RESUMEN DE VIRUS VARICELA, EPSTEIN-BARR, CITOMEGALOVIRUS Y HHV-6, 7 Y 8 Prof. Dr.

Norberto Sanjuan
(Se describen los puntos ms importantes de los temas o aquellos contenidos que no estn en los libros de texto. El resto de la informacin puede ser obtenida de esos libros). VARICELA-ZSTER Como todo virus Herpes, el Varicela-Zster posee una envoltura, un tegumento y una nucleocpside icosadrica que contiene DNA bicatenario. El genoma (unos 70 genes) comparte 40 de ellos con alguno de los restantes Herpesvirus. La estructura del genoma es similar a la del Herpes simplex, es decir, puede circularizarse. Las glicoprotenas de envoltura necesarias para el ingreso a la clula son gB, gH y gL. No existe en el virus Varicela un equivalente a la glicoprotena D del HSV, por lo cual se supone que no utiliza co-receptores. El receptor celular para el virus Varicela no es conocido. Las protenas codificadas por los marcos abiertos de lectura ORF 4, ORF 10 y ORF 62 son crticas para iniciar la fase de lisis. Existe un solo serotipo, que puede infectar fibroblastos humanos, desarrollando un efecto citoptico bastante lento. La infeccin ocurre por va inhalatoria, a partir de las gotas de Flgge y de la aerosolizacin de las costras secas. La enfermedad es extremadamente contagiosa. El virus replica inicialmente en las fauces y los ganglios linfticos satlites, realiza una primera viremia donde infecta a los rganos del sistema retculoendotelial y luego una segunda viremia que alcanza a los restantes rganos includa la piel donde se observan clulas con el tpico efecto citoptico de formacin de cuerpos de inclusin intranucleares, sincicios y redondeamiento. Primeramente aparecen mculas que evolucionan a vesculas en 24 hs. Las vesculas estn repletas de virus. Luego pasan a costras en otras 24 hs y perduran en este estado entre 8 y 10 das. Este brote (que comienza luego de un pico febril) se acompaa de un segundo brote similar (y eventualmente de un tercero), de tal manera que en un mismo momento el exantema variceloso presenta elementos maculares, vesculas o costras. Esto es importante en el diagnstico y se le denomina polimorfismo. Las vesculas pueden ser escasas (5-6 elementos) o numerosas y aparecen en cualquier parte del cuerpo y todas ellas al mismo tiempo (no hay cronologa como se observa en el sarampin o en la rubola). Las complicaciones ms importantes son la neumona viral primaria o la neumona bacteriana que puede desarrollarse hasta 20 das despus de haber padecido Varicela. El virus es inmunodepresor porque puede replicar en monocitos y linfocitos. La bacteria ms frecuentemente asociada a neumonas post-varicelosas es el Staphylococcus aureus. La varicela en el adulto tiene peor curso evolutivo que en el nio. El virus hace latencia (sin expresin de LATs) en las neuronas y en las clulas satlites de los ganglios raqudeos. Luego de un cuadro de inmunodepresin (consecutivo a la edad o debido a linfomas o leucemias) puede reactivarse, en general slo una vez, avanzar por un dermatoma y producir el cuadro denominado Zster, que tambin puede ser oftlmico. Es posible que luego de esta enfermedad el paciente padezca una neuritis post-herptica muy

dolorosa y de difcil tratamiento. El paciente con Zster infecta eventualmente a otro, quien contraer varicela. El diagnstico de laboratorio de certeza ms usual es la deteccin de antgenos virales por inmunofluorescencia indirecta en clulas obtenidas por raspado de la base de las vesculas. Existe una vacuna (de Oka) a virus atenuados y aplicacin parenteral, que est indicada para prevenir la enfermedad.

