INHEMA17

ALTERACIONES PATOLGICAS CUALITATIVAS Y CUANTITATIVAS DE LAS PLAQUETAS
11 de agosto de 2011
FACULTAD:
CIENCIAS FSICAS QUMICAS Y MATEMTICAS

CARRERA PROFESIONAL:
FARMACIA Y BIOQUIMICA Tema:
CURSO DOCENTE ALUMNOS
: : :
HEMATOLOGA Y SEROLOGA BLOG. ZEGARRA PENA LUZ MARINA VILMA BRIZAIDA CHARALLA CUTIPA RUTH MARIA SANCHEZ QUISPE JEAN PITER QUISPE MOLINA GILMAR SANTOS SURCO ALBERTO PALOMINO HUARHUA CUSCO- PERU 2011-I
PRESENTACIN
Profesora deseo agradecer su noble gesto al compartir con nosotros sus conocimientos mediante su enseanza que nos viene impartiendo y que trata de forjarnos como profesionales. Es en merito a esto le presento este trabajo, donde consta la informacin de lo investigado en el que cada uno viene siendo asesorado por usted. Esperando que sea de su total agrado.
Atte. Sus alumnos.
I GENERALIDADES PLAQUETAS DESCUBRIMIENTO: Anatomista alemn Max Schultze (1825-1874) quien primero public una descripcin de las plaquetas en su recin fundada publicacin Archiv fr mikroscopische Anatomie. l describi "esfrulas" mucho ms pequeas que los eritrocitos que ocasionalmente se agrupaban y particpar en colecciones de fibrina, recomendando estudios adicionales sobre estos hallazgos. Giulio Bizzozero (1846-1901), aport sobre los hallazgos de Schultze, usando "circulacin en vivo" para estudiar las clulas sanguneas de anfibios microscpicamente. l not especialmente que las plaquetas se agrupaban en el sitio de lesin vascular, un proceso que preceda a la formacin de un cogulo. Esta observacin confirm el papel de las plaquetas en la coagulacin. LAS PLAQUETAS O TROMBOCITOS Las plaquetas son pequeos trozos pegajosos de material celular que ayudan a evitar las hemorragias y forman un cogulo de sangre cuando se produce un corte o ruptura de un vaso sanguneo.
Son fragmentos citoplasmticos pequeos, irregulares y carentes de ncleo, de 2-3 m de dimetro, la vida media de una plaqueta oscila entre 8 y 12 das; derivados de la fragmentacin de sus clulas precursoras, los megacariocitos. La produccin de megacariocitos y plaquetas est regulada por la trombopoyetina, una hormona producida usualmente por el hgado y los riones. Para producir plaquetas, la clula madre se transforma en una fbrica de clulas llamada megacariocito. sta es una enorme clula con muchos ncleos, que nunca sale de la mdula sea, pero produce muchos fragmentos pequesimos. Esos fragmentos son las plaquetas, pequeos trozos de citoplasma, o material celular
Las plaquetas son destruidas por fagocitosis en el bazo y por las clulas de Kupffer en el hgado. Una reserva de plaquetas es almacenada en el bazo y son liberadas cuando se necesitan por medio de contraccin esplnica mediada por el sistema nervioso simptico. Su parte citoplasmatica contiene actina, miosina plucogeno, lisosomas y 2 tipos de granulos: No proteicas que se secretan en la activacion de la plaqueta serotonina y ADP y el nucleotido adenina. Grnulos alfa que contienes protenas incluyen factores de coagulacin (factor de crecimiento derivado de plaquetas) PDGF este estimula la cicatrizacin de las heridas
Sus membranas contienen receptores para el colgeno, para el factor vascular de von willebrand y fibringeno. Cuando se une estas ltimas mencionadas se activa la plaqueta; proceso llamado adhesin plaquetara. Las plaquetas activadas cambian su forma hacindose ms esfricas, y formando pseudopodos en su superficie. De esta forma toman una forma estrellada.descargan sus grnulos y se fijan a otras plaquetas lo que se llama agregacin plaquetara.
ADHESIN Y AGREGACIN La agregacin plaquetaria, usa el fibringeno y el FvW como agentes conectores. El receptor de agregacin plaquetaria ms abundante es la glicoproteina IIb/IIIa (gpIIb/IIIa); se trata de un receptor para el fibringeno dependiente del calcio, fibronectina, vitronectina, trombospondina, y factor de von Willebrand (FvW). Otros receptores incluyen el complejo GPIb-V-IX (FvW) y GPVI (colgeno). Las plaquetas activadas se adherirn, via glicoprotena (GP) Ia, al colgeno expuesto por el dao epitelial. La agregacin y adhesin actan juntos para formar el tapn plaquetario. Los filamentos de Miosina y actina en las plaquetas son estimuladas para contraerse durante la agregacin, reforzando todava ms el tapn. La agregacin plaquetaria es estimulada por el ADP, tromboxano, y la activacin del receptor-2, pero inhibido por agentes antiinflamatorios como las prostaglandinas PGI2 y PGD2. La agregacin plaquetaria se ve aumentada por la administracin exgena de esterodes anablicos. Las plaquetas tambin atraen una protena presente en la sangre, la fibrina, y la usan para formar una densa red en la que atrapan glbulos rojos y rpidamente forma un cogulo
Valores de referencia: Fisiolgicamente, la sangre total contiene de 150.000 a 400.000 plaquetas por mm3. Si el nmero de plaquetas es demasiado bajo, puede devenir una hemorragia excesiva. Por otra parte si el nmero de plaquetas es demasiado alto, pueden formarse cogulos sanguneos y ocasionar trombosis, los cuales pueden obstruir los vasos sanguneos y ocasionar un accidente cerebro vascular, infarto agudo de miocardio, embolismo pulmonar y el bloqueo de vasos sanguneos en cualquier otra parte del cuerpo, como en las extremidades superiores e inferiores; cualquier anormalidad o enfermedad de las plaquetas es denominada trombocitopata, la cual puede ser, ya sea un nmero reducido de plaquetas (trombocitopenia), un dficit en la funcin (tromboastenia), o un incremento en el nmero (trombocitosis). FUNCIONES DE LAS PLAQUETAS Las plaquetas se aglutinan fcilmente en condiciones de laboratorio, y hasta en condiciones naturales sobre partculas diversas; este "emplaquetamiento" parece influir en acelerar la fagocitosis. Las plaquetas desempean un papel importante en la hemostasia. En la coagulacin: Forman nudos en la red de fibrina. Liberan substancias importantes para acelerarla. Aumentan la retraccin del cogulo sanguneo produciendo la trombostenina, semejante a la actomiosnia del msculo. La trombocitopenia coexiste generalmente con la tendencia a las hemorragias, y algunos trastornos de la coagulacin como se observa en los casos de prpuras hemorrgicas con trombocitopenia.
En las heridas las plaquetas aceleran la coagulacin, y adems al aglutinarse obstruyen pequeos vasos, y engendran substancias que los contraen. La extirpacin del bazo, determina un aumento pasajero en la concentracin de plaquetas en los animales normales; que es a menudo persistente en las prpuras con trombocitopena.
PROPIEDADES FSICAS Las plaquetas son extremadamente frgiles, y se adhieren muy fcilmente a otros cuerpos cercanos (linfocitos, eritrocitos, etc.), o se aglutinan entre ellas formando cogulos, de todos los tamaos y formas. Rpidamente se deforman y pronto se desintegran. Existen anticoagulantes artificiales y otros que estn "incorporados" a la sangre que las conservan en mejor estado. En buen estado de conservacin son lanceoladas, no nucleadas, y miden de 2 a 4 m. Son poco densas y flotan en el plasma. De su masa seca, un 60% es protena y un 15% de lpidos. Decoloran el azul de metileno y parecen consumir oxgeno; aunque su metabolismo no se conoce muy bien. COAGULACIN La sangre cuando sale de los vasos se vuelve viscosa y toma luego una consistencia slida, esto se debe a que el fibringeno plstico, que est en solucin coloide se transforma en un slido, la fibrina. Los lquidos del organismo que coagulan son los que contienen fibringeno. Luego de la coagulacin de la sangre o el plasma se observa la retraccin del cogulo, y trazada entonces un lquido amarillo, el suero sanguneo. Al microscopio se observa que el cogulo est formado por una red de finos filamentos de fibrina, que aprisiona a los glbulos rojos y blancos, y por suero sanguneo; al formarse esta red se adhieren tambin las plaquetas. PAPEL DE LA COAGULACIN Interviene en la detencin de hemorragias pues ocluye los vasos abiertos y evita as que el organismo se desangre. La coagulacin es un mecanismo que protege al organismo e interviene en la hemostasis impidiendo la prdida de sangre. La coagulacin normal protege al organismo pero si se produce una coagulacin patolgica por ejemplo dentro de los vasos (trombosis) puede ocluirlos y producir la falta de irrigacin y muerte de los tejidos, o si un cogulo migra a distancia (embolia) puede tapar vasos y provocar peligrosos accidentes que pueden ser mortales. SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA COAGULACIN Fibringeno (Factor I) Esta sustancia coagula por accin de la trombina, transformndose en fibrina. El fibringeno se origina en el hgado, quizs slo en l. En condiciones normales hay de 200 a 350 mg de fibringeno por cada 100 ml de plasma. En condiciones patolgicas la cantidad de fibringeno puede disminuir e incluso desaparecer lo cual provoca que las personas que padecen de esta anomala se ven expuestos a hemorragias importantes si se lesionan vasos grandes o medianos. Trombina La trombina coagula las soluciones de fibringeno y durante la coagulacin se forma a expensas de la protrombina. La trombina aumenta la velocidad de coagulacin. La trombina acta sobre el fibringeno desdoblando sus molculas y permitiendo la formacin de fibrina.
