47 Clase 17 Lanzaderas (Los mamferos sudamos, la transpiracin es de las plantas) Las lanzaderas segn Leningher (transportadores para el profe),

las necesitamos para transportar molculas, desde el citoplasma a la matriz mitocondrial (por eso les llaman lanzaderas, porque son transportadores que estn dentro de la clula). Las lanzaderas que estudiaremos son las que tiene que ver con el balance energtico. Cuanto ATP se producan entre la gluclisis, el ciclo de Krebs, la cadena transportadora de electrones y la sntesis de ATP? Se producan entre 36 y 40 molculas de energa dependen de las lanzaderas que se utilicen para los procesos. En la gliclisis (de glucosa a piruvato): se produce poder reductor, NADH, los que no pueden pasar libremente desde el citoplasma de la clula a la matriz mitocondrial, porque se encuentra con la membrana interna de la mitocondria, que es prcticamente impermeable, por lo tanto necesito un sistema para ingresarlo y que la mitocondria pueda generar ATP, para eso utilizaremos las lanzaderas. Acoplaremos esta produccin de NADH que esta reducido, se va a oxidar por ejemplo: la dihidroxicetona fosfato a glicerol3-fosfato. Al entregar el poder reductor a la dihidroxicetona fosfato esta se va a reducir, y el NADH se va a oxidar. Este compuesto entrega electrones al lanzadera transportador, lo cual va a permitir que se reduzca una molcula de FAD a FADH2, entra en la matriz mitocondrial, puede ir a la cadena transportadora de electrones y podra generar 2 ATP. Porque existen las lanzaderas? Porque existen barreras fsicas, que impiden el paso del poder reductor de una localizacin subcelular a otra. Entonces vamos a transformar la glucosa en gliceraldehido-3-fosfato, y el paso en que vamos a fosforilar el gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato, vamos reducir el NAD a NADH, este NADH que queda acumulado en el citoplasma, para que se mantenga este proceso de gliclisis. Que pasa cuando existe oxigeno? (porque sin oxigeno el piruvato pasa lactato o etanol para regenerar los NADH) Cuando ah oxigeno la cadena transportadora de electrones esta funcionando, por lo tanto este NAH+ tiene que regenerarse, y lo hace entregando los electrones y protones a intermediarios que lo internalizan dentro de la mitocondria, entonces ah se puede seguir el circuito de la gliclisis. Recuerden que la gliclisis funciona si hay disponible NAD+ (es autosuficiente de energa, produce neto 2 molculas de ATP), y como lo hace: en ausencia de oxigeno, oxidar nuevamente mediante la fermentacin lctica o alcohlica da lo mismo; y en presencia de oxigeno pasamos u oxidamos el NAD a NAD+ utilizamos esa lanzadera, entregando el poder reductor a la cadena transportadora de electrones en la matriz mitocondrial. Una manera de hacerlo es la lanzadera glicerol-3-fosfato, donde el rendimiento neto es 1 NAD+, y 2 ATP. Esta lanzadera esta acoplada a la cadena transportadora de electrones directamente, en la gliclisis vamos a producir NADH, ste lo vamos a re-oxidar utilizando la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa que est a nivel citoslico, y vamos a obtener glicerol 3 fosfato. Luego este glicerol-3-fosfato va a poder penetrar al interior de la mitocondria, y en el espacio periplasmico va a poder oxidarse, desde glicerol 3 fosfato a dihidroxicetona fosfato. Al hacer este proceso va a entregar electrones al FAD que esta a nivel de la periplasma, es decir, del espacio intermembrana, por la cara P, al estar con la cara P va a poder entregar electrones al FADH, el FADH va a entregar electrones a la ubiquinina. Si yo le entrego electrones a la

