont t : - des cphales, - des infections respiratoires hautes, - des douleurs lombaires, mais sans diffrence significative avec le placebo.

Interactions mdicamenteuses

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications (1, 2, 5, 6, 8, 13, 17)
Traitement de lhypertension artrielle essentielle de ladulte.

Cf monographie du losartan (sous rserve que les cintiques des deux mdicaments ne sont pas entirement superposables).

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Belcher G, Hbner R, George M, Elmfedt D, Lunde H. candsartan cilextil : safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S85-89. 2 - De Zeeuw D, Remuzzi G, Kirch W. Pharmacokinetics of candsartan cilextil in patients with renal or hepatic impairment. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S37-42. 3 - Elmfeldt D, George M, Hbner R, Olofsson B. candsartan cilextil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependant antihypertensive effect. Metanalyse. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S49-53. 4 - Franke H. Antihypertensive effects of candsartan cilextil, nalapril and placebo. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S61-62.

Posologie
La posologie initiale recommande est de 8 mg/jour en une fois, prise indiffremment par rapport aux repas. Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi que chez les patients insuffisants rnaux svres et les insuffisants hpatiques lgers modrs, il convient de dbuter 4 mg/jour en une prise. Chez les patients insuffisamment contrls, il est possible daugmenter la posologie 16 mg/jour en une prise et/ou dajouter un autre antihypertenseur.

Contre-indications
- Hypersensibilit lun des composants

5 - Fridman K, Andersson OK, Wysocki M, Friberg P. Effects of an acute dose of 16mg candsartan cilextil on systemic and renal haemodynamics in hypertensive patients. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S43-44.

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Sartans

6 - Heuer HJ, Schndorfer G, Hgemann AM. Twenty-four hour blood pressure profile of different doses of candsartan cilextil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S55-56 7 - Hbner R, Hgemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmacokinetics of candsartan after single and repeated doses of candsartan cilextil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S1925. 8 - Jonkman JHG, van Lier JJ, van Heiningen PM, Lins R, Sennewald R, Hgemann A. Pharmacokinetic drug interaction studies with candsartan cilextil. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S31-35 9 - McInnes GT, OKane KPJ, Jonker J, Roth J. The efficacy and tolerability of candsartan cilextil in an elderly hypertensive population. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl.2) : S75-80. 10 - Mizuno K, Niimura S, Tani M et al. Hypotensive activity of TCV-116, a newly developed angiotensin II receptor antagonist, in spontaneously hypertensive rats. Life Sciences1992 ; 51 : 183-7. 11 - Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Yoshimura Y. candsartan cilextil : a review of its preclinical pharmacology. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S9-17. 12 - Noda M, Shibouta Y, Inada Y et al. Inhibition of rabbit aortic angiotensin II receptor by CV-11974, a new nonpeptide angiotensin II antagonist. Biochem Pharmacol 1993 ; 46 (2) : 311-8. 13 - Philipp T, Letzel H, Arens HJ. Dose-finding study of candsartan cilextil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S67-68 14 - Plouin PF. Combination therapy with candsartan cilextil plus hydrochlorothiazide in patients unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S65-66.

15 - Riddell JG. Bioavailability of candsartan is unaffected by food in healthy volunteers administered candsartan cilextil. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S29-30. 16 - Sever P. Candsartan cilextil : a new, long acting, effective angiotensin II type 1 receptor blocker. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S91-95. 17 - Sever P, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolerability of candsartan cilextil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S69-73. 18 - Shibouta Y, Inada Y, Ojima M. Pharmacological profile of a highly potent and long-acting angiotensin II receptor antagonist, 2-thoxy-1-[[2-1(1H-ttrazol-5-yl)biphnyl-4yl]mthyl]1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (CV11974) and its prodrug, (+-)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)thyl-2-thoxy-1-[[2-1(1H-ttrazol-5-yl)biphnyl-4yl]mthyl]1H-benzimidazole-7 carboxylate (TCV-116). Jo Pharmacol Exp Therap 1993 ; 266 (1) : 114-20. 19 - Tsuyuki RT, Yusuf S, Rouleau JL et al. Combination neurohormonal blockade with ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and beta-blockers in patients with congestive heart failure : design of the Randomized Evaluation of Strategies for Left ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Can. J Cardiol. 1997 ; 13 (12) : 1166-74. 19 - Van Lier JJ, van Heiningen PNM, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of C14-candsartan and C14-candsartan-cilextil in healthy volunteers. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S27-28. 21 - Zanchetti A, Omboni S, Di Bagio C. candsartan cilextil and nalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S57-59. 22 - Documentation fournie par les laboratoires.

En bref la diffrence des autres sartans, le candsartan cilextil est un promdicament. La substance active est libre au cours de l'absorption digestive. Il s'agit d'un antagoniste non comptitif des rcepteurs AT1 de l'angiotensine II. Son efficacit sur la rduction des chiffres tensionnels dbute 4 mg, mais la posologie initiale recommande est de 8 mg par jour, en une prise. L'addition d'hydrochlorothiazide permet d'augmenter la diminution de la pression artrielle. Le candsartan prsente une efficacit similaire aux antihypertenseurs (IEC) auxquels il a t compar. Son efficacit sur la rduction de la morbi-mortalit reste dmontrer.
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Sartans

prosartan
DCI Nom dpos Laboratoire Classification Pharmacothrapeutique Thriaque : ATC : EphMRA : Renseignements administratifs prosartan non commercialis Smith-Kline-Beecham / Hoechst-Marion-Roussel

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA04 C09CA non commercialis

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Non commercialis

Les concentrations maximales obtenues aprs administrations de doses orales de 100, 200, 400 et 800 mg sont respectivement de 439, 702, 1273, 1857 g/l. Pour des doses orales dprosartan allant de 100 800 mg, la pharmacocintique nest pas linaire : une lgre saturation de labsorption est suggre. 2. Distribution La liaison aux protines plasmatiques de lprosartan est de 98 %. 3. Mtabolisme Le mtabolisme de lprosartan ne fait pas intervenir le cytochrome P450. Un faible pourcentage dprosartan est mtabolis sous forme dacyl glucuronide dprosartan. 4. limination La demi-vie de lprosartan est de 5 7heures aprs administration dune dose orale de 300 mg. 90 % sont limins par voie biliaire et 10 % par voie urinaire. La clairance plasmatique est de 7 l/h. 5. Cas particulier de linsuffisant rnal Une tude ouverte a t mene en parallle sur 4 groupes ; un groupe de sujets sains, 3 groupes dinsuffisants rnaux (lgers, modrs, svres).

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
Mcanisme daction (4)
Lprosartan est un antagoniste comptitif des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Il bloque ainsi la rponse pressive de langiotensine II.

Pharmacocintique (1, 4, 5, 7, 8) 1. Absorption Aprs administration orale (comprim de 300 mg), la biodisponibilit absolue est faible, de lordre de 13 %. Cette faible biodisponibilit nest pas le fait dun effet de premier passage hpatique, mais est lie une mauvaise solubilit du produit, pH dpendante. Il ny a pas dinterfrence avec les repas. Aprs administration dune dose orale de 300 mg, la valeur moyenne du Tmax = 1,5 2 heures.

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Sartans

Tableau I - prosartan : Proprits physicochimiques (10) Classe chimique Dnomination scientifique Non Biphnyl ttrazole acide (E)-3-[2-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]-2-[(2-thinyl) mthyl] propnoque C23H24N2O4S

Formule brute Formule dveloppe

Masse molculaire relative

424

Les sujets ont reu pendant 6 jours une dose orale de 200 mg dprosartan 2 fois par jour puis une dose unique le 7me jour. Les Cmax et les aires sous la courbe obtenues ne diffrent pas entre les sujets sains et les sujets insuffisants rnaux lgers. En revanche, chez les sujets insuffisants rnaux modrs et svres, les Cmax et les aires sous la courbe obtenues sont plus leves de 25 35 % et de 51 55 % respectivement par rapport aux sujets sains. La clairance rnale est identique chez les sujets sains et les sujets insuffisants rnaux lgers ; elle est augmente de 41 et 95 % chez les sujets insuffisants rnaux modrs et svres respectivement par rapport aux sujets normaux. Toutefois, lprosartan tant faiblement limin par voie rnale et bien tolr, aucun ajustement posologique ne serait ncessaire chez linsuffisant rnal. 6. Cas particulier de la personne ge Une tude ouverte comparant la pharmacocintique de lprosartan chez des sujets jeunes (18 45 ans) et chez des sujets gs (plus de 65 ans) a conduit aux rsultats suivants : la surface sous la courbe et la concentration plasmatique maximale sont deux fois plus leves chez les sujets gs, sans incidence sur la tolrance. Aucune adaptation posologique ne serait donc ncessaire chez les sujets gs.
Dossier 1999, XX, 4

TUDES CLINIQUES (2, 3, 6, 9)


cf tableaux II IV En dehors de la premire tude, les tudes figurant dans les tableaux suivants ont uniquement fait lobjet dun abstract et nont pas t publies.

EFFETS INDSIRABLES (4, 5)


Lors des essais cliniques, les effets indsirables les plus souvent observs ont t : maux de tte, malaises, myalgies et toux sans diffrence significative avec le placebo.

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Non commercialis

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Sartans

Tableau II : prosartan - tudes cliniques versus placebo Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension - 1999 (3). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance de l'prosartan versus placebo en une ou deux prises quotidiennes dans l'hypertension artrielle lgre modre Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique (28 centres) 243 patients randomiss 136 hommes 184 personnes ges de moins de 65 ans Inclusion Rsultats Patients atteints dhypertension Patients analyss en intention de traiter 9 artrielle lgre modre semaines de traitement 95 mmHg PAD 114 mmHg Arrt de traitement : 29 patients - effets indsirables = 20 Exclusion - violation du protocole = 9 NR valuation - Efficacit - Tolrance Efficacit - Pression artrielle : . placebo : diminution de 4 mmHg . prosartan 1 prise par jour : diminution de 9 mmHg (p < 0,0001) . prosartan 2 prises par jour : diminution de 9 mmHg (p < 0,0001) - Taux de rponses : . placebo = 25,6 % . prosartan 1 prise par jour : 46,8 % (p < 0,05) . prosartan 2 prises par jour : 35,1% (p : NS). Tolrance Apparition dau moins un effet indsirable : . placebo = 57 % . prosartan 1 prise par jour : 64 % (p : NS) . prosartan 2 prises par jour : 60% (p : NS)

Schma posologique 1) Priode placebo : 4 6 semaines 2) Randomisation en 3 bras pendant 9 semaines : - prosartan : 400-800 mg 1 fois par jour (n = 78) - prosartan : 200-400 mg 2 fois par jour, (n = 79) - placebo (n = 86) La posologie est adapte la rponse obtenue, le but tant lobtention dune pression artrielle diastolique (PAD) 90 mm Hg. Les patients dont la PAD est 90 mmHg 9 semaines sont maintenus sous traitement 4 semaines supplmentaires.

Conclusion Conclusion de l'article Il n'y a pas de diffrence significative en terme d'efficacit anti-hypertensive et de tolrance entre l'administration de l'prosartan en une prise versus deux prises par jour. Les deux schmas posologiques diminuent significativement la pression artrielle par rapport au placebo. Conclusion CNHIM Premire tude publie testant la tolrance et l'efficacit de l' prosartan, les rsultats doivent tre confirms par d'autres tudes.

NR : non renseign
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NS : non significatif

PAD : pression diastolique

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Tableau II : prosartan - tudes cliniques versus placebo (suite). Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Assessment of the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, by office and ambulatory BP monitoring - 1995 (9). Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique, prosartan versus placebo 114 patients Schma posologique Randomisation en 5 bras pendant 4 semaines : - placebo - prosartan : 50 mg 2 fois par jour - prosartan : 100 mg 2 fois par jour - prosartan : 150 mg 2 fois par jour - prosartan : 200 mg 2 fois par jour Usage dautres antihypertenseurs : NR. Inclusion Patients atteints dhypertension artrielle lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg PAD sur 12 heures 87 mmHg Exclusion NR Rsultats - PAD : baisse dose-dpendante sous prosartan - Seules les 2 plus fortes doses entranent une baisse significative de la PAD. mesure en ambulatoire par rapport au placebo . 150 mg x 2/j : p = 0,0075 . 200 mg x 2/j : p = 0,0049

- Seule la dose de 200 mg x 2/j entrane une baisse significative de la PAD mesure la valvaluation Efficacit : mesure de la pres- le par rapport au placebo.(p = 0,01) sion artrielle la valle et en Conclusion : il sagit dun abstract, dont les ambulatoire rsultats devront tre confirms.

Tableau III : prosartan - tudes cliniques versus autres antihypertenseurs : tudes versus IEC Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension - 1997 (6). Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique, prosartan versus nalapril 118 patients Schma posologique 10 semaines de traitement : - prosartan : 200 mg x 2/j (n = 59) - nalapril : 10 mg 1 prise/j (n = 59) Toutes les deux semaines, la posologie peut tre augmente jusqu : - prosartan : 400 mg 2 x j, - nalapril : 40 mg/1 prise selon la valeur de la PAD Lorsque la dose maximale de lun ou lautre est atteinte sans normalisation de la PAD, 25 mg dhydrochlorothiazide sont ajouts au traitement Usage dautres antihypertenseurs : NR NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 4

Inclusion Rsultats Patients atteints dhypertension - Pression artrielle : baisse significative sous artrielle svre prosartan et nalapril 115 mmHg PAD 125 mmHg - Pression artrielle diastolique (PAD) . en position assise Exclusion prosartan : baisse de 29,1 mmHg NR nalapril : baisse de 21,1 mmHg (p < 0,05) valuation . en position debout : Efficacit : prosartan : baisse de 27,8 mmHg - mesure de la pression artrielnalapril : baisse de 20,0 mmHg (p < 0,05) le la valle, - taux de patients rpondeurs - Taux de rpondeurs : . prosartan = 69,5 % . nalapril = 59 % (p : NS)

Conclusion : il sagit dun abstract, dont les rsultats devront tre confirms.

NS : non significatif

PAD : pression diastolique

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Sartans

Tableau III : prosartan - tudes cliniques versus autres antihypertenseurs : tudes versus IEC Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy of eprosartan in patients with essential hypertension : a 26-week comparison study of eprosartan versus enalapril - 1998 (2). Objectif Comparaison de l'efficacit de l'prosartan versus nalapril dans lhypertension artrielle Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique prosartan versus nalapril 528 patients randomiss Schma posologique 26 semaines de traitement 1) Priode placebo 2) Randomisation - prosartan : 200-300 mg x 2/j - nalapril : 5-2 0mg 1 prise/j Lhydrochlorothiazide peut galement tre ajout au traitement pour un meilleur contrle de la pression artrielle Toutes les deux semaines, la posologie peut tre augmente jusqu : - prosartan : 400 mg 2 x j, - nalapril : 40 mg/1 prise selon la valeur de la PAD Lorsque la dose maximale de lun ou lautre est atteinte sans normalisation de la PAD, 25 mg dhydrochlorothiazide sont ajouts au traitement Usage dautres antihypertenseurs : NR Inclusion Patients atteints dhypertension artrielle lgre modre 95 mmHg PAD 114 mmHg Exclusion NS Rsultats - PAD : . prosartan : baisse de 12,9 mmHg . nalapril : baisse de 11,9 mmHg - PAS : . prosartan : baisse de 15,5 mmHg . nalapril : baisse de 14,7 mmHg

valuation - Taux de rponses Efficacit : - mesure de la pression artriel- . en monothrapie : prosartan : 70,3 % le la valle, nalapril : 62,6 % (p : significatif) - taux de patients rpondeurs . en bithrapie : - tolrance prosartan : 81,7 % nalapril : 73,4 % (p : significatif) Lanalyse par sous groupes : patients gs de moins de 65 ans dune part et patients gs de plus de 65 ans dautre part ne rvle aucune diffrence significative

Tolrance Lincidence de toux est significativement plus leve sous nalapril que sous prosartan : 5,4 % versus 1,5 % (p = NR)

Conclusion : il sagit dun abstract, dont les rsultats devront tre confirms.

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Sartans

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Chapelsky MC, Martin DE, Tenero D et al. A dose proportionality study of eprosartan in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 : 34-9. 2 - Gavras H, Gavras I. Efficacy of eprosartan in patients with essential hypertension : a 26-week comparison study of eprosartan versus enalapril (abstract). Am J Hypertension 1998 ; 11 (4Pt2) : 79A. 3 - Hedner T et al. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J Hypertension 1999 ; 17 : 129-36 4 - McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998 ; 55 (5) : 713-8. 5 - Martin DE, Chapelsky MC, Ilson B et al. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in healthy volunteers and in patients with varying degrees of renal impairment. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 : 129-37.

6 - Ponticelli C et al. Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension.(abstract). Am J Hypertens 1997 ; 10 (4Pt2) : 128A. 7 - Tenero D, Martin D, Ilson B et al. Pharmacokinetics of intravenously and orally administered eprosartan in healthy males : absolute bioavailability and effects of food. Biopharm Drug Dispos 1998 ; 19 (6) : 351-6. 8 -Tenero D, Martin DE, Miller AK et al. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eprosartan. Br J Clin Pharmacol 1998 ; 46 (3) : 267-70. 9 - White WB, Mansoor GA, Lessem J, Schusterman N. Assessment of the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, by office and ambulatory BP monitoring (abstract) Am J Hypertension 1995 ; 8 (4Pt2) : 179A. 10 - Documentation fournie par les laboratoires.

En bref L'prosartan ne possde pas encore d'AMM en Europe. Il s'agit d'un inhibiteur comptitif des rcepteurs AT1 de l'angiotensine II. La seule tude publie permet d'tablir l'efficacit de l'prosartan sur la diminution de la pression artrielle partir de 400 mg par jour en une ou deux prises. Pour le moment, rien ne laisse prvoir une supriorit de l'prosartan par rapport aux autres sartans.
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Sartans

Irbsartan
DCI Nom dpos Laboratoire Classification Pharmacothrapeutique Thriaque : ATC : EphMRA : Renseignements administratifs AMM Irbsartan APROVEL Sanofi / Bristol Myers Squibb

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA04 C09CA

- 75 mg : EU/1/97/046/001 ; CIP 344 791.9 (1997) bote de 28 - 150 mg : EU/1/97/046/004 ; CIP 344 794.8 (1997) bote de 28 - 300 mg : EU/1/97/046/007 ; CIP 344 797.7 (1997) bote de 28 65 % oui I

Remboursement Scurit Sociale Agrment aux collectivits Liste

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation - Comprims biconvexes, ovales, crme, gravs sur une face respectivement 2771, 2772, 2773 pour les dosages 75, 150 et 300mg, par 28 en plaquettes thermoformes PVCPVDC/aluminium. - Dosages : 75,150 et 300 mg. - Substances auxiliaires : lactose monohydrat, cellulose microcristalline, amidon de mas prglatinis, croscarmellose sodique, silice collodale hydrate, starate de magnsium, poloxamre 188.

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
Mcanisme daction (2, 3, 7, 9, 11, 17)
Lirbsartan est un antagoniste spcifique et non comptitif des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Il bloque ainsi la rponse pressive de langiotensine II.

Pharmacocintique (1, 4, 12, 13, 18, 20) 1. Absorption Aprs administration orale, la biodisponibilit absolue varie entre 60 et 80 %. Contrairement certains autres mdicaments de cette classe, lirbsartan est directement actif. Labsorption nest pas modifie par la prise alimentaire. Le Tmax est de 1,5 2 heures. De 10 600 mg, laire sous la courbe augmente de manire linaire avec la dose : la cintique est alors linaire. Les concentrations plasmatiques lquilibre sont obtenues aprs 3 jours dadministration orale dune prise par jour.

Conservation de la spcialit
24 mois dans un endroit sec une temprature infrieure 30C.

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I

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Sartans

Tableau I - Irbsartan : Proprits physicochimiques (21) Classe chimique Dnomination scientifique Biphenyl ttrazole 2 butyl-3-{(2(1H-ttrazol-5-yl)biphnyl-4-yl)mthyl}-1,3-diazaspiro(4,4)non-1en-4-one C25H28N6O3

Formule brute Formule dveloppe

Masse molculaire relative

428,5

2. Distribution Le volume de distribution est de 53-93 litres. La liaison aux protines plasmatiques est suprieur 90 %. 3. Mtabolisme Lirbsartan est partiellement mtabolis au niveau hpatique par oxydation et glucuronoconjugaison. Ce mtabolisme fait intervenir lisoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. Le mtabolite principal est le glucuronide dirbsartan (6 %) ; ce dernier na quune activit infime par rapport lirbsartan. 4. limination La demi-vie dlimination terminale est de 11 15 heures. 80 % sont limins par voie biliaire et 20 % par voie urinaire. La clairance totale et rnale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min.

5. Cas particulier de linsuffisant rnal et de lhmodialys Une tude ouverte a t mene en parallle sur 4 groupes ; un groupe de sujets sains, 2 groupes dinsuffisants rnaux (lgers modrs ou svres) et un groupe de patients hmodialyss. Les 3 premiers groupes ont reu 100 mg dirbsartan par jour sur 8 jours ; le groupe de patients hmodialyss a reu 300 mg/jour sur 9 jours. Il ny a pas eu de diffrence significative entre les diffrents groupes sur les paramtres pharmacocintiques, ni daccumulation dirbsartan. Lirbsartan nest pas pur par hmodialyse. 6. Cas particulier de linsuffisant hpatique lger modr Lors dune tude ouverte mene en parallle chez dix patients atteints de cirrhose du foie et dix sujets sains, aucune diffrence significative na pu tre observe sur les donnes pharmacocintiques. Aucun ajustement de posologie nest ncessaire dans ce groupe. Aucune tude na t entreprise chez linsuffisant hpatique svre.

