RADIOTERAPIA DO RECTO

Introduo

Qual de facto o papel da radioterapia no tratamento do cancro do recto? Ser eficaz de alguma forma? Poder ou dever ser usada isoladamente ou associada cirurgia? Neste ltimo caso dever ser utilizada antes durante ou depois da operao? A adio da quimioterapia acrescenta alguma coisa aos resultados? Os resultados publicados demonstram claramente que a radioterapia eficaz no tratamento do cancro do recto, com influncia clara nas taxas de sobrevivncia e de controlo da doena. H igualmente ganhos claros sob o ponto de vista da qualidade de vida, factor cada vez mais importante na avaliao da eficcia teraputica. Admita-se, em abono da verdade, que, isoladamente a radioterapia raramente consegue obter a cura destas situaes, devendo ser associada cirurgia, com o eventual contributo de teraputica sistmica com citostticos. De todas as combinaes possveis com a cirurgia, a utilizao da radioterapia pr-operatria a que actualmente se afigura mais promissora, influenciando positivamente os trs factores acima citados: sobrevida, controlo e qualidade de vida. O seu emprego ps-operatrio, embora parea influenciar o controlo local, no demonstrou claramente o mesmo relativamente sobrevida. Neste contexto tambm a taxa de complicaes rdicas, principalmente sobre o intestino delgado, so relativamente mais elevadas. A abordagem actualmente considerada o padro de tratamento a quimioradioterapia ps-operatria, que demonstrou melhorar as taxas de sobrevida e controlo local da doena. O espectro das complicaes rdicas neste modelo teraputico, tal como no anterior, o ponto negativo, embora os ganhos sejam superiores. Quando falamos de radioterapia referimo-nos habitualmente radioterapia externa, administrada atravs de aceleradores lineares ou, cada vez menos frequentemente, de bombas de Cobalto, sendo a dose prescrita administrada em pequenas doses ou fraces dirias (1.8-2Gy), em periodos de tempo relativamente alargados (5-6 semanas). A radioterapia endocavitria (ou intracavitria) e a radioterapia intraoperatria envolvem modelos temporais e doses diversas que sero abordados na seco respectiva. Vamos ao longo desta artigo rever de forma sistematizada os argumentos a favor e contra estas diferentes abordagens. Localizao anatmica A definio clara da regio anatmica envolvida de grande importncia. Nesta situao esta importncia crucial, j que o conceito anatmico de recto difere substancialmente daquele usado na deciso teraputica. Figura 1. Representao esquemtica do recto. O recto estende-se desde o canal anal at cerca de 15 cm desta referncia, no sentido caudo-craniano. As neoplasias malignas localizadas quer na sua extremidade inferior - canal anal - quer na superior - recto intra abdominal - tm comportamentos bem diferentes das localizadas na poro central do rgo. A descrio correcta da localizao tumoral crucial para uma correcta deciso teraputica, inclusivamente em relao indicao para tratamento adjuvante ps-operatrio. (clique na imagem para ampliar) A histria natural dos cancros originrios dentro destes limites so bastante diferentes conforme se situem nos seus dois teros inferiores ou no segmento mais alto. A poro inferior do recto, nos seus primeiros cerca de 12cm, est localizado na pelve, sendo envolvido por um tecido clulo-adiposo, o mesorecto, enquanto que a poro superior, dos 12 aos 15cm, est dentro da cavidade abdominal, sendo recoberta pelo peritoneu. Para efeitos de demarcao a reflexo peritoneal usada como a fronteira entre o recto intraplvico e o recto intraperitoneal. As diferentes vizinhanas ditam diferenas marcadas na histria natural dos cancros originrios numa e na outra regio. As diferenas que podem motivar o interesse de utilizar a radioterapia, uma teraputica que partida apenas ter influncia local, so as relativas probabilidade de recada local aps uma cirurgia de inteno curativa. Aps cirurgia de inteno curativa a taxa de recada local de 9% nos tumores localizados acima da reflexo peritoneal e de 30% nos tumores abaixo desta fronteira! Estes valores demonstram claramente o interesse em adicionar qualquer forma de reforo local nos tumores mais baixos. O contrrio acontece nos tumores mais altos, em que a adio de uma teraputica adicional, no desprovida de alguns inconvenientes, desnecessria. Daqui se infere o interesse na definio da localizao tumoral em relao reflexo peritoneal, para uma deciso teraputica adequada. Radioterapia isolada A cirurgia, com ou sem radioterapia e/ou quimioterapia adjuvantes, tradicionalmente considerada a abordagem padro no cancro do recto. A motivao para o emprego da radioterapia de uma forma isolada apenas existe quando o doente no tem