48 ubiquinina, va a quedar con estado reducido, porque si tengo mucho H esta reducido, si tengo mucho oxigeno esta oxidado. Pregunta: cuando pasa el NADH al NAD por el glicerol 3 fosfato deshidrogenasa...? Esto se va a oxidar, por lo tanto el FADH se va a reducir Pero no se supone que en la gluclisis, tengo que pasar de GAP a dihidroxicetona fosfato? No, porque esto no ocurre en la gliclisis, ocurre en el espacio entre membranas. Esto es un sistema recircularizado, el glicerol 3-fosfato puede pasar la membrana externa, llegar al espacio intermembrana, ah oxidarse, y la dihidroxicetona fosfato puede salir al citoplasma, y reducirse nuevamente para mantener el flujo de electrones desde le citosol hasta la matriz mitocondrial. Entonces el NADH de la gliclisis se oxidaba a NAD+, esto hacia que se redujera la dihidroxicetona fosfato a glicerol-3-fosfato, en el citosol o citoplasma de la clula. El glicerol-3-fosfato pasa la 1era membrana, llega al espacio periplasmico y ah se va a encontrar con una enzima mitocondrial, que va a oxidar desde glicerol-3-fosfato a dihidroxicetona fosfato. Al oxidar vamos reducir el FAD, y ste va entregar electrones a la ubiquinina, va a quedar una ubiquinina reducida, y esto va a entregar electrones al complejo 3, el complejo 3 se va a reducir, y esto va a permitir la apertura del canal de protones, le da la pasa a los protones desde la matriz mitocondrial hasta el espacio intermembrana Acurdense que la mitocondria tiene 2 membranas: tenemos el citoplasma, la membrana de la clula, y tenemos la membrana interna mitocondrial (esta la enzima gliceraldehido deshidrogenasa mitocondria), y la membrana externa mitocondrial (donde esta el glicerol-3-fosfato deshidrogenasa). Entonces el glicerol-3fosfato va a pasar y se va a transformar en dihidroxicetona fosfato para que salga. Estos compuestos pequeos pueden atravesar esta membrana externa que no es tan selectiva, tampoco dejan pasar a cualquiera, pero en este caso el glicerol-3-fosfato puede atravesarla, pero no as a la membrana interna, es ah donde le entrega a la protena, a la lanzadera GAP deshidrogenasa mitocondrial, este poder reductor que va a reducir a la ubiquinina, y la ubiquinina va a abrir un canal de protones, por lo tanto los protones de la matriz van a pasar al espacio intermembrana. Pregunta X, respuesta: que ocurre en el citoplasma? el NADH se va a utilizar para reducir la dihidroxicetona fosfato, que hay en el citoplasma (olvida gliclisis), para reducirla a glicerol-3-fosfato. ste pasa la membrana mitocondrial externa, llega a donde est la deshidrogenasa mitocondrial, y le entrega electrones oxidndose. Y el DH vuelve a salir desde el espacio intermembrana al citosol de la clula. Entonces t tienes 2 transportadores, uno que da el poder reductor y otro que se vuelve para mantener el ciclo. Esta es la primera opcin: la lanzadera glicerol-3fosfato Otra es la lanzadera Malato-Aspartato: (Es un poco mas complicada) Tenemos nuevamente la gluclisis, Se produjo poder reductor y tenemos que volver a sealar el NAD+, para mantener el tiraje de la gliclisis. Entonces vamos a transformar este poder reductor NADH a poder reductor NADH en la matriz mitocondrial. Vamos a transformar NADH en NADH, tendramos que producir 3 ATP, no perdemos. Pero el proceso es ms complicado, debemos pasar por 2 intermediarios. Vamos a reducir el OAA (Oxalacetato) en Malato, el NADH se va a oxidar, por lo tanto el OAA se va reducir a Malato. El malato puede perfectamente