Dossier 1999, XX, 4

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Sartans

TUDES CLINIQUES : cf tableaux II IV EFFETS INDSIRABLES


(21)

- Ne pas administrer aux patients prsentant une stnose bilatrale de lartre rnale ou une stnose artrielle rnale sur rein unique par analogie avec les IEC. - Surveiller la cratininmie et la kalimie chez linsuffisant rnal et le transplant - Pour viter une hyperkalimie, un suivi du potassium srique chez les patients risque est ncessaire (insuffisants rnaux, cardiaques). - Il faut tre prudent chez les patients souffrant de stnose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. - Lirbsartan nest pas recommand chez les patients souffrant dhyperaldostronisme primaire (inefficacit des mdicaments agissant sur le systme rnine-angiotensine).

Lors des essais cliniques, les effets indsirables le plus souvent observs ont t : maux de tte, infections respiratoires hautes, douleurs musculosquelettiques, sans diffrence significative avec le placebo. Il na pas t not daugmentation deffets indsirables (en nombre ou en gravit) ou darrts lis des effets indsirables conjointement une augmentation des doses.

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications (5, 6, 15, 16)
* AMM : Traitement de lhypertension artrielle essentielle. * Hors AMM : Traitement de linsuffisance cardiaque Une tude randomise, en double aveugle, multicentrique irbsartan versus flodipine est en cours pour valuer son efficacit sur la rgression ventriculaire gauche. Il sagit de ltude SILVER (Study of irbesartan in Left Ventricular Hypertrophy Regression).

Interactions mdicamenteuses
Cf monographie du losartan (sous rserve que les cintiques des deux mdicaments ne sont pas entirement superposables).

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Brunner HR. The new angiotensin II receptor antagonist, irbesartan : pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Am J Hypertension 1997 ; 10 (12 Pt2) : 311S-317S. 2 - Burnier M, Brunner HR. Antagonistes des rcepteurs AT1 de langiotensine II : dveloppement clinique et perspectives futures. Thrapie 1998 ; 53 : 279-84. 3 - Cazaubon C et al. Pharmacological characterization of SR47436, a new non peptid AT1 subtype angiotensin II receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993 ; 265 : 826-34. 4 - Chando TJ, Everett DW, Kahle AD et al. Biotransformation of irbesartan in man. Drug Metab Dispos 1998 ; 26 (5) : 408-17. 5 - Cohen A, Bregman B, Agabiti Rosei E et al. Comparison of irbesartan vs felodipine in the regression after 1 year of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients (the SILVER trial). Study of irbesartan in Left Ventricular hypertrophy Regression. J Hum Hypertens 1998 ; 12 (7) : 479-83. 6 - Fogari R, Ambrosoli S, Corradi L et al. 24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertension 1997 ; 15 (12) : 1511-8. suite page 54

Posologie La posologie initiale recommande est de 150 mg/jour en une fois, prise indiffremment par rapport aux repas. Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi que chez les patients hmodialyss : dbuter 75 mg/jour en une prise. Chez les patients insuffisamment contrls, il est possible daugmenter la posologie 300 mg/jour en une prise et/ou dajouter un autre antihypertenseur. Il ny a pas de posologie chez lenfant du fait dabsence dtudes cliniques.

Contre-indications
- Hypersensibilit lun des composants. - Grossesse et allaitement par analogie avec les IEC.

Prcaution demploi
- Corriger lhypovolmie et la dpltion sode avant dinitier le traitement.
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Sartans

Tableau II : Irbsartan - tudes cliniques versus placebo Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist in primary hypertension - 1998 (8). Objectif Comparaison de l'efficacit antihypertensive de 2 doses d'irbsartan versus placebo Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique, comparant 2 schmas posologiques versus placebo 27 centres 319 patients Schma posologique 1) Priode dobservation de 4 5 semaines, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une PAD comprise entre 95 et 110 mmHg 2) Traitement 12 semaines - placebo (n = 117) - irbsartan : 75 mg/j (n = 104) - irbsartan 150 mg/j (n = 98) Si au bout de 6 semaines. la pression artrielle diastolique (PAD) est 90 mmHg la posologie est double Lusage dautres antihypertenseurs est interdit Inclusion Hypertendus masculins et fminins (striles ou mnopauses) de 18 ans et plus, sans troubles neurologiques, endocriniens, gastro-intestinaux ou malins. 95 mmHg PAD 110 mmHg Exclusion NR valuation 12 semaines de traitement - Efficacit de 2 schmas posologiques - Tolrance Rsultats valuation sur 284 patients ayant des donnes disponibles la semaine 12 Arrt dtude : 37 - effets indsirables : 11 - la demande du patient : 8 - pour inefficacit : 11 - pour dautres raisons non prcises : 11 Efficacit antihypertensive % de patients ayant vu leur pression artrielle normalise : - placebo : 24 % - bras irbsartan 75/150 mg = 38 % (p = 0,042) - bras irbsartan 150/300 mg = 53 % (p 0,01)

Tolrance - Troubles musculosquelettiques : . placebo : 10,3 % . 2 bras irbsartan : 9,4 % - Cphales : . placebo : 17,9 % . 2 bras irbsartan : 8,9 % - Infections respiratoires hautes . placebo : 11,1 % . 2 bras irbsartan : 8,4 %

Conclusion Conclusion de l'article Puisque les effets indsirables ne sont pas plus frquents sous irbsartan (quelle que soit la dose) que sous placebo, et que l'irbsartan prsente une efficacit dose-dpendante, l'administration de 150 mg par jour, suivie de 300 mg par jour si l'objectif thrapeutique n'est pas atteint, constitue un traitement efficace et bien tolr de l'hypertension artrielle lgre modre. Conclusion CNHIM Bonnes efficacit et tolrance de lirbsartan dans le traitement de lhypertension lgre modre. La rduction de la pression artrielle est dose dpendante entre 150 et 300 mg dans cette tude ; les 2 bras dirbsartan ont une tolrance comparable.
NR : non renseign PAD : pression diastolique

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Tableau II : Irbsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist in primary hypertension - 1998 (8). Objectif valuation de l'efficacit, de la tolrance, de la pharmacocintique et de la pharmacodynamie de l'irbsartan Mthodologie Analyse de 2 tudes multicentriques, randomises, double aveugle versus placebo Schma posologique 1) Priode dobservation, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une PAD comprise entre 90 et 110 mmHg 2) Traitement Dans les 2 tudes, le traitement est de 8 semaines : - placebo (n = 158) - irbsartan (n = 731) : 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200 ou 300 mg en 1 prise par jour Au bout des 8 semaines : - tude 1 : arrt du traitement et prise de placebo, - tude 2 : maintien du traitement pendant 2 semaines, + hydrochlorothiazide 12,5 mg/j en ouvert si PAD 90 mmHg Lusage dautres antihypertenseurs est interdit. Inclusion Patients masculins et fminins (striles ou mnopauses) de 18 ans et plus. 90 mmHg PAD 110 mmHg Exclusion NR valuation - Efficacit - Tolrance - Effet du retrait de lirbsartan - Effet de laddition dhydrochlorothiazide. Rsultats 813 patients analyss : la diffrence avec le nombre de patients randomiss nest pas explique - Pression artrielle Leffet de lirbsartan sur la PAD est dose dpendant : - 50 mg : diminution de 7,5 mmHg - 300 mg : diminution de 11,6 mmHg Par rapport au placebo, la diminution de la pression artrielle nest significativement en faveur de lirbsartan que pour des doses 50 mg Par rapport au placebo, le pourcentage de patients normaliss nest significativement en faveur de lirbsartan que pour les doses 100 mg. 300mg/j, 60 % des patients (soit 47 sur 78) sont normaliss (p 0,01) - Retrait de lirbsartan : aucun effet rebond observ - Addition dhydrochlorothiazide : majoration des effets de lirbsartan. Tolrance Aucune diffrence significative entre les frquences deffets indsirables observs entre les patients traits par irbsartan et les patients sous placebo irbsartan 12,7 % -cphales : 9% -infections respiratoires hautes : - douleurs musculaires 6,6 % placebo 15,8 % 5,1% 6,3 %

Conclusion Conclusion de larticle Ladministration dirbsartan en une prise par jour est la fois efficace et bien tolre dans le traitement de lhypertension lgre modre. Conclusion CNHIM Outre lefficacit et la bonne tolrance de lirbsartan dj dmontres dans dautres essais, loriginalit de cet essai rside dans lobservation dabsence deffet rebond ou deffet indsirable larrt du traitement. Lintrt de lassociation lhydrochlorothiazide nest pas tabli : addition en ouvert de lhydrochlorothiazide sur une courte priode : 2 semaines. NR : non renseign NR : non renseign
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PAD : pression diastolique

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Tableau II : Irbsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Dose related efficacy of irbesartan for hypertension : an integrated analysis - 1998 (16). Objectif valuation de l'efficacit dans l'hypertension artrielle de l'irbsartan des doses allant de 1 900 mg Inclusion Patients masculins et fminins (striles ou mnopauses) de 18 ans et plus, 95 mmHg PAD 110 mmHg Exclusion NR valuation : au bout de 6 8 semaines Mesure de la pression . en valle (24 +/- 3h aprs la dernire dose) . et en pic (3 +/- 1 h aprs la dernire dose) Rsultats Les effets sur la pression artrielle augmentent avec la dose, jusqu' 300 mg Aucun effet nest observ pour des doses infrieures 10 mg Seules les doses suprieures 75 mg/j entranent une rponse statistiquement diffrente de celle du placebo Chez les patients traits par 150 mg dirbsartan, il est observ, en moyenne, une baisse de la pression artrielle systolique et diastolique de 8 et 5 mmHg respectivement 56 % des patients traits cette dose sont normaliss

Mthodologie Mta analyse 8 tudes multicentriques randomises en double aveugle versus placebo 2955 adultes

Schma posologique doses dirbsartan testes : 1 900 mg

Conclusion Conclusion de larticle L'irbsartan permet l'obtention d'une baisse cliniquement significative de la pression artrielle, avec une nette relation entre le logarithme de la dose et l'effet antihypertenseur. Conclusion CNHIM Lintrt principal de cette mta-analyse rside dans ltablissement de la relation dose effet antihypertenseur de lirbsartan entre 150 et 300 mg.

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Tableau II : Irbsartan - tudes cliniques versus placebo (suite 3) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring - 1997 (6). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance de l'irbsartan 75 mg en une prise par jour, 150 mg en une prise par jour, 75 mg deux prises par jour versus placebo sur les chiffres tensionnels mesurs sur 24 heures en ambulatoire Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique versus placebo 16 centres (Italie) 215 patients Inclusion Rsultats 215 patients de plus de 18 ans 95 mmHg PAD 110 mmHg - Baisse moyenne de la PAD 8 semaines : - placebo : 0,2 mmHg Exclusion - irbsartan 75 mg : 5,4 mmHg - irbsartan 150 mg (en 1 ou 2 prises) : NR 7,2 mmHg p = NR valuation Pression artrielle sur 24 heures Une diffrence significative est observe en termes de pourcentage de patients normaliss entre : - les bras irbsartan 150 mg/irbsartan 75 mg x 2 (45 % et 47 % respectivement) - et le bras placebo (14 %) p < 0,01 Mais il ny a pas de diffrence significative : - entre le bras irbsartan 75 mg (19 %) et le bras placebo (14 %) - et entre le bras irbsartan 150 mg et le bras 75 mg x 2 Le rapport valle/pic mesur sur la PAD, pour une posologie de 150 mg 1 fois par jour est > 55 %

Schma posologique 8 semaines - irbsartan 75 mg/j (n = 55) - irbsartan 150 mg/j (n = 53) - irbsartan 75 mg x 2/j (n = 57) - placebo (n = 50) Usage dautres antihypertenseurs : non prcis

Conclusion Conclusion de larticle Tous les schmas posologiques d'irbsartan rduisent significativement les pressions artrielles moyennes mesures sur 24 heures et sont bien tolrs. L'administration de 150 mg par jour en une prise produit les mmes effets que l'administration en deux prises. Conclusion CNHIM Il est intressant dobserver labsence de diffrence sur les chiffres tensionnels lors ladministration de 150 mg dirbsartan en 1 ou 2 prises, permettant l'administration de celui-ci en une seule prise par jour.

NR : non renseign

PAD : pression diastolique

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Tableau III : Irbsartan - tudes cliniques versus autres anti-hypertenseurs : tudes versus IEC Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

A randomised, double-blind comparison of the angiotensin II receptor, antagonist irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of mild to moderate hypertension - 1998 (14). Objectif Comparaison de l'efficacit antihypertensive et de la tolrance de l'irbsartan et de lnalapril dans lhypertension lgre modre Mthodologie tude en double aveugle, randomise, irbsartan versus nalapril 200 patients Schma posologique 1) Priode dobservation de 4 5 semaines, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une PAD comprise entre 90 et 110 mmHg 2) Traitement 12 semaines - irbsartan : 75 mg/j - nalapril : 15 mg/j en une prise Si au bout de 4 et/ou 8 semaines. la PAD est 90 mmHg la posologie est double Inclusion Rsultats 90 mmHg PAD 110 mmHg Les deux traitements diminuent significativement la pression artrielle, sans diffrence significative entre les deux Exclusion NR Au bout de 12 semaines, le traitement des valuation : 12 semaines. de patients a volu : - 40 mg dnalapril = 24 % traitement - 300 mg dirbsartan = 28 % - Efficacit : PAD la valle et % de patients normaliss : (PAD 90mmHg) Tolrance - Tolrance Pas de diffrence significative entre les deux bras en terme de frquence deffets indsirables Incidence de toux - nalapril = 17 % - irbsartan = 10 %

p = NR

Aucune modification de luricmie nest observe sous irbsartan

Conclusion Conclusion auteurs Lirbsartan est aussi efficace que lnalapril, quelle que soit la dose utilise pour rduire la pression artrielle. Sa tolrance est satisfaisante. Conclusion CNHIM Excepte la toux, la tolrance des deux traitements est comparable. Lefficacit de lirbsartan et de lnalapril sont identiques sur la rduction des chiffres tensionnels, mais lefficacit de lnalapril dans la prvention des complications de lhypertension artrielle a t dmontre ce qui nest pas encore le cas des sartans.

NR : non renseign

PAD : pression diastolique

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Tableau III : Irbsartan - tudes cliniques versus autres anti-hypertenseurs : tudes versus IEC (suite) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril with severe hypertension. irbsartan multicentre investigators - 1997 (10). Objectif Comparaison de l'efficacit antihypertensive et de la tolrance de l'irbsartan et de lnalapril dans lhypertension svre Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique versus nalapril nombre de patients : NR Schma posologique 1) Priode dobservation de 1 semaine aprs arrt des traitements antihypertenseurs en cours si la PAD est 115 mmHg Inclusion immdiate si la PAD est 115 mmHg 2) Traitement 12 semaines - irbsartan 150 mg/j (n = 121) - nalapril 20 mg/j (n = 61) La posologie est multiplie par 2 si PAD est 90mm Hg jusqu' la semaine 4 partir de la semaine 4, si la PAD est 90 mmHg, il y a : - addition en ouvert de 25 50 mg/j dhydrochlorothiazide, - puis 30 60 mg/j de nifdipine, - puis 50 100 mg/j datnolol Lusage dautres antihypertenseurs est interdit Inclusion Patients masculins et fminins (striles ou mnopauses) de 18 ans et plus, 115 mmHg PAD 130 mmHg Exclusion NR Rsultats 182 patients analyss Efficacit - Patients normaliss : . irbsartan : 59 % . nalapril : 57 % (p = NS)

- Patients rpondeurs : . irbsartan : 100 % valuation : 12 semaines de . nalapril : 98 % (p = NS traitement - PAD 24 heures aprs la der- - Patients normaliss par une monothrapie : . irbsartan : 9 % nire ingestion de traitement. . nalapril : 7 % (p =NR) - % de patients normaliss : - Tolrance - Patients ayant recours lhydrochlorothiazide : . irbsartan : 24 % . nalapril : 18 % (p =NS) - Patients ncessitant plus de trois antihypertenseurs : . irbsartan : 67 % . nalapril : 75 % (p =NS) Tolrance Frquence globale deffets indsirables : . irbsartan : 55 % . nalapril : 64 % (p =NS) La seule diffrence significative concerne la toux : . irbsartan : 2,5 % . nalapril : 13,1 % (p = 0,007)

Conclusion
Conclusion de larticle Lirbsartan et lnalapril ont la mme efficacit sur la rduction des chiffres tensionnels chez les hypertendus svres. Lirbsartan entrane moins deffets indsirables, et significativement moins de toux que lnalapril. Conclusion CNHIM Contrairement la plupart des essais, cette tude sintresse aux hypertendus svres. Dans cette indication, lirbsartan prsente la mme efficacit que lnalapril, en monothrapie ou en association,sur la rduction des chiffres tensionnels, mais lefficacit de lnalapril dans la prvention des complications de lhypertension artrielle a t dmontre ce qui nest pas encore le cas pour les sartans. NR : non renseign
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NS : non significatif

PAD : pression diastolique

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Tableau IV : Irbsartan - tudes cliniques versus btabloquant Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension - 1998 (19). Objectif Comparaison de l'efficacit antihypertensive et de la tolrance de lirbsartan et de latnolol dans lhypertension lgre modre Mthodologie tude en double aveugle, randomise, multicentrique 231 patients Schma posologique 1) Priode dobservation de 4 5 semaines, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une PAD comprise entre 95 et 110 mmHg 2) Traitement - irbsartan : 75 mg/j - atnolol : 50 mg/j en une prise par jour Si au bout de 6 semaines, la PAD est 90 mmHg la posologie est double. Si au bout de 12 semaines, la PAD est 90 mmHg chez les patients pour lesquelles la posologie na pas t modifie, celle-ci est double Il est alors possible dassocier en ouvert de lhydrochlorothiazide ou de la nifdipine Usage dautres antihypertenseurs : NR Inclusion Rsultats 95 mmHg PAD 110 mmHg Aucune diffrence significative nest observe en terme defficacit : Exclusion - Patients rpondeurs NR = 88 % dans les deux bras valuation - Efficacit - Tolrance - Patients normaliss : . irbsartan = 75 % . atnolol = 73 %

Tolrance Lincidence deffets indsirables srieux et darrts pour effets indsirables est environ 2 fois plus leve dans le groupe atnolol (p = NR)

Conclusion Conclusion auteurs Atnolol et irbsartan des doses 150 mg sont aussi efficaces sur la rduction des chiffres tensionnels avec une bonne tolrance. La tolrance de lirbsartan est meilleure que celle de latnolol. Conclusion CNHIM Contrairement latnolol, lirbsartan na pas encore montr son efficacit dans la prvention des complications de lhypertension artrielle.

NR : non renseign

PAD : pression diastolique

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7 - Gillis JC, Markham A. Irbesartan. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs 1997 ; 54 (6) : 885-902. 8 - Guthrie R, Saini R, Herman T, Pleskow W, Sprecher D, Collins G, for the Multicentre Investigators. Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist in primary hypertension. Clin Drug Invest 1998 ; 15 (3) : 217-7. 9 - Johnston C, Risvaris J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists : update and outstanding issues. Am J Hypertension 1997 ; 10 (12 Pt2) : 306S-310S. 10 - Larochelle Flack JM, Marbury TC, Sareh P, Krieger EM, Reeves RA. Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril with severe hypertension. Irbesartan multicentre investigators. Am J Cardiol 1997 ; 80 (12) : 1613-5. 11 - Manint Veld AJ. Clinical overview of irbesartan : expanding the therapeutic window in hypertension. J Hypertension 1997 ; 15 (7) : S27-33. 12 - Marino MR, Langenbacher K, Ford NF, Uderman HD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in healthy subjects. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 (3) : 246-55. 13 - Marino MR, Langenbacher KM, Raymond RH, Ford NF, Lasseter KC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in patients with hepatic cirrhosis. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 (4) : 347-56.

14 - Mimran A, Ruilope L, Kerwin L et al. A randomised, double blind comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with the full dose range of enalapril for the treatment of mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1998 ; 12 (3) : 203-8. 15 - Pool JL, Guthrie RM, Littlejohn TW.3rd. Dose-related antihypertensive effects of irbesartan in patients with mild to moderate hypertension. Am J Hypertens ; 1998 ; 11 (4Pt1) : 462-70. 16 - Reeves RA, Lin CS, Kassler-Taub K, Pouleur H. Doserelated efficacy of irbesartan for hypertension : an integrated analysis. Hypertension 1998 ; 31(6) : 1311-6. 17 - Ruilope L. Human pharmacokinetic/pharmacodynamic profile or irbesartan : a new potent angiotensin II receptor antagonist. Hypertension 1997 ; 15 (Suppl 7) : S15-S20. 18 - Sica DA, Marino MR, Hammett JL, Ferreira I, Gehr TW, Ford NF. The pharmacokinetics of irbesartan in renal failure and maintenance hemodialysis. Clin Pharmacol Ther 1997 ; 62 (6) : 610-8. 19 - Stumpe KO, Haworth D, Hoglund C et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension. Blood Press 1998 ; 7 (1) : 31-7. 20 - Vachharajani N, Shyu WC, Mantha S, Park JS, Greene DS, Barbhaiya RH. Lack of effect of food on the oral bioavailability of irbesartan in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 (5) : 433-6. 21 - Documentation fournie par les laboratoires.

