Quimica Farmacutica e Medicinal

Frmacos que atuam no Sistema Nervoso Central

Introduo
Podem deprimir, modificar ou estimular suas funes Classificados em trs Grandes Classes:

1 Depressores Gerais(no seletivos): anestsicos gerais, hipnticos e sedativos; 2 Modificadores seletivos: anticonvulsivantes, hipnoanalgsicos, analgsicos antipirticos e antireumticos, antitussgenos, psicotrpicos e bloqueadores intraneuronais centrais (miorrelaxantes e antiparkinsonianos); 3 Estimulantes gerais (no-seletivos) do sistema nervoso central.

Conceitos

ANESTESIOLOGIA uma especialidade mdica que tem como objetivo proporcionar segurana e conforto aos pacientes a serem submetidos a procedimentos cirrgicos, diagnsticos e teraputicos sem percepo da dor e isentos dos efeitos reflexos indesejveis do trauma cirrgico. ANESTESIA GERAL um estado de depresso do nvel de conscincia durante o qual o paciente no despertado,

mesmo por estmulos dolorosos.A habilidade de manter a ventilao freqentemente comprometida, necessitando de assistncia respiratria para manuteno da permeabilidade da via area, e uso de ventilao com presso positiva devido depresso da ventilao espontnea por drogas e/ou relaxantes musculares.

ANALGESIA SEDAO

Consiste na diminuio ou supresso da sensao dolorosa, sem perda de conscincia.

um estado de depresso do nvel de conscincia induzida por drogas, em diferentes nveis de

intensidade. De acordo com doses administradas e respostas individuais do paciente, o resultado

variar desde a conscincia com leve tranqilidade at a inconscincia. classificada em 3 nveis:

Conceitos

ANSILISE (SEDAO MNIMA)= o estado de tranqilidade e calma induzido por drogas, durante a qual, o paciente responde normalmente aos comandos verbais. Embora as funes cognitivas e de coordenao possam estar comprometidas, a funo cardiovascular e SEDAO MODERADA ("SEDAO CONSCIENTE") = uma depresso da conscincia

ventilatria esto preservadas.

induzida por drogas, durante a qual o paciente desperta intencionalmente a um comando verbal e/ou um leve estmulo ttil. Nenhuma interveno necessria para manter a via area permevel e a ventilao espontnea est adequada. A funo cardiovascular est preservada. Os reflexos de retirada aos estmulos dolorosos no so vlidos como resposta esperada nesse nvel de sedao.

SEDAO PROFUNDA = uma depresso da conscincia induzida por drogas, durante a qual o paciente no acorda facilmente, porm responde aos estmulos dolorosos repetidos. A habilidade de manter a funo ventilatria espontnea pode estar comprometida. Paciente pode requerer assistncia para a manuteno da permeabilidade de vias areas e/ou suporte ventilatrio. A funo cardiovascular est freqentemente preservada.Os reflexos de retirada

O Processo de Anestesia e Sedao.

As etapas do Processo de anestesia e sedao, as quais devem ser rigorosamente realizadas e documentadas so: Avaliao pr-anestsica. Definio do planejamento Anestsico (Plano). Cincia e Consentimento Informado do paciente ou responsvel para o procedimento de anestesia e sedao. Anestesia ou Sedao Propriamente ditos incluindo: Checagem de equipamentos e acessrios. Avaliao imediatamente antes da induo. Monitorizao. Time out Aplicao da tcnica anestsica (geral, sedao bloqueios) Recuperao anestsica.

Anestsicos Gerais
Conceito: Frmacos que produzem analgesia, perda da conscincia, relaxamento muscular e reduo da atividade reflexa, deprimindo no seletiva e reversivelmente, o sistema nervoso central.

Efeitos adversos comuns

A anestesia geral pode causar algumas complicaes ao paciente... Movimentos musculares involuntrios, broncosespasmo, laringoespasmo, depresso respiratria, hipotenso, arritimias cardacas e hipotermia. Depois da anestesia geral: Nusea intensa e vmito (at 2 dias depois), fadiga e dor de cabea. Escoriaes na garganta, devido entubao, boca seca, dores musculares. Hipertermia maligna rara, mas pode ocorrer,. Sensibilizao do miocrdio s drogas beta-adrenrgicas. Especficos para os Anestsicos por inalao: parada circulatria, arritmias, depresso respiratria, dano heptico; Para os Anestsicos intravenosos: depresso ventilatria e apneia, alucinaes.

