Pendahuluan Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan neoplasma ganas hepatosit dan lebih dari 80% merupakan neoplasma primer

hati. Hepatocellular carcinoma (HCC) adalah keganasan kedua setelah karsinoma pankreas yang menyebabkan kematian dari semua kanker pada manusiaa. Hampir semua pasien meninggal dalam waktu 6-7 bulan setelah diagnosis1. Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia, dan diperkirakan akan terus meningkat pada tahun-tahun berikutnya. Sebagian besar kasus ditumukan di Asia timur, sub-Sahara Afrika, lebih rendah, namun terus meningkat ditemukan di Amerika Utara dan sebagian besar Eropa. hal ini tampaknya terkait dengan etiologi kompleks dari HCC, dengan faktor-faktor risiko yang berbeda2. Hepatocellular carcinoma (HCC) adalah salah satu kanker terbanyak di seluruh dunia. Terutama di Cina, dan telah menjadi penyebab utama kematian terkait kanker. Hal ini disebabkan karena betambahnya angka alkoholisme, prevalensi hepatitis B dan C, dan obesitas. Sebagai tumor padat yang sangat agresif, HCC ditandai oleh pertumbuhan infiltrasi cepat, metastasis awal, dan prognosis yang buruk3,4. Epidemiologi Hepatocellular carcinoma (HCC) adalah keganasan terbanyak kelima di seluruh dunia, dengan sekitar 500.000 kasus baru per tahun dan lebih dari 60.000 kematian per tahun. Sekitar 80% kasus terjadi di Asia dan Afrika terutama karena hepatitis B Virus (HBV) kronis. Insiden Hepatocellular carcinoma (HCC) meningkat di Amerika Serikat dan Eropa karena insiden hepatitis C (HCV) mengalami peningkatan. Cina memiliki angka kematian tertinggi di dunia. HCC kini penyebab utama kematian di Eropa pada pasien dengan sirosis. Dengan demikian, HCC merupakan penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia5. Diperkirakan bahwa, pada tahun 2002, 82% dari kasus kanker hati terjadi di negara negara berkembang. 55% kasus kanker hati terjadi di Cina. Diperkirakan kasus kanker hati sekitar 11-20 kasus per 100.000 penduduk laki-laki di Cina, Asia Tenggara, dan sub-Sahara Afrika barat dan timur. Amerika Utara dan banyak negara Eropa, kejadian kanker hati 5 10 kasus per 100.000 namun, di Eropa Selatan dan Jepang tingkat insiden sekitar 11,6 per 100.000 dan 23,1 per 100.000. Kanker hati lebih sering terjadi pada pria dibandingkan pada wanita. Di beberapa wilayah di Filipina dan Thailand, infeksi saluran empedu dengan cacing hati adalah penyebab umum kanker hati primer2.
1

Insiden HCC di beberapa negara didunia dapat dilihat pada gambar di bawah2.

Etiologi faktor resiko Faktor risiko utama untuk terjadinya HCC adalah sirosis hati. Faktor resiko untuk HCC adalah virus (hepatitis B kronis dan hepatitis C) HBV bertanggung jawab atas 50% 80% dari kasus HCC di seluruh dunia, sedangkan 10% -25% dari kasus yang dianggap sebagai akibat infeksi HCV, toksik (alkohol dan aflatoksin), metabolik (diabetes dan fatty liver diseases non-alkohol), keturunan dan kelainan hati yang berkaitan dengan sistem imunitas (primary biliary sirosis dan hepatitis autoimun). Respon inflamasi kronis pada hati yang disebabkan oleh HCV, HBV dan aflatoksin akan menginduksi kehancuran sel hati dan terjadi regenerasi sehingga menciptakan perkembangan HCC1,4,2. Patofisilogi Pada sebagian besar kasus HCC di latar belakangi baik oleh hepatitis kronis atau sirosis, meskipun HCC dapat muncul pada hati yang normal. Di seluruh dunia hasil otopsi menunjukan, terdapat sekitar 10-20% dari pasien HCC tidak mengalami sirosis. Namun, hanya sebagian kecil dari HCC terjadi pada hati yang benar-benar normal. Sirosis hati
2

perubahan genetik yang berkontribusi untuk

merupakan faktor risiko utama untuk terjadinya HCC. infeksi HBV dan infeksi HCV kronis, hemokromatosis dan alkoholisme merupakan penyebab utama sirosis6. hepatocarcinogenesis, disebabkan oleh proliferasi sel yang berulang, peradangan, dan nekrosis. Proses ini terjadi berulang kali melibatkan sel - sel, seperti hepatosit, endotel, sel Kupfer dan sel stellata6.