En bref Lirbsartan est un inhibiteur spcifique et non comptitif des rcepteurs AT1 de l'angiotensine II. Son efficacit sur la rduction des chiffres tensionnels est bien tablie partir de 75 mg par jour; la posologie initiale recommande est de 150 mg par jour. La tolrance est bonne. Sa longue demi-vie autorise une seule prise quotidienne. Lirbsartan prsente une efficacit similaire aux anti-hypertenseurs auxquels il a t compar (atnolol, nalapril). Une tude est en cours dans la rgression de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il reste dsormais tablir son efficacit au long cours dans la prvention des complications de l'hypertension artrielle.
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Losartan
DCI Nom dpos Laboratoire Losartan COZAAR Merck Sharpe & Dohme-Chibret Losartan + hydrochlorothiazide HYZAAR Merck Sharpe & Dohme-Chibret

Classification Pharmacothrapeutique Thriaque :

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA04 C09CA

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II, associ un diurtique thiazidique CO9DA01 CO9DA

ATC : EphMRA : Renseignements administratifs AMM

Comprim 50 mg : - 338 524.2 (1995) bote de 28 glules - 558 452.0 (1995) bote de 50 glules 65 % oui I

Comprim 50 mg/12,5 mg : - 338 520.7 (1995) bote de 28 glules - 558 453.7 (1995) bote de 50 glules 65 % oui I

Remboursement Scurit Sociale Agrment aux collectivits Liste

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation 1. COZAAR - Comprims enrobs scables blancs sous plaquettes thermoformes (PVC/Aluminium). - Dosage : 50 mg. - Substances auxiliaires : . noyau : lactose, starate de magnsium, cellulose microcristalline, amidon de mas prglatinis ; . enrobage : hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane, cire de carnauba. 2. HYZAAR - Comprims pelliculs jaune ple sous plaquettes thermoformes (PVC/Aluminium).
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- Dosage : 50 mg/12,5 mg. - Substances auxiliaires : cellulose microcristalline, lactose, amidon prglatinis, starate de magnsium; pelliculage : hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane E171, laque daluminium et de jaune de quinoline (E104).

Conservation
temprature infrieure 30C en rcipient ferm.

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I

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Tableau I - Losartan : Proprits physicochimiques Classe chimique Dnomination scientifique Biphnyl ttrazole 2-butyl-4-chloro-1-[[(2'-(1H-ttrazol-5-yl)][1,1'-biphnyl]mthyl]-1H-imidazole -5-mthanol, sel monopotassique C22H22ClKN6O

Formule brute Formule dveloppe

Masse molculaire relative

461,01

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES (2, 4, 9)


Mcanisme daction
Le losartan est le premier antagoniste non peptidique spcifique des rcepteurs de type AT1 de langiotensine II, actif par voie orale, mis sur le march en France.

2. Distribution Le losartan et le E-3174 sont fortement lis aux protines plasmatiques (> 98 %), principalement lalbumine. Les volumes de distribution moyens sont de 34 litres pour le losartan et de 12 litres pour le E-3174. 3. Mtabolisme

Pharmacocintique (2, 6, 11, 22, 24, 26, 30, 37)


1. Absorption Aprs administration par voie orale, labsorption du losartan est rapide et presque complte. Sa biodisponibilit nest que de 33 %, du fait dun effet de premier passage hpatique avec formation dun mtabolite actif, le E-3174. Les Tmax sont respectivement pour le losartan et le E-3174 de 1 heure et 3,5 heures. La cintique dabsorption du losartan et du E-3174 est linaire pour des doses comprises entre 10 et 200 mg. Labsorption nest pas modifie par les aliments.

Le losartan, aprs administration per os ou intraveineuse, est transform 14 % en acide 5- carboxylique, mtabolite actif : le E - 3174, selon un processus doxydation sur le groupement - CH2OH transform en - COOH par les enzymes hpatiques du cytochrome P450, principalement le CYP 2C9 , ainsi que le CYP 3A4. Deux mtabolites inactifs principaux sont galement forms par hydroxylation de la chane latrale butyle et un mtabolite mineur par glucuronoconjugaison : le N-2 ttrazole glucuronide. Dans de rares cas (< 1%) observs au cours des tudes cliniques, la quantit de losartan mtabolis en E-3174 est infrieure 1 %. Deux patients prsentant cette particularit taient homozygotes pour une mutation du gne exprimant le cytochrome CYP 2C9 dficient (11). Les consquences clniques de cette mutation ne sont pas connues.

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4. limination - Aprs obtention des concentrations maximales, la dcroissance des concentrations de losartan et de E-3174 est exponentielle ; les demi-vies dlimination terminale sont respectivement comprises entre 1,5 et 2 heures et 4 9 heures. - Les clairances plasmatiques respectives sont de 610 ml/min et 47 ml/min. Il ny a pas daccumulation du losartan et du E-3174 en cas de prises rptes. - Le losartan et ses mtabolites sont excrts par voies biliaire et urinaire. Dans les urines, sont retrouvs 3 5% de la dose de losartan inchang et 6 8 % de la dose sous forme de E-3174 actif. 5. Cas particuliers 5.1. Patients gs (42). Chez des patients hypertendus gs ( 65 ans) ladministration orale ou intraveineuse de doses uniques de losartan donne des concentrations plasmatiques de losartan similaires celles observes chez des volontaires sains masculins, tandis que les concentrations de E-3174 sont suprieures dau moins 30 % chez les patients gs. Chez les patients hypertendus masculins ou fminins, jeunes ou gs, les concentrations de E-3174 sont comparables. Les concentrations de losartan se rvlent 2 fois plus leves chez les femmes que chez les hommes, par rduction de la clairance systmique. Lors des essais cliniques, lefficacit et la tolrance du losartan nont pas t diffrents quil sagisse de patients gs ou jeunes, dhommes ou de femmes. Il semble que les diffrences pharmacocintiques rapportes ne soient quapparentes et probablement dnues de signification clinique. Aucun ajustement posologique initial nest donc ncessaire chez les personnes ges. 5.2. Insuffisants hpatiques (11, 24) Dans le cas de cirrhoses alcooliques lgres modres, stables, la clairance plasmatique du losartan est rduite denviron 50 %. Les concentrations plasmatiques du losartan et du E-374 sont multiplies, respectivement par des facteurs 4-5 ou 1,5 - 2. 5.3. Insuffisants rnaux (11, 24, 37). La clairance rnale du losartan et celle du E-3174 sont rduites en cas dinsuffisance rnale ; la rduction crot avec le degr de linsuffisance rnale.

Toutefois, les taux du mtabolite restent inchangs, de mme que les aires sous la courbe. La diminution de la proportion de losartan excrte dans lurine sur 24 heures ltat dquilibre chez des patients dont la clairance la cratinine est < 30 ml / min et laugmentation des demi-vies (de 2,1 3,2 heures pour le losartan, de 10 13 heures pour le E-3174) ne sont pas considres comme importantes. 5.4. Hmodialyss (24, 36) Le losartan et le E-3174 ne sont pas limins par dialyse.

TUDES CLINIQUES
Dans lhypertension artrielle
Tableaux II IX Quatre grandes tudes sont actuellement en cours : . ELITE II : comparaison entre losartan et IEC sur une cohorte de patients dge > 60 ans, insuffisants cardiaques ,selon les mmes bases quELITE I avec prise en compte de la mortalit globale, du nombre de morts subites et de la tolrance des mdicaments. . OPTIMAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with ATl Antagonist Losartan) : comparant losartan 50 mg ou IEC dans le post-infarctus et qui inclura 5 000 patients insuffisants cardiaques dge > 50 ans (fraction djection < 35 %) 10 jours aprs un infarctus aigu du myocarde avec prise en compte de la mortalit globale, du nombre de morts subites et de la tolrance des produits. . LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) : comparaison entre losartan ou bta-bloquant (atnolol) pendant 4 ans sur la rduction de la morbidit et de la mortalit cardiovasculaire chez environ 8300 patients hypertendus prsentant une hypertrophie ventriculaire gauche documente par lectrocardiogramme. . RENAAL (Reduction of Endpoints in Niddm with the ATl Antagonist Losartan) : doit valuer des effets bnfiques du losartan contre placebo dans la prvention de la nphropathie diabtique chez des patients souffrant de diabte type II non insulino-dpendant.

Dans linsuffisance cardiaque (Tableau X)

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Tableau II : tudes cliniques - Losartan versus placebo dans lhypertension artrielle essentielle Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Blood pressure effects of the angiotensin II receptor blocker, losartan - 1995 (40). Objectif Evaluer lefficacit et la dure daction du losartan sur la pression sanguine en ambulatoire Protocole tude multicentrique (9 centres), randomise, en double aveugle, groupes parallles, contrle contre placebo. 122 patients ; 21 ans Schma posologique 3 phases conscutives : - priode dobservation : 4 semaines sous placebo en simple aveugle, - priode de monothrapie : 4 semaines en double aveugle - ajout dhydrochlorothiazide (12,5 mg/j) chez les patients non contrls (PAD 85 mmHg) aprs 4 semaines de monothrapie, pendant 2 semaines 4 bras de monothrapie: - bras 1 : placebo (n = 32) - bras 2 : losartan 50 mg 1 fois/j (n = 29) - bras 3 : losartan 100 mg 1 fois/j (n = 30) - bras 4 : losartan 50 mg 2 fois /j (n = 31) Usage dautres mdicaments cardiovasculaires : interdit Inclusion - PAD non traite de base comprise entre 95 et115 mmHg - PAD moyenne sur 24 heures 85 mmHg Rsultats 117 patients analyss pour la mesure clinique complte 112 ont eu un suivi intgral des pressions ambulatoires et sont analyss cet effet - Sorties dtude : pour violation de protocole placebo = 6 ; losartan = 4

Exclusion - Affections cardiopulmonaires, rnales, mtaboliques et neuro- Efficacit logiques - Mesure clinique la valle : les 3 bras losartan - Patients de race noire sont significativement plus efficaces que le placebo. - Baisse moyenne sur 24 heures de la PAS./PAD en ambulatoire : valuation - Efficacit : mesures de la pres- - bras 1 : 0,0 / 0,2 mmHg sion sanguine ambulatoire et - bras 2 : 9,2 / 6,9 mmHg (p < 0,01) mesure clinique la valle ( la - bras 3 : 9,9 / 6,4 mmHg (p < 0,01) fin dintervalles de 12 heures et - bras 4 : 13,2 / 8,5 mmHg (p < 0,01) 24 heures) Les effets du losartan 50 mg 2 fois/j ne sont pas - Dure de leffet significativement diffrents de ceux du losartan - Tolrance 100 mg 1 fois/j, mais suprieurs ceux du losartan 50 mg 1 fois/j ( p < 0,05). En cas de PAD restes 85 mmHg, lajout dhydrochlorothiazide 12,5 mg/j pendant 2 semaines accroit significativement et de manire similaire la baisse de la PAD dans les 4 groupes. Tolrance - Effets indsirables : aucune diffrence significative de lincidence : placebo (47 %) et losartan (38 %, 33 % et 29 % respectivement selon les bras) : maux de tte, dyspepsie, infections respiratoires hautes - Expression clinique des paramtres biochimiques et ECG : pas de diffrence significative - Diminution significative de luricmie dans les bras 3 (p = 0,021) et 4 (p = 0,03)

Conclusion Conclusion de larticle La mesure de la pression ambulatoire sur 24 heures, qui limine virtuellement leffet placebo antihypertenseur, dmontre lefficacit sur 24 heures du losartan 50 mg 1 fois/j, 100 mg 1 fois/j et 50 mg 2 fois /j. Le losartan a un effet antihypertenseur additif celui dun diurtique associ (hydrochlorothiazide) faible dose. Le losartan est bien tolr. Conclusion CNHIM tude de courte dure - Mise en vidence dune relation effet-dose entre 50 et 100 mg/j de losartan. PAD : pression artrielle diastolique
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PAS : pression artrielle systolique

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Tableau III : tudes cliniques- Losartan versus placebo et diurtique, seul(s) ou associs dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Losartan with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension - 1995 (36). Objectif valuation de lefficacit et de la tolrance de lassociation losartan/ hydrochlorothiazide par rapport au losartan seul, lhydrochlorothiazide seul et au placebo dans lHTA lgre modre Protocole tude multicentrique (40 centres aux USA), randomise en double aveugle sur groupes parallles, contrle versus placebo 703 patients randomiss Schma posologique A) Priode placebo : 4 semaines B) Traitement : 12 semaines 5 groupes. 1) placebo 1 fois/j (n = 140) 2) losartan 50 mg/j (n = 139) 3) hydrochlorothiazide 12,5mg/j ( n =142) 4) losartan 50 mg/j + hydrochlorothiazide 6,25 mg/j (n = 144) 5) losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 138) Usage dautres antihypertenseurs : interdit Inclusion Patients de 18 75 ans, prsentant une hypertension lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats Tous les patients traits sont inclus dans lanalyse defficacit (n = 687)

Efficacit 12 semaines - Baisse moyenne PAD et PAS significativement suprieure au placebo : Exclusion Grossesse, HTA secondaire, 1) 4 / 2,4 mmHg infarctus du myocarde rcent, 2) 9 / 10,7 mmHg angor, troubles du rythme, syn- 3) 7,2 / 9,3 mmHg cope, insuffisance cardiaque 4) 9,3 / 12 mmHg 5) 13,2 / 17,9 mmHg valuation 12 semaines - Efficacit : mesure de la PAD Losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg significativement suprieure sur la PAD aux 4 et de la PAS la valle - Tolrance : clinique et biolo- autres groupes (p 0,01) gique Losartan 50 mg seul et losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 6,5 mg significativement suprieure sur la PAD lhydrochlorothiazide 12,5 mg seul et au placebo Losartan 50 mg seul et losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 6,5 mg : efficacit similaire celle du placebo Effets sur la PAS : similaires Tolrance Pas de diffrence significative entre les groupes Aucun effet grave rapport dans les groupes traits Arrt de traitement pour effets indsirables : de 2,1 % (placebo) 4,2 % (hydrochlorothiazide seul) Paramtres biologiques : pas de changements significatifs

Conclusion Conclusion de larticle Ladministration concomitante de 50 mg de losartan et de 12,5 mg dhydrochlorothiazide produit un effet additif sur la baisse de la pression sanguine systolique et diastolique, suprieur celui obtenu avec chaque produit pris sparment. Lassociation est bien tolre sur la base des effets indsirables rapports. Conclusion CNHIM Lassociation losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg prsente un intrt thrapeutique rel. Il aurait t intressant de prvoir un bras losartan 100 mg/j. La diffrence entre effectifs analyss en efficacit et effectif randomis nest pas clairement explicite. La nature des effets indsirables nest pas prcise ; les chiffres des paramtres biologiques suivis ne sont pas donns. PAD : pression artrielle diastolique
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Tableau IV :tudes cliniques - Losartan versus bta-bloquant dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension - 1995 (7). Objectif Comparaison de lefficacit et de la tolrance du losartan et de latnolol dans lHTA essentielle lgre modre. Protocole tude multinationale, prospective, randomise en double aveugle sur groupes parallles 202 patients Schma posologique Randomisation en 2 bras 1) Priode dobservation : 4 semaines sous placebo 2) traitement 12 semaines - 6 semaines doses fixes . bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j (n = 134) . bras 2 : atnolol 50 mg 1 fois/j (n = 68) - Titration 6 semaines de traitement 100 mg/j dans chaque bras si PAD 90 mmHg pendant 6 semaines - puis 4 10 jours de post-traitement, sans mdicament, pour valuer la tolrance larrt du traitement Usage de mdicaments actifs sur la pression sanguine : interdit Inclusion HTA essentielle lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats 198 patients analyss sur lefficacit (losartan = 132 ; atnolol = 66) 186 finissent ltude prvue au protocole Sorties : 16 - losartan : 11 Exclusion - Hypersensibilit au mdica- effets indsirables = 2 ; inefficacit = 4 ; retrait du patient = 2 ; perte de vue = 2 ; violation du ment - Contre-indication aux bta- protocole = 1 bloquants, aux IEC (incluant - atnolol : 5 = effets indsirables angidme et toux) - Asthme Efficacit - Maladies cardiovasculaires, - Rductions de la PAD aux concentrations rsicrbrovasculaires, rnales ou duelles (valle) 6 et 12 semaines : identiques hpatiques dans les 2 bras : - HTA secondaire ou maligne . losartan : - 9,2 mmHg et - 8,3 mmHg Infarctus du myocarde rcent . atnolol : -10,8 mmHg et - 10,1 mmHg - Anomalies de paramtres bio- - Pourcentage de patients rpondeurs (sur PAD logiques la valle) : identiques dans les 2 bras 6 et 12 valuation - Efficacit (mesure la valle de PAD/PAS) - Tolrance semaines - Pourcentage de patients titrs aprs les 6 premires semaines de randomisation : identiques dans le bras 1 et 2 (63 %/59 %)

Conclusion

Tolrance Arrt de traitement pour cause deffets indsirables : - losartan : 2 (douleur abdominale = 1, tourdissements = 1) - atnolol : 6 (douleur abdominale, tourdissements, fibrillation auriculaire, bradycardie, asthnie, sueurs, maux de tte, rash, refroidissement des extrmits) (p 0,05) - rduction moyenne du pouls de 10 pulsations/min, dans le bras atnolol, non observe dans le bras losartan (p < 0,01) - Pas dobservation deffet rebond dans les 2 bras - Effets indsirables les plus frquents : cphales : losartan = 16 % ; atnolol = 19 % nauses : losartan = 1 % ; atnolol = 6 % p 0,05 sueurs : losartan = 0 % ; atnolol = 4 % p 0,05 autres : pas de diffrence

Conclusion de larticle Dans cette tude, le losartan est aussi efficace que latnolol dans la rduction de la pression artrielle. Les deux mdicaments sont bien tolrs, avec nanmoins plus darrts de traitement pour effets indsirables sous atnolol. Conclusion CNHIM tude intressante en raison de la nature du comparateur btabloquant. Larticle prsente trs clairement les rsultats obtenus, tant pour la tolrance que pour lefficacit, except pour les donnes de laboratoire qui ne sont pas prcises. PAD : pression artrielle diastolique
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Tableau V : tudes cliniques - Losartan versus antagoniste calcique dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Randomised, double blind, parallel study of the antihypertensive efficacy and safety of losartan potassium compared with felodipine ER in elderly patients with mild to moderate hypertension - 1995 (5). Objectif Comparaison de lefficacit et de la tolrance du losartan (50 100 mg/j) et de la flodipine libration prolonge (LP) (5 10 mg/j) chez lhypertendu g Protocole tude multicentrique (16 centres), randomise en double aveugle sur groupes parallles Schma posologique 3 tapes - Priode placebo dobservation : 4 semaines en simple aveugle - Randomisation de 132 patients en 2 bras : 12 semaines . 6 semaines doses fixes bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j (n = 89) bras 2 : flodipine LP 5 mg 1 fois/j (n = 43) . titration 6 semaines de traitement et doublement de la dose journalire si la PAD est 90 mmHg pour 6 semaines supplmentaires Inclusion - ge 65 ans - HTA lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats Tous les patients traits sont analyss ge moyen des patients analyss : 70 ans 4,8 ans 121 patients finissent ltude prvue par le protocole Exclusion Sorties : 11 (losartan = 5 ; flodipine = 6) - HTA secondaire et maligne - Maladies cardiovasculaires, - losartan : effets indsirables = 3 (ataxie, malaicrbrovasculaires, hpatiques, se et vomissements, hypotension et angor) ; inefficacit = 1 ; perdu de vue = 1 rnales - Infarctus du myocarde rcent - flodipine : effets indsirables = 5 (dmes = - Diabte : autoris si le sujet 4 ; cphales + flush = 1) ; perdu de vue = 1 est quilibr sous insuline ou Efficacit hypoglycmiant oral - Baisse PAD : . 6 semaines traitement flodipine > losartan 13,1 mmHg / 8,8 mmHg (p 0,01) valuation . 12 semaines flodipine = losartan - Efficacit (PAD/PAS) 14 mmHg / 13,2 mmHg - Tolrance clinique - Baisse PAS : pas de diffrence significative et biologique 6 et 12 semaines - Taux de rponse : pas de diffrence significative 6 et 12 semaines - Doublement de la dose 6 semaines : flodipine = 51 % ; losartan = 66 % Tolrance Effets indsirables les plus frquents ( 5 %) : - dme : flodipine = 14 % ; losartan = 6,7 % - asthnie : losartan = 8 % - cphales, infections respiratoires hautes - rduction significative (p 0,01) de luricmie 6 et 12 semaines dans le groupe losartan

Conclusion Conclusion de larticle La baisse de PAD plus importante observe 6 semaines avec la flodipine LP disparat 12 semaines. La flodipine aurait donc une action antihypertensive plus prcoce. Les deux mdicaments sont bien tolrs dans ltude. La flodipine provoque plus de cphales et ddme ; le losartan plus dasthnie. Conclusion CNHIM Lintrt principal de cette tude est davoir t ralise sur une population particulirement ge. PAD : pression artrielle diastolique
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PAS : pression artrielle systolique

