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Farmacologa Clase IV (17-03-08 parte 1)

Por: Dominique Del Pozo

Distribucin y fijacin de Frmacos.


Distribucin: Proceso farmacocintico que sigue a la absorcin (paso del frmaco del sitio de administracin a la sangre). Es el paso del frmaco desde la sangre a los diversos tejidos, incluido el tejido susceptible o blanco. La capacidad y velocidad con que un frmaco se distribuye a los distintos tejidos depende las propiedades fsico-qumicas del frmaco y del sitio susceptible y afn al que debe llegar, en el cual se unir a receptores. Propiedades Fisicoqumicas: * Liposolubilidad: A mayor liposolubilidad del frmaco, ser ms fcil que este cruce el endotelio del capilar y llegue a los tejidos. * Disociacin: Solamente la fraccin no ionizada del frmaco va a pasar el endotelio capilar, por eso es importante el PK del frmaco en relacin al pH de la sangre y el pH del tejido al cual va a llegar. *Peso Molecular del frmaco: A mayor PM, ms difcil es para el frmaco cruzar el endotelio capilar por lo que queda en la sangre. Por eso hay frmacos de alto peso molecular que se inyectan directamente en la sangre y ah quedan, como la heparina, que tiene un PM muy alto por lo que queda en la sangre ejerciendo su efecto anticoagulante. * Capacidad de unin a protenas del plasma (pp): las protenas del plasma fijan frmacos. A mayor afinidad de unin de un frmaco a pp. Menor ser el traspaso del endotelio capilar. *Flujo sanguneo hacia los tejidos: Los frmacos llegan ms rpidamente a los tejidos ms irrigados, como el corazn, pulmn, hgado, (en los casos que puede pasar al SNC) al cerebro, etc. Por el contrario, llega lentamente a lugares con menor flujo sanguneo como los huesos. *Caractersticas del endotelio a atravesar: La barrera hematoenceflica impide el paso de frmacos hidrosolubles al SNC, porque el endotelio a este nivel no tiene poros. En cambio, a nivel del hgado, los frmacos pasan muy rpido, porque su endotelio tiene grandes poros. Unin a protenas del plasma: Las protenas del plasma son tejido indiferente, esto quiere decir que unen al frmaco de forma totalmente reversible, el frmaco no cambia su estructura qumica y el tejido no cambia su funcin. Las pp son el primero tejito indiferente con el que se encuentra el frmaco. Cada frmaco tiene cierta capacidad para unirse a pp: si el frmaco es un cido dbil, va a tener una alta afinidad por la albmina, en cambio, si es una base dbil, se va a unir a las glicoprotenas. En la sangre, vamos a encontrar siempre una cantidad de frmaco libre (que es el que genera un efecto), pp, y si el frmaco tiene afinidad por las pp vamos a tener un complejo frmaco unido a pp. Frmaco libre + PP Frmaco-PP unido.

La importancia de esto es que slo el frmaco libre pasa el endotelio capilar, el frmaco unido a pp tiene alto peso molecular y por esto no pasa, entonces el frmaco queda en la sangre como un reservorio. Es un reservorio porque esta unin reversible est en equilibrio, de tal forma que si este frmaco libre cruza el endotelio capilar, se reestablece el equilibrio entre libre y unido, liberndose lentamente frmaco. La unin a pp tambin influye en el paso del frmaco a travs del organismo, porque un frmaco no unido a pp cruza el endotelio ms rpidamente, produce su efecto y se metaboliza rpido. Al contrario, un frmaco se une mucho, va a tener un paso por el organismo ms lento y va a permanecer ms tiempo.

