PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales

F. Navarro Expsito, B. Prieto Ros, M. Martn Angulo y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Madrid. Espaa.

Introduccin..........................................................................................................................................................
Los marcadores tumorales son sustancias producidas o inducidas por el propio tumor o por los tejidos de los rganos sobre los que este asienta, y suelen reflejar la actividad de la neoplasia. Aunque desempean un papel importante en el diagnstico, en general son poco especficos, ya que pueden aumentar en diferentes tumores y en procesos benignos, y son poco sensibles en los estadios iniciales de la enfermedad. Su principal aplicacin en la clnica radica fundamentalmente en el seguimiento de los pacientes, tanto para detectar una recidiva temprana, como para evaluar la efectividad del tratamiento instaurado. A continuacin, se describen los marcadores ms utilizados y los tumores en los que son ms tiles (tabla 1).

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TABLA 1

Indicacin principal de los marcadores tumorales ms frecuentes

Marcador CEA CA. 19.9 CA 125 CA 15.3 PSA AFP -HCG Neoplasia Cncer de colon, pulmn, mama, gstrico, medular de tiroides Cncer de pncreas, colon, gstrico, mucinosos de ovario Cncer de ovario, pulmn no microctico Cncer de mama Cncer de prstata Tumores germinales, hepatocarcinoma Tumores germinales, enfermedad trofoblstica, coriocarcinoma

ciacin a tejido de seno endodrmico o carcinoma embrionario. La elevacin de este marcador excluye siempre el diagnstico de tumor germinal seminoma puro, salvo que exista componente mixto. Tambin podemos encontrar valores elevados de AFP en situaciones no tumorales como el embarazo, enfermedades hepticas (hepatitis, cirrosis, abscesos, etc.), as como en otras neoplasias como las metstasis hepticas, adenocarcinoma de pulmn, estmago, pncreas, rin e hgado.

AFP: -fetoprotena; -HCG: hormona gonadotropina corinica humana; CEA: antgeno carcinoembrionario; PSA: antgeno prosttico especfico.

Gonadotropina corinica humana

La HCG es una glucoprotena compuesta por dos subunidades, y , que se produce en condiciones normales en el sincitotrofoblasto de la placenta durante el embarazo. La especificidad de la -HCG como marcador srico es muy elevada, aunque existen falsos positivos en ulcus gastroduodenal, consumo de marihuana, cirrosis heptica y enfermedades inflamatorias del intestino. Se encuentra elevada en la enfermedad trofoblstica, en el coriocarcinoma (100% de los casos) y en el resto de los tumores germinales (seminomas puros en un 10-25% de los casos y en los no seminomatosos en un 80%).

Tumores germinales
En los tumores germinales destacan tres marcadores sricos: la -fetoprotena (AFP), la fraccin de la hormona gonadotropina corinica humana (-HCG) y la lactato deshidrogenasa (LDH). Estos marcadores se utilizan en el diagnstico, estadificacin, valoracin y en el seguimiento de esta patologa.

-fetoprotena
La AFP es una glucoprotena oncofetal que en condiciones normales se sintetiza en el saco vitelino, hgado fetal y lquido amnitico. Se encuentra elevada en el 80% de los tumores germinales no seminomatosos y se relaciona con la diferen1854 Medicine. 2009;10(27):1854-8

Lactato deshidrogenasa
La LDH es una enzima que se expresa en el msculo cardiaco, esqueltico y en otros rganos. Es muy inespecfica, ya

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que se encuentra elevada en muchos procesos benignos y neoplasias. A diferencia de los dos marcadores previos no tiene valor diagnstico, pero s pronstico, especialmente en los tumores germinales no seminomatosos.

