Rec u le : 2 mars 2009 le : Accepte 31 mai 2009 Disponible en ligne 7 juillet 2009

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      Mise au point                              High-dose intravenous immunoglobulin therapy and neonatal    jaundice due to red blood cell alloimmunization     F. Monpoux, C. Dageville*, A.-M. Maillotte, S. De Smet, F. Casagrande, P. Boutte    Service de me decine ne onatale, ho pital de lArchet-II, CHU de Nice,

Immunoglobulines polyvalentes ` re ne onatal par intraveineuses et icte rythrocytaire allo-immunisation e

` re, 06202 Nice cedex 3, France 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestie

Summary Neonatal jaundice resulting from immunological hemolysis is not uncommon. While it is possible to prevent a large number of Rhisoimmune hemolytic diseases by administration of specic anti-D immunoglobulins to the mother, the prevention of incompatibility in the ABO groups is not feasible. In spite of advances made in the use of phototherapy, and in order to avoid kernicterus, the treatment of these jaundices can require one or several exchange transfusions (ET), a therapy which is not devoid of risk. For some time now, the data concerning the efciency of high-dose intravenous immunoglobulin therapy (HDIIT) in the treatment of these jaundices have been increasing. A review of the literature shows that, if used as soon as possible in newborn infants over 32 weeks of gestation age, aficted with Rh or ABO hemolytic disease, the HDIIT brings about, with no undesirable side effects, a signicant decrease in the ET number as well as a signicant reduction in the length of phototherapy and hospitalization. The data suggesting that HDIIT could increase the risk of late transfusion is open to controversy. 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

sume Re ` res he molytiques ne onatals par allo-immunisation ftoLes icte ` me Rhe sus, ABO ou autre ne sont maternelle (AFM) dans le syste pas rares. Sil est possible de prevenir un grand nombre des allo sus par ladministration a ` la me ` re dimmunoimmunisations Rhe globulines speciques anti-D, la prophylaxie de lincompatibilite dans les autres groupes, notamment ABO, nest pas possible. Malgre ` les progres realises dans lutilisation de la phototherapie an viter licte ` re nucle aire, le traitement de ces icte ` res peut ne cesde ` siter le recours a une ou plusieurs exsanguinotransfusions (EST), rapeutique non de nue e de risques. Depuis quelques anne es les the donnees validant lutilisation des immunoglobulines polyvalentes s intraveineuses (IgIV) dans le traitement de ces incompatibilite rature montre que leur utilisation saccumulent. La revue de la litte coce chez les nouveau-ne s atteints dicte ` re par allo-immunisation pre rythrocytaire permet, sans effet inde sirable, une diminution signie duction signicative de la cative du nombre dEST ainsi quune re e de la photothe rapie et de lhospitalisation. Les donne es dure concernant laugmentation du risque de transfusion tardive quelles es. occasionneraient sont controverse serve s. 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re
` re, Nouveau-ne s : Icte , Incompatibilite Rhe sus, Mots cle ABO, Immunoglobulines intraveineuses Incompatibilite

1. Introduction
` re est fre quente en me decine ne onatale. La survenue dun icte ` s de 6 nouveau-ne s sur 10 sont concerne s. Il sagit le plus Pre e a ` limmaturite des souvent dune situation physiologique lie
* Auteur correspondant. e-mail : dageville.c@chu-nice.fr

patiques de conjugaison de la bilirubine [1,2]. fonctions he ` re re ve ` le une pathologie constitutionnelle du Parfois, licte ` expression ne onatale (a-thalasse mie, microglobule rouge a rocytose he re ditaire [3], de cit en glucose 6-phosphatesphe nase, de cit en pyruvate kinase pour les plus deshydroge quents) ou une anomalie conge nitale du me tabolisme de fre la bilirubine comme la maladie de Gilbert [1,2]. Plus rarement ` res sont secondaires a ` une pathologie he patobiliaire ces icte 1289

serve s. 0929-693X/$ - see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re diatrie 2009;16:1289-1294 10.1016/j.arcped.2009.05.015 Archives de Pe