HBV Gen X dan protein terdapat dalam orto-hepadnaviruses. Melalui berbagai penelitian avi-hepadnaviruses tidak berhubungan dengan HCC pada burung, gen X dan protein asam amino 154 diperkirakan memainkan peran penting dalam infeksi HBV dan berhubungan dengan HCC1. HBV virus berkontribusi pada patogenesis HCC melalui beberapa mekanisme. HBV mengintegrasikan bagian dari genom DNA-nya di beberapa lokasi ke dalam atau dekat dengan gen selular yang mengontrol pertumbuhan sel dan apoptosis. Gen-gen seluler dipengaruhi termasuk telomerase reverse transcriptase (TERT) dan latelet-derived-growth factor receptor- (PDGFR)1. HBX berikatan dengan p53, dan akan menonaktifkannya sehingga apoptosis akan terganggu. P53 dikenal untuk menekan gen -fetoprotein. p53 dan interaksi HBX Membuat gen -fetoprotein terstimulasi dan menyebabkan peningkatan sintesis -fetoprotein . HBX juga mengaktifkan gen pengontrol pertumbuhan seperti SRC, tirosin kinase, Ras, Mitogenactivated-protein kinase (MAPK)1. HCV

HCV merupakan virus RNA dari keluarga Flaviviridae. Genom yang mengkode NS2, NS3, NS4A, NS5A protein non-struktural, E1 dan E2 yang merupakan protein anvelope. Sekitar 75% dari individu yang terinfeksi oleh HCV akan menjadi kronis. Kronisitas infeksi HCV terkait dengan sejumlah faktor yang berkontribusi untuk menghindari respon imun host. Salah satu faktor utama adalah mutasi yang sering terjadi dalam genom virus HCV. Inti protein HCV diketahui merusak fungsi sel dendritik dan akibatnya menekan aktivasi sel T. Protein NS3, NS4A memiliki aktivitas protease yang menonaktifkan respon kekebalan. Protein inti HCV juga berinteraksi dan mengaktifkan jalur sinyal MAPK. NS5A juga berikatan dengan p53 dan mempengaruhi aktivitasnya1. Liver Cell dysplasia Kebanyakan karsinoma tumbuh dari epitel permukaan, menghasilkan perubahan secara patologi jika dilihat dibawah mikroskop cahaya. Perubahan ini disebut displasia. Displasia terlihat pada 1% dari hati yang normal, 6,9% dari hati sirosis dan 64,5% terlihat pada hati sirosis dengan HCC. Ada bukti bahwa high grade nodul displastik akan berkembang menjadi HCC. Nodul displastik biasanya kurang dari 10 mm dan nodul yang lebih besar dari 15 mm biasanya ganas1. Aflatoksin Aflatoksin secara signifikan dihasilkan oleh Aspergillus flavus. Ada beberapa macam aflatoksin diantaranya B1, B2, dan G1, G2. Aflatoksin B1 adalah yang paling poten. Dalam dosis besar, aflatoksin menginduksi hepatotoksisitas akut pada hewan. The International Cancer Institute mengklasifikasikan aflatoksin B1 sebagai karsinogen kelas I. Aaflatoksin merupakan penyebab penting HCC di Cina dan Sub-Sahara Afrika1. Aflatoksin B1 dimetabolisme oleh sitokrom p450 . Aflatoksin Epoksida B1 akan menyebabkan mutasi DNA yang kemudian dapat menyebabkan pertumbuhan HCC1. Alkohol Intake alkohol yang berlebihan dan berlangsung lama, didefinisikan sebagai konsumsi alkohol lebih dari 50-70 g per hari, merupakan faktor risiko untuk terjadinya sirosis dan kemudian HCC. Proses terbentuknya HCC pada pecandu alkohol dipengaruhi oleh durasi asupan, usia saat onset, jumlah total alkohol yang diminum. Alkohol akan mengubah struktur hati. Selama ini stres oksidatif memainkan peran utama dengan mempercepat pemendekan telomere dan Mendukung mutasi onkogenik. Konsumsi alkohol kronis juga terlibat dalam meningkatkan peradangan. Monosit yang teraktivasi menghasilkan sitokin proinflamasi yang
4

meningkatkan kadar endotoksin di sirkulasi dan mengaktifkan sel Kupfer. Sel-sel ini juga memproduksi kemokin (misalnya, IL6 dan prostaglandin E) yang memperberat kerusakan hepar7.