Seguimiento
Se recomienda la determinacin de AFP y -HCG en los pacientes en los que se sospecha un tumor germinal. As, en un paciente joven con una lesin gonadal o extragonadal, asociada con elevacin de estos marcadores, permite hacer un diagnstico de tumor germinal, y a su vez, posibilita diferenciar entre tumores germinales seminoma y no seminomatosos. La estadificacin de los tumores germinales ha incorporado al sistema TNM los marcadores tumorales, con lo que se reducen los errores de estadificacin. Tambin aportan informacin pronstica, ya que se relacionan con el volumen tumoral y la composicin histolgica del tumor, lo que repercute en la eleccin del tratamiento ms correcto. En los pacientes con elevacin de los marcadores sricos al inicio de la enfermedad es imprescindible su monitorizacin durante el tratamiento para valorar la respuesta al mismo. As, un descenso de los marcadores es un ndice de reduccin tumoral y una elevacin, generalmente, de progresin de la enfermedad. Una vez que con el tratamiento se ha conseguido su normalizacin, AFP y -HCG son muy tiles para la valoracin de masas residuales, as como para el seguimiento y deteccin de una recurrencia. En los tumores germinales no seminomatosos con masa residual asociada con marcadores normales no excluye la presencia de tumor activo, y est indicada la realizacin de ciruga diagnstica y teraputica de rescate. En muchos casos se objetiva una elevacin de los marcadores sricos antes de que pueda detectarse por tcnicas de imagen. Por tanto, se debe iniciar tratamiento cuando existan dos o ms determinaciones semanales seguidas con elevacin. Las determinaciones de AFP y -HCG deben realizarse cada 15 das durante el primer mes, cada mes durante el primer ao, cada dos a tres meses durante los tres primeros aos, semestrales hasta completar los 5 aos y posteriormente anualmente hasta los 10 aos de seguimiento.

cin del antgeno prosttico especfico (PSA) al nivel basal depende de la naturaleza y la duracin de la situacin. As, despus de una prostatitis aguda resuelta o una biopsia prosttica los niveles de PSA se normalizan entre las 6 y 8 semanas. La utilizacin rutinaria del PSA como mtodo de diagnstico precoz permite diagnosticar el cncer de prstata en estadios ms precoces. Se recomienda como despistaje realizar PSA y tacto rectal anual en varones a partir de los 50 aos. El problema del PSA es su baja especificidad en el rango intermedio (entre 4 y 10 ng/ml), donde se solapan pacientes con hipertrofia de prstata y cnceres clnicamente localizados. En estos casos, para evitar la realizacin de biopsias innecesarias, se determina el PSA libre (cuando el porcentaje de PSA libre es inferior al 25% debera realizarse biopsia). En la enfermedad localizada el PSA es muy til en el seguimiento despus de un tratamiento. En los pacientes tratados con radioterapia o ciruga incrementos del PSA tras el tratamiento tienen elevado riesgo de presentar enfermedad, y si adems esta elevacin se produce dentro del primer ao de finalizar el tratamiento tienen mayor probabilidad de desarrollar metstasis a distancia de forma temprana. Tras la prostatectoma radical se considera fracaso bioqumico un valor de PSA distinto de cero. En la enfermedad metastsica, en los pacientes con tratamiento hormonal, el grado y la tasa de disminucin srica del PSA tiene un valor predictivo de la evolucin. As se ha demostrado que una normalizacin del PSA en los 6 primeros meses de tratamiento se correlaciona con una supervivencia ms larga. En los pacientes hormonorrefractarios se considera como respuesta al tratamiento una disminucin 50% del PSA, y debe confirmarse sta en una segunda determinacin al menos 4 semanas y sin la presencia de signos clnicos o radiolgicos de progresin.

Carcinoma colorrectal
Antgeno carcinoembrionario
Es el primer marcador srico identificado para el cncer colorrectal (CCR). El antgeno carcinoembrionario (CEA) es una glucoprotena oncofetal que se expresa en las clulas normales de la mucosa y se sobreexpresa en los adenocarcinomas, especialmente en el de colon. Se consideran valores normales por debajo de 2,5 ng/ml en no fumadores y menos de 5 ng/ml en fumadores. Se encuentra elevado, adems de en el CCR (en ms del 90%), en un gran nmero de neoplasias como los tumores de mama, pulmn, pncreas, vejiga, medular de tiroides, cabeza y cuello, hgado, melanoma y linfoma y en patologas no malignas (patologas hepticas y renales). Por otro lado, hay factores que afectan los niveles de CEA. As, los tumores poco diferenciados producen menos cantidad de CEA. Los pacientes con tumores aneuploides, en los localizados en el lado izquierdo, y con obstruccin intestinal suelen tener niveles ms elevados de CEA.
Medicine. 2009;10(27):1854-8 1855