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Por: Dominique Del Pozo

Cada frmaco tiene distinta afinidad por pp, hay frmacos que no se unen, en cambio, otros se unen en un alto porcentaje. Si un frmaco tiene una afinidad de un 80%, quiere decir que en la sangre, el 80% del frmaco est unido, independiente de la concentracin de frmaco, y es slo el 20% el que va a atravesar el endotelio capilar y va a producir su efecto. Si se administran 2 frmacos con afinidad a pp, un frmaco puede desplazar a otro, porque este no es un sistema especfico. En general, esto no tiene mayor importancia en el efecto que produce el frmaco, porque la mayora es de amplio margen teraputico, o sea, la mnima concentracin de frmaco presente en la sangre que produce efecto est lejos de la mmica concentracin que produce efecto txico. En el caso de frmacos de estrecho margen teraputico este fenmeno si es de importancia. % de unin a PP: (caracterstico de cada frmaco) Sales de Litio 0% (nada de lo que se administra se une a pp) Ampicilina 18% Morfina 35% Aspirina 50% Fenitona 90% Diazepam 98% Walfarina 99% (el 99% de lo que circula por el cuerpo est unido a pp)

*La unin a pp es un proceso poco selectivo, de competencia entre frmacos => Interaccin.
Frmaco desplazado: - Estrecho margen terapeutico - Alta unicn a pp ( >80%) Ej: Walfarina, Fenintona, bilirrubina. Frmaco q desplaza: - Alta unin a pp - En alta concentracin en la sangre Ej: Aspirina, sulfonamida, cotrimoxasol.

Si un frmaco con alta afinidad a pp se administra en dosis altas, puede desplaza a otro. Esto es importante en el caso de frmacos con estrecho margen teraputico; ante frmacos de amplio margen teraputico no tiene mayor importancia. Un ejemplo de esto es la walfarina, un anticoagulante, que se administra a los pacientes en dosis muy bien controladas porque tiene un estrecho margen teraputico. En la sangre, el 99% de la walfarina est unido a pp, esto quiere decir que slo un 1% est ejerciendo su efecto teraputico. Si a un paciente tratado con walfarina se le administra un frmaco con alta afinidad a pp en dosis altas, como por ejemplo Aspirina, que se administra en dosis muy altas (500-100mg), puede existir un desplazamiento de la unin a pp de la walfarina, aumentando la cantidad de frmaco libre en la sangre, y como es de estrecho margen teraputico, sera una situacin muy compleja. Vasta con que la unin a pp de la walfarina se desplace en un 1%, para que el efecto aumente en un 100% y se produzcan grandes hemorragias. Por las razones anteriores, siempre que un paciente est siendo tratado con walfarina o fenitoina, nunca se debe pensar en la aspirina como un analgsico, es mejor usar analgsicos con menor unin a pp y que no se usan en dosis tan altas La bilirrubina tambin puede ser desplazada por algunos frmacos, pero esto tiene mayor importancia en los nios pequeos o RN, ya que no tienen desarrollada la barrera hematoenceflica, y si se les aumenta la bilirrubina, esta puede llegar al SNC y ocasionar daos irreversibles. En el adulto esto no ocurre porque la barrera est madura y evita que la bilirrubina cruce. Resumen:

Farmacologa Clase IV (17-03-08 parte 1) Por: Dominique Del Pozo * Las pp son el primer sitio de unin de los frmacos. * Para la maroya de los frmacos esto no tiene mayor importancia en su efecto, pero si en la farmacocintica. Fijacin de frmacos: - Adems de las pp, existen otros tejidos indiferentes con los cuales se va a encontrar el frmaco una vez que pase el endotelio capilar. - Dentro de la sangre tenemos las pp, pero cuando se distribuye el frmaco va a llegar al tejido adiposo, otro tejido indiferente que es muy importante para los frmacos liposolubles porque estos se pueden fijar a el, y luego la liberacin del frmaco desde ste es un proceso muy lento, ya que es un tejido no vascularizado. -Un frmaco que se une al tejido adiposo es un frmaco que va a permanecer mucho tiempo en el organismo, por que se va a liberar muy lentamente. En general, los frmacos liposolubles permanecen acumulados en el organismo, y esto puede alargar su efecto. - Hay algunos frmacos que tienen afinidad por el tejido muscular, entonces, a ms musculosa es la persona, ms frmaco puede fijar. - Tambin se puede fijar frmaco en el tejido seo y en los dientes, pero en estos casos se fija muy poca cantidad y es muuy lenta su liberacin. Por esto es que las tetraciclinas se fijan en los dientes en formacin, generando manchas que duran muucho tiempo. Tejidos indiferentes: * Tejidos vasculares: Protenas del plasma. * Tejidos extravasculares: T. adiposo, t. muscular, t. seo, dientes (los dos ltimos no afectan Mayormente en la distribucin). Volumen de distribucin: - Volumen aparente en el organismo, no real ni fisiolgico, en que el frmaco se puede distribuir. Es un volumen disponible para que el frmaco lo ocupe. - Es el volumen de frmaco requerido para que la dosis administrada est en todo el organismo a igual concentracin que la presente en la sangre. Los valores son propios de cada frmaco. Se calcula relacionando la dosis administrada (por va endovenosa) con la concentracin de frmaco en la sangre a tiempo 0. El resultado obtenido es el volumen de frmaco que se necesitara para que ste se distribuyera de forma homognea. VD = Frmaco en el organismo (dosis) Concentracin de frmaco en la sangre (Cp) litros o litros /kg