condies para uma cirurgia extensa ou recusa uma interveno potencialmente mutilante, com ablao do nus a colostomia definitiva. Os resultados na literatura demonstram que, em casos seleccionados, a radioterapia pode oferecer taxas de controlo local e sobrevidas interessantes. Em tumores mveis possvel obter sobrevidas aos 5 anos de 30%, com sobrevida livre de doena de 25%, permanecendo 60% dos doentes sem colostomia. Tratando-se de tumores fixados, o prognstico mais sombrio, e a sobrevida aos 5 anos no ultrapassa os 5% (quadro). Tabela I - Resultados obtidos com radioterapia como nico tratamento Tipo de tumor Tumores mveis Tumores fixados Sobrevivncia anos 30% 5% aos 5 Sobrevivncia livre de Sem colostomia doena 25% 60% 35%

Pode-se concluir que, em doentes com tumores mveis, no susceptveis de resseco conservadora do esfncter anal, inaptos para a interveno cirrgica ou que recusem a colostomia definitiva, a radioterapia oferece uma boa hiptese de preservao do nus e a possibilidade de um controlo tumoral prolongado (Wong 1998). Em doentes com tumores fixados o emprego isolado de radioterapia deve ser feito apenas com intuito paliativo, evitando a administrao de doses elevadas com fraccionamento convencional. Radioterapia endocavitria e intraoperatria A administrao de dose elevadas de radiaes por via transcutnea (radioterapia externa), necessrias ao tratamento radical, dificultada pela tolerncia relativamente baixa dos rgos plvicos. Acima dos 50 Gy em fraces de 1.8-2Gy a taxa de leses a nvel dos troncos nervosos sobe desmesuradamente. O mesmo acontece na bexiga acima dos 65Gy.Para obviar estas dificuldades alguns grupos fazem a administrao de radiaes por diferentes mtodos que tm em comum o facto de evitarem a irradiao dos orgo sos locais. Figura 2. Aplicao endocavitria de radioterapia. A irradiao intracavitria efectuada atravs de uma fonte de raios-X colocada em contacto com o tumor atravs da introduo por um anuscpio. (clique na imagem para ampliar)

A curta distncia focal do equipamento usado (4cm) permite uma irradiao muito superficial, de tal modo que tumores com mais de alguns milmetros devem ser submetidos a mltiplas sesses, acompanhando a reduo gradual do seu volume. Este tratamento econmico e praticamente isento de complicaes, sendo efectuado em ambulatrio. Pode mesmos ser usado aps uma exciso local ou para paliao de tumores avanados. O seguimento apertado destes doentes permite o salvage cirrgico, no caso de insucesso. O grupo de J P Gerard apresenta nos tumores T1N0 sobrevidas aos 5 anos de 60 a 90% com taxas de controlo local de 80 a 90%. Em tumores T2-3 N0-1 as sobrevidas so da ordem dos 50 a 70 % e o controlo local da ordem dos 70% quando a radioterapia intracavitria associada radioterapia externa (quadro). Tabela II - Resultados obtidos com radioterapia intracavitria Estadio T/N T1 + N0 T2-3 + N0-1 Gerard 1998 Uma outra forma de evitar a irradiao de rgos adjacentes a utilizao de radiaes intraoperatoriamente, sobre o leito tumoral, imediatamente aps a exciso tumoral. As doses possveis de administrar so ainda assim limitadas pelo risco de leso do plexo sagrado, sendo a dose administrada numa nica fraco. Esta modalidade habitualmente usada como forma de complemento de uma irradiao externa (50Gy), permitindo um incremento de dose de 10 a 20 Gy. Diversos trabalhos publicados mostram um acrscimo de 15 a 20% nas taxas de controlo local no cancro avanado do recto (Calvo 1992). Radioterapia aps exciso local Sobrevivncia aos 5 anos 60-90% 50-70% Controlo local 80-90% ~70% (c/RTE)