Protrombina La protrombina pura no coagula al fibringeno necesita la presencia del ion calcio y sustancias que hay en las plaquetas y en el plasma que la transforman en trombina. Se forma en el hgado y este necesita la presencia fundamental de la vitamina K. Existe tendencia a las hemorragias cuando la protrombina del plasma se reduce a un 20 % del valor normal Tromboplastina de los tejidos La existencia de este conjunto de sustancias en los tejidos hacen que cuando hay una herida coagule rpidamente, en cambio si la sangre sale de un vaso y no hay contacto con los tejidos, la coagulacin es ms lenta. Papel de las plaquetas Estas intervienen en la retraccin del coagulo y en la hemostasis. Hay una cantidad de sustancias llamadas FACTORES (V, VII, VIII, IX, X, XI, etc.) que tienen un papel fundamental en la coagulacin y que la ausencia, disminucin o aumento de cualquiera de ellos provoca patologas en la coagulacin. En el organismo existen sustancias anticoagulantes como por ejemplo la heparina producida por el hgado que acta bloqueando la transformacin de protrombina en trombina. En la sangre circulante no hay trombina lo que provoca que esta sea fluida y pueda circular, si existiera una pequea cantidad en sangre inmediatamente sera neutralizada.
DEFECTOS DE LA FASE PLAQUETARA

Recordando las funciones complejas que cumplen las plaquetas con participacin tanto en la fase vascular (proteccin del endotelio) como en la plasmtica (aportacin de factores para la coagulacin) se comprende que, en definitiva, el fracaso de la actividad plaquetaria afecte a las tres fases. Sin embargo, existen defectos debidos, de modo preferente, a alteraciones de la funcin plaquetaria. Los trastornos de sangrado debidos a anomalas de las plaquetas, ya sean cuantitativos o cualitativos, por lo general se manifiestan por sangrado en la piel, las membranas mucosas o ambas (sangrado mucocutneo). Los sntomas de presentacin comunes son petequias, prpura, equimosis, epistaxis y sangrado gingival. Tambin se observan hallazgos similares en los trastornos vasculares, si bien estos ltimos (p. ej., sndrome de Ehlers-Danlos, telangiectasia hemorrgica hereditaria) son relativamente raros. Por el contrario, el sangrado de los tejidos profundos, como hematoma y hemartrosis, se asocia con deficiencias de los factores de la coagulacin. Clasificaremos las afecciones plaquetarias en los siguientes apartados: DEFECTOS CUANTITATIVOS: Nmero de plaquetas disminuido: Trombocitopenias Nmero de plaquetas aumentado: Con carcter transitorio: Trombocitosis Con carcter persistente: Trombocitemias
DEFECTOS CUALITATIVOS: A.- CONGNITOS: Con coagulacin normal: Tromboastenia de Glanzmann Disminucin selectiva de la adhesividad y agregacin plaquetarias (atrombia esencial de Inceman) Trombopata por defecto de agregacin al colgeno (sindrome de Portsmouth)
Con coagulacin anormal: Deficit familiares del factor plaquetario Enfermedad de Von Willebrand
B.-ADQUIRIDOS: Insuficiencia renal Hepatopatias crnicas Gammapatias monoclonales:Macroglobulinemia de Waldestrom, Enfermedad de Kahler Sindromes mieloproliferativos Cardiopatas congnitas Coagulopatia de consumo Tratamientos con aspirina, fenilbutazona, etc. Infusin de "dextrano 70"
DEFECTOS CUANTITATIVOS El sangrado clnico es variable y a menudo no se correlaciona mucho con el recuento de plaquetas. Es poco habitual que el sangrado clnico se produzca cuando el recuento de plaquetas es mayor que 50.000/uL, si bien el riesgo aumenta de manera progresiva a medida que el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50.000/uL. Sin embargo, los pacientes con recuentos de plaquetas tan bajos como 20.000/uL y algunas veces menores, pueden tener pocos o ningn sntoma de sangrado. En general se considera que los pacientes con recuentos de plaquetas menores que 10.000/uL tienen un riesgo elevado de sufrir un episodio hemorrgico grave. Deterioro o disminucin en la produccin de las plaquetas Las anormalidades en la produccin de las plaquetas pueden dividirse en dos categoras: un tipo se asocia con hipoplasia megacarioctica en la mdula sea y el otro con trombopoyesis ineficaz, como puede observarse en los trastornos de la proliferacin de megacariocitos. 1.- NMERO DE PLAQUETAS DISMINUIDO TROMBOCITOPENIA: Disminucin de las plaquetas circulantes. Mientras los lmites de referencia para el recuento de plaquetas presentan algunas variaciones entre los laboratorios, por lo general se consideran entre 150.000 y 450.000/uL (150.000-450.000/mm3 o 150-450 x 109/L). La trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/uL) es la causa ms comn de sangrado importante desde el punto de vista clnico.
Los procesos fisiopatolgicos principales que provocan trombocitopenia son la disminucin en la produccin, la destruccin acelerada y la distribucin anormal de las plaquetas (secuestro). TROMBOCITOPENIAS PRIMARIAS En este grupo no es conocida la causa de la disminucin de las plaquetas en la sangre circulante. La entidad que representa a las formas primarias es la prpura trombocitopnica idioptica o enfermedad de Werlhof. Es afeccin frecuente, que puede aparecer en todas las edades, aunque con predileccin para nios y jvenes y predominio en el sexo femenino. No tiene carcter hereditario. Aunque su causa no es conocida, es probable que se trate de una reaccin inmunolgica antigeno-anticuerpo que disminuye la vida media de las plaquetas, siendo el papel del bazo importante pero no exclusivo en la gnesis del proceso, destruyendo las plaquetas previamente afectadas. Sus manifestaciones clnicas (petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias, gastrorragias, melenas y hematurias, etc.) pueden presentarse de forma aguda (comienzo brusco en nios, tras un proceso infeccioso) o crnica (evolucin con crisis de exacerbacin y mejora en adultos jvenes). No suele estar aumentado el volumen del bazo. Las petequias son hemorragias pequeas puntiformes de cerca de 3 mm de dimetro. Las prpuras tienen alrededor de 1 cm de dimetro y por lo general son redondas. Mientras que las equimosis son de 3 cm o ms grandes y suelen tener una forma irregular. La equimosis se corresponde al trmino comn de magulladura o contusin.