Cncer de prstata
Antgeno prosttico especfico
Es el marcador tumoral ms ampliamente utilizado en el cncer de prstata (fig. 1). Se trata de una glucoprotena que se sintetiza en el epitelio de la glndula prosttica y de las glndulas periuretrales. Puede elevarse tras la realizacin de manipulaciones prostticas, cistoscopia, cateterismo uretral, biopsia prosttica o en patologas prostticas benignas como prostatitis, retencin urinaria o hipertrofia prosttica. El tiempo necesario para el retorno de la concentra-

enfermedades oncolgicas (IV)

Diagnstico precoz del CP

Varn > 50 aos Tacto rectal y PSA

Normal

Sospechoso

PSA < 2,5

PSA 2,6-4

PSA 4-10

PSA > 10

Biopsia

Revisin anual

PSA 2 veces al ao

Determinar PSA libre

Biopsia

> 25%

< 25%

Control semestral

Biopsia

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Fig. 1.

Utilizacin del antgeno prosttico especfico en el diagnstico de cncer de prstata.

CP: cncer de prstata; PSA: antgeno prosttico especfico.

Seguimiento
Los niveles preoperatorios de CEA deben normalizarse en 4-6 semanas tras la ciruga; si esto no ocurre, generalmente se asocia con una recurrencia precoz. En la enfermedad localmente avanzada (estadio II y III) se recomienda realizar, tras la ciruga, determinaciones de CEA nicamente en aquellos pacientes que puedan beneficiarse de una posible reseccin precoz as detectada. El CEA se debe determinar cada dos o tres meses durante al menos dos aos. Ante un CEA elevado debe realizarse una segunda determinacin (fig. 2). Si se confirma la elevacin, en primer lugar hay que evaluar la funcin heptica y renal, ya que la alteracin de estos rganos puede producir elevacin de CEA. Si estas son normales debe realizarse un estudio de reevaluacin para descartar recurrencia. En la enfermedad metastsica la elevacin de CEA en dos determinaciones sucesivas por encima del valor basal sera suficiente para establecer progresin de la enfermedad, incluso sin la determinacin de pruebas radiolgicas. No se recomienda el uso rutinario nicamente de CEA srico para monitorizar la respuesta al tratamiento, ya que la quimioterapia puede elevar los niveles de CEA, sobre todo al comienzo del tratamiento, sin que signifique progresin. Por otro lado, no se recomienda la determinacin srica de CEA como prueba de despistaje para el CCR.
1856 Medicine. 2009;10(27):1854-8

Cncer de pncreas
CA 19.9
Es una molcula de adhesin que se eleva en tumores de origen pancretico y biliar, aunque tambin se puede encontrar elevada en tumores de colon, esfago e hgado, as como en otras patologas como pancreatitis, cirrosis y bi liares. En un paciente con sntomas sugestivos de cncer de pncreas la elevacin del marcador orienta hacia el diagnstico, pero no excluye la realizacin de una puncin aspiracin con aguja fina o biopsia de la lesin sospechosa. Tiene poco valor en el diagnstico precoz, pero se considera un factor adverso, ya que parece que sus niveles sricos aumentan a medida que empeora el estadio de la enfermedad, y por tanto peor es el pronstico.

Cncer de mama
En el cncer de mama los marcadores sricos ms utilizados son el CEA y el CA 15.3.

Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales

Cncer de colon resecado Estadio II/III

Posibilidad de reseccin de la recada?

No

CEA cada 2-3 meses durante 2 aos

CEA normal

CEA elevado

Continuar seguimiento

Realizar segunda determinacin

Normal

Elevado

Valoracin de funcin renal y heptica

Alterada

Normal

Descartar recidiva -Radiografa de trax, eco abdominal -Colonoscopia -TAC toracoabdominal y plvica

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Fig. 2.

Utilizacin del antgeno carcinoembrionario en el seguimiento del cncer de colon localmente avanzado.

CEA: antgeno carcinoembrionario; TAC: tomografa axial computarizada.