A deciso de adicionar qualquer tratamento aps uma exciso local deve ser feita em funo do risco de existncia de adenopatias locoregionais. Assim o emprego de tratamento adjuvante no parece justificar-se nos casos de risco baixo (<10%), definidos como tumores bem diferenciados e limitados submucosa. Tratando-se de tumores com mdia diferenciao ou atingindo a submucosa - risco intermdio (10-20%) - deve ser adicionada radioterapia. Nas situaes de alto risco (>30%), caso dos tumores mal diferenciados, com invaso da gordura perirectal ou invases vasculares, a indicao para fazer quimioradioterapia adjuvante (Willet 1998). Tabela III - Risco de recaida local aps exciso local de um tumor no recto Risco relativo Baixo (<10%) Intermdio (10-20%) Alto (>20%) Willet 1998 Radioterapia adjuvante para qu? Conforme j mencionado as taxas de recada, quer local quer distante, so elevadas, mesmo aps ser efectuada uma cirurgia de inteno curativa. Considerando apenas os tumores abaixo da reflexo peritoneal, a taxa de recada local superior a 70%. Mais de 50% das recadas so apenas locais. Por outras palavras, apenas 30% dos doentes recai em localizaes distantes da pelve. No portanto descabido pensar numa forma de reforo teraputico local que reduza estes valores. No demais repetir que tratando-se de tumores localizados acima da reflexo peritoneal o panorama completamente diferente, sendo a taxa de recadas locais, no caso de tumores completamente excisados, inferior a 9%.Diversos trabalhos mostraram que a recada dos tumores do recto ditada, de certa forma, pelo estadiamento, sendo mais frequente quando o tumor estadiado T3 ou superior ou existem adenopatias metastticas (N+). A investigao nesta rea veio demonstrar que possvel reduzir o risco de recada local pela combinao de radioterapia em doses moderadas (50.4 Gy em fraces de 1.8Gy). Esta combinao foi testada em diferentes contextos temporais, nomeadamente antes ou depois da cirurgia. A adio de quimioterapia pareceu poder melhorar ainda mais no s o prognstico local mas igualmente a disseminao distante e a sobrevivncia. Pouco tardou para que o conceito de qualidade de vida trouxesse novas razes a esta linha de investigao. Radioterapia ps-operatria Este modelo de abordagem tem a vantagem de permitir uma melhor seleco dos casos com indicao para tratamento adjuvante. O estadiamento do cancro do recto feito com base na observao histopatolgica de uma pea de resseco, j que o que importa caracterizar o grau de invaso em profundidade da parede do rgo e a existncia ou no de atingimento metasttico dos gnglios locorregionais. O cirurgio e o anatomopatologista esto em posio previlegiada no que diz respeito localizao do limite inferior da neoplasia em relao com a reflexo peritoneal, que importa na determinao do risco de recaida local. Figura 3. Radiografias de centragem com contraste intestinal num caso de radioterapia pr-operatria. Pela mobilidade do intestino delgado e devido ao posicionamento e decbito ventral as ansas apenas so irradiadas pelos campos AP e PA, sendo excluidas nos campos laterais. (clique na imagem para ampliar) Os pontos negativos da abordagem ps-operatria prendem-se com uma maior taxa de complicaes induzidas pela radioterapia, nomeadamente a nvel do intestino delgado. Este facto tem uma explicao deveras simples podendo mesmo ser tomadas algumas medidas visando uma reduo do risco da sua ocorrncia. Aps a exciso do recto, o espao deixado vago na cavidade plvica e, naturalmente, ocupado pelas ansas do intestino delgado (figura 4), habitulamente livres e mveis no abdmen, por via de um longo meso. Ainda assim isto no , por s s, razo para um maior nmero de complicaes, pois mesmo antes de uma cirurgia plvica possvel visualizar intestino delgado na regio plvica (figura 3), embora em menor quantidade, atravs da administrao de produtos de contraste digestivo. Figura 4. Radiografias de centragem com contraste intestinal num caso de radioterapia ps-operatria. notvel a maior quantidade de ansas de intestino delgado presentes Caractersticas G1 ou atinge a submucosa G2 ou atinge a muscular prpria Tratamento adjuvante Nenhum Radioterapia