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` re a ` bilirubine conjugue e des atre sies ou malformations (icte ` res secondaires, le plus souvent des voies biliaires). Les icte s a ` une pathologie infectieuse ou a ` un dysmixtes, sont lie ` re au lait de me ` re est un fonctionnement thyro dien. Licte limination [1]. diagnostic de ` res en rapport avec une he molyse immunologique Les icte galement fre quents [4,5]. Ils sont lie s a ` lexistence dun sont e ` nes e rythrocytaires de conit entre un ou plusieurs antige rite s du pe ` re et le syste ` me immunitaire de la lenfant he ` re. La prophylaxie syste matique par injection dimmunome ciques anti-D a permis une re duction notable globulines spe quence des allo-immunisations ftomaternelles de la fre ` -vis de lantige ` ne Rhe sus [2,4]. En revanche, la (AFM) vis-a s dans le syste ` me ABO nest prophylaxie des incompatibilite ` s a ` ce type pas realisable. Aussi, les icteres neonatals lie ne ralement moins se ve ` res, de conit immunologique, ge quents. demeurent fre ` re ne onatal passe en premier lieu par la Le traitement de licte prise en charge de sa cause (infection, hypothyro die etc.). Les ` res par immaturite re pondent favorablement a ` la photoicte rapie (Pt) [1]. Des progre ` s substantiels re alise s ces derthe ` res anne es dans la connaissance et lutilisation optimise e nie rapeutique ont permis de re duire notablement de cette the s au de cours de la plupart des les taux de bilirubine observe ` res [1,2,4,5]. La ne cessite du recours a ` lexsanguinoicte onatalogie transfusion (EST) est ainsi devenue rare en ne fe rence pour les icte ` res [2,4,5,7], mais ce traitement reste la re ve ` res du nouveau-ne . Ces icte ` res sont souvent lie s a ` un se nome ` ne he molytique pour lesquels le risque dicte ` re phe aire est particulie ` rement e leve et lefcacite de la nucle ` re bleue souvent insufsante [1]. LEST nest cepen lumie nue e de risques associe s, dune part, a ` la mobidant pas de mie chez le nouveau-ne et, dautre part, a ` lisation de la vole lutilisation de produits sanguins labiles [4,5,7]. Ainsi, une

nie ou une hypocalce mie touchent plus dun tiers thrombope galement e te rendue des enfants ayant subi une EST. LEST a e es ou de responsable de convulsions, de bradycardies, dapne thromboses vasculaires [7].

2. Les immunoglobulines polyvalentes ` re comme traitement de licte molytique immun du nouveau-ne he

es les donne es rapportant lefcacite Depuis quelques anne de lutilisation des immunoglobulines polyvalentes par voie ` re ne ointraveineuse (IgIV) dans la prise en charge de licte ABO ou Rhe sus saccumulent natal par incompatibilite canismes daction sont mal (tableau I) [6,819]. Leurs me par la mesure simulconnus. Hammerman et al ont montre e du taux de bilirubine et de carboxyhe moglobine qui tane molyse, que les immunoglobulines est un marqueur dhe croissance paralle ` le des taux de ces entra naient une de cules te moignant ainsi de linhibition de lhe molyse. 2 mole ` se dune saturation des re cepteurs Fc macroLhypothe te e voque e (gure.1) [19]. phagiques par les IgIV a e clinique des IgIV a e te de montre e dans une me taLefcacite te , actualise et corrobore analyse [6] dont nous avons comple sultats gra ce a ` des e tudes plus re cemment publie es les re tudes (tableau I et II)). Selon ce travail paru en 2003, 4 e es contre placebo concernant ladministration randomise s pre sentant un icte ` re par incomdIgIV chez des nouveau-ne ABO ou Rhe sus ont mis en e vidence : patibilite  une re duction signicative du nombre denfants justiant dune ou de plusieurs EST dans le groupe IgIV + Pt versus le ` 0,36) ; groupe placebo + Pt (risque relatif [RR] 0,18 a  une re duction signicative de la dure e dhospitalisation me groupe IgIV + Pt ; dans ce me