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Tableau VI : tudes cliniques - Losartan versus inhibiteur de lenzyme de conversion, seuls ou associs un diurtique dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of losartan versus enalapril alone or in combination with hydrochlorothiazide (HCTZ) in patients with essential hypertension - 1995 (39). Objectif Comparaison de lefficacit antihypertensive et de la tolrance du losartan et de lnalapril seuls ou associs lhydrochlorothiazide dans lHTA essentielle lgre modre Protocole tude multicentrique (31 centres aux USA), randomise en double aveugle contrle en groupes parallles Schma posologique 2 phases 1) Priode dobservation : placebo pendant 4 semaines 2) Traitement : 12 semaines (n = 268) 2 bras - bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j (n = 132) aprs 8 semaines : ajout hydrochlorothiazide 12,5 mg si PAD 90 mmHg - bras 2 : nalapril 5 mg 1 fois/j (n = 136) aprs 4 semaines : doublement 10 mg aprs 8 semaines : ajout hydrochlorothiazide 25 mg si PAD 90 mmHg sur 4 semaines Inclusion ge 21 ans HTA lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats Tous les patients traits analyss Sorties : 31 patients (losartan = 15 ; nalapril = 16) : effets indsirables, violation de protocoles, (perdues de vue, non respect du protocole) Efficacit - Ajout dhydrochlorothiazide : . losartan = 53 % . nalapril 10 mg : 47 % diffrence non significative - Baisse moyenne de la PAD 12 semaines : . bras 1 = 10,3 mmHg . bras 2 = 9,8 mmHg diffrence non significative - Taux de rponse 12 semaines: . bras 1 = 68 % . bras 2 = 60 % Tolrance - Incidence effets indsirables . losartan = 35/132 . nalapril = 36/136 diffrence non significative - Effets les plus frquents : . Toux : losartan = 5/132 ; nalapril = 13/136 diffrence non significative (p = 0,086) . Cphales : 4 % dans les deux groupes - Arrts de traitement dus aux effets indsirables . losartan = 7/132 . nalapril = 7/136 nature non prcise

Exclusion valuation - Efficacit . mesure de PAD la valle . taux de rpondeur (PAD < 90 mmHg ou baisse > 10 mmHg par rapport la phase dobservation) - Tolrance de la fonction cardiaque, value toutes les 4 semaines ( 4, 8 et 12 semaines. de traitement)

Conclusion Conclusion de larticle Lefficacit du losartan seul ou associ lHCTZ est comparable celle de lnalapril seul ou combin lHCTZ dans cette tude. Les deux traitements sont bien tolrs mais le losartan donne lieu une incidence plus faible de toux. Conclusion CNHIM Cette tude souligne un intrt des antagonistes des rcepteurs AT1 par rapport aux IEC: moins de toux. HCTZ : hydrochlorothiazide PAD : pression artrielle diastolique
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HTA : hypertension artrielle PAS : pression artrielle systolique

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Tableau VII : tudes cliniques - Losartan versus inhibiteur calcique, seuls ou associs un diurtique dans lhypertension lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy, tolerability and effects on quality of life of losartan, alone or with hydrochlorothiazide (HCTZ) versus amlodipine, alone or with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension - 1996 (28). Objectif Comparaison de lefficacit, de la tolrance et de la qualit de vie sous losartan et amlodipine seuls ou associs lhydrochlorothiazide dans lHTA essentielle lgre modre. Protocole tude multicentrique (20 centres), randomise en double aveugle sur groupes parallles 190 patients Schma posologique 1) Priode dobservation : placebo pendant 4 semaines 2) Traitement : 12 semaines - Bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j, (n = 97) associ 4 semaines lhydrochlorothiazide 12,5 mg/j posologie de lhydrochlorothiazide double 8 semaines si la PAD reste 90 mmHg chaque tape - Bras 2 : amlodipine 5 mg 1 fois/j, posologie double 4 semaines et association lhydrochlorothiazide 25 mg 8 semaines si la PAD reste 90 mmHg chaque tape Usage dautres antihypertenseurs interdits Inclusion ge 21 ans HTA lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats Efficacit - Baisse de la PAD : . Bras 1 semaine 4 semaine 8 7,3 mmHg 10,4 mmHg

semaine 12 11,1 mmHg Exclusion - Hypersensibilit connue au . Bras 2 mdicament semaine 8 semaine 12 semaine 4 - Pathologie cardiaque, cr7,9 mmHg 11,2 mmHg 11,8 mmHg bral, rnal ou hpatique. diffrences non significatives Infarctus myocardique rcent. HTA secondaire. - Ajout hydrochlorothiazide - Femmes enceintes ou sans 12 semaines : mthode de contraception . losartan 50 mg seul = 32 patients (33 %) . losartan 50 mg et hydrochlorothiazide valuation 4, 8 et 12 12,5 mg = 27 patients (28 %) semaines . losartan 50 mg et hydrochlorothiazide - Efficacit : 25 mg = 38 patients (39 %) . PAD la valle . amlodipine 5 mg seule = 34 patients (37 %) . taux de rponse . amlodipine 10 mg = 30 patients -Tolrance clinique . amlodipine 10 mg et hydrochlorothiazide et biologique 25 mg = 29 patients -Qualit de vie aprs 12 semaines de traitement (ques- - Taux de rponse 12 semaines tionnaire 7 domaines) bras 1 = 68 % ; bras 2 = 71 % diffrence non significative Tolrance Effets indsirables raports par les patients plus frquents sous amlodipine (27 % versus 13 %) -dmes plus frquents sous amlodipine (11 % versus 1 % p = 0,004) - Qualit de vie : diffrence non significative entre les 2 bras - Arrt pour effet indsirable (nature non prcise) : losartan = 3 ; amlodipine = 4 diffrence non significative

Conclusion Conclusion de larticle Le losartan associ si besoin lhydrochlorothiazide montre sur la rduction de la pression une efficacit quivalente celle de lamlodipine associ si besoin lhydrochlorothiazide. Moins ddmes sont rapports sous losartan. Conclusion CNHIM : intrt de la prise en compte de la qualit de vie. PAD : pression artrielle diastolique
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Tableau VIII : tudes cliniques - Losartan versus inhibiteur de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle svre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparative effects of combination drug therapy regimens commencing with either losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, or enalapril maleate for the treatment of severe hypertension - 1996 34). Objectif Comparaison de lefficacit et de la tolrance du losartan et de lnalapril seuls puis associs dautres antihypertenseurs dans lHTA svre Protocole tude multicentrique (12 centres), randomise en double aveugle sur groupes parallles Nombre de patients : NR Schma posologique 75 patients randomiss en 2 bras sur 12 semaines selon la titration - Bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j, (n = 50) - Bras 2 : nalapril 20 mg 1 fois/j, (n = 25) Le traitement peut tre modifi toutes les 2 semaines si la PAD reste 90 mmHg selon le schma : 1) doublement de la dose de losartan ou dnalapril 2) association 25 mg dhydrochlorothiazide 3) association 50 mg datnolol 4) doublement de la dose datnolol et/ou association un inhibiteur calcique 5) ajout dun autre mdicament sur dcision de linvestigateur Inclusion Rsultats HTA svre Age des patients compris entre 23 et 74 ans 115 mmHg < PAD < 130 mmHg Analyse en intention de traiter Exclusion NR Efficacit - Diminution progressive de la PAD moyenne observe chez tous les patients de la semaine 1 la semaine 12 : valuation . bras losartan : 10 29 mmHg - Efficacit : . critre primaire : changement . bras nalapril : 14 32 mmHg de la PAD et de la PAS mesures Les courbes de baisse de pression entre les deux aux concentrations rsiduelles bras sont parallles sur la dure de ltude (valle) aux semaines 0, 1, 2, Rduction de la pression sanguine significativement plus grande sous nalapril 4, 6, 8 et 12 . taux de rponse : - Taux de rponse : similaire dans les 2 bras la PAD < 90 mmHg semaine 12 : ou rduction 10 mmHg losartan = 98 % ; nalapril = 100 % - Tolrance - Ajout dautres antihypertenseurs la semaine 4 : . maintien en monothrapie : losartan = 52 % ; nalapril = 72 % . dont doublement dose en monothrapie : losartan = 86 % ; nalapril = 80 % . rponse satisfaisante avec 1 3 antihypertenseurs au total Tolrance Diffrence non significative entre les deux bras Aucun arrt de traitement pour effet indsirable clinique ; 1 arrt sous nalapril pour augmentation de la cratinmie, de lurmie et de luricmie . Effet indsirable le plus frquent : cphales losartan = 22 % ; nalapril = 20 % . Autres effets : losartan nalapril tourdissements : 14 % 12 % 8% 12 % toux dme 4% 12 % hypotension 0 1 patient symptomatique

Conclusion de larticle Le losartan est bien tolr et efficace pour faire baisser la pression sanguine. Rduction de la pression sanguine significativement plus grande sous nalapril. Conclusion CNHIM Il aurait t intressant davoir la rpartition de la thrapeutique antihypertensive obtenue la semaine 12 (fin de ltude). NR : non renseign
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PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IX : tudes cliniques - Losartan versus autre antagoniste de langiotensine II dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparison of the efficacy of two Angiotensin II Antagonists, Valsartan and Losartan in essential hypertension - 1997 (27). Objectif Comparaison de l'efficacit du valsartan et du losartan dans l'hypertension essentielle Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle 1348 patients Schma posologique Pendant 4 semaines : - valsartan 80 mg = 545 - losartan 50 mg = 534 - placebo = 269 Les 4 dernires semaines : - valsartan 160 mg (n = 545) - losartan 100 mg (n = 534) - placebo (n = 269) Dure de ltude : 8 semaines Inclusion NR Rsultats Diminution de PAD/PAS - Aprs 4 semaines de traitement . valsartan 80 mg = 11/8,3 mmHg Exclusion . losartan 50 mg = 10,5/8 mmHg NR . placebo = 5/4,9 mmHg valuation 4 et 8 semaines de Absence de diffrence significative entre valsartan et losartan (p = 0,67) traitement Efficacit : - rduction de la pression - Aprs 8 semaines de traitement sanguine . valsartan 160 mg = 13,8/10,5 mmHg - taux de rponse en % . losartan 100 mg = 12,9/9,7 mmHg . placebo : 5/5 mmHg Absence de diffrence significative entre valsartan et losartan (p = 0,129)

Taux de rponse : - placebo = 29,3 % - valsartan 80 mg = 46,2 % - valsartan 160 mg = 61,6 % - losartan 50 mg = 44 % - losartan 100 mg = 54,5 %

Conclusion Conclusion de larticle La comparaison des rsultats entre les deux antagonistes de l'angiotensine II indique une absence de diffrence significative en terme d'efficacit sur la rduction des chiffres tensionnels. Conclusion CNHIM Aucune donne sur la tolrance rapporte.

PAD : pression artrielle diastolique NR : non renseign

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IX : tudes cliniques - Losartan versus autre antagoniste de langiotensine II dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

An elective titration study of the comparative effectivness of two angiotensin II receptor blockers, irbesartan and losartan - 1998 (29). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance de l'irbsartan et du losartan dans le traitement de l'hypertension artrielle lgre modre Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique 432 patients Schma posologique 1) Priode dobservation de 3 5 semaines, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une PAD comprise entre 95 et 115 mmHg 2) Traitement 12 semaines - losartan : 50 mg/j (n = 219) - irbsartan 150 mg/j (n = 213) Posologie double 4 semaines si PAD 90 mmHg Addition dhydrochlorothiazide et diminution du losartan 50 mg 8 semaines si PAD 90 mmHg. Autres antihypertenseurs interdits Conclusion Conclusion de larticle La conclusion de larticle insiste sur les diffrences entre le losartan et lirbsartan en terme de diminution de la pression artrielle, Conclusion CNHIM Pas d'information en terme de pourcentage de patients normaliss. Pas de comparaison de lefficacit au pic. Inclusion 95 mmHg < PAD < 115 mmHg Exclusion NR valuation 8 semaines et 12 semaines - Efficacit - Tolrance Rsultats 370 patients valuables 12 semaines (178 sous irbsartan et 192 sous losartan) Efficacit Diminution moyenne de la PAD - A 8 semaines . irbsartan = 10,2 mmHg . losartan = 7,9 mmHg (p = 0,05) - A 12 semaines . irbsartan = 13,8 mmHg . losartan = 10,8 mmHg (p = 0,05) Tolrance Absence de diffrence significative entre les diffrents bras en terme de frquence deffets indsirables

PAD : pression artrielle diastolique

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Tableau IX : tudes cliniques - Losartan versus autre antagoniste de langiotensine II dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild to moderate hypertension - 1998 (15). Objectif Comparaison de l'effet antihypertenseur de lirbsartan et du losartan dans le traitement de l'hypertension artrielle lgre modr Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, sur groupes parallles 567 patients Schma posologique 1) Priode dobservation de 4 5 semaines, au terme de laquelle sont inclus les patients ayant une hypertension artrielle lgre modre 2) Traitement 8 semaines - placebo (n = 147) - losartan : 100 mg/j (n =138) - irbsartan 150 mg/j (n =142) - irbsartan 300 mg/j (n =140) en une prise Autres antihypertenseurs interdits Conclusion Conclusion de larticle En terme de pourcentage de patients rpondeurs et de tolrance, aucune diffrence statistiquement significative nest releve entre le losartan 100 mg, chef de file de cette classe pharmacologique et lirbsartan 150 ou 300 mg. Conclusion CNHIM Pas de diffrence entre l'efficacit et la tolrance de ces mdicaments. Inclusion Rsultats Hypertension artrielle lgre 37 sorties dessais (motifs : NR) modre Efficacit Exclusion - Pression artrielle : diminution significative NR sous traitement par rapport au placebo (p = 0,001) valuation - Diminution de la pression artrielle et nombre -Efficacit de patients normaliss : pas de diffrence signi-Tolrance ficative entre irbsartan 150 mg versus losartan 100 mg - Nombre de patients normaliss : pas de diffrence significative entre irbsartan 300 mg versus losartan 100 mg (52 % versus 42 % respectivement) Tolrance Incidence des effets indsirables - placebo = 52,7 % - losartan 100 mg/j = 57,2 % - irbsartan 150 mg/j = 51,1 % - irbsartan 300 mg/j = 43,7 % pas de diffrence significative

NR : non renseign

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Tableau IX : tudes cliniques - Losartan versus autre antagoniste de langiotensine II dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 3) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

A comparison of the antihypertensive effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (1). Objectif Comparaison de l'efficacit antihypertensive du candsartan et du losartan dans l'hypertension artrielle lgre modre Protocole tude multicentrique, randomise, en double aveugle 39 centres (Danemark, Sude) 337 patients Schma posologique 1) Priode dobservation : 2 4 semaines sous placebo Les patients sont inclus lorsque la PAD est comprise entre 95 et 114 mmHg. 2) Traitement 8 semaines - placebo (n = 85) - candsartan cilexetil 8 mg/j (n = 82) - candsartan cilexetil 16 mg/j (n = 86) - losartan 50 mg/j (n = 84) en une prise par jour Autres antihypertenseurs interdits. Conclusion Conclusion de larticle - Le candsartan cilextil, administr 8 ou 16 mg, rduit significativement la pression artrielle par rapport au placebo. - La baisse de la PAD obtenue sous candsartan cilexetil 16 mg est significativement suprieure celle obtenue sous losartan 50 mg. Il sagit dun traitement bien tolr. Conclusion CNHIM Efficacit suprieure de candsartan cilextil 16 mg/jour par rapport au losartan 50 mg/jour. Doses non comparables. Pas de diffrence au pic de leffet. Inclusion Rsultats Hommes et femmes de 20 80 ans - Baisse de la PAD mesure 24 heures 95 mmHg < PAD < 114 mmHg aprs la dernire prise : . placebo Exclusion . candsartan 8 mg = 8,9 mmHg (p < 0,001) . candsartan 16 mg = 10,3 mmHg (p < 0,001) valuation - Baisse de la pression artrielle significative- Efficacit : ment suprieure sous candsartan 16 mg que mesure 6 et 24 heures aprs la dernire administration sous losartan 50 mg : p = 0,013 (au pic et la valle) - Rapport valle/pic - Tolrance . candsartan : proche de 1 . losartan : proche de 0,7

Tolrance - Frquence des effets indsirables : similaire - Effets indsirables les plus souvent rencontrs : cphales et infections respiratoires. Les cphales sont plus frquentes dans le groupe placebo

PAD : pression artrielle diastolique

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Tableau IX : tudes cliniques - Losartan versus autre antagoniste de langiotensine II dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 4) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

A comparison of the blood pressure profile of telmisartan and losartan at 18-24 hours post-dosing as measured by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM - 1998 (25). Objectif Comparaison du profil antihypertenseur du telmisartan et du losartan par une mesure ambulatoire de la pression artrielle Protocole tude randomise, double aveugle, multicentrique 207 patients Schma posologique 1) Priode de 4 semaines au cours de laquelle les patients sont sous placebo en simple aveugle Inclusion lissue de cette priode si la PAD moyenne ambulatoire est 85 mmHg 2) Traitement 6 semaines - placebo (n = 53) - telmisartan 40 mg (n = 52) - telmisartan 80 mg (n = 52) - losartan 50 mg (n = 50) en une prise par jour. Inclusion - Patients prsentant une hyper tension lgre modre - Hommes et femmes (68% dhommes), dge moyen 56,3 ans - PAD moyenne ambulatoire 85 mmHg Exclusion NR valuation Efficacit Tolrance Rsultats Rduction de PAD moyenne sur 24 heures - placebo = 0,8 mmHg - telmisartan 40 mg = 7,4 mmHg p 0,05 versus placebo et versus losartan - telmisartan 80 mg = 8,5 mmHg p 0,05 versus placebo et versus losartan - losartan 50 mg = 5 mmHg p 0,05 versus placebo Rduction de PAS moyenne sur 24 heures - placebo = 1 mmHg - telmisartan 11,5 mg = 7,4 mmHg p 0,05 versus placebo mais 0,05 < p < 0,10 versus losartan - telmisartan 80 mg = 13,2 mmHg p 0,05 versus placebo et versus losartan - losartan 50 mg = 8 mmHg p 0,05 versus placebo Des rductions significatives de la PAS et de la PAD par rapport au placebo et au losartan sont galement observes 18 et 24 heures

Tolrance Les deux mdicaments sont bien tolrs, sans diffrence entre les deux

Conclusion CNHIM Il sagit dun abstract dont les rsultats devront tre confirms. Pas de comparaison avec losartan 100 mg.

PAD : pression artrielle diastolique NR : non renseign

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau X : tudes cliniques versus inhibiteur de lenzyme de conversion dans linsuffisance cardiaque Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In The Elderly, study ELITE) - 1997 (13). Objectif valuation (tolrance rnale et critres secondaires) du losartan versus captopril chez le sujet g insuffisant cardiaque Protocole tude contrle, multicentrique (125 centres : tats Unis, Europe, Afrique du Sud), randomise en double aveugle, groupes parallles 722 patients Schma posologique 1) Priode placebo : 2 semaines 2) Traitement : 48 semaines - Bras 1 (n = 352) : losartan titr 12,5 mg, 25 mg et 50 mg 1 fois/j - Bras 2 (n = 370) : captopril titr 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg et 50 mg 3 fois/j La titration est suivie tous les 7 jours Digitalo-diurtiques et autres vasodilatateurs permis. Inclusion Age 65 ans. Insuffisance cardiaque congestive : classes II IV de la NYHA Fraction djection 40 %. Nafs de tout traitement IEC Exclusion - PAS < 90 mmHg ou PAD >95 mmHg - Pathologie valvulaire ou troubles du rythme rcents - Instabilit cardiaque rcente (principalement ischmique) - Toux chronique ou antcdent dangio-dme - Diabte non contrl, pathologie thyrodienne, stnose de lartre rnale, hmaturie sans tiologie connue - Cratininmie 221 mol/l, transaminases > 2 fois la limite de la normale - Anmie Rsultats la randomisation :ge moyen 73-74 ans - losartan : titration jusqu 50 mg 1 x /j : n = 300 (85 %) - captopril : titration jusqu50 mg 3 x /j : n = 310 (84 %) Critre primaire: tolrance rnale Pas de diffrence significative entre les 2 bras, aussi bien pour - lapparition dune augmentation persistante de la cratinmie : 10, 5 % dans chaque bras - la rduction du risque : 2 % p = 0,63 Critres secondaires : - Combinaison mortalit et/ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque : losartan : 9,4 % (n = 33) ; captopril 13, 2 % (n = 49) . rduction du risque mortalit et/ou hospitalisation en faveur du losartan : losartan/captopril : 32 % (p = 0,075) essentiellement due la diminution de la mortalit toutes causes : 4,8 % vs 8,7 %

valuation valuation clinique hebdomadaire pendant la titration, puis . rduction du risque mortalit toutes causes trimestrielle en faveur du losartan : losartan/captopril : 46 % (p = 0,035) valuation biologique aux semaines 3, 6, 12, puis trimes. hospitalisations pour insuffisance cardiaque : trielle identiques dans les 2 bras (5,7 %) - Critre primaire : valuation de la tolrance rnale, par recherche dune lvation de la . hospitalisations pour toutes causes : moins frquentes sous losartan cratininmie 26,5 mol/l par losartan : 22,2 % (n = 78) ; rapport la dernire valeur captopril 29,7 % (n = 110) avant randomisation

- Critres secondaires : combi- . amlioration dans les classes NYHA : naison mortalit et/ou hospitaliidentiques dans les 2 bras (p 0,001) sation pour insuffisance carpatients en classe I ou II la fin de ltude : diaque losartan = 80 % vs 66 % lentre Mortalit totale, admission captopril = 81 % vs 64 % lentre pour insuffisance cardiaque, classe NYHA et admission pour infarctus du myocarde ou suite page suivante angor instable

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Tableau X : tudes cliniques versus inhibiteur de lenzyme de conversion dans linsuffisance cardiaque Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In The Elderly, study ELITE) - 1997 (suite).