49 pasar la 1era y 2da membrana mitocondrial, y adentro se va a transformar en OAA, el OAA a Aspartato, y el aspartato va a poder salir y va a ser transformado nuevamente en OAA para mantener el sistema. Proceso: Aqu est el NADH que produjimos en la gliclisis y ste es el que se va a oxidar. Si se oxida el NADH, hay algo que se tiene que reducir y eso es el oxalacetato, que tiene ac una cetona. El OAA se reduce a malato. El malato puede pasar la membrana gracias a una lanzadera que se llama malato alfacetoglutarato, entonces, el malato va a pasar desde el citoplasma hasta la matriz mitocondrial. Ahora, este sistema no es gratis. Como va a entrar malato, va a salir alfa-cetoglutarato, ya que debe haber un co-transporte para mantener el balance energtico (el alfa-cetoglutarato es un intermediario del ciclo de krebs). Una vez que entra el malato, lo vamos a transformar en OAA, o sea, lo vamos a pasar de un alcohol a una cetona, por lo tanto lo vamos a oxidar si se oxida algo, otra cosa se tiene que reducir y ese algo es el NADH, que va a ser el que vamos a llevar a la cadena transportadora de electrones para fabricar 3 molculas de ATP. Luego, El OAA lo vamos a transformar en aspartato en un proceso que se denomina Aspartato amino transferasa, es decir, vamos a tomar un amino que est en un glutamato y se lo vamos a colocar al oxalacetato para que se transforme en aspartato. El OAA se transforma en aspartato ya que el OAA no puede salir como tal, sino que lo unico que puede salir son aminocidos como estos que estn ac que se desplazan por la membrana gracias a un transportador llamado glutamato-aspartato. El aspartato en el citosol es transformado nuevamente a oxalacetato gracias a una amino transferasa que toma el amino del aspartato, convirtindolo nuevamente en oxalacetato y se lo pone a un alfa-cetoglutarato que haba salido antes en el co-transporte con el malato. Entonces, el alfa-cetoglutarato se convierte en glutamato, que puede ir a la sangre, etc. etc Finalmente qued un oxalacetato para mantener el ciclo de transporte del poder reductor del citosol a la matriz mitocondrial. Lo que me

interesa de ac es que el aspartato y el oxalacetato son intermediarios que luego los vamos a ver en otros procesos.

50 Qu pasa cuando consumimos mucha carne Nosotros estamos constituidos por C, H, O y N. El C y el O lo liberamos como CO2, el O y el H lo liberamos como agua a travs del sudor o de la orina Y el nitrgeno?... Nosotros eliminamos el nitrgeno en exceso a travs de la orina con forma de urea. Por cada molcula de urea yo elimino 2 nitrgenos, por lo tanto me hago parte de la eliminacin de 2 aminocidos, ya que nuestra manera de fijar nitrgeno es a travs de ellos, por eso consumimos carne. Entonces, el nitrgeno de los a de las protenas de la carne nosotros lo utilizamos para sintetizar nuestros propios a a travs de enzimas que se llaman amino transferasas, que toman los aminos de los a de la dieta y se lo pegan a otros compuestos para sintetizar los nuestros. El problema es que como nada se crea ni se destruye, sino que slo se transforma, si yo consumo mucho nitrgeno a travs de la ingesta excesiva de carne, debemos excretarlo tomando en cuenta que todos los sistemas son finitos, cuando stos andan mal, se pueden producir patologas como la acumulacin de cido rico en las articulaciones, enfermedad que se conoce como Gota. Cuando aumenta la urea, se transforma en cido rico y nosotros no eliminamos nitrgeno de esta forma, entonces lo empezamos a acumular principalmente en nervios y articulaciones. Entonces, es muy importante para el transporte de nitrgeno los a que pueden salir de la matriz mitocondrial y llegar al citosol y al plasma, porque el aspartato, la glicina y los intermediarios que se ven en estos ciclos nos permiten transportar nitrgeno que viene, por ejemplo, de los msculos hacia el hgado y desde el hgado a la excrecin renal y desde sta a la orina. El sistema de transporte de protones, que se denomina fuerza protn motriz, no solo se utiliza para la sntesis de ATP. Los sistemas de generacin de protones proceden de procesos ancestrales en los cuales se reclutaron maquinarias que eran efectivamente funcionales. Es as como la clula pre eucaritica hizo un outsourcing de tecnologa para adquirir todo los aparatos de produccin de energa de una clula bacteriana aerbica. Gracias a esto se gener una clula ms compleja que tiene varias unidades productoras de energa. Posteriormente, las clulas se valieron de otro sistema que son las cianobacterias o bacterias fotosintticas, transformndolas posteriormente en organelos dependientes del ncleo que se denominan cloroplastos despus de varios procesos evolutivos estas clulas con ambos mecanismos fueron las eucariticas vegetales y las anteriores, sin cloroplastos, las animales. Esta es la teora endosimbionte. Ahora, la cadena transportadora de electrones tambin viene de un sistema antiguo que es bastante ms simple que la que existe actualmente en los sistemas eucariontes, en donde, eventualmente, en usar ubiquinina usaban otro sistema de menaquinona que es una alternativa. Los sistemas de flujos de protones que se utilizan para la sntesis de tambin tienen otras funciones. Por ejemplo, en las bacterias sirven mover un flagelo. Los flagelos son rganos de locomocin muy importantes en muchas bacterias, por ejemplo, en la escherichia coli, tanto deben tener un sistema rentable para moverse y ese sistema rentable del punto de vista energtico va a consistir en un sistema que acumular protones en el espacio intermembrana y esa acumulacin de protones va a hacer girar algo y ese algo es un flagelo que va a