La cifra de plaquetas est muy disminuida (menos de 30.000 por cm3), el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y la prueba del lazo es positiva. El nmero de megacariocitos est aumentado en la medula sea, con alteraciones en su proceso de maduracin. DETERIORO O DISMINUCIN EN LA PRODUCCIN DE LAS PLAQUETAS Las anormalidades en la produccin de las plaquetas pueden dividirse en dos categoras: un tipo se asocia con hipoplasia megacarioctica en la mdula sea y el otro con trombopoyesis ineficaz, como puede observarse en los trastornos de la proliferacin de megacariocitos. HIPOPLASIA CONGNITA La ausencia de megacariocitos adecuados en la mdula sea (hipoplasia megacarioctica) se observa en una amplia variedad de trastornos congnitos, como anemia de Fanconi (pancitopenia), sndrome trombocitopenia-ausencia del radio TAR sndrome de Wiscott-Aldrich, sndrome de Bernard-Soulier, anomala de MayHegglin y varios otros trastornos menos comunes. Si bien la trombocitopenia es una caracterstica de los sndromes de Bernard-Soulier y Wiscott-Aldrich, el defecto primario en estos trastornos es un defecto cualitativo. La anomala de May-Hegglin es una alteracin autosmica dominante relativamente comn en la que aparecen plaquetas de gran tamao (hasta 20 m de dimetro) en
el extendido de sangre perifrica y cuerpos de Dhle en los neutrfilos. Excepto por el aumento en el tamao de las plaquetas, su morfologa es normal. En casi un tercio de los pacientes afectados se observa trombocitopenia. La funcin plaquetaria en respuesta a los agentes activadores de las plaquetas suele ser normal. En algunos pacientes los megacariocitos muestran un aumento en cantidad con una ultraestructura anormal. Se considera que la trombocitopenia asociada con la anomala de May-Hegglin es consecuencia de un defecto en la maduracin de los megacariocitos, en su fragmentacin o en ambas. La mayora de los pacientes son asintomticos, a menos que haya una trombocitopenia intensa, si bien a veces puede haber sangrado prolongado sin complicaciones. El sndrome TAR es un trastorno autosmico recesivo raro caracterizado por trombocitopenia neonatal; ausencia congnita o hipoplasia extrema del radio en los antebrazos con el hueso cbito ausente o malformado, malformaciones cardacas y una incidencia elevada de reacciones leucemoides transitorias. Las plaquetas suelen tener grnulos densos insuficientes (enfermedad de almacenamiento del pool delta). Tambin hay otras anormalidades seas. Se presume que los defectos aparecen como resultado de un tipo especfico de lesin fetal alrededor de la semana 8 de gestacin. Los recuentos de plaquetas por lo general estn en los lmites de 10.000-30,000/mL. El sndrome TAR es uno de los trastornos hereditarios del deterioro de la reparacin del DNA y es uno de los sndromes de sensibilidad a la radiacin. Las anormalidades presentes en la anemia de Fanconi son muchas e implican trastornos seos, de vsceras y pancitopenia. La trombocitopenia hereditaria est bien documentada. Puede heredarse ya sea como autosmica dominante o ligada al cromosoma X, pero los diferentes patrones de herencia producen manifestaciones clnicas y de laboratorio similares. El sangrado suele ser leve, la funcin plaquetaria es normal y los megacariocitos parecen normales en cantidad y morfologa. HIPOPLASIA NEONATAL Las causas de hipoplasia megacarioctica neonatal son infeccin por rubola y exposicin intrauterina a ciertos frmacos, en particular los diurticos derivados de la clorotiazida, y la tolbutamida, un hipoglucemiante oral. La ingestin del diurtico clorotiazida o de la tolbutamida puede tener un efecto citotxico directo sobre los megacariocitos de la mdula fetal. La trombocitopenia puede ser intensa, con recuentos de plaquetas de IO.OOO/uL y algunas veces ms bajos. El examen de la mdula sea revela disminucin marcada o ausencia de los megacariocitos. La trombocitopenia se desarrolla en forma gradual y se revierte con lentitud cuando se suspende el frmaco. La recuperacin suele producirse en el curso de unas pocas semanas despus del nacimiento. HIPOPLASIA ADQUIRIDA La radiacin ionizante y varios frmacos, entre los que se incluye la mayora de los agentes quimioterpicos utilizados para el tratamiento de neoplasias hematolgicas y no hematolgicas, inhiben la produccin de megacariocitos por la mdula sea, as como la produccin de otras clulas hematopoyticas. La trombocitopenia resultante puede causar hemorragia y por consiguiente debe controlarse de cerca el recuento de plaquetas. La trombocitopenia inducida por frmacos puede ser un factor limitante de la dosis para muchos agentes quimioterpicos.
Se sabe que el etanol inhibe la megacariopoyesis, si bien se desconoce el mecanismo. La trombocitopenia leve es un hallazgo comn en los pacientes alcohlicos en quienes se descartaron otras causas, como hipertensin portal, esplenomegalia y deficiencia de cido flico. Cuando se suspende la ingestin de alcohol con frecuencia se desarrolla una trombocitosis transitoria, por efecto rebote. La trombocitopenia presumiblemente causada por inhibicin de los megacariocitos se inform tambin luego de la administracin de dietilestilbestrol e interfern. Otros frmacos, como ciertos agentes antibacterianos (p. ej., cloranfenicol), sedantes y anticonvulsivantes, tambin se asociaron con trombocitopenia por supresin de la mdula sea. TROMBOPOYESIS INEFICAZ La trombocitopenia es una de las caractersticas habituales de las anemias megaloblsticas (anemia perniciosa, deficiencia de cido flico y deficiencia de vitamina B12.) Los estudios cuantitativos indican que, a semejanza de la produccin de eritrocitos en estos trastornos, la produccin plaquetaria es ineficaz. Mientras la mdula sea por lo general contiene una cantidad mayor de megacariocitos, la cantidad total de plaquetas liberadas a la circulacin est disminuida. La trombocitopenia est causada por el deterioro en la sntesis del DNA y la mdula sea suele contener gran cantidad de megacariocitos anormales con ncleos deformados, en forma de pesas, algunas veces en cantidades importantes. Los extendidos de sangre coloreados revelan plaquetas grandes que pueden tener una vida media disminuida y funcin anormal. La trombocitopenia suele ser leve y hay evidencias de un aumento de la destruccin plaquetaria. En los casos tpicos los pacientes responden al tratamiento con vitamina en el transcurso de 1 a 2 semanas. OTRAS CAUSAS Los virus son causas conocidas de trombocitopenia porque actan sobre los megacariocitos o las plaquetas circulantes, ya sea en forma directa o en la forma de complejos de antgeno viral-anticuerpo. La vacuna contra el sarampin con virus vivos puede producir vacuolizacin degenerativa de los megacariocitos 6 a 8 das despus de la vacunacin. Algunos virus interactan con facilidad con las plaquetas por medio de receptores especficos de ellas. Otros, asociados con trombocitopenia, son citomegalovirus, varicela, rubola, virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa) y el virus que causa la fiebre hemorrgica Thai. Ciertas infecciones bacterianas suelen asociarse con trombocitopenia. Puede ser resultado de toxinas de origen bacteriano, interacciones directas entre la bacteria y las plaquetas en la circulacin o dao extenso al endotelio, como en la meningococemia. Muchos casos de trombocitopenia en la niez son secundarios a infecciones. Adems, la prpura puede aparecer en muchas enfermedades infecciosas sin trombocitopenia, debido tal vez al dao vascular. Una causa comn de trombocitopenia inexplicable es la infiltracin de la mdula sea por clulas malignas con una disminucin progresiva de los megacariocitos en la mdula sea a medida que las clulas anormales reemplazan los elementos medulares normales. Estas clulas anormales pueden producir inhibidores de la trombopoyesis que ayudan a determinar la trombocitopenia asociada con estas enfermedades como mieloma, linfoma, cncer metastsico y mielofibrosis.
TROMBOCITOPENIAS SECUNDARIAS Son tambin llamadas sintomticas puesto que aparecen como epifenmenos en distintas intoxicaciones y enfermedades. Se pueden distinguir dos grandes variedades: 1. Trombocitopenias secundarias amegacariocticas, en las que la causa acta a nivel de los megacariocitos progenitores de las plaquetas. 2. Trombocitopenias secundarias megacariocticas, con accin perifrica de la causa responsable, actuando sobre las plaquetas circulantes. Las trombocitopenias amegacariocticas, con destruccin o inhibicin funcional de los megacariocitos, pueden producirse por depresin de la medula sea de origen infeccioso, txico (benzol), radiactivo, neoformativo, hipoplsico. aplsico o mielosclertico. En estos casos, la trombocitopenia suele encuadrarse dentro de una panhemocitopenia. Las trombocitopenias megacariocticas se producen por el "contacto" con un agente externo con el consiguiente choque de sensibilizacin en el paciente. Este agente puede ser medicamentoso (sedormid, barbitricos, meprobamato, quinina, piramidn, sulfamidas, estreptomicina, quinidina, tolbutamida, clorotiacida. etc.), alimentario y por intoxicacin (DDT, tintes de cabellos). Las trombocitopenias del hiperesplenismo son probablemente mixtas, ya que el aumento de la funcin esplnica (en la hipertensin portal, en las infecciones crnicas, en las trombosis de la vena esplnica, etc.), si bien inhibe la lfuncin de los megacariocitos en la mdula sea, tambin destruye ms plaquetas de la sangre circulante, secuestradas en el bazo. Tambin cabe incluir en el grupo de las trombocitopenias secundarias megacariocticas a !as producidas por el secuestro de grandes cantidades de plaquetas en la sangre circulante (como sucede en los hemangiomas infantiles gigantes), a una destruccin excesiva en circunstancias anormales (circulacin extracorprea y prtesis valvulares cardacas) y a una brusca dilucin (transfusiones masivas con sangre pobre en plaquetas). AUMENTO DE LA DESTRUCCION PLAQUETARIA Las trombocitopenias secundarias al aumento de la destruccin plaquetaria pueden dividirse en dos categoras: las producidas por respuestas inmunes y las causadas por dao mecnico, consumo o ambos. Ms all del proceso, se requiere un aumento de la produccin para mantener un recuento normal de plaquetas y el paciente presenta trombocitopenia solo cuando la capacidad de produccin ya no es suficiente para compensar el aumento de la destruccin. MECANISMOS INMUNES DE DESTRUCCIN PLAQUETARIA PRPURA TROMBOCITOPNICA INMUNE ( IDIOPATICA CRNICA. ): AGUDA Y
El trmino prpura trombocitopnica idioptica (PTI) se utiliz para referirse a los casos de trombocitopenia que se originan sin "causa aparente o sin enfermedad de base. Mientras el acrnimo para el trastorno an es el mismo, la palabra idioptica se reemplaz por inmune desde que se sabe que las PTI aguda y crnica estn mediadas por mecanismos inmunes.