Manifestasi Klinis Manifestasi klinis yang khas dari kanker hepatoselular adalah nyeri perut pada kuadran kanan atas, cepat kenyang, dan penurunan berat badan. presentasi klinis lain seperti ikterus obstruktif, nyeri tulang apabila telah terjadi metastasiss. Paraneoplastic sindrom telah dikaitkan dengan kanker hepatocellular termasuk erythrocytosis, hipoglikemia (insulin-like growth factor), dan hiperkalsemia (parathyroid-related protein). Pada pemeriksaan fisik dapat dijumpai hepatomegali, bruit pembuluh darah8. Diagnosis Skrining Meskipun tidak ada bukti yang pasti bahwa skrining kanker hepatoselular dapat meningkatkan harapan hidup pasien, banyak dokter melakukan skrining pada pasien yang berada dalam kelompok berisiko tinggi. Skrining dapat dilakukan dengan memeriksa alphafetoprotein serum atau USG hati maupun keduanya. Di China menunjukkan penurunan kematian yang signifikan pada pasien yang menjalani screening. USG hati memiliki sensitivitas 84% dan spesifisitas lebih dari 90% . Kombinasi alpha-fetoprotein dan USG dapat meningkatkan sensitivitas hingga 5% sampai 10%, tetapi juga meningkatkan biaya dan positif palsu8. Peran Penanda Serum 3 penanda serum yang paling sering digunakan adalah alpha-fetoprotein, Lens Culinaris agglutinin-reaktif alpha-fetoprotein (alpha-fetoprotein-L3), dan protein yang
5

disebabkan oleh vitamin K antagonis-II. Sensitivitas dan spesifisitas untuk mendiagnosa kanker hepatoselular bervariasi sesuai dengan ambang batas yang digunakan. Jumlah alphafetoprotein memiliki kepekaan lebih dari 60% dan spesifisitas 90%. Peningkatan alphafetoprotein-L3 atas Total alpha-fetoprotein spesifik untuk kanker hepatocellular berukuran kecil. Protein yang disebabkan oleh vitamin K antagonis-II lebih spesifik dari total alphafetoprotein dalam mendeteksi kanker hepatoselular. Namun pemeriksaan ini tidak tersedia di laboratorium8. Biopsi Hati Pemeriksaan histopatologi diperlukan untuk membuat konfirmasi terhadap diagnosis. Namun, untuk kanker dengan diameter lebih dari 2 cm tidak memerlukan biopsi untuk diagnosis. Untuk lesi kurang dari 2 cm dianjurkan untuk dilakukan biopsi8. Lesi yang Memiliki Diameter Kurang Dari 2 Cm Pemeriksaan pencitraan untuk lesi kurang dari 2 cm tidak memiliki akurasi yang baik untuk membedakan Hepatocellular carcinoma dari kondisi lain. Serum Alpha-fetoprotein mungkin normal atau hanya sedikit lebih tinggi. Lesi kurang dari 1 cm kurang dari 50% akan menjadi ganas. USG serial dianjurkan (setiap 3 bulan. Aspirasi jarum halus harus dilakukan pada lesi Dengan diameter antara 1 dan 2 cm8. Lesi yang Memiliki Diameter Lebih Dari 2 Cm Diagnosis kanker hepatoselular dapat dibuat jika ditemukan pada 2 pemeriksaan pencitraan (termasuk ultrasonografi, computed tomography, magnetik resonance imaging, atau arteriografi hati) menunjukkan peningkatan vaskularisasi. Atau, hanya 1 pemeriksaan pencitraan dengan tingkat alpha-fetoprotein lebih besar dari 400 ng / mL8.

Kriteria diagnosis dan staging untuk kanker hepatoselular dapat dilihat pada tabel berikut ini8.