Tolrance Malgr labsence de diffrence sur la fonction rnale, le losartan semble gnralement mieux tolr que le captopril. Moins de patients interrompent leur traitement sous losartan pour effets indsirables (dcs exclus) : losartan : 12,2 % (n = 43) captopril 20,8 % (n = 77) (p = 0,002). Interruption de traitement pour toux : losartan = 0 captopril = 14

Conclusion Conclusion de larticle Il ny a pas de diffrence significative sur la tolrance rnale entre losartan et captopril. Le losartan semble gnralement mieux tolr que le captopril, mais cet avantage apparent ne peut tre extrapol aux autres IEC ou dautres catgories de patients (patients plus jeunes, patients prsentant une dysfonction diastolique) sans nouvelles tudes. Le losartan apparat ici associ un taux de mortalit toutes causes infrieur celui du captopril. Une tude valuant les effets du losartan et du captopril sur la mortalit et la morbidit sur un un plus grand effectif est en cours (ELITE II) Conclusion CNHIM Lintrt dELITE est dtre la premire tude de longue dure (48 semaines) comparant un antagoniste des rcepteurs de langiotensine II avec un IEC chez des patients insuffisants cardiaques symptomatiques avec dysfonction systolique ventriculaire gauche. Les rsultats concernant la mortalit, encourageants pour le losartan dans cette tude, doivent tre confirms par des tudes portant sur un plus grand nombre de patients (ELITE II).

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau X : tudes cliniques versus inhibiteur de lenzyme de conversion dans linsuffisance cardiaque (suite) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure. The Losartan Pilot Exercise Study Investigators - 1997 (21). Objectif - valuation de la tolrance du losartan sur 12 semaines chez linsuffisant cardiaque - valuation de la capacit fonctionnelle et du statut clinique dinsuffisants cardiaques dont le traitement IEC est remplac par le losartan sur 12 semaines Protocole tude multicentrique (16 centres / USA et Canada), randomise, en double aveugle, groupes parallles, contrle contre nalapril 116 patients Schma posologique 1) Priode dobservation - patients sous IEC en ouvert - placebo ajout la visite 2 A la randomisation, arrt de lIEC pris en ouvert ; poursuite des autres mdicaments concomitants de linsuffisance cardiaque 2) Traitement (n = 116) En double aveugle Randomisation en 3 bras selon la titration : - Bras 1 : losartan 12,5 mg titr jusqu 25 mg/j (n = 38) - Bras 2 : losartan 12,5 mg titr jusqu 50 mg/j (n = 40) - Bras 3 : nalapril 2,5 mg titr jusqu 5 et 10 mg x 2/j (n = 38) Les titrations se font par intervalle d1 semaine, sauf en cas dapparition deffets indsirables Conclusion Conclusion de larticle Le losartan est bien tolr et comparable lnalapril en terme dadaptation leffort court terme (12 semaines) chez des patients atteints dinsuffisance cardiaque. Les effets cliniques long terme dun antagoniste de langiotensine II versus IEC restent tudier. Conclusion CNHIM Cette tude sur le court terme et un petit nombre de sujet ne permet pas de disposer de rsultats sur la mortalit ou lhospitalisation des patients.
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Inclusion - Insuffisance cardiaque congestive (classes II IV de la NYHA) - Fraction djection ventriculaire gauche (LVEF) 45 %. - Traitement pralable avec des doses stables dIEC (6 semaines minimum) et de diurtique (2 semaines minimum) avec ou sans digitalique (6 semaines minimum) et autres vasodilatateurs (6 semaines minimum avant le premier exercice test de la priode dobservation : visite 2) Exclusion NR valuation - Efficacit : . preuve du tapis roulant, test de marche sur 6 minutes . fraction djection ventriculaire gauche (LVEF) . index de dyspne deffort, . signes et symptmes de linsuffisance cardiaque - Tolrance clinique et biologique

Rsultats ge entre 25 et 83 ans Classes NYHA : II (47 %), III (51 %), IV (2 %) observes la randomisation Efficacit 12 smaines - Tapis roulant et test de marche sur 6 minutes : pas de changement significatif aprs remplacement de lIEC par le losartan - Index de dyspne deffort : pas de changement significatif la fin de la priode de double aveugle par rapport la priode dobservation - LVEF : idem - Patient aggravant leurs signes et symptmes : pas de diffrence significative entre les bras : bras 1 = 13,2 %, bras 2 = 7,5 %, bras 3 = 5,3 % Tolrance 12 semaines - Effets indsirables cliniques globaux, effets indsirables srieux, symptmes dhypotension : pas de diffrence significative entre les bras - Examens de laboratoire : pas de diffrence significative entre les bras excepte une petite augmentation de la cratininmie sous nalapril

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EFFETS INDSIRABLES (25, 26, 27 ,41)


Tableaux XI et XII

Nature et frquence des effets indsirables


Les rsultats pools dune mta-analyse de 16 essais cliniques conduits en double aveugle sont rapports dans le tableau XI (14) Dans ces 16 essais cliniques comportant environ 2900 patients atteints dhypertension essentielle lgre, modre ou svre non complique, le losartan seul ou associ lhydrochlorothiazide est compar au placebo et/ou diverses classes dantihypertenseurs : IEC (captopril, nalapril, lisinopril), antagoniste du calcium (flodipine LP), bta-bloquant (atnolol) et diurtique (hydrochlorothiazide). Les dures dtude vont de 8 12 semaines et les doses de losartan les plus utilises sont 50 et 100 mg. Le pourcentage de patients ayant au moins un effet indsirable li au traitement est similaire entre losartan et placebo (15,3 / 15,5).

Les interruptions de traitement dues des effets indsirables cliniques sont respectivement : losartan seul = 2,3 % ; losartan + hydrochlorothiazide = 2,8 % ; placebo = 3,7 % ; IEC = 2,5 % ; bta-bloquant = 8,8 % ; antagoniste du calcium = 9,3 % ; hydrochlorothiazide = 3 %. Les effets indsirables cliniques considrs par linvestigation comme lis au mdicament sont par frquence dcroissante : maux de tte (4,2 %), tourdissements (2,4 %), asthnie / fatigue (2 %). Seuls les tourdissements sont plus frquents sous losartan que sous placebo : 2,4 % / 1,3 %. La survenue dune hypotension aprs une premire prise de losartan dans les essais cliniques en double aveugle est rare : 0,5 % la dose de 25 mg, 0,4 % la dose de 50 mg et 2,2 % la dose de 100 mg. Il ny a pas deffet rebond hypertensif signal dans les essais la suite dun arrt brutal de losartan. Cette mta-analyse dessais cliniques contrls, en double aveugle, confirme la bonne tolrance du losartan.

Tableau XI : Pourcentage de patients rapportant des effets indsirables en cours du traitement antihypertenseur ou dans les 14 jours suivant son arrt (14)
Pourcentage Losartan (n = 2085) 46,8 15,3 3,8 3,1 1,9 4,1 1,7 14,1 6,5 Losartan + HCTZ (n = 858) 45 14,8 2,9 2,6 1,5 5,7 1,3 7,7 6,1 Placebo (n = 535) 52 15,5 3,9 2,6 1,9 2,4 1,9 17,2 5,6 IEC (n = 239) 50,6 24,7 6,7 8,8 2,9 6,3 1,7 10,9 5,4 Btabloquant (n = 68) 57,4 26,5 5,9 0 0 7,4 1,5 19,1 1,5 Antagoniste calcique (n = 43) 53,5 23,3 0 2,3 4,7 2,3 14 14 7 HCTZ ( = 271) 48,3 18,1 5,5 4,1 0 4,1 1,8 14 5,5

Aucun EI EI li au mdicament Asthnie / fatigue Toux Diarrhes Etourdissements dmes Maux de tte Infections respiratoires hautes Insomnies

1,1

0,5

0,7

0,8

4,4

2,3

1,1

EI : effet indsirable
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HCTZ : hydrochlorothiazide

IEC : inhibiteur de lenzyme de conversion

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Tolrance biologique
Aucune anomalie biologique rapporte nest inattendue ou cliniquement importante. - Des augmentations dalanine aminotransfrase (ALAT) sont les effets indsirables biologiques les plus frquemment signals (1,9 %) chez les patients sous losartan. Leur incidence est comparable celle des groupes comparateurs. Elles sont transitoires et disparaissent linterruption du traitement. - Des hyperkalimies ( 5,5 mEq/l) apparaissent chez 1,5 % des patients sous losartan. Les rsultats sont comparables aux IEC (1,3 % des patients). Ltude dincidence de toux a fait lobjet dessais contrls en double aveugle. Les rsultats dun essai men par " le groupe dtude de la toux d au losartan " sont prsents dans le tableau XII (20, 33).

Prcautions demploi Mises en garde (10, 19, 36, 38)


- Risque dhypotension artrielle brutale et/ou dinsuffisance rnale en cas de dpltion hydro-sode avec rduction pralable de la volmie (par diurtique, rgime dsod, dialyse, diarrhes ou vomissements) ou insuffisance cardiaque : correction de lhypovolmie ou interruption du diurtique trois jours avant la prise de losartan ou dmarrage du losartan posologie initiale plus faible (25 mg). Un diurtique pourra tre rintroduit ultrieurement, si ncessaire. - Cardiopathie ischmique ou affections crbrovasculaires : risque dinfarctus du myocarde ou daccident vasculaire crbral par baisse excessive de la pression artrielle ; utiliser avec prudence. - Personne ge, insuffisance rnale : surveillance de la kalimie et de la cratininmie. - Insuffisance hpatique modre, antcdents dinsuffisance hpatique : la posologie de losartan est diminue de moiti.

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications
* AMM : Traitement de lhypertension artrielle essentielle. * Hors AMM : Traitement de linsuffisance cardiaque

Interactions mdicamenteuses
(3, 8, 12, 13, 17, 18, 23, 32, 41) Aucune interaction mdicamenteuse cliniquement significative na t signale avec lhydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, le phnobarbital, la cimtidine. 1. Interactions `mdicamenteuses cliniquement significatives valides par le GTIAM GTIAM : Groupe de Travail Interactions Mdicamenteuses de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (AFSSAPS) 1.1. Par analogie avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) dont les effets hmodynamiques sont comparables et dont le mcanisme daction se situe en amont de celui des sartans et par extrapolation, les associations suivantes sont considres pour lensemble des sartans (sous rserve que leur pharmacocintique nest pas entirement superposable). * Associations dconseilles ** Avec les diurtiques hyperkalimiants seuls ou associs (amiloride, canrnoate de potassium, spironolactone, triamtrne)

Posologie (19, 26) La dose initiale et les doses dentretien de 50 mg une fois par jour sont gnralement efficaces et bien tolres. En cas defficacit insuffisante aprs 4 6 semaines : - soit la dose est double : 100 mg administre une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour, - soit il est fait appel lassociation avec lhydrochlorothiazide 12,5 mg (HYZAAR) (effet antihypertenseur additif). La prise a lieu jen ou lors dun repas. Il ny a pas de posologie pdiatrique par absences dtudes.

Contre-indications (19, 26) :


- Hypersensibilit lun des constituants. - Grossesse et allaitement. - Stnose bilatrale des artres rnales ou unilatrale sur rein unique.
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Le risque dhyperkalimie (potentiellement ltale) existe du fait de laddition des effets hyperkalimiants ; il est major lors dune insuffisance rnale. Il est tabli que les IEC (et par extrapolation les sartans) en diminuant les taux circulants daldostrone entranent une rtention potassique qui sajoute celle lie lactivit des diurtiques hyperkalimiants.

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Tableau XII : Losartan - Incidence de la toux Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough - 1994 (20, 33). Objectif Comparaison de lincidence de la toux chez des hypertendus ayant un antcdent de toux sous IEC et qui reoivent du losartan, du lisinopril ou de lhydrochlorothiazide Protocole tude internationale (11 pays) multicentrique (11 centres), randomise, contrle, en double-aveugle, groupes parallles. Schma posologique : 3 tapes 1) Priode probatoire confirmant la toux lisinopril 20 mg 1 fois / jour en simple aveugle sur 6 semaines 2) priode dobservation sous placebo 4 semaines pour les patients positifs de la premire priode. 3) Traitement en double-aveugle sur 8 semaines pour les patients ngatifs en priode 2 n = 135 3 bras - bras 1 : losartan 50 mg/1j (n = 48) - bras 2 : lisinopril 20 mg 1/j (n = 46) - bras 3 : hydrochlorothiazide 25 mg 1/j (n = 41) Conclusion Conclusion de larticle : Lincidence de toux observe avec le losartan est significativement infrieure celle observe avec le lisinopril et est voisine de celle observe sous hydrochlorothiazide chez les patients toussant sous IEC. Cependant, cette tude ne permet pas de quantifier de novo lincidence de la toux sous losartan. Le losartan reprsente un nouveau traitement intressant pour des hypertendus toussant sous IEC. Conclusion du CNHIM Cette tude de tolrance est particulirement intressante pour la mthodologie utilise et les rsultats obtenus. Inclusion ge 21 ans HTA essentielle non complique Historique de toux sous IEC. Toux absente avant entre en priode 1. Rsultats Tous les patients randomiss en priode 3 (n = 135) sont analyss

Efficacit - Incidence de toux par lauto-questionnaire : . Bras 1 : 29 % . Bras 2 : 72 % . Bras 3 : 34 % Exclusion plus lev avec lisinopril (p < 0,01) - Affections cardiaques ou pulmonaires symptomatiques - Frquence de toux par lchelle visuelle analo- Fumeurs gique ; les changements dchelles sont : - Hypersensibilit connue aux . Bras 1 : 0,9 cm mdicaments . Bras 2 : 3 cm - Anomalies biologiques . Bras 3 : 1,2 cm - Diabte sucr Frquence de la toux sous losartan : - Femmes enceintes ou allaitant infrieure celle du lisinopril (p < 0,01) - Mdicaments actifs sur la similaire celle lhydrochlorothiazide pression sanguine - AINS, aspirine, codine, antitussifs Tolrance Aucun effet indsirable svre ou inattendu du valuation type clinique ou biologique na t observ Efficacit - critre principal : dtection de toux par un auto-questionnaire remis au patient - critre secondaire : frquence de toux par chelle analogique visuelle Tolrance

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Une telle association ne se justifie quen cas de traitement dune hypokalimie chez un hypertendu. ** Avec les sels de potassium : idem 1.1. ** Avec le lithium Le risque de toxicit par augmentation de la lithimie, pouvant atteindre des valeurs toxiques, est li la diminution de lexcrtion rnale du lithium. Une surveillance stricte de la lithimie avec adaptation de la posologie est ncessaire en cas de caractre indispensable de la thrapeutique antihypertensive. * Prcautions demploi ** Avec les AINS et les salicyls 3 g/j Il existe un risque dinsuffisance rnale aigu sur terrain dshydrat par diminution de filtration glomrulaire li linhibition des prostaglandines vasodilatatrices. Il est ncessaire dhydrater et de surveiller la fonction rnale du patient dans ce cas en dbut de traitement. Une rduction de leffet antihypertenseur peut tre galement observ. ** Avec les diurtiques hypokalimiants Il existe un risque dhypotension artrielle brutale et/ou dinsuffisance rnale aigu lors de linstauration du traitement par un IEC (et par extrapolation un sartan) en cas de dpltion sode pr-existante, en particulier chez les porteurs de stnose de lartre rnale. - Dans l'hypertension artrielle : lorsqu'un traitement diurtique pralable a pu entraner une dpltion hydrosode (en particulier, chez les patients rcemment traits par diurtiques, en cas de rgime hyposod, chez les hmodialyss), il faut: : - soit arrter le diurtique avant de dbuter le traitement par sartan, et rintroduire un diurtique hypokalimiant si ncessaire ultrieurement, - soit administrer des doses initiales rduites de sartan et augmenter progressivement la posologie. - Dans l'insuffisance cardiaque congestive traite par diurtiques : commencer par une dose trs faible de sartan, ventuellement aprs rduction de la dose du diurtique hypokalimiant associ. - Dans tous les cas : surveiller la fonction rnale (cratininmie) dans les premires semaines du traitement par sartan. 1.2. En tant quantihypertenseur, les associations suivantes sont considres pour lensemble des sartans.
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* A prendre en compte ** Antidpresseurs imipraminiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majors (effet additif). ** Corticodes , ttracosactide (voie gnrale, et, dans certains cas, voies locales : intra-articulaire, cutane et lavement rectal) (sauf hydrocortisone employe comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison) Diminution de l'effet antihypertenseur (rtention hydrosode des corticodes) . ** Neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majors (effet additif). * Prcaution d'emploi ** Baclofne Majoration de l'effet antihypertenseur : surveillance de la tension artrielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si ncessaire 2. Interactions pharmacocintiques Des interactions pharmacocintiques, dont le retentissement clinique nest pas connu, ont t observes entre le losartan et : - Le fluconazole, inhibiteur potentiel de liso-enzyme du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) : augmentation significative de laire sous la courbe du losartan ltat dquilibre et inhibition de formation du E-3174 (16, 17). - La rifampicine : induction significative du mtabolisme du losartan et du E-3174 entranant une diminution de laire sous la courbe et de la demie-vie des 2 composs (action sur le cytochrome P450-2C9 - iso-enzymes 3A4) (41). - Le ritonavir : perturbation des concentrations sriques du losartan par le biais de co-enzymes CYP 2 C9 et CYP 2 C19 du cytochrome P450. La significativit clinique nen est pas connue (38).

Surdosage (19)
Peu de donnes concernent le surdosage chez lhomme. Le tableau clinique serait essentiellement marqu par de lhypotension et de la tachycardie. Une bradycardie secondaire une activation vagale pourrait apparatre. Un traitement symptomatique avec correction de volmie devrait tre institu.

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RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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25 - Mallion JM, Lacourcire Y. A comparison of the blood pressure profile of telmisartan and losartan at 18-24 hours post-dosing as measured by ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertension 1998 ; 11 : 262. 26 - Micromedex Inc. Drug evaluation monographs : losartan 1974-1998. 27 - Oddou-Stock.P, Gatlin M, Kobi P et al. Comparison of the efficacy of two angiotensin II antagonists, valsartan and losartan in essential hypertension. Am J Hypertension 1997 ; 10 : 84 A. 28 - Oparil S, Barr E, Elkins M, Liss C, Vrecenak A, Edelman J. Efficacy, tolerability and effects on quality of life of losartan, alone or with hydrochlorothiazide (HCTZ) versus amlodipine, alone or with HCTZ in patients with essential hypertension. Clin Therap 1996 ; 18 (4) : 608-25. 29 - Oparil S, Guthrie R, Lewin AJ et al. An elective titration study of the comparative effectivness of two angiotensin II receptor blockers, irbesartan and losartan. Clin Ther ap1998 ; 20 (5) : 398-409. 30 - Ohtawa M, Takayama F, Saitoh K, Yoshinaga T, Nakashima M. Pharmacokinetics and biochemical efficacy after single and multiple oral administration of losartan, an orally active nonpeptide angiotensin II receptor antagonist in humans. Br J Clin Pharmacol 1993 ; 35 (3) : 290-7. 31 - Pitt B, Segal R, Martinez F et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In The Elderly study (ELITE). Lancet 1997 ; 349 (9054) : 747-52. 32 - Product information : NORVIRTM, ritonavir. Abbott Laboratories, North Chicago, IL, 1997. 33 - Ramsay LE, Yeo WW. ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and cough. The Losartan Cough Study Group. J Hum Hypertension 1995 ; 9 (55) : S51-S54.

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En bref Le losartan, chef de file des antagonistes des rcepteurs AT1 de langiotensine II, est le premier commercialis en France, en 1995 dans lhypertension artrielle essentielle. la dose de 50 100 mg 1 fois par jour, le losartan abaisse la pression artrielle sur lensemble du nycthmre. Son efficacit en monothrapie dans lhypertension lgre modre est similaire celles dantihypertenseurs dautres classes - nalapril, atnolol, flodipine LP, amlodipine -, associe un bon profil de tolrance. Son association un diurtique thiazidique - lhydrochlorothiazide - montre des proprits antihypertensives additives, selon le meilleur rapport 50 mg/12,5 mg. Un ajustement de la posologie du losartan napparat pas ncessaire sauf en cas datteinte hpatique svre. Sa capacit prvenir les complications de lhypertension artrielle et de rduire la morbi-mortalit reste dmonter. Des tudes long terme sont en cours. Un programme de recherche clinique dans le domaine de linsuffisance cardiaque chronique est entrepris.
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Telmisartan
DCI Nom dpos Laboratoire Classification Pharmacothrapeutique Thriaque : ATC : EphMRA : Renseignements administratifs AMM Telmisartan MICARDIS Boehringer Ingelheim PRITOR Glaxo Wellcome

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA07 C09CA

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA07 C09CA

- Comprim 40 mg : 349 582.9 (1998) bote de 28 comprims - Comprim 80 mg 349 583.5 (1998) bote de 28 comprims

Comprim 40 mg : - 349 584.1 (1998) bote de 28 comprims - 561 951.4 (1998) bote de 98 comprims Comprim 80 mg : - 349 585.8 (1998) bote de 28 comprims - 561 952.0 (1998) bote de 98 comprims 65 % oui I

Remboursement Scurit Sociale Agrment aux collectivits Liste

en cours en cours I

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation (MICARDIS et HYZAAR) - Comprims, sous plaquettes thermoformes (polyamide/PVC/aluminium). - Dosage : 40 et 80 mg. - Substances auxiliaires : polyvidone, mglumine, hydroxyde de sodium, sorbitol, starate de magnsium.

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
Mcanisme daction (4, 8, 9)
Le telmisartan est un antagoniste spcifique non comptitif des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Il bloque ainsi la rponse pressive de langiotensine II.

Pharmacocintique (5, 6, 7)
1. Absorption Le telmisartan est directement actif. La biodisponibilit absolue du telmisartan est en moyenne d'environ 50 %. Aprs absorption de 40 mg per os , les paramtres suivants sont obtenus : Cmax = 44,7 g/l et Tmax = 1 h.

Conservation
2 ans.