La PTI aguda es un trastorno que afecta sobre todo a los nios, si bien en ocasiones se observa un cuadro similar en los adultos. Se caracteriza por el comienzo sbito de contusiones, petequias y algunas veces sangrado de las mucosas (p. ej., epistaxis) en un nio sano. La alteracin hematolgica principal es la trombocitopenia, que con frecuencia aparece 1 a 3 semanas luego de una infeccin. A menudo la infeccin se produce por un virus inespecfico del tracto respiratorio superior o gastrointestinal, si bien la PTI tambin puede ser secundaria a la infeccin por rubola, sarampin, varicela u otras enfermedades virales y a la vacunacin contra el sarampin con virus vivos. La incidencia estimada de la PTI aguda es de 41 100.000 nios, con una frecuencia mxima entre los 2 y 5 aos. No hay predileccin por el sexo. En cerca del l0 a1 15% de los nios con PTI aguda, la trombocitopenia persisti durante 6 meses o ms, y se reclasificaron como PTI crnica. La observacin de que la PTI aguda a menudo es consecuencia de una enfermedad viral sugiere que algunos nios producen anticuerpos y complejos inmunes contra antgenos virales y que la destruccin plaquetaria puede ser resultado de la unin de estos complejos inmunes a la superficie plaquetaria. En los casos leves de PTI aguda, los pacientes pueden tener solo petequias aisladas. Sin embargo, en la mayora de los casos de PTI aguda, desarrollan petequias bastante extensas y algunas equimosis, y tambin pueden tener hema turia, epistaxis o ambas. Cerca del 3 a 4% de los casos de PTI aguda se considera grave y se manifiesta con una prpura generalizada, a menudo acompaada por sangrado gastrointestinal, hematuria, sangrado de las mucosas e incluso hemorragia de retina. De los casos "graves", el 25 al 50% se considera en riesgo de presentar hemorragia intracraneana, que contribuye con la tasa de mortalidad global del 1- 2% para los pacientes con PTI aguda." La hemorragia potencialmente fatal solo se encuentra en casos ocasionales en los individuos cuyo recuento de plaquetas excede los 10.000/uL; la mayora de los pacientes con este cuadro tiene un recuento de plaquetas menor que 4.000/uL. La enorme mayora de pacientes con PTI aguda se recupera reciban o no tratamiento. La mayor parte lo hace en el transcurso de 3 semanas, si bien en algunos casos puede tardar 6 meses. Sin embargo, algunos nios, presentan episodios recurrentes de PTI aguda despus de recuperarse del primer episodio.La mayora de los pacientes con PTI aguda tienes sntomas leves y no necesitan tratamiento. Sin embargo, los casos ms graves necesitan tratamiento con inmunoglobulina por va intravenosa, transfusiones de plaquetas y esplenectoma (o alguna combinacin de stos), que parecen ofrecer beneficio inmediato. La PTI crnica afecta a pacientes de cualquier edad, si bien la mayora de los casos se observa entre los 20 y 50 aos. Las mujeres con este trastorno superan a los hombres en una relacin 2-3:1, con una incidencia mxima en las mujeres entre los 20 y 40 aos. La PTI crnica suele comenzar de manera insidiosa, con recuentos de plaquetas que muestran disminuciones variables y algunas veces incluso normales durante ciertos perodos. Los sntomas de presentacin son sangrados mucocutneos y los ms comunes son menorragia, epistaxis recurrente o contusiones espontneas (equimosis). La destruccin plaquetaria en la PTI crnica es resultado de un proceso inmune. Los anticuerpos generados se adhieren a las plaquetas y, las clulas del sistema reticuloendotelial, eliminan de la circulacin estos complejos, sobre todo en el bazo.
En el bazo tambin se sintetizan anticuerpos. La vida media de las plaquetas se acorta, de 7 a 10 das a unas pocas horas y la rapidez con la que las plaquetas se eliminan de la circulacin se correlaciona con el grado de trombocitopenia. Si el plasma de un paciente con PTI se infunde en la circulacin de un receptor normal, ste desarrolla trombocitopenia. El factor que produce trombocitopenia en el plasma del paciente con PTI es una inmunoglobulina G (IgG) que puede eliminarse del suero mediante la adsorcin con plaquetas humanas normales. Los eptopos sobre las plaquetas, las glucoprotenas (GP) IIb y lIla (a11b/b3) son los blancos ms comunes para los autoanticuerpos en la PTI, si bien los epitopos sobre las GPIb y otras glucoprotenas de la membrana plaquetaria tambin se identifican como blancos. Las nicas anomalas en sangre perifrica de pacientes con PTI se relacionan con las plaquetas. En la mayora de los casos, la cantidad de plaquetas se halla entre 30.000 y 80.000/uL. Sin embargo, los pacientes con PTI sufren perodos de remisin y exacerbacin, y el recuento plaquetario puede variar de valores casi normales a menos de 20.000/uL durante estos perodos. Desde el punto de vista morfolgico, las plaquetas parecen normales, aunque ms grandes que lo habitual. Esto se refleja en una media del volumen plaquetario mayor determinado por contadores celulares electrnicos. La mdula se caracteriza por hiperplasia megacarioctica. Los megacariocitos tienen un tamao aumentado y con frecuencia se observan formas jvenes con ncleos nicos, contorno liso y menor cantidad de citoplasma. Cuando no hay sangrado, infeccin u otro trastorno subyacente, los precursores de eritrocitos y leucocitos son normales en cantidad y morfologa. Las anormalidades en las pruebas de coagulacin se observan en las pruebas que dependen de la funcin plaquetaria normal, como el tiempo de sangra y la retraccin del cogulo. En la mayora de los pacientes los niveles de IgG asociados con las plaquetas estn elevados. En el tratamiento inicial de .la PTI crnica se indica prednisona. Alrededor del 70 al 90% de los pacientes responde con un aumento en el recuento de plaquetas y una disminucin en los episodios hemorrgicos. Si bien las tasas de respuesta informada son muy variadas, cerca del 20% de los pacientes se beneficia en el largo plazo con el tratamiento con corticosteroides. Los que presentan recidivas suelen presentar otra remisin con otro ciclo de tratamiento esteroide. En los pacientes que se convierten en refractarios, la esplenectoma a menudo es beneficiosa, el 70-80% de los pacientes muestran mejora. En el 60% de los esplenectomizados con PTI, el recuento de plaquetas retorna a los valores normales. En los casos refractarios ms graves puede ser necesario el empleo de agentes inmunosupresores (quimioterapia). Las transfusiones de plaquetas suelen brindar un beneficio transitorio en el tratamiento de los episodios hemorrgicos graves, pero no deben administrarse de manera habitual. La lgG sola o justo antes de la transfusin de plaquetas tambin puede ser til. La PTI crnica se asocia con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana; con hemofilia y embarazo se presentan problemas especiales en el diagnstico y el tratamiento. La trombocitopenia de causa desconocida en miembros de poblaciones de alto riesgo, sanos en otros aspectos, puede ser una manifestacin temprana del sndrome de inmunodeficiencia adquirida. DIFERENCIACIN ENTRE PTI AGUDA Y CRNICA. Diferencias entre PTI aguda y crnica. La primera afecta con mayor frecuencia a nios de 2 a 9 aos y adultos jvenes, mientras que la segunda se presenta en