Histrico
Diversos mtodos eram utilizados antigamente: utilizao de narcticos de vrios tipos (pio e beladona) e mtodos fsicos. 1776, preparao do xido nitroso 1846, ter etlico

1847, utilizao do clorofrmio 1934 tricloroetileno 1951, halotano 1954 fluroxeno 1959, metoxiflurano,

Introduo Histrico

Barbitricos: 1924, amobarbital 1939, tiopental Droperidol e fentanila (opiides) 1964

Esterides: Alfaxalona e alfadolona 1959 e 1969 respectivamente.

Classificao: anestsicos por inalao e intravenosos

Anestsicos por inalao (volteis)

Divididos em teres (alilfurano, enflurano, ter etlico, ter vinlico, fluroxeno, enflurano metoxiflurano, roflurano, sevoflurano, desflurano tiometoxiflurano)

E hidrocarbonetos halogenados (cloreto de etila, clorofrmio, halopropano, norflurano,

teflurano, tricloroetileno).

Anestsicos por inalao

Ciclopropano Gs altamente inflamvel, incolor, com odor caracterstico e explosivo quando misturado com certas [ ]s de ar (3,0 a 8,5%) ou oxignio (2,5 a 50%). Sintetizado a partir do dibromopropano:

xido nitroso N2O

Gs hilariante, incolor, no inflamvel, com sabor doce. Causa anxia quando usado sozinho e administrado em misturas de diversas propores com oxignio. o menos txico dos anestsicos gasosos.

ter

Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com odor pungente. Na presena de oxignio so formados perxidos de ter explosivos, que so evitados pela adio de etanol, que induz a formao de acetaldedo:

Fluroxeno
Lquido incolor, inflamvel, com potncia semelhante do ter. Preparado pela interao do acetileno , na presena de HgO e BrF3, com trifluoretanol.

Metoxiflurano

Lquido incolor, no inflamvel, com ponto de ebulio elevado. Hepatotxico e nefrotxico. Obtido da reao de hibridao molecular do diclorodifluoretileno com metanol na presena de metxido de sdio sob presso.

Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente, no-inflamvel, com baixo ponto de ebulio (56,5 C) Tem propriedades semelhantes s do halotano.

Clorofrmio
Lquido incolor, sabor doce, hepatotxico. Sintetizado a partir do etanol pela reao de halofrmio. Na presena de Oxignio e luz, produz fosgnio, gs altamente corrosivo aos pulmes, pois, no interior do organismo reage com a umidade produzindo HCl.:

Tricloroetileno

Lquido incolor, no inflamvel, com odor semelhante ao do clorofrmio. Muito txico, por isso usado em pequenas cirurgias e como adjuvante do oxido nitroso em anestesia geral. Sintetizado a partir do acetileno.

Halotano

Lquido no-inflamvel, no-explosivo e no-irritante. Resultou de pesquisa que visava a descoberta de anestsicos noexplosivos. A presena de trs tomos de flor confere grande estabilidade molcula. Anestsico de escolha para pacientes asmticos, pois dilata os bronquolos. Preparado pelo tratamento tanto do 1-cloro-2,2,2-trifluoretano com bromo, quanto 1bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro:

Seus coeficientes de partio (P) a 37C so: Sangue/gs: 2,5 leo/ gua: 220

Isoflurano
Lquido lmpido, incolor, com odor fraco, no inflamvel, facilmente miscvel com lquidos orgnicos, inclusive gorduras e leos. Produz efeitos depressores acentuados sobre o sistema cardiovascular, podendo causar parada circulatria.

Coeficientes de partio 37C: gua/gs.................0.61 sangue/gs.................1.43 leo/gs.......................90.8

Sevoflurano
Lquido voltil para inalao, no inflamvel e no explosivo, administrado por vaporizao. A baixa solubilidade no sangue e na gua facilitam sua eleminao pelos Pulmes.

Coeficientes de Partio (P) Sangue/Gs gua/Gs Azeite de oliva/Gs crebro/Gs 0.63 - 0.69 0.36 47 54 1.15

Desflurano

um lquido no-inclamvel, administrado via vaporizador. Possui baixo coeficiente de partio sangue/gs, e tanto a distribuio como a eliminao aps a inalao realizam-se mais velozmente que o observado para outros anestsicos gerais (isoflurano, halotano)

Coeficientes de Partio a 37C: sangue/Gs 0.424 leo de oliva/Gs 18.7 crebro/Gs 0.54

Anestsicos intravenosos
So slidos no-explosivos. Produzem perda rpida de conscincia, mas anestesia e relaxamento muscular insuficientes. Os mais cumuns: barbitricos de ao ultra-rpida, cetamina e propofol. Estes so utilizados como anestsicos basais, indutores de inconscincia.