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I
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Tableau I - Telmisartan : Proprits physicochimiques (10) Classe chimique Dnomination scientifique Non renseign acide 4-[(1,4-dimethyl-2-propyl[2,6-bi-1 H-benzimidazol]-1-yl)methyl][1,1-biphenyl]-2-carboxylique C33H30N4O2

Formule brute Formule dveloppe

Masse molculaire relative

515 5. Cas particuliers * Sujet g : la pharmacocintique n'est pas modifie. * Insuffisant rnal trait par dialyse : diminution des concentrations plasmatiques. La demi-vie d'limination n'est pas modifie. * Insuffisance hpatique : augmentation de la biodisponibilit absolue de prs de 100 %. ` La demi-vie d'limination n'est pas modifie.

La prise de nourriture entrane une lgre diminution de laire sous la courbe, sans incidence clinique. Il n'y a pas de progression linaire entre la dose et les taux plasmatiques. La Cmax et laire sous la courbe sont respectivement augmentes d'un facteur 3 chez la femme et d'un facteur 2 chez l'homme. 2. Distribution La liaison aux protines plasmatiques est suprieure 99,5 %, essentiellement l'albumine et l'alpha1-glycoprotine acide. Le volume apparent de distribution l'tat d'quilibre (Vdss) est en moyenne d'environ 500 litres. 3. Mtabolisme Le telmisartan est partiellement mtabolis au niveau hpatique en driv glucuronoconjugu. 4. limination La cintique d'limination du telmisartan est bi-exponentielle. La demi-vie d'limination terminale est de plus 20 heures. 98 % sont limins dans les fces.
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TUDES CLINIQUES
Cf tableaux II IV
Les ventuels effets diurtique et natriurtique du mdicament, pouvant contribuer son activit antihypertensive, restent confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable celui observ pour des agents antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacit a t mise en vidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, atnolol, nalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril). En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan la pression artrielle revient progressivement en quelques jours sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

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Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sche a t significativement plus faible dans les groupes de patients traits par le telmisartan que dans les groupes de patients traits par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Les effets bnfiques du telmisartan sur la mortalit et la morbidit cardiovasculaires sont actuellement inconnus. En dehors de la premire tude rapporte, les tudes figurant dans les tableaux suivants ont uniquement fait lobjet dun abstract et nont pas t publies.

Par ailleurs, les effets indsirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des 3 445 patients traits par le telmisartan au cours du dveloppement clinique : bronchite, insomnie, arthralgie, anxit, dpression, palpitations, crampes dans les membres infrieurs, ruption cutane. Le lien entre l'administration du telmisartan et la survenue de ces effets indsirables n'a pas pu tre tabli. Aucune modification significative des constantes biologiques n'a t observe.

EFFETS INDSIRABLES
Les effets indsirables sont la plupart du temps modrs et transitoires et ncessitent rarement l'arrt du traitement. Leur incidence nest pas lie la dose et aucune corrlation n'a t mise en vidence avec le sexe, l'ge ou la race des patients. Dans le tableau ci-dessous sont rapports les effets indsirables ayant une incidence 1 % Incidence 1 % (%)

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications
AMM :Traitement de lhypertension artrielle essentielle.

Posologie * Adultes : 40 mg par jour en une prise. Chez certains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois tre suffisante. Dans les cas o la pression artrielle vise n'est pas atteinte la posologie usuelle, la dose peut tre augmente jusqu' une dose maximale de 80 mg en une prise par jour. * Insuffisance rnale lgre modre : aucun ajustement posologique ncessaire. * Insuffisance hpatique lgre modre : la posologie quotidienne ne doit pas excder 40 mg en une prise par jour. * Patients gs : aucun ajustement posologique ncessaire. * Enfants : lefficacit et la scurit d'emploi du telmisartan n'ont pas t tablies chez les enfants et les sujets de moins de 18 ans.

Telmisartan monothrapie (n = 1041) 9,7 6,9 4,2 3,5 3,1 3,0 2,8 2,2 2,1 1,9 1,4 1,4 1,3 1,2 1,1 1,1 1,0

Placebo (n = 380)

Cphale Infection respiratoire haute Vertige Douleur Lombalgie Fatigue Diarrhe Sinusite Syndrome pseudogrippal Dyspepsie Myalgie Toux Douleur thoracique Infection urinaire Nause Pharyngite Douleurs abdominales

17,4 6,1 6,3 4,7 1,1 3,7 1,6 2,4 1,8 1,6 1,1 1,6 1,3 1,1 1,6 0,0 0,8

Contre-indications
- Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. - Obstruction biliaire. - Insuffisance hpatique svre. - Insuffisance rnale svre. - Grossesse-allaitement

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Tableau II : Telmisartan - Etudes cliniques versus placebo Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1 receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension - 1998 (5). Objectif tude de l'efficacit et la tolrance du telmisartan dans l'hypertension artrielle lgre modre Mthodologie tude randomise, en double aveugle, multicentrique, versus placebo 274 patients Schma posologique - placebo (n = 46) - telmisartan 20 mg (n =47), 40 mg (n =47), 80 mg (n =44), 120 mg (n=45), 160 mg (n =45) 1 fois/j Dure de ltude : 4 semaines Conclusion Conclusion de l'article Cette tude permet de dmontrer l'efficacit du telmisartan sur la baisse des chiffres tensionnels par rapport au placebo avec un effet maximum aux doses de 40 et 80 mg. Conclusion CNHIM Les rsultats obtenus par cette tude de 4 semaines doivent tre confirms par d'autres tudes sur de plus longues dures. A comparison of cough in hypertensive patients receiving telmisartan, lisinopril, or placebo - 1998 (2 Objectif Incidence de la toux du telmisartan, du lisinopril ou du placebo chez des patients hypertendus Mthodologie Etude randomise, en aveugle, multicentrique, 92 patients randomiss double Inclusion Rsultats Patients ayant prsent une 88 patients analyss toux sous IEC - placebo = 31 - telmisartan = 32 - lisinopril = 25 Exclusion - 4 sorties dtude ; motifs : NR NR valuation Incidence de la toux Incidence de la toux Lisinopril = 60 % versus telmisartan = 16 % (p = 0,001) versus placebo = 10 % (p < 0,001) Autres effets indsirables : Infections respiratoires hautes : plus souvent retrouves sous telmisartan et sous lisinopril que sous placebo, absence de diffrence significative entre les 3 bras Pression artrielle : absence de diffrence significative entre telmisartan et lisinopril Inclusion Rsultats Patients prsentant une hyper- Telmisartan 40 16 0 mg tension lgre modre - PAD et PAS :diminution significative par rapport au placebo (p < 0,05) Exclusion - Effet maximum pour les doses de 40 ou de 80 NR mg par jour valuation - Efficacit : mesure PAD et PAS - Tolrance - Pas modification du rythme cardiaque Tolrance - Frquence effets indsirables : pas de diffrence significative entre placebo et telmisartan - Principaux effets : cphales et vertiges

Schma posologique 1) Premire priode - lisinopril 20 mg en simple aveugle pour confirmer la toux - placebo en simple aveugle jusqu' disparition de la toux 2) Traitement : 8 semaines - placebo - telmisartan 80 mg - lisinopril 20 mg en une prise par jour NR : non renseign PAD : pression diastolique
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Conclusion : il sagit dun abstract dont les rsultats doivent tre confirms.

NS : non significatif PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IV : Telmisartan - Etudes cliniques versus btabloquants et inhibiteurs calciques Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

The efficacy and safety of telmisartan compared to atenolol and placebo in patients with hypertension - 1998 (1). Objectif Comparaison de lefficacit et de la tolrance du telmisartan et de latnolol chez des hypertendus Mthodologie tude randomise, double aveugle, multicentrique, 229 patients Schma posologique Traitement : 8 semaines - placebo (n = 57) -telmisartan 40-80 mg (n = 57) -telmisartan 80-120 mg (n = 56) -atnolol 50-100mg (n = 59) en une prise par jour Inclusion NR Exclusion NR valuation - Efficacit : mesure PAD et PAS - Tolrance Rsultats Tous les patients sont valus - PAS et PAD : baisse plus importante telmisartan ou atnolol que sous placebo (p < 0,01) - Pourcentages de patients normaliss au bout de 8 semaines (PAD 90 mmHg) : telmisartan 80-120 mg = 51% ; atnolol 46 % (p : NS) Tolrance Incidence et svrit des effets indsirables non significativement diffrents

Conclusion : il sagit dun abstract dont les rsultats doivent tre confirms

Twenty-four hour blood pressure monitoring to compare the efficacy and duration of action of the AT II antagonist telmisartan to amlodipine - 1997 (3). Objectif Comparaison de lefficacit et de la dure daction du telmisartan et de lamlodipine sur la pression artrielle Mthodologie tude randomise 185 patients valus Schma posologique 1) Priode placebo : 4 semaines 2) Traitement : 8 semaines - placebo (n = 58) - telmisartan 40-80-120 mg (n = 62) - amlodipine 5-10mg (n = 65) en une prise par jour Inclusion Rsultats Patients ayant une hypertension 185 patients valus artrielle lgre modre (aprs la priode placebo) PAS et PAD - Baisse significativement plus importante sous Exclusion telmisartan ou amlodipine que sous placebo. NR - Effet maintenu sur 24 heures valuation Efficacit : mesure PAD et PAS - Pas de diffrence significative entre telmisartan et amlodipine sur les valeurs de pression artrielle mesures au cours de ltude sauf sur : . la rduction de la PAD moyenne nocturne : telmisartan = 10,9 +/- 1,1mmHg amlodipine = 8,0 +/- 1,1mmHg . la rduction de la P.A.D. au cours des 4 dernires heures de traitement : telmisartan = 11,7 +/- 1,1 mmHg amlodipine = 8,4 +/- 1,1 mmHg p = NR

Conclusion : il sagit dun abstract dont les rsultats doivent tre confirms.
NR : non renseign NS : non significatif PAD : pression artrielle diastolique PAS : pression artrielle systolique

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Prcautions demploi Mises en garde


- Hypertension rnovasculaire : risque d'hypotension svre et d'insuffisance rnale accru. - Insuffisance rnale : surveillance rgulire de la kalimie et du taux de cratinine srique. - Hypovolmie : doit tre corrige dadministrer le telmisartan. - Autres affections lies au systme rnine-angiotensine risque d'hypotension aigu, d'hyperazotmie, d'oligurie, ou plus rarement d'insuffisance rnale aigu. - Hyperaldostronisme primaire. - Stnose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique. - Hyperkalimie : surveillance troite de la kalimie chez les patients risques ou en cas de co-administration avec les sels de potassium ou les diurtiques dpargne potassique. - Insuffisance hpatique lgre modre : prudence. - Ulcre gastrique ou duodnal en volution ou affections gastro-intestinales : prudence. - Intolrance au fructose.

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Interactions mdicamenteuses
Cf monographie du losartan (sous rserve que les cintiques des deux mdicaments ne sont entirement pas superposables).

En bref
Le telmisartan est un antagoniste spcifique non comptitif des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Il rduit la pression artrielle de manire significative partir de 40 mg par jour.

Actuellement, aucune supriorit du telmisartan par rapport aux autres sartans n'est dmontre.
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Valsartan
DCI Nom dpos Valsartan 1) TAREG 2) NISIS 1 = Novartis Pharma SA 2 = Rhne-Poulenc Rorer Valsartan et hydrochlorothiazide 3) COTAREG 4) NISISCO 3 = Novartis Pharma SA 4 = Rhne-Poulenc Rorer

Laboratoire

Classification Pharmacothrapeutique Thriaque : ATC. : EphMRA : Renseignements administratifs AMM

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II C09CA03 C09CA

Antihypertenseur/ antagoniste de langiotensine II, associ un diurtique thiazidique Non renseign CO9DA

- TAREG 80 mg : . 343 122.6 (1997) bote de 28 glules . 343 218.3 (1997) bote de 50 glules rserv l'usage hospitalier - TAREG 40 mg : 343 119.5 (1997) bote de 28 glules - NISIS 80 mg : . 345 411.5 (1997) bote de 28 glules . 345 412.1 (1997) bote de 50 glules rserv l'usage hospitalier - NISIS 40 mg : 345 408.4 (1997) bote de 28 glules

- COTAREG 80/12,5 mg 344 300.5 (1997) bote de 28 comprims

- NISISCO 80/12,5 mg 345 414.4 (1997) bote de 28 comprims pelliculs

Remboursement Scurit Sociale Agrment aux collectivits Liste

65 % oui I

65 % oui I

RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation 1. TAREG/NISIS - Glules grises (40 mg) et glules grises-roses (80 mg) sous plaquettes thermoformes PVC/PE/PVDC/Aluminium. - Dosage : 40 et 80 mg. - Substances auxiliaires : . contenu : cellulose microcristalline, povidone K 30, laurylsulfate de sodium, crospovidone et starate de magnsium.
Dossier 1999, XX, 4

. enveloppe de la glule : glatine, dioxyde de titane, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge (80 mg) ; calibrage n2 (80mg), calibrage n3 (40 mg). 2. COTAREG/NISISCO - Comprims pelliculs sous plaquettes thermoformes PVC/PE/PVDC/Aluminium - Dosage : valsartan = 80 mg ; hydrochlorothiazide = 12,5 mg.

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- Substances auxiliaires : . noyau : cellulose microcristalline, crospovidone, starate de magnsium, silice collodale anhydre ; . pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune et dioxyde de titane.

Pharmacocintique 1. Absorption Aprs administration orale labsorption du valsartan est rapide (Tmax de 2 heures). titre dexemple, la biodisponibilit absolue moyenne de TAREG glule est de lordre de 23 %. L'administration rpte de valsartan ne modifie pas sa cintique. Laccumulation est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et les femmes.

Conservations
labri de lhumidit et une temprature infrieure 30C.

PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I (27)

Laire sous la courbe est diminue de 48 % lors de ladministration au cours dun repas ; les taux plasmatiques sont similaires 8 heures aprs la prise, jeun ou non. La prise mdicamenteuse doit se faire toujours dans les mmes conditions chez un patient donn : soit jeun, soit au cours du repas. 2. Distribution Le volume de distribution ltat dquilibre est faible (17 litres) avec une clairance hpatique de 2,2 litres /heure.

PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
(2, 6, 7, 11, 16, 17, 18)

Mcanisme daction
Le valsartan est un antagoniste comptitif puissant et slectif des rcepteurs AT1 de langiotensine II.

Tableau I - Valsartan : Proprits physicochimiques (27) Classe chimique Enantiomre (S) driv de la L-Valine Non htrocyclique (S)-N-Valryl-N-{[2-(1H-ttrazole-5-yl)-biphnyl 4 yl]-mthyl} - valine C24H29N5O3

Dnomination scientifique Formule brute Formule dveloppe

Masse molculaire relative


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435,5

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La fixation protique est de lordre de 94-97 % principalement sur lalbumine (92 %), les 1 glycoprotines (22 %) et les globulines (ngligeable). Les donnes chez la femme enceinte ne sont pas disponibles. 3. Mtabolisme Le mtabolisme du valsartan est faible (10 %). Il est biotransform par oxydation en un seul mtabolite inactif, le valryl 4 OH valsartan. 4. limination La dcroissance cintique du valsartan est multi-exponentielle (t1/2 < 1 heure et t1/2 = 9 heures). La demi-vie plasmatique apparente est de 9 heures. La clairance plasmatique est lente - 2 litres/heure - par rapport au dbit sanguin hpatique (environ 30 litres/heure). Llimination seffectue 70 % dans les fces et 30 % au niveau urinaire, essentiellement sous forme inchange. Une tude pharmacocintique (5) a permis de confirmer lexistence dune limination biliaire du valsartan la fois sous forme inchange et sous forme glucuroconjugue. 5. Cas particuliers 5.1. La personne ge (24) La comparaison de la pharmacocintique dune dose unique de 80 mg de valsartan dans une population jeune et une population ge a t ralise. Il en ressort que la moyenne des concentrations plasmatiques et les variations individuelles sont lgrement plus leves chez la personne ge. Ces augmentations ne sont pas lies la fonction rnale, la co-mdication ou la cintique du valsartan. Elles sont sans signification clinique (AMM). 5.2. Linsuffisant rnal (23) Une tude de cintique monocentrique, ouverte, sur groupes parallles, a t ralise pour une dose unique de valsartan (80 mg) chez 19 patients rpartis en 4 groupes selon leur clairance la cratinine : - normale (Cl > 90 ml/min), - moyenne (Cl de 61 90 ml/min), - modre (Cl de 30 60 ml/min), - svre (Cl < 30 ml/min). Les rsultats montrent que la pharmacocintique du valsartan nest pas corrle la fonction rnale.
Dossier 1999, XX, 4

Une adaptation posologique nest donc pas ncessaire chez les patients ayant une insuffisance rnale. Toutefois, les donnes concernant linsuffisant rnal svre sont encore peu nombreuses. 5.3. Lhmodialys Il na pas t rapport dtudes chez les dialyss. Cependant, compte-tenu de son faible Vd, le valsartan devrait tre dialysable. 5.4. Linsuffisant hpatique Une tude comparative de cintique dune dose de 160 mg de valsartan administre oralement a t ralise chez 12 patients ayant une insuffisance hpatique modre ou moyenne et 12 volontaires sains. Les rsultats des paramtres pharmacocintiques montrent une augmentation de 50 % des aires sous la courbe et une diminution de la clairance hpatique du valsartan chez les sujets ayant une insuffisance hpatique.
Il convient de rappeler que la bilirubine est excrte sous forme de diglucuronide dans la bile et devient un di-anion qui est le substrat physiologique hpatique du "canicular multispcific organic anion transporter" (MOAT ou cMOAT). Ce systme est un triphosphate - adnosine transportant les molcules di-anions. Hors, la clairance du valsartan peut tre corrle la clairance de la bilirubine, les deux dpendant de lactivit du cMOAT.

Le valsartan tant limin essentiellement sous forme inchange par voie biliaire, une surveillance particulire devra tre ralise chez les patients prsentant une insuffisance hpatique modre.

TUDES CLINIQUES : cf tableaux II VII EFFETS INDSIRABLES

(27)

Lors des tudes cliniques, le valsartan est utilis des doses de 20 320 mg/jour et donne un taux deffets indsirables sans diffrence significative par rapport au placebo. Les effets indsirables rencontrs sont des cphales, des vertiges, des infection virales, des infections des voies respiratoires suprieures et de la toux.

RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications
* AMM : Traitement de lhypertension artrielle essentielle.

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Tableau II : tudes cliniques versus placebo dans lhypertension artrielle lgre modre (sans complication) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension - 1996 (20). Objectif Dtermination de l'efficacit et du profil de tolrance de diffrentes doses de valsartan compars au placebo dans le traitement de l'hypertension artrielle. Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle 32 centres 736 patients Schma posologique - placebo (n = 148) - valsartan 20 mg (n = 140) - valsartan 80 mg (n = 150) - valsartan 160 mg (n = 148) - valsartan 320 mg(n = 150) Inclusion Patients masculins ou fminins gs de 21 80 ans ayant une hypertension artrielle essentielle non complique 95 mmHg PAD 115 mmHg aprs 2 4 semaines de placebo Rsultats - valuation en intention de traiter : 668 - Arrt traitement : placebo = 20 ; valsartan = 48

- Motifs de l'arrt : . mauvaises rponses au traitement : 19 . anormalits des paramtres biologiques : 22 Exclusion Pathologies cardiaque, rnale et . effets indsirables : 27 hpatique Efficacit valuation Taux de rponse : 8 semaines de traitement et 2 - placebo : 21 % 3 jours aprs arrt du traite- - valsartan 20 mg : 28 % (p = 0,149) ment - valsartan 80 mg : 43 % (p < 0,001) - modification PAD et PAS - valsartan 160 mg : 44 % (p < 0,001) - taux de rponse au traitement - valsartan 320 mg : 52 % (p < 0,001) - tolrance Effet rebond : Patients valus : placebo = 132 ; valsartan = 530 Augmentation de la pression artrielle : - placebo : 11,6 % - valsartan : 16,6 % p = NR Tolrance placebo versus valsartan (p = NR) - Maux de tte : 10,9 % versus 6,7 (320 mg) 8,6 % ( 20 mg) - tourdissements : 5,4 % versus 2,1 3,4% (20 160 mg) et versus de 9,3 % (320 mg).

Dure de ltude : 8 semaines

Conclusion Conclusion auteurs - Efficacit du valsartan comme agent antihypertenseur dans le traitement de l'hypertension artrielle dans une population htrogne (sexe, ge et race). - La tolrance du valsartan de 20mg 320 mg est comparable celle du placebo. - La posologie journalire du valsartan chez les patients hypertendus est de 80 160 mg. - Absence d'effet rebond lors de l'arrt du traitement antihypertenseur. Conclusion CNHIM tude permettant de dterminer l'efficacit et la posologie optimale de cette molcule dans l'indication de l'hypertension artrielle essentielle.

NR ; non renseign PAD : pression artrielle diastolique


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PAS : pression artrielle systolique

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Tableau II : tudes cliniques versus placebo dans lhypertension artrielle lgre modre (sans complication) (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Angiotensin II antagonist CGP 48933 (Valsartan). Results of a double blind, placebo-controlled multicenter study - 1994 (25). Objectif Dtermination de la tolrance clinique du valsartan Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique,groupes parallles 90 patients Schma posologique - placebo (n = 18) - valsartan 20 mg (n = 18) - valsartan 40mg (n = 18) - valsartan 80mg (n = 18) - valsartan 160 mg (n = 18) Dure de ltude : 4 semaines Inclusion NR Exclusion NR valuation : 4 semaines de traitement - Pression artrielle diastolique (PAD) et systolique (PAS) - Modification des paramtres biologiques - Tolrance Rsultats

- Diminution de la pression artrielle :


valsartan > placebo (p < 0,001): . valsartan : 20 mmHg pour la PAS 15 mmHg pour la PAD . placebo : 4 mmHg pour la PAS 6 mmHg pour la PAD Tolrance : Placebo = 11 % versus valsartan = 31 % - maux de tte - vertige - faiblesse musculaire - hypotension orthostatique

Conclusion : il sagit dun abstract dont les rsultats doivent tre confirms.