pacientes de todas las edades, si bien es ms comn en adultos de 20 a 50 aos y en mujeres. De los pacientes con PTI aguda, el 60 al 80% tiene antecedentes de infeccin, por lo general viral (rubola, sarampin, varicela e infecciones respiratorias inespecficas), 2 a 21 das antes. La PTI aguda tambin aparece despus de la inmunizacin con vacuna con virus vivos para sarampin, varicela, parotiditis y viruela. Por lo general, la PTI aguda es autolimitada y en el 80- 90% de los pacientes se producen remisiones espontneas, aunque la duracin de la enfermedad puede variar de das a meses. En la PTI crnica es caracterstica la evolucin clnica fluctuante, con episodios de sangrado que duran unos pocos das o semanas, pero las remisiones son poco comunes y por lo general incompletas. Los sntomas de PTI aguda son variables, pero en los casos tpicos las hemorragias petequiales, la prpura y a menudo el sangrado de las encas, gastrointestinal, del tracto urinario o cualquier combinacin de ellos comienzan de manera sbita, algunas veces en un perodo de unas pocas horas. A menudo se observan ampollas hemorrgicas en la mucosa oral en los pacientes con trombocitopenia grave de comienzo agudo. Por lo general, la intensidad del sangrado se correlaciona con el grado de trombocitopenia. Por el contrario, los sntomas de presentacin de la PTI crnica comienzan con pocas petequias aisladas u otras manifestaciones leves de sangrado. En ocasiones se observa tendencia a las contusiones, menorragia o epistaxis recurrentes durante meses o incluso aos antes del diagnstico. Los recuentos de plaquetas varan de 5.000 a 75.000/uL y suelen ser algo ms elevados que en la PTI aguda. Con frecuencia se observan plaquetas gigantes. En ms del 90% de los pacientes los niveles de inmunoglobulina asociados con las plaquetas estn elevados. El tratamiento tambin vara entre la PTI aguda y la forma crnica. En la segunda el tratamiento inicial incluye glucocorticoides (corticosteroides), que interfieren con los macrfagos esplnicos y hepticos para prolongar la vida media de las plaquetas. Sin embargo, si el paciente no responde a los corticosteroides o no los tolera debido a la inmunodepresin y la toxicidad resultante, puede estar indicada la esplenectoma. En la PTI aguda est contraindicado el tratamiento, excepto para los casos de pacientes con trombocitopenia y hemorragia intensas. Cuando es necesario suele obtenerse una buena respuesta a la Mg, a los corticosteroides o a ambos y raras veces se requiere esplenectoma. TROMBOCITOPENIA INMUNE INDUCIDA POR FRMACOS Muchos frmacos inducen trombocitopenia mediada por mecanismos inmunes. Este trastorno puede dividirse en dos tipos sobre la base de la interaccin del anticuerpo con el frmaco y las plaquetas. El primer tipo se tipifica mediante la trombocitopenia inducida por quinidina y quinina. La ingestin de quinina, quinidina y otros frmacos puede estimular la formacin de anticuerpos que, en presencia del frmaco, reaccionan con las plaquetas y causan trombocitopenia. La porcin Fab del anticuerpo se une a un complejo del frmaco (o a un metabolito) y un componente de la membrana plaquetaria, por lo general al complejo GPIb/IX o el GPlIb/111a. Dado que la porcin Fc de la inmunoglobulina no participa en la unin a las plaquetas, an est disponible para los receptores Fc sobre las clulas fagocticas. Esto puede contribuir con el comienzo rpido y gravedad de la trombocitopenia. Los recuentos de plaquetas suelen ser menores que 10.000/uL y el comienzo de los sntomas de sangrado es abrupto. Si la trombocitopenia inducida por frmacos se presenta en una mujer embarazada, tanto ella como su descendencia pueden estar
afectadas. Antes se utilizaba la quinina para facilitar el trabajo de parto, pero esta prctica ha cado en desuso. Los estudios iniciales de la trombocitopenia inducidos por la quinidina sugieren que el frmaco se une primero al anticuerpo, y luego el complejo antgeno-anticuerpo se adhiere a la plaqueta de manera inespecfica (hiptesis del "espectador inocente"). Sin embargo, en la actualidad parece claro que los anticuerpos que determinan la trombocitopenia inducida por frmacos se unen a las plaquetas por sus regiones Fab ms que por adhesin "inespecfica" como complejos inmunes. La mayora de los anticuerpos inducidos por el frmaco son de la clase IgG, pero en casos raros se demostraron anticuerpos inmunoglobulina M. Muchos frmacos pueden inducir trombocitopenia aguda. En la mayora de los casos, las molculas del frmaco son demasiado pequeas para activar por s solas la respuesta inmune. Sin embargo, el frmaco puede actuar como hapteno y combinarse con una molcula transportadora ms grande (por lo general una protena plasmtica) para formar un complejo que acta como un antgeno completo. La trombocitopenia inducida por frmacos de este tipo suele ser muy grave. El recuento de plaquetas inicial suele ser menor que 10.000/uL y algunas veces inferior a 1.000/uL. La cantidad de megacariocitos suele ser normal a elevada. El sangrado es intenso y de comienzo rpido, y las ampollas hemorrgicas en la boca suelen ser importantes. LA TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH) es un buen ejemplo del segundo tipo de trombocitopenia inducida por frmacos. En este tipo la porcin Fab de la molcula de inmunoglobulina se une a un complejo sobre la superficie plaquetaria y la porcin Fc de la inmunoglobulina se une al receptor Fc de las plaquetas, lo que causa activacin plaquetaria. En la TIH, el factor 4 plaquetario (FP4) y la heparina se combinan para formar el complejo de superficie contra el que se dirige el anticuerpo IgG. Dado que las porciones Fc de las molculas de IgG participan de la unin con los receptores Fc plaquetarios, no estn disponibles para los receptores Fc de las clulas del sistema reticuloendotelial. Esto puede explicar que la trombocitopenia sea ms leve. Sin embargo, esto no significa que la enfermedad es menos grave. De hecho, puede ocurrir lo contrario. Dado que las plaquetas se activan mediante la ocupacin de sus receptores Fc, es posible la agregacin plaquetaria con trombosis in vivo. En efecto, la TIH algunas veces se denomina trombocitopenia inducida por heparina y trombosis (TIHT), situacin en apariencia paradjica en la que el paciente tiene problemas trombticos y hemorrgicos al mismo tiempo, o complicaciones trombticas seguidas de episodios hemorrgicos. La TIH es un efecto colateral relativamente comn del tratamiento con heparina, y casi se presenta en el 5% de los pacientes. Hasta ello al 30% de los pacientes con TIH presenta complicaciones trombticas. Por consiguiente, en estos pacientes se debe suspender el tratamiento con heparina enseguida despus de establecer el diagnstico, ya que, de continuar la administracin de heparina, puede aumentar la morbimortalidad. Luego de la suspensin de la heparina, el recuento de plaquetas comienza a elevarse y debe retornar a los valores normales en el transcurso de unos pocos das. Dado que el sistema inmune participa en el desarrollo de la TIH, en los casos tpicos los signos clnicos de TIH se observan 7 a 14 das (el tiempo necesario para lograr una respuesta inmune luego de la primera exposicin a un antgeno) despus de iniciado el tratamiento con heparina. Sin embargo, si el paciente estuvo expuesto antes a la heparina, los sntomas de TIH pueden observarse en 1 a 3 das.