vez de

ATP, para por lo va a

51 permitir que las bacterias se muevan a favor de una sustancia o en contra de sta. Las bacterias generan 2 movimientos, uno que es a favor de los punteros del reloj, que es un movimiento de acercamiento y el movimiento opuesto que es en contra de los punteros de un reloj, es un movimiento de retroceso. Hay unas protenas que se llaman mot y fli, que son las que dan el movimiento al flagelo dependiendo de un sistema de fosforilacin o segundos mensajeros asociado con un sistema sensor que tiene la bacteria. Ahora vamos a hablar de la va de las pentosas. La va de las pentosas es un sistema que va a permitir 2 cosas: la primera, es la produccin de NADPH. Para qu sirve e NADPH?... el NADPH es un poder reductor importantsimo para sntesis de cidos grasos. Ahora para qu necesito sintetizar cidos grasos?... acurdense que todo lo que ustedes consumen se transforma en acetil CoA y en base al acetil CoA yo sintetizo mis cidos grasos, es el cuerpo el que discrimina si reservo energa o consumo energa, si tengo que reservar energa la almaceno en cidos grasos y esos cidos grasos se almacenan en paquetes reaccionarios que son os triglicridos y esos se guardan en un banco de adipositos. Bueno para eso necesitamos NADPH, para sntesis de cidos grasos.

la

la

Para la otra cosa que nos sirve la va de las pentosas es para producir ribosa-5-fosfato que nos permite fabricar el esqueleto azucarado de los cidos ribonucleicos y de los cidos desoxi ribonucleicos. Si yo necesito sintetizar ATP, necesito ribosa-5fosfato, si quiero replicar mi DNA, necesito ribosa-5-fosfato. Entonces, la va de las pentosas se basa en la transformacin de la glucosa-6-fosfato en ribosa-5-fosfato. Los mamferos tenemos una va, porque es una sola direccin. Entonces, vamos a transformar la glucosa-6-fosfato en 6fosfogluconolactona esto significa que el alcohol que est ac (carbono 1) lo vamos a transformar en una cetona, o sea estamos haciendo una oxidacin y si hacemos una oxidacin, alguien tiene que reducirse y ese alguien es un NADP, que se va a transformar en NADPH. La enzima que cataliza este paso es una deshidrogenasa que utiliza cofactor. Este es uno de los pasos ms importantes, porque esto (6-fosfogluconolactona) va a seguir una sntesis de ribosa y esto (NADPH) se va a utilizar para la sntesis de cidos grasos. Esta lactona que sintetizamos, se va a transformar ahora en gluconato (6-fosfogluconato) y qu va a ocurrir?... se va a abrir el anillo y esta cetona se va a transformar en un cido carboxlico. La enzima que cataliza esta accin es una lactonasa. Ahora, el grupo que est ac se va a perder y de una estructura de 6 carbonos, va a pasar a una estructura de 5 carbonos que nos va a servir para sintetizar la pentosa, entonces, vamos a pasar de una hexosa a una pentosa. La enzima que va a producir este proceso es una deshidrogenasa que va a provocar la salida de este grupo carboxilato que va a salir como CO2 y como es una deshidrogenasa, necesita un cofactor y un NADP para producir la oxidacin. El NADP se va a convertir en NADPH, porque adems en la posicin que est ac haba un alcohol que se transforma en cetona, por lo tanto se oxida y el NADP se reduce, entonces va a haber una hidrlisis o