VIRUS EPSTEIN-BARR (EBV) En la dcada de 1950 Burkitt, un cirujano ingls que trabajaba en frica describi la existencia de linfomas en nios, con compromiso mandibular, y envi muestras de tejidos a Barr y a Epstein quienes, por microscopa electrnica, visualizaron un virus herpes-like en los tumores. Este hecho es extremadamente inusual en la oncognesis viral. El virus fue cultivado en linfocitos B humanos, a los cuales sistemticamente inmortaliza y transforma in vitro. Los puntos ms importantes del conocimiento de este virus son el de su patogenia y el tipo de latencia que produce. Se postula que el virus se transmite por cantidades relativamente importantes de saliva. Por ese hecho y por observarse la aparicin de mononucleosis infecciosa en la adolescencia y en la juventud se llam a esta enfermedad causada por el EBV enfermedad del beso. No obstante, recientemente se detectaron numerosos casos de mononucleosis infecciosa en pediatra, lo que pone en duda este mecanismo de transmisin. Se acepta que luego de un perodo de incubacin prolongado (30-50 das) el virus replica en el epitelio faringoamigdalino y luego infecta a linfocitos B vrgenes (nave). El genoma viral se expresa en varios programas. En el linfocito B virgen se desarrolla el programa de crecimiento, con la expresin de los 6 genes EBNA y los genes LMP-1, LMP 2A y LMP 2B bajo el control del factor de transcripcin EBNA 2. El linfocito B virgen se transforma as en linfocito B de memoria y por accin de LMP-1 y LMP2 forma centros germinativos. En este linfocito el virus desarrolla el programa de default donde slo expresa EBNA 1, LMP-1 y LMP-2. El linfocito pasa a la circulacin y el virus entra en estado de latencia donde no expresa gen alguno, estando su genoma circularizado. Cuando el linfocito B se divide, el virus slo expresa EBNA-1 y estas clulas son atacadas por linfocitos T citotxicos que, por su morfologa, se denominan clulas de Downey. Estas clulas no son propias de la mononucleosis infecciosa sino que tambin pueden verse en otras virosis como sarampin o rubola, pero cuando se las encuentra asociadas a linfocitosis y con un cuadro clnico compatible hacen sospechar el diagnstico de mononucleosis. Por ltimo, cuando el linfocito se diferencia en plasmocito en el tejido linfoide amigdalino produce antgenos tardos (VCA) y ensambla partculas virales infecciosas que pasan a la saliva. Como consecuencia, el paciente presenta adenomegalias mltiples (a predominio occipital) esplenomegalia (que es la que marca la necesidad de reposo) y hepatitis (medida por marcadores enzimticos). Tambin puede presentar exantema e ictericia. Se asocia a esto fiebre, una importante astenia (cansancio) y una faringitis que puede ser seudomembranosa simulando una difteria. El diagnstico de laboratorio actual se realiza por una prueba de aglutinacin con el suero del paciente y

glbulos rojos de caballo (monotest), que es derivada de la antigua reaccin de Paul BunellDavidson y eventualmente la deteccin por inmunofluorescencia indirecta de IgM especfica anti-VCA. El virus ha sido asociado al carcinoma nasofarngeo, al linfoma de Burkitt, a la enfermedad de Hodgkin (variedad celularidad mixta) en nios y a algunos otros linfomas y neoplasias, pero en forma dudosa.

CITOMEGALOVIRUS Este tema puede ser estudiado preferentemente del libro Virologa Mdica de CarballalOubia, remarcando algunos puntos: 1. La mayor parte de la poblacin adulta en la Argentina est infectada en forma subclnica y tiene serologa positiva. 2. El virus es eliminado por casi todos los fluidos corporales. 3. Luego de la introduccin de la vacuna antirrubelica es la causa ms frecuentes de malformaciones congnitas y retardo mental de la primera infancia. 4. Si la primoinfeccin ocurre durante el embarazo pueden presentarse mltiples malformaciones en el nio, incluyendo hidrocefalia e hydrops fetalis. 5. Una poblacin particularmente susceptible la constituyen los pacientes transplantados, inmunodeprimidos o que padecen SIDA. En estos grupos pueden darse lesiones mltiples (ulceraciones cutneas y en las mucosas del esfago y el colon, coriorretinitis, hepatitis, infeccin renal, etc). 6. Las lesiones histolgicas son patognomnicas y cuando se asocian con inmnunomarcacin el diagnstico es de certeza.

VIRUS HERPES 6 (HUMAN HERPESVIRUS 6 HHV-6) y HHV-7 Ambos virus se describen en conjunto por sus similitudes. El HHV-6 fue descubierto en 1986 en cultivos de linfocitos B de un paciente infectado con HIV, razn por la cual fue originariamente denominado HBLV. No obstante, hoy se acepta que la clula blanco ms importante es el linfocito T. Puede tambin infectar in vitro clulas NK, monocitos y linfocitos T gamma/delta. Existen 2 tipos: el HHV-6A y el HHV-6B que es el que produce patologa. La patognesis de este virus (al igual que la del HHV-7) no es clara. Se acepta que el virus est muy diseminado y puede encontrrselo en la saliva y en el moco del cervix uterino y se ha registrado tambin pasaje transplacentario. Se postula que la infeccin preponderantemente ocurre durante la infancia, produciendo el exantema sbito o sexta enfermedad. Si la infeccin ocurre en la vida adulta puede manifestarse como un cuadro mononucleosiforme. Aparentemente el contagio es a travs de microgotas de saliva y, luego de la infeccin, el virus se disemina e infecta las clulas linfoides mencionadas pero tambin los ganglios linfticos, los tbulos renales, las glndulas salivares y neuronas, astrocitos y oligodendrocitos del sistema nervioso central. El receptor es el CD-46, presente en todas las clulas nucleadas. Durante la infeccin el virus induce una respuesta inmune fundamentalmente T y tiene efectos inmunomodulatorios, estimulando a las clulas mieloides para producir IFN alfa, TNF alfa e IL-1, aunque induce una disminucin de la secrecin de IL-2. El genoma viral codifica secuencias similares a