` se de me canisme daction des immunoglobulines ; a : phagocytose dune he matie sensibilise e par des anticorps anti-Rh ou anti-A ou B ; Figure 1. Hypothe sence dune grande quantite dimmunoglobulines les re cepteurs Fc du macrophage sont sature s, limitant la phagocytose des he maties sensibilise es. b : en pre

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Tableau I

tude de la litte ` res par incompatibilite Rhe sus et/ou ABO. E rature (re fe rences [819]). Immunoglobulines dans les icte e) Auteur (anne tude Type de (n patients) Observation (3) e Randomise (32) e Randomise (37) e Randomise (31) Comparativea (36) Indication(s) s Modalite administration posologie 1 g/kg 0,5 g/kg 0,8 g/kg 3 j Type de rapie photothe e associe Simple Intense continue Simple sultats Re Effets sirables inde Aucun Control : 1 sepsis IgIV : Aucun Aucun

Sato et al. (1991) [15] Ru bo et al., (1992) [16] Voto et al. (1995) [14]

Incomp Rh, O/B, E + c Incomp Rh Incomp Rh

ponse Bonne re moin 11 EST sur 16 dans le groupe te 2 EST sur 16 dans le groupe IgIV e hospitalisation en jours : Dure moin : 14 10 Groupe te Groupe IgIV : 8 3 15 EST sur 19 dans le groupe moin (dont 5 EST multiples) te 4 EST sur 22 dans le groupe IgIV 0 EST dans le groupe de pondeurs aux Ig re 4 EST sur 5 dans le groupe des pondeurs non re moin 0 EST dans le groupe te 29 EST chez 22 patients parmi les moin 58 du groupe te 11 EST chez 8 patients parmi les 58 du groupe Ig e photothe rapie et dure e dure dhospitalisation plus courtes groupe IgIV moin 16 EST sur 56 dans le groupe te 4 EST sur 56 dans le groupe IgIV es photothe rapie et Dure dhospitalisation + courte dans le groupe IgIVb es de photothe rapie, Dure hospitalisation et pourcentage dEST (21 %) identiques dans les 2 groupes Risque relatif dEST : 0,11 (IC 95 % : 0,0460,26) groupe moin compare au groupe IgIV te

Dagoglu et al. (1995) [17]

Incomp Rh

0,5 g/kg

Simple

Aucun

Hammerman et al. (1996) [19]

Incomp ABO

taille Non de

Simple

NP

Alpay et al. (1999) [18]

e Randomise (116)

Incomp ABO Incomp Rh ABO + Rh

1 g/kg

Intense continue

Aucun

` re ne onatal Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses et icte

Miqdad et al. (2004) [13] Nasseri et al. (2006) [12]

e Randomise (112) e Randomise (34) e Randomise (38)

Incomp ABO Incomp ABO, Rh

0,5 g/kg 0,5 g/kg/12 h 3 cures IgIV 0,5 g/kg IgIV 1 g/kg

Intense continue Intense continue Simple

Aucun NP

Girish et al. (2008) [9]

Incomp Rh

Aucun

Huizing et al. (2008) [8]

Observation (176)

Incomp ABO Incomp Rh

IgIV 0,5 g/kg renouvelable (selon Ru bo et al.)