* Se expresa en litros o el lt/kg, siendo los kg del paciente. * Cuando se dice solo en litros, es el VD de un paciente de 70 kg.

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Esta figura representa al organismo. El lquido total corporal es igual a 42lt, el cual obtenemos de la suma del plasma (4 lt), del lquido intersticial (10lt) y del lquido intracelular (28lt). Si tenemos un frmaco que se queda solamente en la sangre y no pasa al lquido intersticial, tendr un volumen de distribucin de 4 litros. Un ejemplo de esto es la heparina, que inicialmente tiene un VD de 4 litros, porque una vez en la sangre no puede distribuirse y queda ah. Si un frmaco es hidrosoluble, va a pasar a travs de los poros del endotelio capilar y llegar al lquido intersticial, pero no va a poder entrar a la clula. Entonces, si se distribuye de forma homognea en el organismo, su VD va a ser 14 (4 del plasma y 10 del fluido intersticial). Cmo solo permanecen en el plasma y en el fluido intersticial y no pueden entrar a las clulas ni cruzar la barrera hematoenceflica, los frmacos hidrosolubles van a tener VD medianos. En el caso de los frmacos liposolubles, va a cruzar el endotelio capilar, va a pasar al fluido intersticial, y va a entrar a la clula, por lo que puede tener un VD de 42 litros. Adems, los frmacos liposolubles tienen afinidad por el tejido adiposo, el cual tiene un volumen enorme; entonces, adems de tener los 42 litros de los compartimientos de lquido corporal, el frmaco se va a distribuir al tejido adiposo y tendr un Vd de ms de 42 lts ( VD altos). En el caso de frmacos que se unen a pp, van a tener VD pequeo, porque van a quedar en el plasma y no se van a distribuir. En el caso de frmacos liposolubles que adems se unen a pp, van a estar en todos los compartimentos, acumulados en el tejido adiposo, y adems en el plasma unidos a pp en el plasma, por lo que tendrn VD an mayores. Entonces, el volumen de distribucin nos explica como se distribuye el frmaco y nos entrega adems algunas de sus caractersticas. Volmenes de distribucin: Walfarina: 9lt Gentamicina 18lt Alcohol 42lt equivalente a la cantidad de agua presente en el organismo. Propanolol 270lt Digoxina 500lt Imipramina 1300lt *La walfarina tiene bajos VD porque se une a pp.

Farmacologa Clase IV (17-03-08 parte 1) *La gentamicina es un frmaco hidrosoluble.