Como el recuento de plaquetas puede disminuir de manera abrupta en 1 da, se recomienda realizar recuentos de plaquetas diarios a los pacientes que reciben tratamiento con heparina. Otro signo inminente de TIH es el de algunos pacientes que desarrollan resistencia a la heparina. sta es la situacin clnica en la que un paciente que recibi anticoagulacin adecuada con cierta dosis de heparina requiere de manera sbita cantidades crecientes para mantener el mismo nivel de anticoagulacin. Estos resultados provienen de la activacin in vivo de las plaquetas y la liberacin de FP4 y b-tromboglobulina a partir de los grnulos alfa de las plaquetas. Ambas sustancias neutralizan la heparina, y normalizan el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT). La resistencia ala heparina suele observarse antes del desarrollo de la trombocitopenia. Con la administracin de heparina se observa una forma benigna comn de la TIH, no inmune. Luego de la administracin de heparina se produce una disminucin rpida en el recuento de plaquetas, pero la trombocitopenia es leve (el recuento de plaquetas rara vez es inferior a 100.000/uL) y transitoria, y hay un retorno rpido del recuento a los niveles previos a la heparina, incluso si se contina el tratamiento con este frmaco. Debe prestarse especial atencin en el recuento de plaquetas y otros signos de TIH, de modo que esta forma de trombocitopenia no se confunda con una forma grave de TIH desde el punto de vista clnico. El diagnstico de TIH mediante pruebas de laboratorio es problemtica, ya que stas carecen de sensibilidad. Tres mtodos se utilizan con frecuencia, pero todos dependen de la presencia de anticuerpos antiplaquetarios inducidos por heparina libre en el suero o plasma del paciente en cantidad suficiente para que la prueba sea positiva. La TIH puede detectarse mediante la tcnica de agregacin plaquetaria. En este mtodo el suero del paciente se agrega al plasma proveniente de donantes normales con niveles altos de plaquetas, la heparina se agrega a la mezcla y la agregacin plaquetaria se controla durante un perodo de hasta 20 minutos. La especificidad del mtodo es excelente (cercano al 100%), pero la sensibilidad es bastante baja, cerca del 50%. La sensibilidad de la prueba puede mejorarse, pero requiere varias concentraciones de heparina y plasma con alto contenido de plaquetas (PACP) de dos o ms donantes de sangre, de preferencia del mismo tipo de sangre ABO que el paciente. Adems, los individuos que donan sangre para PACP no deben ingerir aspirina durante 10 a 14 das previos, ya que las plaquetas provenientes de donantes que consumieron este frmaco producirn una prueba para TIH falsa negativa. En este aspecto debe destacarse que, los pacientes que desarrollan TIH mientras estn bajo tratamiento con aspirina rara vez presentan complicaciones trombticas y la disminucin en su recuento de plaquetas no es tan brusco, se reduce en forma gradual en el transcurso de varios das (observaciones inditas). Dada la eficacia de la aspirina en la prevencin primaria y secundaria del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular trombtico, es cada vez ms difcil encontrar una cantidad suficiente y conveniente (y dispuesta) de donantes de sangre. Si bien insume mucho tiempo, puede obtenerse una sensibilidad razonable cuando se presta atencin suficiente a los detalles de la tcnica. Los grnulos densos de plaquetas contienen serotonina y las plaquetas tienen un mecanismo activo para la captacin rpida de serotonina con almacenamiento en los grnulos densos de las plaquetas. Esta propiedad de las plaquetas se utiliza en otra prueba para TIH en la que se incuban plaquetas normales lavadas con serotonina radiactiva. Esta ltima se capta con rapidez y se almacena en los grnulos densos de las plaquetas del donante, que luego se lavan y resuspenden. En presencia de heparina y anticuerpos antiplaquetarios dependientes de heparina
y, las plaquetas del donante se activan y liberan los contenidos de sus grnulos densos cuando la concentracin de heparina en la suspensin de prueba se acerca a los lmites teraputicos. As, la reaparicin de serotonina radiactiva en el plasma indica la presencia de un anticuerpo antiplaquetario dependiente de heparina (p. ej. TIH). Sin embargo, en estas condiciones las concentraciones de heparina superiores a las teraputicas no activan las plaquetas. En la prueba que utiliza la agregometra plaquetaria se observa un fenmeno similar. Este mtodo suele denominarse "ensayo de liberacin de serotonina" y en la actualidad se considera el mtodo de referencia para la deteccin de TIH. Su desventaja principal es el requisito de serotonina marcada en forma radiactiva. La mayora de los laboratorios clnicos ya no utiliza ms las tcnicas isotpicas; en consecuencia, esta prueba solo se realiza en unos pocos centros especializados. Adems, tiene algunas de las desventajas metodolgicas de la tcnica de agregacin plaquetaria, como el uso de plaquetas del donante. No obstante, cuando se realiza de modo adecuado, esta tcnica parece tener especificidad similar y sensibilidad superior a otros mtodos. En los ltimos tiempos se desarroll un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) basado en el conocimiento de que el blanco antignico del anticuerpo antiplaquetario dependiente de heparina es un complejo FP4-heparina. En esta prueba, el FP4 recubre la superficie de las cubetas de la microplaca. A stos se les agrega heparina y el suero o el plasma de pacientes en los que se sospecha TIH. Si hay anticuerpos, se adherirn al FP4 en presencia de heparina. Luego se lavan las cubetas de la placa y se agrega un anticuerpo monoclonal marcado con enzimas dirigido contra la IgG humana. Despus de un periodo de incubacin adecuado, la placa se lava y se le agrega un sustrato cromognico para la enzima. El desarrollo de color en la cubeta del ensayo indica la presencia de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de heparina en el plasma del paciente. Esta prueba tiene mayor sensibilidad que el mtodo de agregacin plaquetaria y sensibilidad similar a la prueba de liberacin de serotonina. La tcnica ELISA es ms sencilla y puede realizarse en casi todos los laboratorios. Adems de los dos mecanismos mencionados antes, pueden participar otros en la trombocitopenia inducida por frmacos. En algunos casos parecen producirse anticuerpos que no requieren el frmaco para interactuar con las plaquetas. Esto puede suceder de manera regular con algunos frmacos, como sales de oro y ametildopa. El primer paso del tratamiento para la trombocitopenia inducida por frmacos es identificar el frmaco agresor y suspender su uso de inmediato. Con frecuencia esto es bastante difcil de cumplir. Muchos pacientes reciben varios frmacos y no siempre es fcil determinar cul genera el problema. En estas condiciones, la identificacin del agente causal suele ser un procedimiento de prueba y error mediante la eliminacin del frmaco ms probable de a uno por vez. Segundo, aunque el paciente consuma solo un agente, puede no haber un reemplazo adecuado, puede pasar mucho tiempo hasta que el frmaco alternativo logre su eficacia. Esto es lo que sucede con mayor frecuencia en el caso de los pacientes que desarrollan TIH. Una vez que se identifica el frmaco que provoca el problema suele ser posible reemplazarlo por otro agente teraputico. Los frmacos se eliminan con rapidez de la circulacin, si bien la disociacin de los complejos frmaco-anticuerpo puede requerir ms tiempo, tal vez de 1 a 2 semanas. En algunos casos, como ocurre con las sales de oro, la trombocitopenia puede persistir durante meses: Los pacientes con sangrados potencialrnente fatales necesitan transfusiones de plaquetas. Si bien
es cierto que las plaquetas transfundidas se destruirn con rapidez pueden funcionar de manera eficaz para detener el sangrado antes de que se destruyan. Adems, es posible utilizar Mg en dosis elevadas, ya que el tratamiento suele ser eficaz para la mayoria de las trombocitopenias inmunes inducidas por frmacos. TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE NEONATAL La trombocitopenia aloinmune neonatal (TAIN) se desarrlla cuando la madre no tiene el antgeno plaquetario especfico (por la general P1(A1)) que el feto hered de su padre. Los antgenos plaquetarios fetales pueden pasar de la circulacin fetal a la materna muy temprano, en la semana 14 de gestacin. Si la madre se expone al antgeno fetal que ella carece, puede formar anticuerpos contra ste. Estos anticuerpos atraviesan la placenta, se adhieren a las plaquetas fetales que poseen el antgeno y producen trombocitopenia en el feto. En este aspecto, la fisiopatologa de la TAIN es la misma que en la enfermedad hemoltica del recin nacido. La causa ms frecuente de TAIN es el antgeno P1(A1) expresado en el complejo GPIIb/IIIa de la membrana de superficie. El antgeno Baka est presente sobre GPIIb y es una causa importante de trombocitopenia neonatal en los asiticos. Los antgenos plaquetarios Penn y Yuk estn presentes en pocos recin nacidos afectados. Se estima que la trombocitopenia importante en la clnica se desarrolla en 1 de cada 1.000-2.000 recin nacidos. Con el primer embarazo cerca del 50% de los neonatos est afectado, mientras que con los embarazos posteriores el riesgo es del 75-97%. La incidencia de hemorragia intracraneana o muerte es de alrededor del 25% y cerca de la mitad de las hemorragias intracraneanas se produce in utero. Los nios afectados pueden parecer normales en el momento del nacimiento, pero enseguida manifiestan petequias aisladas y hemorragias purpricas. Sin embargo, en muchos lactantes con TAIN no se desarrollan hemorragias graves y se recuperan en un perodo de 1 a 2 semanas, a medida que disminuyen los niveles de anticuerpos transferidos en forma pasiva. En los casos sintomticos, los niveles de plaquetas suelen ser menores que 30.000/uL y pueden disminuir incluso ms en las primeras horas despus del nacimiento. El diagnstico de TAIN se establece por exclusin de otras causas de trombocitopenia neonatal, como PTI materna e ingestin de frmacos por la madre que se sabe que se asocian con trombocitopenia inducida por frmacos. La presencia de trombocitopenia en un neonato con una madre Pl(A1) negativa o el antecedente del trastorno en un hermano es la prueba que confirma el diagnstico. Sin embargo, la confirmacin debe incluir la tipificacin de las plaquetas de ambos padres y la evidencia de un anticuerpo materno dirigido a las plaquetas paternas. En las situaciones en las que la sospecha de TAIN es elevada o hay un antecedente de TAIN de un primer embarazo, puede ser necesario probar o tratar al feto, o ambos, para prevenir la hemorragia intracraneana in utero. En la actualidad es posible determinar los genotipos fetales a las 10 a 18 semanas de gestacin mediante los mtodos de reaccin en cadena de la polimerasa sobre las clulas obtenidas de las vellosidades cornicas (amniocentesis). La torna de muestra periumbilical para determinar el recuento de plaquetas fetal puede realizarse alrededor de las 20 semanas de gestacin. Si el feto es trombocitopnico, se mostr que en la mayora de los casos la infusin materna de Mg resulta eficaz para elevar el recuento de plaquetas fetal. Sin embargo, si ste no aumenta, se transfunden plaquetas maternas lavadas al feto con buenos resultados.