Dose responsive antihypertensive efficacy of Valsartan, a new angiotensin II receptor blocker 1998 - (22). Objectif laboration de la relation dose-effet antihypertenseur du valsartan Protocole Mta - analyse de 9 tudes en double aveugle, randomises, multicentriques, groupes parallles. 4117 patients (hommes/femmes) Schma posologique 2 4 semaines de placebo. La randomisation est suivie par une priode de 4 8 semaines de traitement en double aveugle - placebo (n = 1166) - valsartan 10 mg (n = 25) - valsartan 20 mg (n = 244) - valsartan 40 mg (n = 282) - valsartan 80 mg (n = 1793) - valsartan 160 mg (n = 407) - valsartan 320 mg (n = 150) Inclusion PAD de 95 115 mmHg Rsultats 4067 patients analyss en intention de traiter.

Exclusion - Diminution de la PAD : Pathologie cardiaque, rnale et . valsartan 10 mg : 0,8 mmHg crbrale. . valsartan 20 mg : 2,8 mmHg . valsartan 40 mg : 2,6 mmHg valuation : 4 et 8 semaines . valsartan 80 mg : 3,9 mmHg de traitement . valsartan 160 mg : 5,1 mmHg Pression artrielle diastolique . valsartan 320 mg : 6,4 mmHg (PAD) et systolique (PAS) 24 heures aprs la dernire prise - Diminution de la PAS : (valle); . valsartan 10 mg : 1,3 mmHg Conclusion Conclusion de l'article Rduction significative de l'hypertension artrielle pour des doses de valsartan 80 mg par jour. . valsartan 20 mg : 5,7 mmHg . valsartan 40 mg : 5,3 mmHg . valsartan 80 mg : 6,8 mmHg . valsartan 160 mg : 8,6 mmHg . valsartan 320 mg : 9 mmHg

Les posologies journalires de valsartan 80 mg produisent une rduction avec une diffrenConclusion CNHIM ce significative de la PAD par rapport au plaEffet antihypertenseur dose cebo (p = 0,05) dpendant.

NR ; non renseign
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PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau II : tudes cliniques versus placebo dans lhypertension artrielle lgre modre (sans complication) (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist : Antihypertensive effects over 24 hours - 1997 (19). Objectif Dtermination de l'efficacit du valsartan 20, 80, 160 et 320 mg par 24 heures avec utilisation d'un monitorage ambulatoire continu de la pression artrielle Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle 10 centres aux Etats Unis 216 patients Schma posologique - placebo (n = 42) - valsartan 20 mg (n = 44) - valsartan 80 mg (n = 44) - valsartan 160 mg (n = 41) - valsartan 320 mg (n = 45) Inclusion Patients masculins ou fminins gs de 21 80 ans ayant une hypertension artrielle essentielle non complique 95 mmHg PAD 115 mmHg aprs 2 4 semaines de placebo Rsultats Analyse en intention de traiter Efficacit Toutes les doses de valsartan produisent une rduction significative de la pression artrielle sur plus de 24 heures la 8me semaine de traitement par rapport au placebo

Exclusion Pathologies cardiaque, hpa- - Diminution de PAD tique, rnale, diabte, crbrale, . valsartan 20 mg versus placebo : gastro-intestinale et grossesse. 3,52 mmHg (p = 0,01) . valsartan 80 mg versus placebo : valuation : au bout de 4 8 6,61 mmHg (p < 0,001) semaines de traitement . valsartan 160 mg versus placebo : Mesure ambulatoire de la PAD 5,51 mmHg (p < 0,001) et de la PAS . valsartan 320 mg versus placebo : 8,44 mmHg (p < 0,001) - Diminution de PAS . Valsartan 20 mg versus placebo : 5,92 mmHg (p = 0,008) . valsartan 80 mg versus placebo : 11,04 mmHg (p < 0,001) . valsartan 160 mg versus placebo : 10,61 mmHg (p < 0,001) . valsartan 320 mg versus placebo : 14,34 mmHg (p < 0,001) - Contrle la pression artrielle sans varia-

Dure de ltude : 8 semaines

tion du cycle nycthmral Conclusion : Conclusion des auteurs La dose de 80 mg de valsartan contrle la pression artrielle sur une priode de 24 heures sans variation du cycle nycthmral. Conclusion CNHIM La dose dpendance de la rduction de la pression artrielle nest pas clairement tablie.

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau II : tudes cliniques versus inhibiteur calcique dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension A comparative study of the efficacy and safety against amlodipine 1996 - (9). Objectif Comparaison de l'efficacit du valsartan versus antagoniste calcique (amlodipine) Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, comparative 7 centres en Italie 168 patients Schma posologique 8 premires semaines : - amlodipine 5 mg (n = 84) - valsartan 80 mg (n = 84) En cas dabsence de contrle de la pression artrielle : ajout de 5 mg damlodipine en ouvert dans chaque bras durant les 4 dernires semaines de ltude Inclusion Patients gs de 18 80 ans masculins ou fminins ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg aprs 2 semaines de placebo Rsultats 162 patients analyss en intention de traiter Arrt de traitement : 6 - valsartan : . 2 exclus cause des critres de slection . 1 pour effets indsirables (tachycardie) - amlodipine : . 2 absences de consentement . 1 effet indsirable (maux de tte)

Exclusion - Pathologie cardiaque, rnale, hpatique, gastro-intestinale. Efficacit - Grossesse et prise de mdica- - Aprs 8 semaines de monothrapie : ments estrognes et progestatifs . besoin supplmentaire en amlodipine(5 mg ) : valsartan = 28,6 % versus amlodipine = 33, 7 % valuation - Efficacit primaire : mesure PAD initiale aprs de 8 semaines de monothrapie. - Efficacit secondaire : mesure PAS initiale et taux de rponse - Tolrance . analyse primaire de la rduction de la PAD : diffrence non significative de 0,5 mmHg en faveur du valsartan (p = 0,68) . absence de diffrence significative entre les 2 types de traitements pour la rduction de la PAS (p = 0,82) - Aprs 12 semaines de traitement : . rduction comparable de la PAD : valsartan : 13,5 mmHg amlodipine : 14,8 mmHg . rduction comparable de la PAS : valsartan : 16,5 mmHg amlodipine : 19,3 mmHg

Dure de ltude : 12 semaines

Tolrance 18, 5 % des patients ont des effets indsirables : - monothrapie valsartan = 13 - valsartan + amlodipine = 1 - amlodipine 5 mg = 13 - amlodipine 10 mg = 4

Conclusion :
Conclusion de l'article Efficacit similaire du valsartan et de l'amlodipine. Conclusion CNHIM Pas de diffrence significative defficacit entre les deux traitements.

10,2 % (19 patients) rapportent des effets indsirables considrs tre dpendants du traitement antihypertenseur : - maux de tte : 2,4 % valsartan versus 3,6 % amlodipine 5 mg (p = NR) - dme : 7,1 % valsartan versus 9,5 % amlodipine 5 mg versus 14,3 % amlodipine 10 mg (p = NR)

NR : non renseign
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PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau III : Valsartan - tudes cliniques versus inhibiteurs de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety compared with placebo and nalapril 1996 - (14). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du valsartan versus placebo et nalapril Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, comparative. 43 centres : Italie, Pays-Bas et France 348 patients Schma posologique Patients randomiss dans un ratio 2:2:1 - placebo (n = 142) - valsartan 80 mg/jour (n = 137) - nalapril 20mg/jour (n = 69) Dure de ltude : 8 semaines Inclusion Patients masculins ou fminins ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Rsultats 335 patients analyss en intention de traitement.

Arrt de traitement : 13 - placebo : 5 - valsartan : 4 - nalapril : 4 Exclusion Pathologies cardiaque, hpa- Motifs d'arrt : effets indsirables, efficacit tique, rnale et gastro-intestina- thrapeutique insatisfaisante le Efficacit - Diminution de la PAD : Evaluation : 8 semaines de . valsartan = 9,5 mmHg traitement . nalapril = 9,4 mmHg - PAD, PAS) . . placebo = 4,5 mmHg - Tolrance - Diminution de la PAS : . valsartan = 12,4 mmHg . nalapril = 13,1 mmHg . placebo = 5,7 mmHg Absence de diffrence significative entre les deux traitements actifs . Diffrence significative entre les traitements actifs et placebo (p = 0,003) Tolrance Effets indsirables : - placebo : 17 % - valsartan 80 mg : 15 % - nalapril 20 mg : 13 % Apparition de toux : nalapril = 4,3 % versus valsartan = 0,7 %

Conclusion - Efficacit similaire de valsartan 80 mg et nalapril 20 mg. - Absence d'apparition de toux caractristique de la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec valsartan.

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau III : Valsartan - tudes cliniques versus inhibiteurs de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist blood pressure reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme inhibitor, enalapril 1997 - (15). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du valsartan versus nalapril Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, groupes parallles 169 patients Schma posologique - Monothrapie pendant 8 semaines : . valsartan 80 mg (n = 86) . nalapril 20mg (n = 83) - En cas de rsultats insuffisants, ajout d'hydrochlorothiazide aprs les 8 semaines Inclusion ge : entre 20 et 80 ans hommes et femmes HTA lgre modre : 120 < PAD < 95 Exclusion Pathologies cardiaques, crbrales, hpatiques et rnales Rsultats 169 patients valus - Diminution de la pression artrielle aprs 8 semaines de traitement : . diminution moyenne de la PAD valsartan = 13,2 mmHg nalapril = 12 mmHg

. absence de diffrence significative entre les valuation : 4, 8 et 12 deux bras (p = 0,475) semaines de traitement - Taux de rponse 12 semaines de traitement : - PAD, PAS valsartan = 60,6 % - Taux de rponse 12 nalapril = 52,6 % semaines (p = 0,267) - Patients ayant ncessit lajout dhydrochlorothiazide : 20 dans chaque groupe (21 %)

Dure de ltude : 12 semaines

Conclusion Efficacit similaire du valsartan 80 mg et de l'nalapril 20 mg dans la rduction de la pression artrielle.

NR ; non renseign

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PAS : pression artrielle systolique

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Tableau III : Valsartan - tudes cliniques versus inhibiteurs de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan : long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension 1997 - (4). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du valsartan versus lisinopril chez les personnes gs Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle 67 centres ; 501 patients Schma posologique Groupe valsartan : n = 334 Groupe lisinopril : n = 167 - Semaine 0 : Valsartan 40 mg - Lisinopril 2,5 mg Augmentation ou diminution des doses toutes les deux semaines et ajout d'hydrochlorothiazide si besoin - Semaine 2 : valsartan 80 mg - lisinopril 10 mg - Semaine 4 : valsartan 80 mg - lisinopril 20 mg - Semaine 8 : . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg . Lisinopril 20 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg - Semaine 12 : . valsartan 80 mg + Hydrochlorothiazide 25 mg . lisinopril 20 mg + hydrochlorothiazide 25 mg Inclusion Patients masculins ou fminins gs de 65 ans ou plus, ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre 96 mmHg PAD 115 mmHg aprs de 2 semaines de placebo Rsultats 496 patients analyss en intention de traiter : - valsartan (n= 332) - lisinopril (n = 164)

Arrts de traitement : 121 - valsartan = 11 % - lisinopril = 18 % Motifs d'arrt : effets indsirables (non dfinis) Exclusion Pathologies cardiaque, hpa- et absence d'effet thrapeutique suffisant. tique, rnale, gastro-intestinale et crbrale Efficacit - Absence de diffrence significative en terme valuation 2, 4, 8, 12, 26, 39 d'efficacit entre les deux bras et 52 semaines de traitement. . la 12me (p = 0,925) - PAD, PAS 22 26 heures . et la 52me semaine ( p = 0,148). aprs la dernire prise orale - Taux de rponse (valle) - valsartan = 81 % - Taux de rponse au traitement. - lisinopril = 87 % - Tolrance en association la fin de l'tude

Dure de ltude : 52 semaines

Tolrance 12 semaines de traitement : Effets indsirables : - valsartan = 76,9 % - lisinopril = 73,7% Toux : - valsartan = 7,5 % - lisinopril = 17,4 % (p < 0,001) Hypotension orthostatique : - valsartan = 1,5 % - lisinopril = 0,6 %

Conclusion : Conclusion de l'article - Efficacit similaire de valsartan 80 mg et nalapril 20 mg . - Absence d'apparition de toux caractristique de la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec le valsartan. Conclusion CNHIM - Absence de donnes de tolrance la 4me semaine pour les monothrapies. - Efficacit similaire des 2 groupes la 12me semaine et la 52me semaine pouvant tre impute au diurtique. - Absence de paramtres biologiques tudis au niveau de la tolrance.
PAD : pression artrielle diastolique
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Tableau III : Valsartan - tudes cliniques versus inhibiteurs de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 3) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril - 1997 (3). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du valsartan versus placebo et lisinopril Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle La stratification est effectue selon l'ge (< et 65 ans) 734 patients Schma posologique - valsartan (n =187): 80 mg/jour 80 mg 2 fois/jour - valsartan (n = 177) 80 mg/jour 160 mg /jour - lisinopril (n =187) 10 20 mg/jour - placebo (n =183) Inclusion Rsultats Patients masculins ou fminins 644 patients analyss en intention de traiter ayant une hypertension diastolique Arrt de traitement : 90 (dus aux effets indsirables ou rponses thrapeutiques insatisfaiExclusion santes) Pathologies cardiaque, hpatique, rnale et gastrointestinale Efficacit - Diminution de la PAD valsartan et lisinopril > placebo (p < 0,001) valuation 12 semaines de traitement - Absence de diffrence significative entre les - PAD, PAS sous groupes de valsartan (p = 0,481) - Taux de rponse - Titration optionnelle de la dose (dpendante de la rponse Tolrance: au traitement) Effets indsirables : - Modification de paramtres - lisinopril (toutes doses) = 27,8 % biologiques - valsartan (toutes doses) = 22,8 % - Tolrance - placebo = 19,1 % Apparition de toux : - lisinopril = 8 %, - valsartan = 1,1 % - placebo = 0,5 % Avec le lisinopril, le taux de toux est plus lev pour la posologie de 20 mg (24,2 %) que pour la posologie de 10 mg (19,3 %) Conclusion Conclusion de l'article - Efficacit similaire du valsartan 80 160mg/jour et du lisinopril 10 20 mg/jour. - Incidence d'apparition de la toux rduite sous valsartan. Conclusion CNHIM - Absence de diffrence d'efficacit et de tolrance entre les deux modalits de prise de valsartan. - Pas de donnes d'observance lors d'une prise de 160 mg ou deux fois 80 mg de valsartan.

Dure de ltude : 12 semaines

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IV : Valsartan - tudes cliniques versus hydrochlorothiazide dans lhypertension artrielle lgre modre Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide - 1997 (13). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance de valsartan versus diurtique thiazidique(hydrochlorothiazide) Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, groupes parallles 167 patients Schma posologique 8 semaines de monothrapie - valsartan 80 mg (n = 82) - hydrochlorothiazide 25 mg (n = 85) Ajout d'atnolol 50 mg pendant 4 semaines dans chaque bras en cas dabsence de rponse au traitement Inclusion Patients ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre Rsultats - Taux de rponse aprs 8 semaines de monothrapie : - valsartan = 74 % - hydrochlorothiazide = 62 % (p = 0,10)

Exclusion Pathologies cardiaque, hpatique, rnale et gastroduodnale - Diminution de la PAD . 8 semaines : valsartan = 13,6 mmHg valuation : 4, 8 et 12 hydrochlorothiazide = 12 mmHg semaines. . 12 semaines : - Pression artrielle valsartan = 15,3 mmHg - Taux de rponse : hydrochlorothiazide = 14,3 mmHg PAD < 90 mmHg ou diminution de 10 mmHg) - Diminution de la PAS . 8 semaines : valsartan = 16,6 mmHg hydrochlorothiazide = 18,5 mmHg . 12 semaines : valsartan = 18,6mmHg hydrochlorothiazide = 20,3 mmHg

Dure de ltude : 12 semaines - Patients ayant ncessit lajout datnolol valsartan = 16 (20 %) hydrochlorothiazide = 17 (20 %)

Conclusion Efficacit similaire entre le valsartan et l'hydrochlorothiazide en monothrapie et en association avec 50 mg datnolol. Le valsartan est bien tolr seul ou en association avec latnolol.

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IV : Valsartan - tudes cliniques versus hydrochlorothiazide dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 1) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of valsartan in combination with hydrochlorothiazide in essential hypertension - 1998 (12). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance entre des monothrapies de valsartan et des bithrapies de valsartan et d'hydrochlorothiazide Protocole tude en double aveugle, randomise, multicentrique, parallle Les centres sont en majorit aux tats Unis La stratification est effectue selon l'ge (< et 65 ans) 708 patients Schma posologique Posologie journalire - valsartan 80 mg (n = 183) - valsartan 160 mg (n = 172) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 176) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg (n = 177) Inclusion Patients masculins ou fminins ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre 95 mmHg PAD 120 mmHg avec une pression artrielle insuffisamment contrle pendant 4 semaines par 80 mg de valsartan Rsultats 702 patients analyss en intention de traiter Arrts de traitement : 77 - valsartan 80 mg = 26 (14 %) - valsartan 160 mg = 19 (11 %) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 18 (10 %) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg = 14 (8 %)

Exclusion Pathologie cardiaque, hpa- Efficacit tique, rnale et gastro-intestina- Taux de rponse aux traitements de : le - valsartan 80 mg = 36 % - valsartan 160 mg = 37% valuation : 2, 4 et 8 - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 51 % semaines de traitement - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg - Pression artrielle = 59 % - Taux de rponse - Rythme cardiaque Diffrence significative des bithrapies par rap- Tolrance port aux monothrapies (p = 0,001)

Dure de ltude : 8 semaines

Tolrance Effets indsirables ( p : NR) - valsartan 80 mg = 22 % - valsartan 160 mg = 17 % - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 26 % - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg = 37 %

Conclusion Conclusion de l'article : Efficacit et bonne tolrance de l'association de valsartan 80 mg et d'hydrochlorothiazide 12,5 mg chez les patients rsistants la monothrapie de valsartan. Conclusion CNHIM - Absence d'efficacit de l'augmentation de posologie de valsartan chez les patients insuffisamment contrles pendant 4 semaines par 80 mg de valsartan. - Gain d'efficacit observ : est - il d cette association valsartan-hydrochlorothiazide (effet synergique entre valsartan et diurtique) ou simplement d au diurtique thiazidique ?

NR : non renseign
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PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau IV : Valsartan - tudes cliniques versus hydrochlorothiazide dans lhypertension artrielle lgre modre (suite 2) Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Long term efficacy, safety and tolerability of valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension 1998 - (8). Objectif Dtermination de la posologie d'hydrochlorothiazide ncessaire pour le contrle de la pression artrielle en association au valsartan Protocole tude en double aveugle, randomise, avec une phase dextension ouverte multicentrique, groupes parallles 73 patients Schma posologique - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 18) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg (n = 55) Dure de ltude : 146 semaines Inclusion Patients de race blanche, masculins ou fminins, gs de 18 80 ans, ayant une hypertension artrielle essentielle lgre modre 95 mmHg PAD 115 mmHg Exclusion NR valuation : 98, 114, 130 et 146 semaines de traitement - Pression artrielle diastolique (PAD) et systolique (PAS) - Taux de rponse - Tolrance Rsultats 65 patients analyss Arrt de traitement : 8 - effets indsirables = 5 . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg =2 . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg =3 - contrle insuffisant par valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 3 Efficacit (p : NR) - Rduction de la PAD : . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 5,2 7 mmHg . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg = 7,1 7,8 mm de Hg - Rduction de la PAS : . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 2,5 7,7 mm de Hg . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg = 10,2 11, mm de Hg Tolrance Effets indsirables (p = NR) - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg = 52,4 % - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg = 70,9 %

Conclusion Conclusion de l'article Efficacit de l'association de valsartan avec hydrochlorothiazide avec un profil de tolrance correct au sein d'une population htrogne (ge, sexe). Conclusion CNHIM - 1re tude ralise sur une priode de 3 ans. - Meilleure tolrance de l'association valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg. - Nombre de patients faible. Absence de comparaison avec une monothrapie (valsartan ou hydrochlorothiazide) .