Simple

NP

; Rh : Rhe sus ; IgIV : immunoglobulines intraveineuses ; NP : non pre cise ; EST : exsanguinotransfusion ; IC 95 % : intervalle de conance au risque de 95 %. Incomp : incompatibilite a mie est supe rieure a ` 222 mmol/L avant la n des 24 premie ` res heures de vie ou si la bilirubine mie est supe rieure a ` 274 mmol/L au-dela ` de la 24e heure de vie. Perfusion dIgIV si la bilirubine b rences signicatives pour les incompatibilite s Rh non pour les incompatibilite s ABO. Diffe

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Tableau II

tude de la litte ` res par incompatibilite Rhe sus ou ABO. E rature. Immunoglobulines dans les icte e) Auteur (Anne Ru bo et al. (1992) [16] Alpay et al. (1999) [18] Indication(s) (n patients) Incomp Rh Incomp ABO (93) Incomp Rh (16) ABO + Rh (7) Incomp ABO (112) Incomp ABO Incomp Rh 176 enfants Incomp ABO, Rh 17 control/17 IgIV Transfusions tardives 3 transfusions pour 2 enfants groupe IgIV 5 transfusions dans le groupe IgIV Non Incomp Rh vs Incomp ABO : Risque Relatif = 7,3 Historique Vs IgIV : NS 11,8 % pour le groupe IgIV moin 0 % pour le groupe te Complications autres mie Groupe EST : 1 septice rienne bacte mie (1), Groupe EST : hypoglyce mie (1) hypocalce NP NP

Miqdad et al. (2004) [13] Huizing et al. (2008) [8]

Nasseri et al. (2006) [12]

NP

; Rh : Rhe sus ; IgIV : immunoglobulines intraveineuses ; NP : non pre cise ; EST : exsanguinotransfusion ; NS : (diffe rence) non signicative. Incomp : incompatibilite

 une re duction signicative de la dure e de Pt dans le groupe IgIV + Pt versus placebo + Pt. cesA contrario, et comme attendu, le nombre denfants ne sitant une transfusion tardive ( late transfusion des anglo` re saxons) dans le mois suivant la prise en charge de licte tait plus e leve dans le groupe IgIV + Pt (tableau II). Les e ta-analyse signalaient cependant que auteurs de cette me (RR : 8 ; IC 95 % : lintervalle de conance (IC) du RR rapporte nitives 1,0362) ne permettait pas de tirer de conclusions de tudes e valuant linte re t de ladministration de rythro[6]. Les e tine chez ces patients sont actuellement en cours. Il po e semble logique de penser que lutilisation de ce facteur de duction signicative de la croissance devrait permettre une re cessite de ces transfusions tardives comme cela a e te ne montre dans la prise en charge de lane mie du pre mature . de rentes modalite s dadministration de ces IgIV chez le Les diffe ont e galement e te e tudie es. Bien que la clef nouveau-ne ` s re side dans ladministration la plus pre coce posdu succe ` tude sible apres la naissance, ce qui semble logique, aucune e e ne la de montre formellement [2,5,6]. Concerrandomise ` prescrire, les e tudes publie es ont rapporte des nant la dose a ` 0,5 g/kg doses allant de 0,5 ou 0,8 g/kg en dose unique a toutes les 12 h durant 36 h [5,6,819]. Nous navons trouve tude randomise e comparant 0,5 g/kg a ` 1 g/kg quune seule e rence signicative ne tait constate e en dIgIV. Aucune diffe e de Pt, dhospitalisation et dans le recours a ` termes de dure lEST (21 % des cas dans les 2 groupes). Les auteurs de ta-analyse pre conisaient e galement lutilisation cette me tudes dune dose unique de 0,5 g/kg [6]. Les quelques e la tole rance nont rapporte aucun effet inde ayant analyse sirable dans les groupes ayant rec u des IgIV avec ou sans Pt (tableau I) [9,1315,17,18]. En fait, les connaissances