Tatalaksana Dalam pengobatan HCC dapat dilakukan melalui pendekatan secara kuratif maupun paliatif. Terdapat pilihan pengobatan berdasarkan oleh staging kanker, sumber daya yang tersedia, dan tingkat keahlian praktisi. Staging menurut Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) telah diusulkan sebagai standar untuk menilai prognosis karsinoma hepatoseluler. BCLC adalah alat penilaian yang berguna yang menggabungkan data tentang status pasien, jumlah dan ukuran nodul, gejala kanker, dan fungsi hati seperti yang ditentukan oleh klasifikasi Child-Pugh. Sistem penilaian Pugh menggunakan lima langkah klinis penyakit
7

hati. Masing-masing diberi skor dari 1 sampai 3 poin, dengan 3 poin yang menunjukkan derajat paling parah. Skor pada lima langkah penilaian kemudian dijumlahkan untuk menentukan tingkat keparahan keseluruhan penyakit, jika jumlah poin sama dengan 5 atau 6 menunjukkan HCC yangf diderita berada pada kelas A, 7 sampai 9 poin kelas B, dan 10 sampai 15 poin kelas C, atau penyakit yang paling parah9. Tahap sangat awal Hepatocellular carcinoma (HCC) saat ini sulit untuk didiagnosis, karena memerlukan presentasi dengan lesi tunggal, asimtomatik berukuran kurang dari 2 cm diameter, tanpa metastasis vaskular atau metastasis jauh. Apabila dilakukan bedah reseksi dalam kasus ini maka harapan hidup dapat mencapai 90%. Untuk pasien dengan stadium awal kanker hati hepatoseluler dengan nodul soliter, ukuran kurang dari 5 cm atau tidak lebih dari tiga nodul, masing-masing berukuran kurang dari 3 cm maka pilihan terapi ditentukan oleh keparahan disfungsi hati, keparahan hipertensi portal, dan status pasien untuk hidup bersama dengan kondisi yang dialami. Bedah reseksi harus dipertimbangkan untuk pasien dengan tumor soliter dan tidak adanya hipertensi portal. Jika tidak dapat dilakukan bedah reseksi maka pengobatan yang paling tepat untuk pasien dengan tahap awal Hepatocellular carcinoma (HCC) adalah transplantasi hati, dengan harapan hidup selama 5 tahun hingga 75%. Jika transplantasi tidak mungkin, ablasi lokal adalah pilihan terbaik berikutnya9. Pasien dengan sirosis yang masih dapat dikompensasi, tidak ada gejala terkait dengan karsinoma hepatoseluler, dan tidak ada invasi vaskular tetapi dengan lesi besar atau

multifokal dianggap masuk kedalam stage menengah hepatoseluler karsinoma. Pada pasien ini, transarterial chemoembolization (TACE) meningkatkan angka harapan hidup 2 tahun sebesar 20 sampai 25% dibandingkan dengan lebih konservatif terapi9. Pasien HCC dengan gejala ringan, adanya invasi vaskular, atau penyebaran ekstrahepatik dianggap memiliki penyakit stadium lanjut dan tidak cocok untuk terapi radikal. TACE dapat meningkatkan harapan hidup, tapi pilihan pengobatan utama untuk pasien dengan stadium ini adalah kemoterapi dengan agen sorafenib. Pasien dengan stadium terminal dengan gejala kanker seperti kegagalan hati, keterlibatan vaskular, atau penyebaran extrahepatic. Harapan hidup 1 tahun kurang dari 10%, dan terapi yang diberikan tidak memberikan manfaat9. Target Terapi Molekuler Sampai saat ini, tidak ada kemoterapi sistemik terbukti manjur dalam mengobati hepatoseluler karsinoma. Sorafenib merupakan multikinase inhibitor yang diberikan secara
8