Cloridato de cetamina

P cristalino branco, de odor caracterstico, muito solvel em gua. pKa: 7,5 coef. De partio (P): 3,120 Formulado em pH levemente cido (3,5-5,5) em preparaes com conc. 1mg/mL contendo como diluentes (50-100 mg per mL)de Dextrose 5% ou NaCl (0.9%) qsp. Administrado IM ou IV No-barbitrico, induz estado catalptico. Pode ser usado como anestsico nico em pequenas cirurgias. Pode produzir estados delirantes, distrbios mentais e verdadeiras alucinaes. Pode ser usada como droga de abuso.

Tiopental sdico

P branco, branco amarelado, higroscpico de sabor amargo, solvel em gua e em etanol e estabilizado com carbonato de sdio anidro como tampo (60mg/g de tiopental sdico). Administrado em soluo contendo H20 estril, NaCl 0,9% ou dextrose 5% em [] de 20mg/mL. Seu pKa: 7,6, P: 580:1 o mais usados dos anestsicos barbiturados e derivado do pentobarbital. Seu perodo de latncia rpido: 30s e a durao de ao, ultracurta, de 10-30min. Pode ser usado tambm como anticonvulsivante.

Utilizada como sedativo e anestsico, a substncia, em alta dosagem, a primeira fase das execues por injeo letal nos Estados Unidos. Em doses menores, se torna o soro da verdade, que deixa as pessoas mais desinibidas e com mais chances de falar a verdade em um interrogatrio.

Metoexital
Largamente usado indutor e suporte para outros anestsicos menos Potentes ou analgsicos opiides; Usado a partir de 1 ms de idade Administrado em infuso IV a 1% em soluo contendo NaCl 0,9% e dextrose 5% em sol. Contendo 500mg da droga em 500mL de excipientes qsp. Pode causar soluos, tosse, aumento da secreo e laringoespasmo reflexo, depresso respiratria e sobrecarga no sistema cardiovascular. Seu efeito percebido em 30s e seu t1/2 vida 97 min. pKa: 7,0 coef. De partio (P): < tiopental (no encontrado)

Alfaxalona
Cristais prismticos incolores, quase insolveis em gua, mas facilmente solveis em clorofrmio e acetona Administrado em mistura de acetato de alfadolona (3:1), sol. NaCl e solvente polioxietilato de leo de rcino. Usado como indutor de anestesia ou anestsico nico em cirurgias curtas.

Acetato de alfadolona
P cristalino, branco, quase insolvel em gua, mas facilmente solvel em colofrmio e em acetona. Sua atividade anestsica menor que a da alfaxalona. Geralmente administrado em associao com alfaxalona.

Propofol
Propofol levemente solubilizvel em gua e apresenta-se sob a forma de emulso leo/gua. Seu pKa 11. Coeficiente de partio octanol/gua (P): 6761:1 em pH 6-9,5. Admnistrado a 1% em soluo contendo leo de soja (100mg/mL), Glicerol (22,5mg/mL), lecitina de ovo (12mg/mL), EDTA dissdico (0,005%) e NaOH para ajustar o pH. A preparao isotnica e tem pH entre 7-8,5. Hoje, um dos mais utilizados, inclusive em substituio aos anestsicos gasosos Efeitos adversos: deprime o sistema cardiovascular e causa hipotenso, causa supresso da respiraao e a induao da anestesia geralmente induz quadro de apneia, pode causar espasmos musculares, delirios, tonturas Seu efeito aparece em cerca de 15-30s e a administrao pode seguir o Seguinte protocolo: dose inicial de 2,5mg/Kg, seguida de doses de 1mg/Kg a Cada 6min seu tempo de vida de eliminao varia de 1,5 a 36hs

O anestsico que matou o Michael Jackson! Modo de preparo

Mecanismo de ao
Os frmacos em questo so depressores no-seletivos do SNC e suas atividades devem-se exclusivamente s suas propriedades fsico-qumcas. Existem vrias teorias que propem seus mecanismos de ao:

Teorias fsicas Teoria dos lipdeos Meyer (1890 e Overton 1901):

A ao anestsica est diretamente relacionada com o coeficiente de partio entre o azeite (leo de oliva) e gua. Usando o coeficiente de partio leo/gs as concentraes alveolares eram mnimas qdo a solubilidade em leo era maior. Esta teoria no explica os mecanismo de ao dos anestsicos gerais.

Teorias fsicas Teoria da permeabilidade

Propem que a ao anestsica geral resulta da alterao da permeabilidade celular do sistema nervoso central, causada pelos anestsicos

Teorias fsicas Teoria da tenso superficial ou da adsoro Traube, 1904

A potncia dos anestsicos gerais depende de sua capacidade de diminuir a tenso superficial. No pode ser aplicada a todos os anestsicos gerais. Embora no diminuam a tenso superficial, vrios hidrocarbonetos parafnicos tm ao anestsica. Em 1962, Clements e Wilson propuseram que a adsoro dos anestsicos pode modificar a constante dieltrica e permeabilidade reais e tambm alterar as relaes estruturais crticas em enzimas eu esto compreendidas na fosforilao oxidativa e no transporte de eltrons.