G3 ou atinge a gordura perirectal ou Quimioradioterapia invases vasculares

na cavidade plvica e a ausncia de mobilizao, apesar da posio do doente ser a mesma da figura anterior. Estas ansas sero inavitavelmente irradiadas por todos os campos de tratamento. (clique na imagem para ampliar) A quantidade de um rgo que irradiado tambm um factor importante quando se equaciona o potencial de leses secundrias induzidas pela radiao, mas neste caso um factor diferente est em jogo. A mobilidade natural do intestino delgado impede que uma determinada ansa, presente na pelve num determinado momento, no o esteja noutro. Isto evita que um mesmo segmento de intestino seja irradiado em todas as sesses de um tratamento completo de radioterapia externa (habitualmente 28 a 30 sesses dirias). A dose acumulada em qualquer ponto do intestino , em consequncia, sempre inferior dose de tolerncia do rgo, sendo reduzida a taxa de ocorrncia de complicaes. Aps uma cirurgia plvica, no s aumenta o volume de intestino irradiado, como vimos atrs, mas a eventual formao de sinquias ps-operatrias pode fixar de uma forma definitiva, certos segmentos do intestino delgado, impedindo a sua normal mobilidade, permitindo que certas ansas sejam submetidas a doses idnticas s prescritas para o leito tumoral e que so cerca de 20% superiores s toleradas pelo intestino. Algumas manobras, como a suspenso do intestino, colocao de redes reabsorvveis ou o preenchimento da cavidade plvica por prteses, pode contornar este mecanismo, mas a sua utilizao no frequente. Ainda uma palavra relativamente forma como o tipo de interveno cirrgica influencia o tratamento com radiaes. Aps uma amputao abdominoperineal, todo o perineo, incluindo a cicatriz perineal, constitui zona de risco de recaida local. De facto no raro serem observadas recaidas locais superficiais, limitadas aos tecidos moles perineais. Assim sendo os campos de tratamento usados para irradiao externa so alargados para incluir todo o volume em risco. Figura 5. Diferena no volume a tratar aps amputao abdominoperineal. O campo sombreado o habitualmente usadopara irradiao pr-operatria ou aps uma resseco anterior do recto. No caso de se ter efectuado uma amputao abdominoperineal os campos so extendidos s zonas indicadas a tracejado, de modo a cobrir adequadamente todos os tecidos moles perineais. (clique na imagem para ampliar) Sendo reconhecido que o volume de tecido irradiado directamente proporcional taxa de complicaes locais, quer imediatas quer tardias, a indicao para abdominoperineal deveria,por si s, constituir uma indicao para radioterapia pr-operatria. A radioterapia ps-operatria foi a opo mais naturalmente aceite, j que seguia o tratamento considerado de maior potencial curativo e assencial ao estadiamento da doena. Os resultados inicialmente publicados de ensaios no randomizados mostraram ganhos no controlo local. As taxas de racada local passam de 25 a 39% para 9%, quando adicionada radioterapia psoperatria. A influncia na sobrevivncia no foi to clara, tendo alguns estudos mostrado alguma melhoria enquento outros no conseguiram demonstrar qualquer diferena (ver quadros). Tabela IV - Ensaios no randomizados (Fase II) avaliando o efeito da radioterapia ps-operatria Recidiva Grupos/autores MGH MD Anderson Cirurgia 39% 25% Cir+RT 9% 9% Sobrevivncia Cirurgia 39% NS Cir+RT 57% NS