TROMBOCTOPENIA AUTOINMUNE NEONATAL (PTI). El diagnstico de PTI en la madre es un requisito previo para el diagnstico de trombocitopenia autoinmune neonatal. Esta enfermedad se debe al pasaje transplacentario pasivo de anticuerpos de madres con PTI o, en ocasiones, lupus eritematoso sistmico. En consecuencia, el neonato no tiene un proceso autoinmune en curso por s solo, sino ms bien es un blanco accidental del proceso autoinmune de la madre. Durante el el embarazo la recidiva es relativamente comn en las mujeres con PTI en remisin completa o parcial. Esto se atribuy a que la fagocitosis reticuloendotelial se facilita por los niveles elevados de estrgenos en las mujeres embarazadas. Adems, no es infrecuente que las mujeres desarrollen PTI crnica durante el embarazo. La PTI en la madre tiende a remitir despus del parto. Los corticosteroides son el tratamiento principal para las mujeres embarazadas con PTI, y en las dosis utilizadas, hay una incidencia relativamente baja de efectos colaterales adversos para el feto. Algunos obstetras recomiendan que en el caso de alto riesgo el parto se practique por cesrea para evitar el traumatismo del parto vaginal y el riesgo lgico de hemorragia para el recin nacido. Sin embargo, no se probaron los beneficios de optar por una cesrea. Los recin nacidos afectados pueden tener plaquetas normales a disminuidas en el momento del nacimiento y luego presentan una reduccin progresiva en el recuento de plaquetas durante alrededor de 1 semana. Se especul que esta disminucin se asocia con la maduracin del sistema retculo endotelial del lactante y en consecuencia acelera la eliminacin de las plaquetas marcadas con anticuerpos por las clulas del sistema retculo endotelial. La trombocitopenia neonatal persiste durante cerca de 4 semanas, si bien algunas veces persiste durante varios meses y por lo general no requiere tratamiento. Los lactantes con trombocitopenia grave suelen responder a la IvIg o los corticosteroides. PRPURA POSTRANSFUSIONAL Este trastorno relativamente raro se desarrolla cerca de 1 semana despus de la transfusin de derivados de la sangre que contienen plaquetas, como plasma fresco o congelado, sangre entera y eritrocitos centrifugados o lavados. Se manifiesta por el comienzo brusco de trombocitopenia intensa y hemorragia moderada a intensa que puede ser fatal. El plasma del receptor contiene aloanticuerpos contra antgenos sobre las plaquetas o las membranas plaquetarias de los derivados de la sangre transfundidos y dirigidos contra un antgeno que el receptor no tiene. En ms del 90% de los casos, el anticuerpo se dirige contra el antgeno PlA1 y la mayora de los casos restantes tiene anticuerpos dirigidos contra Pl A 2O los epitopos sobre GPIIb/IIIa. No se conoce con certeza el mecanismo por el que se destruyen las plaquetas del receptor. La mayora de los pacientes con este tipo de trombocitopenia son mujeres multparas jvenes. Casi todos los otros pacientes tienen antecedentes de transfusiones de sangre. La prpura postransfusional (PPT) parece en extremo rara en hombres que nunca se sometieron a transfusiones o en mujeres que nunca estuvieron embarazadas ni recibieron transfusiones. En consecuencia, la PPT parece requerir la exposicin previa a antgenos plaquetarios "extraos" y acta en muchos aspectos como una respuesta inmune de memoria. Si .la PPT no se trata o el tratamiento es ineficaz, las tasas de mortalidad se aproximan 1 al 100%. Adems, los pacientes no tratados o que no responden tienen una evolucin clnica prolongada, con trombocitopenia que dura 3 semanas, pero en algunos casos hasta 4 meses. En el pasado se utilizaron con cierto xito la plasmafresis y la exanguino transfusin, pero en la actualidad el tratamiento de eleccin es IvIg.
TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE SECUNDARLA La trombocitopenia intensa se observ en pacientes que reciben modificadores de la respuesta biolgica como interfern, factores estimulantes de colonias e interleucina-2. La trombocitopenia asociada con estas sustancias es reversible y, al menos para el caso del interfern, puede estar mediada por mecanismos inmunes, ya que se observaron aumentos de la IgG asociada con las plaquetas. La trombocitopenia inmune se desarrolla en cerca del 5 al 10% de los pacientes con leucemia linfoctica crnica y en un porcentaje ms pequeo de sujetos con otros trastornos linfoproliferativos. Tambin se observa en el 14 al 26% de los individuos con lupus eritematoso sistmico. El cuadro clnico es similar al de la PTI: la mdula sea tiene una cantidad mayor que lo normal de megacariocitos y con frecuencia se encuentran niveles aumentados de IgG asociada con plaquetas. Tambin se sabe que las infecciones parasitarias causan trombocitopenia. El paludismo es la enfermedad ms estudiada en este grupo y se acompaa casi siempre por trombocitopenia, que surge con la primera aparicin de anticuerpos antipaldicos, una disminucin del complemento srico y el control de la parasitemia. Hay evidencias de adsorcin de antgenos microbianos a la superficie plaquetaria y la unin posterior del anticuerpo por medio de la porcin Fab terminal. En consecuencia, la destruccin inmune de plaquetas parece el mecanismo ms probable de la trombocitopenia. MECANISMOS NO INMUNES DE LA DESTRUCCIN PLAQUETARLA La destruccin plaquetaria no inmune puede ser secundaria a la exposicin de las plaquetas a las superficies no endoteliales, a la activacin del proceso de coagulacin o al consumo de plaquetas por lesin intravascular sin deplecin mensurable de los factores de la coagulacin. TROMBOCITOPENIA EN EL EMBARAZO Y LA PREECLAMPSIA Los recuentos de plaquetas al azar en las mujeres embarazadas y en el perodo posparto son algo ms elevados que los normales, si bien cerca del 5% de las mujeres embarazadas desarrolla una trombocitopenia leve (100.000-150.000/uL). Estas mujeres son sanas y no tienen antecedentes de trombocitopenia. No presentan un riesgo mayor para el sangrado ni para la trombocitopenia neonatal. Se desconoce su causa. La preeclampsia complica cerca del 5% de los embarazos. Este trastorno se caracteriza por la aparicin de hipertensin y proteinuria tarda en el embarazo. La trombocitopenia aparece en el 15 al 20% de las pacientes con preeclampsia y cerca del 40 al 50% progresa a la eclampsia (hipertensin, proteinuria y convulsiones). Algunas pacientes con preeclampsia tienen hemlisis microangioptica, elevacin de las enzimas hepticas y un recuento de plaquetas bajo -sndrome HELLP-. Este sndrome afecta alrededor del 4 al 12% de las pacientes con preeclampsia grave y parece asociarse con tasas ms elevadas de complicaciones maternas y fetales. Este trastorno puede ser difcil de diferenciar de la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y la coagulacin intravascular diseminada (CID). Se considera que el desarrollo de trombocitopenia en estas pacientes se produce por aumento en la destruccin plaquetaria. Sin embargo, el mecanismo de esta destruccin no est claro. Hay algunas evidencias (elevacin del dmero D) que sugieren que estas pacientes tienen CID subyacente leve. Sin embargo, en ellas se
encuentra elevacin de inmunoglobulinas asociadas con las plaquetas, lo que sugiere la participacin inmune. Por ltimo, puede haber un componente de la activacin plaquetaria in vivo, ya que se mostr que las dosis bajas de aspirina previenen la preeclampsia en las pacientes de alto riesgo. El tratamiento de la preeclampsia es la induccin Luego la trombocitopenia suele resolverse en unos que el parto no es factible (p. ej., recin nacido reposo absoluto y el tratamiento agresivo de la recuento de plaquetas en algunas pacientes. del parto cuando sea posible. pocos das. En los casos en el con prematurez extrema), en hipertensin pueden llevar el