los telmeros de los cromosomas, sitio en el cual el virus puede integrarse. Esto se ha observado en el DNA de fetos humanos. Luego de la fase aguda el virus queda latente en monocitos, o provoca infecciones crnicas. El virus latente puede reactivarse en pacientes inmunodeprimidos (transplantados, leucmicos infectados con HIV) y en mujeres durante el embarazo. Otras enfermedades, como el sarampin y el dengue tambin pueden reactivarlo. El exantema sbito se caracteriza por presentar 3 das de fiebre seguidos de 3 das de exantema de tipo rubeoliforme. El diagnstico de laboratorio se realiza por deteccin de IgM especfica por IFI. Se ha asociado al HHV-6 al sndrome de fatiga crnica, a la esclerosis mltiple y a algunos tipos de linfomas. El HHV-7 fue descubierto en 1990 de un cultivo linfocitario estimulado con anticuerpos anti CD-3 e IL-2. El HHV-7 replica en linfocitos T CD4+ donde luego queda en estado de latencia. La replicacin aguda ocurre en el epitelio de las glndulas salivares, en el epitelio mamario, en la piel, el hgado, el rin y las amgdalas. Puede tambin producir un cuadro de exantema sbito y reactivacin por inmunodepresin. Recientemente se lo asoci con una enfermedad exantemtica denominada pitiriasis rosada de Guibert.

VIRUS HERPES 8 (HUMAN HERPESVIRUS 8 HHV-8) Cuando se observ que los pacientes con SIDA desarrollaban sarcomas de Kaposi (una enfermedad rara antes de la aparicin del HIV) se lleg a la conclusin epidemiolgica de que exista un segundo virus, distinto al HIV, que produca estos sarcomas y cuya transmisin era a travs de las relaciones sexuales, especialmente entre varones homosexuales. Por una combinacin de mtodos de PCR se detect el genoma de un virus que tena componentes del Epstein-Barr y otros pertenecientes a un virus oncognico de los monos: el Herpesvirus saimiri. Luego se lo pudo caracterizar como perteneciente a la familia Herpesviridae por microscopa electrnica de cultivos de linfocitos de un linfoma primario de la cavidad. Actualmente no slo se lo asocia al sarcoma de Kaposi sino tambin a la enfermedad de Castleman multicntrica, al linfoma de la cavidad en pacientes HIV positivos y, ms dudosamente, al mieloma. La principal fuente de infeccin se da por va genital, ya que el virus est presente en el semen. En cambio, su presencia es muy baja en las secreciones genitales femeninas. La otra fuente de infeccin es la saliva y tambin se elimina por la orina. Recientemente se realizaron cultivos organotpicos a partir de clulas epiteliales bucales y se observ que el virus madura concomitantemente con la diferenciacin de los queratinocitos. Dado que se encuentra virus en la saliva pero no en las glndulas salivares, se postula que el virus es generado en la mucosa bucal y luego pasa a la saliva. Este mecanismo de transmisin permitira explicar la alta incidencia de la infeccin por HHV-8 en nios africanos que no han tenido relaciones sexuales. El virus replica en linfocitos B, en clulas endoteliales, en macrfagos y en clulas de la prstata y luego induce una infeccin latente en linfocitos B (CD19+) y en monocitos de la mdula sea. All, el genoma viral expresa una sustancia muy parecida a la IL-6 y otra protena asociada a la latencia y denominada LANA. En estas clulas se encuentra en forma episomal, en mltiples copias. Los genomas virales interactan con los cromosomas celulares a travs de la protena LANA y de esta forma hacen que las clulas que resultan de la mitosis no pierdan los genomas virales. El pasaje de latencia a reactivacin en los linfocitos B ocurre luego de la actividad transcripcional del ORF 50 del genoma viral. Luego de la

primoinfeccin se han detectado cuadros de exantemas, fatiga, diarrea y linfadenopatas. Despus de una prolongada latencia el virus puede producir transformacin maligna de las clulas endoteliales, donde tambin puede replicar. Esa proliferacin, sumada a la extravasacin de eritrocitos, produce el tpico cuadro de sarcoma de Kaposi, como lesiones papulares de color borravino. La patognesis de estas neoplasias no es bien comprendida, pero el virus tiene la caracterstica de que su genoma codifica genes homlogos a algunos genes regulatorios humanos (a esto se lo denomina piratera gentica) como el de la Ciclina D, el bcl-2 (antiapopttico), el de la IL-6 y el de un receptor que se acopla a las protenas G. Las alteraciones que en el ciclo celular y en el sistema inmune pueden provocar estos genes estn posiblemente involucradas en el desarrollo del sarcoma de Kaposi.