Os ensaios randomizados efectuados posteriormente continuam a mostrar vantagem no controlo local, embora as diferenas no sejam to marcadas como as mostradas nos ensaios no randomizados. Relativamente sobrevivncias as diferenas ou no existem ou so mnimas e sem significado (quadro). Tabela V - Ensaios randomizados (Fase III) avaliando o efeito da radioterapia ps-operatria Recidiva Grupos/autores GITSG Cirurgia 24% Cir+RT 20% Sobrevivncia Cirurgia 45% Cir+RT 51%

NSABP Danish Group

25% 18%

16% 16%

43% NS

41% NS

Estes resultados colocam srios entraves indicao ps-operatria da radioterapia, sendo necessrio pesar o risco de potenciais complicaes contra um ganho que pode ser mnimo e limitado ao risco de recada local. Radioquimioterapia ps-operatria As deficincias apontadas irradiao ps-operatria poderiam, pelo menos teoricamente, ser ultrapassadas pela adio de quimioterapia. Diversas combinaes de citostticos administrados em diferentes esquemas temporais foram testadas. Em 1991 foram publicados por Krook os resultados de um ensaio randomizado que demonstrou definitivamente a eficcia do tratamento combinado em relao radioterapia isolada. Foram observadas melhorias significativas tanto no controlo local como na sobrevivncia (quadro). Os resultados deste ensaio foram posteriormente reproduzidos por outros autores e a sua prtica tornou-se no novo padro de tratamento adjuvante. Tabela VI - Ensaio Fase II comparando radioterapia ps-operatria com quimioradioterapia ps-operatria Modalidade RT QT/RT p Krook 1991 Os citostticos usados originalmente foram o 5-fluoruracilo (5FU) e o metil-CCNU. Rapidamente foi demonstrado que a segunda droga era desnecessria e, embora tenham sido testadas outras combinaes, nomeadamente o uso de leucovorina ou de cido folnico para potenciar a aco do 5FU, o uso isolado desta ltima droga nunca foi ultrapassado. O que parece melhorar a sua eficcia o modelo de administrao, sendo preferivel a infuso contnua administrao em bolus. De acordo com o modelo original, a teraputica adjuvante inicia-se logo aps a cicatrizao, habitualmente 4 a 6 semanas aps a cirurgia. So administrados seis ciclos de quatro semanas de 5FU, sendo a radioterapia iniciada em simultneo com o terceiro ciclo de quimioterapia (quadro). Radioterapia pr-operatria Existem partida alguns argumentos que defendem o uso da radioterapia antes da interveno cirrgica. O risco de disseminao durante a manipulao do tumor pode ser uma das vantagens da relativa esterilizao proporcionada pela radioterapia. A eliminao da doena microscpica presente para alm do tumor macroscopicamente visvel, possibilita a eliminao ou pelo menos a reduo do risco de recaida devido insuficincia das margens cirrgicas. Este argumento motivou a experimentao no sentido de reduzir a agressividade cirrgica precedendo a cirurgia de uma radioterapia citorredutora ou mesmo possibilitar a resseco de um tumor partida irressecvel. Sobrevivncia aos 5 anos 47% 58% 0.025 Recaidas locais 25% 14% 0.036 Recaidas a distncia 46% 29% 0.015