52 descarboxilacin y una oxidacin de este residuo. Por lo tanto, vamos a pasar de gluconato a ribulosa-5fosfato pero estamos en ribulosa para transformarla a ribosa debe haber un acomodo de OH y de H y la enzima que hace este proceso es una isomerasa que se llama fosfopentosa isomerasa. Luego de este proceso, tenemos la ribosa-5-fosfato que se puede ciclar y formar el esqueleto de los nucletidos y nuclesidos. Hay enzimas que participan en este proceso y que no son reversibles, como es el caso de las deshidrogenasas, entonces, para poder volver de ribosa-5-fosfato a glucosa-6fosfato, tengo que utilizar una va externa que es un poco ms compleja que es la fase no oxidativa de la va de las pentosas. En el caso de algunos seres vivos, el proceso si es inverso, por eso hablamos de un ciclo de las pentosas, en el caso de nosotros los mamferos, esto no es as, por eso recurrimos a esta fase no oxidativa para regenerar la glucosa cuando sea necesario. Ahora, por qu es complejo porque para volver de ribosa a glucosa tengo que juntar una ribosa y una celulosa y transformarlas en 2 molculas. Ac voy a tener 5 y 5 carbonos, por lo tanto voy a tener 10 entonces se van a generar una sedoheptulosa de 7 y un gliceraldehdo-3-fosfato de 3 carbonos. 3 + 7 = 10 por lo tanto se mantiene el balance. Ahora, el gliceraldehdo-3-fosfato lo puedo transformaren un compuesto de 4 carbonos, quitndole uno a este que tena 7 por lo tanto este queda con 4 (eritrosa-4-fosfato) y este con 6 carbonos (fructosa-6-fosfato) balance de masa? 10 se mantiene y la fructosa-6-fosfato por reacciones que ustedes ya saben, se puede transformar en glucosa-6-fosfato. La eritrosa4fosfato es un poco mas complicado ac tenemos 4 carbonos y ac 5 (celulosa) cuantos son?, 9 y van a generar 2 compuestos, de 6 (fructosa-6-fosfato) y de 3 carbonos (gliceraldehdo-3-fosfato) 6 + 3 = 9 se sigue manteniendo el balance. Entonces, los 2 compuestos que se generaron pueden entrar al proceso de gliclisis y de gluconeognesis, dependiendo del propsito para el que los necesite. Ciclo del glioxilato. Este ciclo ocurre en 2 tipos de estructuras subcelulares que son los peroxisomas y unos que se denominan glioxisomas. Ya sea en cualquiera de las dos estructuras, utiliza una maquinaria para oxidar los cidos grasos a acetil CoA. Qu hacen los peroxisomas, utilizan poder reductor para tomar el cido graso y transformarlo, mediante una serie de reacciones, en acetil CoA. Para qu voy a usar el acetil CoA?... para la produccin de energa en el ciclo de krebs. Entonces, en el peroxisoma y los glioxisomas yo puedo oxidar los cidos grasos para producir esta transformacin. Qu significa oxidar un cido graso si esta cadena tiene 10 carbonos, yo voy a obtener 5 molculas de acetil CoA. La degradacin implica que yo voy hidrolizando de a 2 tomos de carbono. Por o tanto, ustedes podran calcular cunto ATP se produce por molcula de acetil CoA en el ciclo de krebs?, 12 ATP cuntas molculas entonces podra producir neto por un cido graso de 10