Teorias fsicas Teoria do tamanho molecular, Wulf e Featherstone ,1957

Foi proposto que os frmacos anestsicos deveriam possuir volumes moleculares (obtido por uma equao proposta por van der Waals) maiores que os da gua, oxignio e nitrognio.

Ao ocuparem o espao entre as camadas lipdicas das Clulas do SNC causariam alterao na estrutura celular e subsequente depresso de funo, acerretando anestesia.

Teorias fsicas Teoria dos Clatratos Pauling 1961

Prope que a fase importante do SNC no a lipdica, mas a aquosa. Considerando que determinados compostos como clorofrmio formam hidratos cristalinos, seria provvel a formao de cristais semelhantes no lquido enceflico, rico em gua. Estes alterariam a conduo de impulsos eltricos causando depresso do SNC

Teorias fsicas Teoria de Iceberg Miller 1961 Se assemelha teoria dos Claratos, mas sugere haver a formao no dos claratos, mas de microcristais (Icebergs) de tamanho menor, que circundariam as molculas dos anestsicos gerais.

Teorias bioqumicas Teoria da inibio da oxidao (Quastel, 1952)

Quastel verificou que os anestsicos gerais diminuem o consumo de oxignio por parte do Crebro (in vitro). Por ex. inibio da converso coenzima NADH a NAD+. Impedindo esta funo, os anestsicos deprimem a funo do ciclo de Krebs e tambm a fosforilao oxidativa. No entanto esses fenmenos podem ser apenas consequncia e no causa da anestesia.

Teorias bioqumicas Teoria da formao do ATP (Quastel 1965)

Quastel props que os anestsicos gerais interferem com a formao do ATP mitocondrial por um dos seguintes mecanismos: a supresso do transporte de ctions na membrana celular; b supresso da oxidao mitocondrial do NADH; c efeito nos processos a e b.

Teorias bioqumicas Teoria da supresso de movimento de ons

Essa teoria afirma que os anestsicos atuam na membrana celular talvez primariamente na bomba de sdio e assim impedem os movimentos de ons durante a atividade do tecido. Entretanto, a inibio do transporte pode ser a consequncia e no a causa, da ao dos anestsicos gerais.

Adjuntos anestesia
Objetivos: 1 reduo da ansiedade: Sedativos e hipnticos como: Barbitricos: amobarbital, pentobarbital, secobarbital; No-barbitricos: etinamato, glutetimida, hidrato de cloral; Neurolpticos: clorpromazina, prometazina, triflupromazina; Ansiolticos: midazolam, clordiazepxido, diazepam, hidroxizina, meprobamato.

Objetivos II controle da dor

Usados analgsicos potentes (geralmente opiides): fentanila, hidromorfona, morfina, oximorfona, alfaprodina.

III Inibio da salivao: Anticolinrgicos: atropina, escopolamina, hioscinamina; IV Preveno da nusea e vmito: Fenotiaznicos: clormpromazina, perfenazina, prometazina, propriomazina; No-fenotiazinicos: difenidramina, dimendrinato; Neurolpticos: droperidol.

Objetivos

V Reduo da quantidade de anestsicos gerais por sinergismo: sedativos + anestsicos basais.

VI Relaxamento do msculo esqueltico:

Agentes bloqueadores no-despolarizantes: curare, pancurnio, tubocurarina Agentes bloqueadores despolarizantes: decametnio, suxametnio.

Objetivos

VII produo de anestesia basal: usam-se barbitricos de ao curta e ultracurta ou tribromoetanol. Outras vezes pode-se usar: Agentes antiarrtmicos: procainamida, propranolol, quinidina; Agentes ganglioplgicos: trimetofano Vasodilatadores perifricos: nitroferricianeto sdico Bloqueadores -adrenrgicos : fentolamina Antagonistas dos narcticos: Naloxona, nalorfina. Em caso de superdose de anestsicos, seus efeitos so combatidos com o analptico doxapram

Outros adjuntos:
Amobarbital: sedativo e hipntico Droperidol: exerce efeito sedativo acentuado e antiemtico. Quase nenhuma potncia como anestsico. Usado em combinao com a fentanila.

Referncias
Korokolvas cap. Frmacos que atuam no SNC anestsicos gerais. http://www.rxlist.com Martindale 36 ed. Micromedex AHFS (American Society of HealthSystem Pharmacists) Drug Information 2009ed. USP Drug Information for the Health Care Professionals. Micromedex. 2003ed.