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*El alcohol tiene un VD igual a la cantidad de agua total del organismo, porque no se une a pp ni al tejido adiposo. Distribuye solamente en el agua del org. *Propanolol, digoxina e imipramina. Estos frmacos son liposolubles, por eso tienen un gran VD. **VD altos menores de 50, quieren decir que el frmaco es liposoluble pero que solo penetra a las clulas, en cambio, cuando son VD mayores que 100, quiere decir que son frmacos liposolubles que se acumulan en el tejido adiposo, muscular o pp. Dosis de Carga: El VD es importante al momento de calcular la dosis de carga, que es la dosis de frmaco que se debe administrar al paciente para obtener una determinada concentracin en la sangre que sea sobre la concentracin mnima efectiva y bajo la concentracin mnima txica. Dosis de carga: VD X concentracin de frmaco en la sangre deseada Un frmaco que se distribuye ampliamente necesita dosis mayores que frmacos que se distribuyen poco para lograr una concentracin adecuada en la sangre. El VD depende de las propiedades fsico-qcas del frmaco: - Coeficiente de particin lpido agua: Un frmaco liposoluble tendr Unda mayor que si es hidrosoluble. - Grado de disociacin: un frmaco ionizado no se va a distribuir, en cambio uno no ionizado si. - Unin a tejidos: el VD vara con la afinidad a distintos tejidos. El VD se calcula en pacientes sanos, entonces puede variar debido a : - Edad del paciente: los nios chicos tienen ms agua, los mayores tienen ms grasa, etc. La edad puede hacer cambiar el vd. - Cambios en la perfusin sangunea: Si disminuye la perfusin hacia los rganos, el frmaco va a cambiar el volumen de distribucin. - Cambios en la cantidad de albmina: puede ocurrir debido a problemas hepticos, y hace cambiar el VD de los frmacos. Existen zonas en el organismo que oponen resistencia al paso de frmacos cuando estos se distribuyen Barrera Hematoenceflica. - Cubre el SNC excepto a nivel de hipotlamo y rea postrema (por aqu pueden pasar los frmacos). -En esta zona, el endotelio capilar no forma poros, porque las capas celulares estn muy juntas y no tienen movilidad. Adems, estn rodeados por tejido conectivo y clulas de la gla, los cuales aumentan el espesor de las capas que rodean el endotelio. - En conjunto, la barrera hematoenceflica evita que todos los frmacos pasen al SNC, lo cual es bueno en casos que requerimos que un frmaco tenga efectos sistmicos pero no en el SNC. Como por ej. Los antihistamnicos, que cuando pasan al SNC producen sueo.

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- En condiciones normales, los frmacos que pasan la barrera deben ser liposolubles, no ionizados, y cruzan por difusin simple. Algunos frmacos que se parecen a aminocidos o a glucosa, pueden usar sistemas de transporte facilitado mediante una protena transportadora, pero siempre a favor del gradiente de concentracin. * Vasta con agregar a un frmaco un amonio cuaternario para que este adquiera carga y no pueda cruzar la barrera. Hay condiciones en que la barrera no acta como tal (est presente, pero no ejerce su funcin), y permite que todos los frmacos llegan al SNC. Estos casos son: - En los Recin nacidos: no tienen desarrollada su barrera, por lo que hasta las 2-3 semanas, todos los frmacos van a pasar. - Cuando las meninges estn inflamadas: ocurre debido a isquemia, lesiones destructivas, neoplasias. - Hipertensin craneal, convulsiones. Barrera placentaria: - Todos los frmacos pueden pasar al feto. Se llama barrera porque hay frmacos que la pueden pasar rpidamente, y otros la pasan muy lentamente. - El paso de frmacos a la sangre fetal presenta dificultad porque los capilares fetales estn rodeados por diferentes tejidos, como clulas trofobsticas y mesenquimatosas que aumentan el espesor del capilar. De tal forma que los frmacos hidrosolubles pasarn muy lentamente, pero los liposolubles pasaran rpido. Es por esto que a la madre se le puede administrar frmacos hidrosolubles durante el parto porque no van a llegar al feto. - Adems, existe una diferencia de pH entre la sangre materna y la sangre fetal. La sangre fetal es ms cida. Esto es importante en el caso de los frmacos que son bases dbiles, porque la base va a pasar al feto, y al ser la sangre fetal ms cida, el frmaco va a ionizar y va a tender a acumularse en el feto por la dificultad de volver a la sangre materna. -Debido a lo anterior, es preferible evitar la administracin de cualquier frmaco durante el embarazo, porque todos pueden atravesar la barrera placentaria. En los primeros tres meses pueden provocar anomalas congnitas, y durante el ltimo trimestre, cuando se estn formando las neuronas, pueden daar el SNC. - Por ltimo, cuando la madre consume frmacos que causan adiccin o alcohol, el RN nace con sndrome de deprivacin, el cual se calma solamente al administrar el frmaco-alcohol.