53 carbonos?, 12 x 5 = 60. Hagmosla ms fcil cuntas molculas de carbono tiene un glucosa?, 6 cunto acetil CoA produce un cido graso de 6 carbonos?, 3 3 x 12 = 36 es ms energtico o menos energtico?... tomen en cuenta algo que no he dicho por cada ruptura de enlace se genera un NADH y un FADH que, por lo tanto, son 5 ATP ms si hicimos 2 rupturas, 10 ATP qu es ms energtico?, el cido graso. Entonces, el ciclo del glioxilato involucra la comunicacin entre los glioxisomas, o sea, os cuerpos donde hay lpidos y las mitocondrias, por qu el cuerpo que tiene lpidos posee cidos grasos que son degradados por los glioxisomas, esta degradacin produca aceti CoA y ste iba a la mitocondria para producir energa en el ciclo de krebs. La etapa con peroxisomas va a ocurrir en clulas de mamferos y la con glioxisomas en clulas vegetales. Desde el punto de vista metablico de mamferos, no tiene gran importancia el ciclo del glioxilato, pero si lo tiene en las plantas y en las bacterias. Acurdense que los mamferos tienen la posibilidad de guardar distintas reservas de energa en tipos celulares que no estn presentas en las plantas, ya que ellas no tienen adipositos, por lo tanto no pueden almacenar triglicridos, que son la fuente ms importante para producir azcares para mantener los balances de la glicemia. Ciclo de Cori. Ahora, los cidos grasos y los aminocidos tambin pueden sintetizar acetil CoA y producir energa. Qu pasa cuando yo produzco energa bajo carencia de oxgeno en clulas musculares?... se produce cido lctico. Eso fue una gran interrogante para los doctores Cori, sobre qu pasaba con el cido lctico en el msculo. Nosotros no podemos almacenar el cido lctico en clulas musculares y si ste aumenta y nos dan calambres, significa que no es un proceso habitual en el msculo, por lo tanto, tiene que pasarle algo al cido lctico a nivel muscular. Los doctores Cori estudiaron el mecanismo fisiolgico del lactato que era producido a nivel muscular producto de la degradacin de la glucosa a nivel del msculo. lctico al Este Ellos encontraron que este cido o lactato era llevado desde el msculo hgado y en el hgado era convertido nuevamente el glucosa y sta era devuelta al msculo para ser utilizada. ciclo fue llamado el ciclo de Cori.

En este ciclo de Cori hay 2 procesos que juegan, uno que es la gliclisis que va a ocurrir en el msculo y otro proceso que se llama gluconeognesis que ocurre en el hgado. En el msculo vamos a pasar de glucosa a piruvato y de piruvato a lactato. El lactato que se acumula en el msculo sale al torrente sanguneo y por la circulacin va a llegar al hgado. En el hgado, el lactato va a ser transformado en piruvato y el piruvato en glucosa mediante el proceso de glucoceognesis y sta, dependiendo de los requerimientos, puede ser devuelta al msculo si se estn haciendo ejercicios o puede ser almacenada como glicgeno. ste es el ciclo de Cori.

54 Debemos tomar en cuenta que el paso producido en el hgado no es trivial, ya que para pasar de lactato a glucosa debo gastar 6 molculas de ATP y es exactamente esa la razn de porqu se produce en el hgado ya que es este rgano el que administra los recursos energticos, el hgado tiene bonanza de energa, le sobra entonces, cuando el msculo lo necesita, el hgado debe administrarle glucosa aunque sea a expensas de gastar ATP, porque lo que necesitamos es solucionar una situacin de emergencia que es el dficit de azcar.