NR : non renseign

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau V :Valsartan - tudes cliniques versus inhibiteur de lenzyme de conversion dans le traitement de lhypertension artrielle chez des patients ayant une insuffisance rnale Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Efficacy and tolerability of Valsartan compared with Lisinopril in patients with hypertension and renal insufficiency - 1997 (21). Objectif Comparaison de l'efficacit et de la tolrance du valsartan versus lisinopril chez les patients hypertendus ayant une insuffisance rnale. Protocole tude randomise, monocentrique, double aveugle, groupes parallles 188 patients La stratification seffectue selon la clairance la cratinine (Cl) Nombre de patients par groupe : 94 Schma posologique - Grpe 1 Cl : 20-30 ml/min/1,73m2 valsartan 40 mg ou lisinopril 2,5 mg pendant une semaine et posologie double durant les 12 semaines restantes - Grpe 2 Cl : 31-70 ml/min/1,73m2 valsartan 40 mg ou lisinopril 5 mg pendant une semaine et posologie double durant les 12 semaines restantes Si absence de rponse au traitement: ajout de furosmide 9 semaines de traitement Dure de ltude : 13 semaines Inclusion Patients masculins ou fminins gs de 18 80 ans, ayant : . une hypertension artrielle 95 mmHg PAD 115 mmHg . une insuffisance rnale stable dfinie par une clairance la cratinine de 20 70 ml/ min/1,73m2 (aprs une priode de 2 semaines sans traitement) Exclusion NR valuation : 1, 5, 9 et 13 semaines. - Filtration glomrulaire, clairance lalbumine, clairance l'Ig G et protinurie sur 24 heures values la 9me et la 13me semaines - Critre primaire : PAD - Critres secondaires : PAS, filtration glomrulaire, taux de rponse - Tolrance (toux) - valuation pharmacocintique du valsartan chez 16 patients Rsultats 178 patients analyss en intention de traiter 22 patients sous valsartan et 21 patients sous lisinopril ont requis l'addition de furosmide Arrt de traitement : 10 (de nature non prcise) - valsartan = 7 - lisinopril = 3 Efficacit - Diminution pression artrielle 9 semaines de traitement : pas de diffrence significative . PAD : p = 0,538 . PAS : p = 0,75 - Diminution de la filtration glomrulaire : pas de diffrence significative (p = 0,612) - Taux de rponse : pas de diffrence significative la fin du traitement (p = 0,73) : . valsartan : 49,5 % . lisinopril : 53,8 %

Tolrance Effets indsirables : - valsartan = 4,3 % - lisinopril = 2,1% Un seul cas de toux sous lisinopril Pas de diffrence significative pour lhypotension orthostatique entre les deux groupes

Conclusion Conclusion de l'article - Efficacit comparable de valsartan 80 mg et de lisinopril 5-10 mg dans la rduction de l'hypertension artrielle chez les insuffisants rnaux. - Effet comparable du valsartan 80 mg et du lisinopril 5 - 10 mg sur la fonction rnale chez les insuffisants rnaux. Conclusion CNHIM Absence d'adaptation posologique du valsartan dans l'insuffisance rnale.

NR : non renseign

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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Tableau VI : Valsartan - Etudes cliniques du valsartan chez les patients ayant une hypertension artrielle essentielle avec une hypertrophie ventriculaire gauche Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Influence of the angiotensin II antagonist Valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension 1998 - (26). Objectif Influence du valsartan sur la rduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche Protocole tude randomise, en double aveugle, contrle et sur groupes parallles 69 patients Schma posologique - Pendant les 4 premires semaines : . valsartan 80 mg (n = 34) . atnolol 50 (mg = 35) - En cas dabsence de contrle de la pression artrielle, la posologie est double - Si la PAD > 95 mmHg, ajout dhydrochlorothiazide Dure de ltude : 8 mois Inclusion Patients non traits, de race blanche, hypertendus 95 mmHg < PAD < 115 mmHg 150 mmHg < PAS < 180 mmHg dtermines aprs 3 semaines de placebo La prsence de lhypertrophie ventriculaire gauche confirme par chocardiographie et dfinie par lindex de la masse ventriculaire gauche >134 g/m2 pour Rsultats Analyss en intention de traiter au terme des 8 mois de l'tude - Diminution de lhypertrophie ventriculaire gauche : . valsartan : diminution de 127 3 106 25 g/m2, 21 g/m2 en moyenne . atnolol : diminution de 127 25 117 27g/m2, 10 g/m2 en moyenne p = NR

homme et >110 g/m2 pour la - Diminution de la pression artrielle : femme et/ou une paisseur du . valsartan : septum > 12 mm en tldiastole 14 patients ont une posologie de 160 mg/jour et 9 patients ont eu un ajout dhydrochlorothiazide rduction de la PAS : Exclusion 163 12 146 13 mmHg HTA secondaire rduction de la PAD : 101 6 90 7 mmHg valuation - PAD, PAS . atnolol : - Donnes chocardiogra- 16 patients ont une posologie de 100 mg/jour phiques et 8 patients ont eu un ajout dhydrochlorothiazide. rduction de la PAS : 160 14 147 18 mmHg rduction de la PAD : 103 6 90 7 mmHg Le valsartan et l'atnolol diminuent de faon significative la pression artrielle (p < 0,0001)

Conclusion Conclusion de l'article Rgression de l'hypertrophie ventriculaire gauche obtenue aprs 8 mois de traitement avec valsartan suprieure celle obtenue avec latnolol. Conclusion CNHIM L'tude comporte un biais, laddition dhydrochlorothiazide ayant une action bnfique sur lhypertrophie ventriculaire gauche.
NR : non renseign PAD : pression artrielle diastolique PAS : pression artrielle systolique

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Tableau VII : Valsartan - tudes cliniques comparant l'incidence de l'apparition de la toux avec un traitement base de valsartan, un diurtique thiazidique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion Mthodologie Inclusion-Exclusion/valuation Rsultats/Conclusion

Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist : a double-blind study comparing the incidence of cough with lisinopril and hydrochlorothiazide - 1997 (2). Objectif Comparaison de l'incidence de la toux sous valsartan et sous diurtique thiazidique (hydrochlorothiazide) et un inhibiteur de l'enzyme de conversion (lisinopril) Protocole tude multicentrique, double aveugle, randomise, contrle activement, groupes parallles 19 centres aux tats unis 129 patients Schma posologique - valsartan 80 mg/jour (n = 42) - lisinopril 10 mg/jour(n = 45 - hydrochlorothiazide 25 mg/jour (n = 42) Dure de ltude : 6 semaines Inclusion Patients masculins ou fminins gs de 18 80 ans, ayant une hypertension artrielle essentielle et un antcdent de toux induite par un inhibiteur de l'enzyme de conversion Rsultats Absence de diffrence significative defficacit entre les trois types de traitement

Tolrance % de patients ayant une toux : - valsartan = 19,5 %, - lisinopril = 68,9 % Exclusion Pathologies cardiaque, hpa- - hydrochlorothiazide = 19,9 % tique, rnale et crbrale Toux sche valuation : 3 et 6 semaines Lincidence est significativement plus faible avec le valsartan par rapport au lisinopril(p = 0,001) Efficacit Il ny a pas de diffrence significative entre val- PAD, PAS moyennes sartan et hydrochlorothiazide - Tolrance (toux sche)

Conclusion Conclusion de l'article Efficacit comparable du valsartan et du lisinopril avec diminution significative de la frquence de la toux dans le groupe valsartan. Conclusion CNHIM - Etude de faible dure. - Pas de diffrence significative au niveau de l'efficacit et de l'incidence d'apparition de la toux entre valsartan 80 mg/jour et hydrochlorothiazide 25 mg/jour.

PAD : pression artrielle diastolique

PAS : pression artrielle systolique

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* Hors AMM : Traitement de linsuffisance cardiaque. Une tude randomise versus IEC est en cours (Val-He FT).

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Bauer J, Garry P, Reams G. The angiotensin II Type I receptor antagonists. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 1361-8.

Posologie La posologie usuelle recommande est de 80 mg par jour. Une posologie de 40 mg/jour en une prise peut toutefois contrler lhypertension artrielle de certains patients. La posologie est inchange chez les sujets gs et les insuffisants rnaux sous rserve dune surveillance de la fonction rnale et de la kalimie. Il na pas t rapport d'tudes cliniques chez l'enfant.

2 - Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist : a double-blind study comparing the incidence of cough with lisinopril and hydrochlorothiazide. J Clin Pharmacol 1997 ; 37 : 101-7. 3 - Black HR, Graff A, Shute D et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril. J Hum Hypertension 1997 ; 11 : 483-9 4 - Bremmer AD, Baur M, Oddou-Stock P, Bodin F. Valsartan : long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertension 1997 ; 19 (8) : 1263-85 5 - Brookman L, Rolan P, Benjamin I et al. Pharmacokinetics of valsartan in patients with liver disease. Clin Pharmacol Therap 1997 ; 62 (3) : 272-8. 6 - Burnier M, Brunner HR. Antagonistes des rcepteurs AT1 de langiotensine II : dveloppement clinique et perspectives futures. Thrapie 1998 ; 53 : 279 - 84. 7 - Chiolro A, Burnier M. Pharmacology of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist. Exp Opin Invest Drugs 1998 ; 7 (11) : 1915-25. 8 - Chrysant SG, Wombolt D, Feliciano N, Zheng H. Long term efficacy, safety and tolerability of valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. Curr Therap Res 1998 ; 59 (11):762-72. 9 - Corea L, Cardoni O, Fogari R et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension A comparative study of the efficacy and safety against amlodipine. Clin Pharmacol Therap 1996 ; 60 (3) : 341-6. 10 - Criscione L, Bradley W, Bhlmayer P, et al. Valsartan : preclinical and clinical profile of an antihypertensive angiotensin II antagonist. Cardiovasc Drug Rev 1995 ; 13 (3) : 230-50 11 - Flesch G, Muller P, Lloyd P. Absolute bioavailability and pharmacokinetics of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist, in man. Eu J Clin Pharmaco 1997 : 52 (2) : 115 -20 12 - Hall WD, Montoro R, Littlejohn T, Jain A, Felciano N, Zheng H. Efficacy and tolerability of valsartan in combination with hydrochlorothiazide in essential hypertension. Clin Drug Invest 1998 ; 16 (3) : 203-10.

Contre-indications
- Hypersensibilit lun des produits. - Insuffisance hpatique svre, cirrhose biliaire et cholestase. - Grossesse pendant les 2me et 3me trimestres de grossesse. - Allaitement.

Prcaution demploi
- Correction de lhypovolmie et la dpltion sode avant dinitier le traitement. - Ne pas administrer aux patients prsentant une stnose bilatrale de lartre rnale ou une stnose artrielle rnale sur rein unique par extension avec les IEC. - Surveiller la cratininmie et la kalimie chez linsuffisant rnal et le transplant. - viter lhyperkalimie avec un suivi du potassium srique ncessaire chez les insuffisants rnaux et cardiaques. - Prudence chez les patients souffrant de stnose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. - Cardiopathie ischmique et maladie crbrovasculaire.

Interactions mdicamenteuses
Cf monographie du losartan (sous rserve que les cintiques des deux mdicaments ne sont pas entirement superposables).

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13 - Hegner G, Faust G, Freutag F, Meilenbrock S, Sullivan J, Bodin F. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide. Eu J Clin Pharmacol 1997 ; 52 (3) :173-7. 14 - Holwerda NJ, Fogari R, Angeli P et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety compared with placebo and enalapril. J Hypertension 1996 ; 14 (9):1147-51. 15 - Mallion JM, Boutelant S, Chabaux P et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist blood pressure reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril. Blood Press Monit 1997 ; 2 (3-4) :179-84. 16 - Markham A, Goa KL. Valsartan: A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997 ; 54 (2) : 299 -311. 17 - Mller P, Cohen T, De Gasparo M, Sioufi A, RacinePoon, Howald H. Angiotensin II receptor blockade with single doses of valsartan in healthy, normotensive subjects. Eu J Clin Pharmacol 1994 ; 47 : 231- 45. 18 - Mller P, Flesch G, De Gasparo M, Gasparini M, Howald H. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of the angiotensin II antagonist valsartan at steady state in healthy, normotensive subjects. Eu J Clin Pharmaco 1997 : 52 (6) : 441- 9. 19 - Neutel J, Weber M, Pool J, Smith D, Fitzsimmons S, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, a new angiotensin II antagonist : Antihypertensive effects over 24 hours. Clin Therap 1997 ; 19 (3) : 447-58.

20 - Oparil S, Dyke S, Harris F et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension. Clin Therap 1996 ; 18 (5) : 797-810. 21 - Prico N, Spormann D, Peruzzi E, Bodin F, Sioufi A, Bertocchi F. Efficacy ant tolerability of Valsartan compared with Lisinopril in patients with hypertension and renal insufficiency. Clin Drug Invest 1997 ; 14 (4) : 252-9. 22 - Pool J, Oparil S, Hedner S, Glazer R, Oddou-Stock P, Hester A. Dose responsive antihypertensive efficacy of Valsartan, a new angiotensin II receptor blocker. Clin Therap 1998 ; 20 (6) : 1-9 23 - Prasad P, Mangat S, Choi L et al. Effect of renal function on the pharmacokinetics of valsartan. Clin Drug Invest 1997 ; 13 (4) : 207-14. 24 - Sioufi A, Marfil F, Jaouen A. The effects of age on the pharmacokinetics of valsartan. Biopharm Drug Dispos 1998 ; 19 : 237-44. 25 - Strodter D, Zeissig I, Heath R, Federlin K. Angiotensin II antagonist CGP48933 (Valsartan). Rsults of a double blind, placebo-controlled multicenter study. Nieren Hochdruckkr 1994 ; 23 (5) : 217-20. 26 - Thrmann P, Kenedi P, Schmidt A, Harder S, Rietbrock N. Influence of the angiotensin II antagonist Valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998 ; 98 : 2037-42. 27 - Documentation fournie par les laboratoires.

En bref Le valsartan, antagoniste des rcepteurs AT1 de langiotensine II, est directement actif sans mtabolisation et s'limine principalement dans les fces. Son efficacit sur la rduction des chiffres tensionnels dbute 40 mg, mais la posologie initiale recommande est de 80 mg par jour, en une prise par jour. L'addition d'hydrochlorothiazide permet d'augmenter la diminution de la pression artrielle. Les tudes cliniques comparant ce mdicament dune nouvelle classe ceux dautres classes de rfrence (antagoniste calcique, btabloquants, diurtique thiazidique et inhibiteur de l'enzyme de conversion) dans le traitement de l'hypertension artrielle essentielle non complique montrent une efficacit quivalente avec une tolrance suprieure. Mais, ces tudes n'ont pas donn de rsultats en terme de morbidit et de mortalit. D'autres tudes sont ncessaires afin de positionner cette substance dans l'arsenal thrapeutique de l'hypertension artrielle.

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CONCLUSION
Sur le plan de la tolrance
En bref Lefficacit dun traitement antihypertenseur ne saurait tre value que sur la baisse tensionnelle quil induit. Il doit surtout tre capable de prvenir le dveloppement des complications de lHTA voire, en ce qui concerne lhypertrophie ventriculaire gauche, en permettre la rgression si elle sest dj dveloppe. Cela doit se traduire par une rduction de de la morbi-mortalit cardio-vasculaire, toutes causes confondues. Lavis de la commission de transparence du 21/074/99 fait des sartans des mdicaments de premire intention dans le traitement de lhypertension artrielle. Leur impact sur lvolution de linsuffisance cardiaque et dans le post infarctus est ltude. Les tudes cliniques ralises versus placebo montrent une bonne tolrance commune tous les reprsentants de la classe, avec un profil deffets indsirables ne diffrant pas de celui du placebo. Les avantages potentiels des sartans par rapport aux inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont lis leur proprit de bloquer langiotensine II plus en aval dans la cascade enzymatique du systme rnine-angiotensine (SRA) et dviter les effets directement en rapport avec une accumulation des bradykinines, comme la toux.

Sur le plan pharmacocintique Sur le plan de lefficacit


Dans lhypertension artrielle essentielle, seule indication AMM, les antagonistes des rcepteurs de langiotensine II, ou sartans, sont aussi efficaces que dautres antihypertenseurs, tels les inhibiteurs de lenzyme de conversion, les btabloquants, les diurtiques et les inhibiteurs calciques. Dans les tudes contrles, randomises, menes en double-aveugle contre placebo ou substances actives, lquivalence defficacit porte sur la diminution des pressions artrielles diastoliques et systoliques. Les tudes montrent galement que leur association de faibles doses de diurtiques est souvent plus efficace quune augmentation de leur posologie. Par contre, les tudes actuelles ont port : - principalement sur lvolution des chiffres tensionnels, critre intermdiaire, - moins sur les complications de lHTA (crbrovasculaires, cardiaques, rnales ) - bien que chaque sartan ait t test sur le plan de la nphropathie (albuminurie, protinurie), de lpaisseur de la masse ventriculaire gauche, de lathrome (paisseur de la plaque) et de lAVC (animal, plus quelques tudes chez lhomme), ou sur des critres de morbi-mortalit. Leur valuation dans ces domaines doit se poursuivre. Les sartans nont pas de comportement pharmacocintique superposable. Certains sont directement actifs (valsartan, irbsartan). La dure de leur demi-vie dlimination est compatible avec une seule prise quotidienne, donne intressante pour une bonne observance de traitement.

Sur leur dveloppement clinique


Le bnfice du traitement antihypertenseur suppose non seulement la diminution de la pression artrielle mais aussi une rgression de lhypertrophie cardiovasculaire, si elle sest dj dveloppe, et de toutes les complications potentielles de lHTA, sans augmentation des autres causes de mortalit. Remarque : Les IEC seraient les antihypertenseurs ayant dmontr actuellement la plus grande efficacit dans la rgression de lhypertrophie ventriculaire gauche. Cela est de plus en plus discut. Des essais cliniques utilisant des sartans chez des patients hypertendus prsentant une insuffisance cardiaque, une hypertrophie de la masse ventriculaire gauche, une nphropathie glomrulaire avec protinurie primitive ou secondaire un diabte non insulino-dpendant ont donn des rsultats encourageants. Ces rsultats devront tre confirmer par dautres essais cliniques, qui devront galement dmontr les bnfices attendus en terme de morbi-mortalit, notamment dans lhypertrophie ventriculaire gauche, linsuffisance cardiaque et le post infarctus.

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valuation thrapeutique

Sartans

Des essais thrapeutiques contrls contre les autres mdicaments cardiovasculaires inhibiteurs du systme rnine angiotensine conus pour tudier la morbi - mortalit long terme sont justifis.

Les inhibiteurs de lenzyme de conversion, les antagonistes du calcium et les alpha bloquants de longue dure daction sont des alternatives de premire ligne pour les patients chez lesquels les diurtiques et les bta bloquants sont inefficaces, mal tolrs ou contre indiqus. Lavis de la commission de transparence du 21/07/99 fait des sartans des mdicaments de premire intention dans lhypertension artrielle. Ils sont notamment intressants chez des patients hypertendus ayant prsent une toux persistante sous IEC, pouvant mettre en cause la bonne observance du traitement IEC. * Insuffisance cardiaque Contrairement ce qui a t tabli pour les IEC, lamlioration de la survie des insuffisants cardiaques traits par les sartans nest pas encore dmontre. Leur impact dans le post infarctus fait lobjet dinvestigation. Les sartans ne possdent pas dAMM dans ces indications.

Place actuelle des sartans


* Hypertension artrielle Les recommandations actuelles du traitement de lhypertension artrielle mettent en avant lutilisation en premire intention des diurtiques et des bta bloquants qui sont les mieux valus, dans la rduction de la morbidit et la mortalit cardiovasculaire. Dautres facteurs telles que les pathologies associes, les interactions potentielles avec dautres mdicaments, doivent galement tre pris en compte dans le choix de lantihypertenseur. Abstract

ANGIOTENSIN II INHIBITORS Hypertensive patients - diastolic blood pressure more than 90 mmHg and systolic blood pressure more than 140 mmHg - have a significatively higher relative risk of cardiovascular morbidity and mortality. The hypertension can be mild (diastolic blood pressure betwen 90 and 104 mmHg), moderate (diastolic blood pressure between 105 and 114 mmHg) or severe (diastolic blood pressure higher than 115 mmHg). The congestive heart failure is defined as an inability for the heart to induce a normal systemic blood flow because of a systolic and / or a diastolic dysfunction. The two most frequent etiologies are coronary failure and hypertension. The renin angiotensin system is strongly involved in the cardiovascular homeostasy regulation. The angiotensinogen is a glycoprotein catabolised by the renin into angiotensin I which is converted into angiotensin II by the converting enzyme. The angiotensin II is the main agent in the activity and regulation of the renin angiotensin system. It has two tissue receptors : AT1 and AT2. The AT1 receptors activation by the angiotensin II is responsible of its physiological and potentially deleterious effects. Before beginning an antihypertensive treatment, the patient must adopt hygiene and dietetic princips and correct cardiovascular risk factors such as tabacco, dyslipidemia or diabetes mellitus. A drug treatment is begun, according to the blood pressure, the age, the associated risk factors and the cardiovasucular past history. A blood pressure < 90/140 mm Hg has been recommended by several experts. The angiotensin II inhibitors are a new antihypertensive pharmacological class. They are indicated in the treatment of essential hypertension. As the other anthypertensive drugs do, they induce a decrease in blood pressure without previous stimulation of the renin angiotensin systeme. The association to a low-dose diuretic potentiates the antihypertensive efficacy. They have a good tolerance. Their most frequent side effects are headaches, upper respiratory infections, bone and muscular pains. Unlike angiotensin converting enzyme inhibitors, the cough frequency is the same as the placebo. They are contra-indicated in cases of bilateral renal arteriol-stenosis, hyperkaliemia and pregnancy. In renal insufficiency and in old patient the posology has to be adapted according to the kaliemia and the blood creatinin level. In France, five angiotensin II inhibitors are commercialised : - alone : losartan (COZAAR), valsartan (TAREG, NISIS), irbesartan (APPROVEL), candesartan (KENZEN, ATACAND) telmisartan (MICARDIS, PRITOR), - associated with hydrochlorothiazide : + losartan (HYZAAR), + valsartan (COTAREG, NISISCO). The eprosartan has an agreement in the antihypertensive treatment but it is not yet commercialised in France. All these angiotensin II inhibitors are presently studied in cardiac insufficiency desease. Key words : angiotensin II inhibitor, candesartan, cardiac insufficiency desease, cardiomyopathy, eprosartan, essential hypertension, irbesartan, losartan, renin angiotensin system, telmisartan, valsartan.
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