rance a ` ladministration d IgIV chez concernant la tole lenfant reposent essentiellement sur les publications ge s atteints de purpura concernant des enfants plus a nique idiopathique [20], de de cit immunitaire thrombope des auteurs [21] ou de maladie de Kawasaki [22]. La majorite galement a ` la rarete des manifestations inde siconcluent e ve ` res. Concernant les risques de transmission virale, rables se orique : elle est lie e a ` lutilisation de la crainte nest que the plasma humain pour la production des immunoglobulines. thanolique, Les processus de purication (fractionnement e ltration, chromatographie) et dinactivation virale (pasteu s par lindustrie pharmacrisation, nanoltration) utilise liminer actuellement tout risque de eutique permettent de transmission dagent infectieux connu [23]. mie ame ricaine de pe diatrie (AAP) Depuis 2004, lAcade ` la dose de 0,5 g/kg recommande lutilisation des IgIV a ventuellement renouvelable dans les 12 h en cas de ne ces(e ) dans les icte ` res he molytiques du nouveau-ne par incomsite ABO ou Rhe sus non contro le s par une Pt intensive patibilite [2]. Aucune recommandation nest fournie pour les incom s anti-C ou anti-E pourtant particulie ` rement patibilite molysantes. Plus re cemment, des recommandations israe he te publie es [5]. Lutilisation des IgIV y est liennes ont e e sans de lai pour les icte ` res he molytiques par incompropose ABO ou Rhe sus biologiquement prouve s et menapatibilite molyse rapide). Dans le cas c ants (test de Coombs positif, he ` res immunologiques pour lesquels le test de Coombs des icte gatif, principalement dans lincompatibilite ABO, et est ne ` s une pe riode probatoire de 4 h de Pt intensive les apre tre utilise es. Cette pe riode est re duite en cas IgIV peuvent e anti-C ou anti-E. La dose sugge re e est de dincompatibilite ` 1 g/kg en perfusion unique de 3 h [5]. Pour la France, 0,5 a

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` re ne onatal Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses et icte

` lheure actuelle. Les aucune recommandation nexiste a centes recommandations du Comite de valuation et de re diffusion des innovations technologiques (CEDIT) ne font aucune mention de cette indication [24]. des e tudes publie es concernent des La grande majorite ` terme et excluent les grand pre mature s . Le enfants a ge gestationnel autorisant lutilisation des seuil en termes da norrhe es (SA) pour Girish et al. IgIV est de 32 semaines dame [9], 36 SA pour Dagoglu et al. [17]. Les recommandations ricaines sadressent quant a ` elles a ` des enfants de plus ame de 35 SA [2]. conomique Gottstein et Cooke concluaient dans Sur le plan e ta-analyse que le cou tait leur me t de lutilisation des IgIV e par une re duction de la dure e dhospilargement compense cessite dEST. Ils estimaient a ` 2,7 talisation et de la ne (IC 95 % : 23,8) le number needed to treat soit le nombre cessitant une perfusion dIgIV pour e viter 1 EST denfants ne tats-Unis, la fre quence du recours a ` lEST de cline [6]. Aux E gulie ` rement [7]. Pour Steiner et al., lutilisation des IgIV re ` res he molytiques interdans la prise en charge des icte duction des indications dEST viendrait en partie dans la re e aux autres recommandations de prise en charge de (associe lAAP) [7].

fe rences Re
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3. Conclusions
es a ` la Pt sont efcaces dans la prise en Les IgIV conjugue ` res se ve ` res du nouveau-ne lie s a ` une incomcharge des icte e rythrocytaire. Leur tole rance est excellente. Plupatibilite quelles re duisaient la ne cessite sieurs travaux ont montre ` lEST, la dure e de Pt et dhospitalisation. Les du recours a es concernant laccroissement du risque ne cessaire de donne transfusion tardive quelles engendreraient sont contro es. Ce travail navait pas vocation a ` fournir des recomverse cises. Ne anmoins, il nous a paru inte ressant mandations pre e en sachant que de fournir une base scientique argumente tudie es dans les diffe rentes publications les populations e es ne ree ` tent pas force ment le quotidien de nos analyse s de ne onatalogie. unite

re ts 4. Conits dinte
Aucun.

Remerciements rard davoir accepter de relire et corriger ce Au Professeur Etienne Be travail.

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