oral dan memiliki efek antiproliferatif, antiangiogenic. Ruam pada tangan dan kaki, diare, dan kelelahan adalah efek samping yang sering dilaporkan. sorafenib bisa digunakan sebagai terapi tunggal atau dikombinasi TACE. molekul kecil lain yang digunakan sebagai terapi seperti brivanib dan erlotinib, dan antibodi monoklonal, seperti bevacizumab dan cetuximab, saat ini sedang dalam penelitian9. Bedah Reseksi Bedah reseksi adalah pengobatan pilihan pada pasien tanpa sirosis dan berada pada stadium sangat awal karsinoma hepatoseluler. Untuk pasien dengan sirosis, reseksi merupakan pilihan terbaik jika ukuran tumor kecil (<3 cm), tidak terdapat hipertensi portal, dan kadar bilirubin total normal ( 1 mg per desiliter [ 17,1 umol per liter]) . Risiko kekambuhan selama 5 tahun setelah reseksi adalah sebesar 70%. Di Amerika Serikat, kurang dari 5% pasien melakukan reseksi hati9. Transplantasi Hati Pasien Hepatocellular carcinoma (HCC) dengan sirosis, transplantasi hati adalah pengobatan pilihan utama terkait dengan angka kekambuhan terendah. Namun, karena kelangkaan organ yang tersedia untuk transplantas dalam jangka waktu yang optimal, maka kriteria ketat digunakan untuk membatasi transplantasi pada pasien dengan hepatocellular karsinoma. Pasien dengan Hepatocellular carcinoma (HCC) yang memenuhi kriteria Milan untuk transplantasi hati adalah nodul soliter kurang dari 5 cm atau tiga nodul, dengan ukuran masing-masing kurang dari 3 cm dengan harapan hidup selama 4 tahun sebesar 85% dan harapan bebas dari kekambuhan mencapai 92%9 . Ablasi Lokal Radiofrequency ablation telah menjadi pilihan tersering yang digunakan untuk terapi ablasi lokal. Terapi ablasi lokal adalah alternatif pengobatan terbaik untuk pasien dengan earlystage hepatoseluler karsinoma yang tidak memenuhi syarat Untuk dilakukan bedah reseksi atau transplantasi. Tujuan jangka pendek dengan harapan hidup mencapai 100% dan 98% pada 1 dan 2 tahun, namun hasil jangka panjang menunjukan angka kekambuhan selama 5 tahun mencapaii 70%9. Transarterial Chemoembolization dan Radioembolization TACE ditujukkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup di antara pasien yang termasuk sirosis Child-Pugh kelas A, tidak memiliki metastasis extrahepatic, invasi vaskular,
9

atau

gejala kanker yang menonjol. TACE juga digunakan sebagai terapi neoadjuvant

sebelum transplantasi hati, nyeri perut yang berhubungan dengan iskemia hati terjadi pada 50% pasien yang diobati dengan TACE. Embolisasi tidak boleh dilakukan tanpa penggunaan dengan kemoterapi9. Prognosis Kanker hati memiliki prognosis yang sangat buruk. Harapan hidup selama 5 kurang dari 10%. Satu-satunya pengobatan kuratif untuk HCC adalah bedah dan transplantasi hati. Bedah Reseksi hanya cocok untuk pasien dengan fungsi hati yang masih bagus dan tidak ada hipertensi portal. Harapan hidup 5 tahun setelah reseksi adalah 15-39%. Transplantasi hati telah menjadi pilihan pengobatan untuk HCC tahap awal pada pasien sirosis dengan harapan hidup selama 5 tahun sebesar 70-80% dan angka kekambuhan hanya 10%5. Komplikasi Beberapa komplikasi Hepatocellular carcinoma (HCC) sistemik, akibat pelepasan hormon tertentu atau bahan kimia dari tumor. Termasuk erythrocytosis, hiperkalsemia), hipertensi), diare berair, hipoglikemia, dan hiperkolesterolemia8.

10

Daftar Pustaka 1. Abdel, Ali Satir, 2007, An Update on the Pathogenesis and Pathology of Hepatocellular Carcinoma, Bahrain Medical Bulletin Vol. 29, No. 2, hh. 1-8 2. P, Alan Venook, 2010, The Incidence and Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma: A Global and Regional Perspective, The Oncologist, hh. 5-13 3. Guo, Xiaodong, 2012, Expression features of SOX9 associate with tumor progression and poor prognosis of hepatocellular carcinoma, BioMed Central, vol., 44, no. 7, hh. 1-7 4. D, Simon Taylor-Robinson, 2008, Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, risk factors and Pathogenesis,World Journal Gastroenterology, v0l. 14, no. 27, hh. 43004308 5. Lord, R et al., 2011, Emerging strategies in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: the role of targeted therapies, International Journal Clinical Practice, vol. 62, no. 2, hh. 182-188 6. Wong, Chun-Ming, Irene O. L, 2007, Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma, Liver International Journal compilation, hh. 160-174 7. Cornella, Helena, 2011, Molecular Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma, Alcoholism Clinical and Experimental Research, Vol. 35, No. 5, hh. 821-825 8. Parikh, Sameer, Hyman, David, 2007, Hepatocellular Cancer: A Guide for the Internist, The American Journal of Medicine, Vol 120, No 3, hh. 194-202 9. B, Hashem El-Serag, 2011, Hepatocellular Carcinoma, The new england journal of medicine, vol. 362, no.12, hh. 1118-1127

11