CA 15.3
No suele elevarse en los estadios iniciales de la enfermedad, por lo que no se recomienda utilizarlo en el despistaje, diagnstico ni estadiaje del cncer de mama. Respecto del papel del CA 15.3 en el seguimiento tras el tratamiento inicial del cncer de mama para detectar una recidiva no est recomendado utilizarlo, aunque varios estudios han demostrado que niveles elevados de este marcador pueden predecir una recidiva de 5 a 6 meses antes de la aparicin de sntomas o del diagnstico radiolgico. Sin embargo, el detectar y tratar metstasis ocultas o asintomticas utilizando nicamente el CA 15.3 no se traduce en un aumento

de la supervivencia global ni del intervalo libre de enfermedad. En la enfermedad metastsica el CA 15.3 es til en la monitorizacin de la respuesta al tratamiento sistmico, lo que puede ser importante a la hora de mantener o cambiar el tratamiento. En general, la monitorizacin de la respuesta al tratamiento en este tipo de pacientes debe realizarse con el marcador junto con las pruebas diagnsticas necesarias, no nicamente con el CA 15.3, salvo en los casos en los que la enfermedad no sea medible. Hay que tener precaucin en la interpretacin de la elevacin del marcador durante las primeras 4 a 6 semanas del inicio del tratamiento, porque pueden producirse elevaciones paradjicas, lo que implica una buena respuesta.
Medicine. 2009;10(27):1854-8 1857

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Cncer de ovario
CA 125
El CA 125 es el marcador tumoral ms importante en los tumores epiteliales de ovario, sobre todo en los no mucinosos. Es una glucoprotena de membrana que se localiza en el adulto en las estructuras derivadas del epitelio celmico (clulas mesoteliales) y epitelio mulleriano. El intervalo de referencia normal es de 0 a 35 UI/ml. Se encuentra elevado en el 90% de los cnceres de ovario en estadio avanzado y en el 50% de los estadios iniciales, especialmente de tipo seroso. Los niveles sricos de CA 125 al diagnstico se correlacionan con el riesgo de malignidad, estadio de la enfermedad y tipo histolgico. Tambin podemos encontrar CA 125 elevado, aunque con menos frecuencia, en otras situaciones como en la menstruacin, en el primer mes del embarazo y en el posparto, en procesos ginecolgicos benignos, hepatopatas, pancreatitis, insuficiencia renal, derrame pericrdico o pleural, sarcoidosis, tuberculosis, colagenosis, procesos quirrgicos que provocan alteracin del peritoneo y en otras neoplasias, como cncer de mama, endometrio, vejiga, pulmn, pncreas, hgado, melanoma y linfomas.

y con intervalos de 2-3 meses en el seguimiento. Se define como respuesta al tratamiento una reduccin igual o mayor al 50% del valor basal, y debe confirmarse y mantenerse al menos 28 das. Aunque no es suficiente modificar el manejo de estas pacientes, parece que la velocidad de descenso en los primeros ciclos de quimioterapia nos puede dar una idea sobre el pronstico de la enfermedad. Tras el tratamiento el CA 125 es claramente un predictor de recada. As, una elevacin del CA 125 en una paciente previamente tratada y con aparente respuesta completa se relaciona en un 90% de los casos con una recidiva clnica. Esta elevacin puede, incluso, preceder en 3 4 meses una deteccin clnica. Sin embargo, no hay datos que demuestren que en pacientes con cncer de ovario iniciar el tratamiento quimioterpico inmediatamente por elevacin de CA 125, como nico signo de recidiva, aumente la supervivencia o la calidad de vida con respecto a esperar a iniciar el tratamiento tras confirmar la recidiva por otros mtodos.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
2000 Update of Recommendations for the use of tumors mark ers in breast cancer and colorectal cancer: Clinical Practice Guide lines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001;19(6):1865-78. Haris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007. Update of recom mendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5287-312. Marcadores tumorales en Oncologa. En: Daz Rubio E, director; Jimnez Lacave A, editor. Monografas de Oncologa mdica. Ma drid: You and Us, S.A.; 2007. Marcadores tumorales: desarrollo y utilidad en Oncologa Cl nica. En: Sem Oncol. 2003;II(5) edic. espaol.

Seguimiento
No se recomienda realizar la determinacin de CA 125 como mtodo de despistaje en mujeres asintomticas, ya que puede estar elevado en otras situaciones o patologas. Sin embargo, en mujeres postmenopusicas, los valores prequirrgicos de CA 125 pueden ayudar en el diagnstico de masas plvicas benignas y malignas. Es de gran utilidad para valorar la respuesta al tratamiento y en el seguimiento de la enfermedad. Los niveles de CA 125 descienden aproximadamente a las tres semanas de la ciruga. Se recomienda realizar una determinacin basal dos semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento quimioterpico cada 2-4 semanas

1858 Medicine. 2009;10(27):1854-8