ENFERMEDAD HEMOLTICA DEL RECIN NACIDO En los lactantes con enfermedad hemoltica del recin nacido con frecuencia aparece trombocitopenia, por lo general moderada. Si bien la destruccin de los eritrocitos caracterstica de este trastorno es inducida por anticuerpos, los antgenos contr los que estn dirigidos no se expresan en las plaquetas. En consecuencia, stas pueden destruirse como resultado de su interaccin con productos de la degradacin de los eritrocitos ms que por su participacin directa en una reaccin inmune. PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA La PTT, algunas veces denominada sndrome de Moschcowitz, se caracteriza por la trada de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia y alteraciones neurolgicas. Adems, con frecuencia hay fiebre y disfuncin renal (pntada). En la mayora de las pacientes suele haber otros sntomas en el momento del diagnstico, como diarrea, anorexia, nuseas, debilidad y fatiga. La PTT es nfrecuente pero no rara y su incidencia puede aumentar: es dos veces mayor en las mujeres que en los hombres y es ms comn entre los 30 y 40 aos. Cerca de la mitad de los pacientes que desarrollan PTT tiene un antecedente de enfermedad viral varios das antes. La hemlisis es bastante grave y la mayora de los pacientes tiene menos de 10,0 g/dL de hemoglobina en el momento del diagnstico. El examen del extendido de sangre perifrica revela una disminucin marcada en las plaquetas, policromatofilia y fragmentacin de los eritrocitos (microesferocitos, esquistocitos, queratocitos), una trada de rasgos caractersticos de la anemia hemoltica microangioptica. Los precursores nucleados de los eritrocitos tambin pueden estar presentes de acuerdo con el grado de hemlisis. Otras evidencias de laboratorio de la hemlisis intravascular son la reduccin de haptoglobina, hemoglobinuria, hemosiderinuria, aumento de la bilirrubina srica no conjugada e incremento de la actividad de la LDH. El examen de la mdula sea revela hiperplasia eritroide y una cantidad normal a elevada de megacariocitos. El APTT, el tiempo de protrombina, las pruebas para el fibringeno y los productos de degradacin de la fibrina y el dmero D suelen ser normales y pueden ser tiles para diferenciar este trastorno de la CID. Si bien no est claro el factor que estimula su depsito, los trombos hialinos se encuentran en las arteriolas terminales y en los capilares. Estos trombos hialinos estn compuestos por plaquetas y factor de von Willebrand (FvW), pero contienen poca cantidad de fibrina o fibringeno. Cuando estos trombos de plaquetas-FvW se depositan, se desarrolla trombocitopenia. Los eritrocitos que fluyen bajo la presin
arterial estn propensos a la fragmentacin y la hemlisis cuando encuentran los filamentos de estos trombos. Las lesiones trombticas tambin dan origen a otras manifestaciones caractersticas de la PTT, ya que se depositan en la vasculatura de todos los rganos. Los trombos ocluyen el flujo sanguneo y provocan la isquemia del rgano. En consecuencia, los sntomas dependen de la intensidad de la isquemia en cada rgano. Las manifestaciones neurolgicas varan de la cefalea a la parestesia e incluso el coma. Los trastornos visuales pueden ser de origen neurolgico o deberse a trombos en los capilares coroideos de la retina o hemorragia en el humor vtreo. La falla renal es comn y se encuentra en ms de la mitad de los pacientes. Los sntomas de falla renal son proteinuria y hematuria. Sin embargo, por lo general no hay dao renal devastador con anuria y uremia fulminante (que ayuda a distinguir la PTT del sndrome urmico hemoltico [SUHI]. En los pacientes con trombocitopenia muy intensa se observa sangrado gastrointestinal y en ocasiones hay dolor abdominal, causado por oclusin de la microcirculacin mesentrica. El desarrollo de PTT parece relacionarse en forma directa con la acumulacin de multmeros muy grandes de factor de von Willebrand (en ingls, unusualy large von Willebrand factor, ULFvW) en el plasma de pacientes con PTT. Los megacariocitos y las clulas endoteliales forman los multmeros de FvW. La fuente principal del FvW plasmtico parece ser las clulas endoteliales. stas secretan FvW en el subendotelio y el plasma, que se almacena en los cuerpos de Weibel- Palade (grnulos de reserva). Las clulas endoteliales y los megacariocitos elaboran multmeros de FvW (ULFvW) incluso ms grandes que los encontrados en el plasma y stos son aun ms eficaces que los del plasma normal en la unin a los complejos GPIb-IX y GIIb-IIIa de las plaquetas a las fuerzas de desplazamiento lquidas. En el plasma, los multmeros ULFvW se clivan con rapidez en multmeros ms pequeos que suelen hallarse en el plasma por una metaloproteasa que se activa por fuerzas de desplazamientos importantes. Una forma de PTT es la recidivante crnica familiar caracterizada por episodios recurrentes de trombacitopenia con dao isqumico a los rganos o sin l. En este tipo de PTT hay una deficiencia completa de la metaloproteasa que cliva el FvW. La forma ms comn de PTT (por lo general no familiar) no tiende a recidivar, si bien los pacientes tambin tienen deficiencia de metaloproteasa. En esta forma de PTT la deficiencia de metaloproteasa se debe a la eliminacin de la enzima por un autoanticuerpo especfico que est presente durante la PTT pero que desaparece durante la remisin. En los ltimos tiempos se introdujo una prueba para medir la enzima que cliva el FvW. Esta prueba puede ser til en el diagnstico rpido de PTT, siempre que pueda adaptarse al uso en los laboratorios clnicos. En los pacientes con PTT, los multmeros ULFvW tienden a estar presentes en el plasma al comienzo del episodio. Estos multmeros ULFvW y los multmeros plasmticos habituales de tamao normal desaparecen a medida que el episodio de PTT progresa y la trombocitopenia empeora. Tanto las plaquetas como el FvW se consumen durante el depsito de trombos "hialinos" microvasculares caractersticos de este trastorno. Si el paciente sobrevive a un episodio de PTT y no sufre recidiva, los multmeros de FvW plasmticos son normales despus de la recuperacin. Sin embargo, si se encuentran multmeros ULFvW en el plasma despus de la recuperacin, es bastante probable que el paciente sufra episodios recurrentes futuros de PTT. Los episodios pueden ser infrecuentes y a intervalos irregulares (PTT intermitente) o frecuentes y a intervalos regulares, como sucede a menudo cuando los episodios de PTT aparecen en la niez temprana o la infancia.
El tratamiento ms eficaz para la PTT es el intercambio plasmtico utilizando plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitado deficiente en plasma (carece de casi todo el fibringeno, fibronectina y FVW). Cualquiera de estos enfoques puede producir efectos espectaculares en unas pocas horas. Dado que la plasmafresis no est disponible en todos los centros asistenciales, el paciente debe recibir de inmediato corticosteroides e infusiones de plasma fresco congelado. Luego y tan rpido como sea posible debe realizarse el intercambio plasmtico. Antes de 1990 la PTT era fatal en ms del 80% de los pacientes. Con el diagnstico rpido y el advenimiento de la plasmafresis de intercambio, es de esperar que el 80% de los pacientes que recibieron tratamiento temprano sobreviva. Sin embargo, dado que se sabe que hay recidivas, el recuento de plaquetas debe controlarse a intervalos regulares hasta la remisin. La deteccin de multmeros ULFvW en muestras del paciente despus de la remisin completa predice la recidiva con precisin en el 90% de los pacientes probados. Esto es til en el manejo de la de PTT a largo plazo. SNDROME URMICO HEMOLTICO Desde el punto de vista clnico, el SUH se asemeja a la PTT, excepto que afecta sobre todo a nios de 6 meses a 4 aos y es autolimitado. Alrededor del 90% de los casos est producido por serotipos de Shigella dysenteriae o serotipos enterohemorrgicos de Escherichia coli OH, en particular Ol57:H7. A veces, estos microorganismos pueden cultivarse a partir de muestras de materia fecal. La diarrea sanguinolenta tpica del SUH se produce por la colonizacin del intestino grueso por el microorganismo agresor, que causa dao erosivo en el colon. Shigella dysenteriae produce la toxina de Shiga y E. coli enterohemorrgica produce ya sea toxina similar a la de Shiga-l (SLT-1) o SLT-2, que pueden detectarse en las muestras fecales de estos pacientes. Las toxinas ingresan en el torrente sanguneo y se adhieren a las clulas endoteliales del capilar del glomrulo renal. Estas clulas se lesionan, se edematizan y liberan multimeros ULFvW. Este proceso conduce a la formacin de trombos hialinos en la vasculatura renal, desarrollo de insuficiencia renal, trombocitopenia y anemia hemoltica microangioptica, si bien la fragmentacin de los eritrocitos no suele ser tan intensa como la observada en la PTT. El grado de compromiso renal se correlaciona con la velocidad de recuperacin. En los nios ms graves puede indicarse dilisis renal. La tasa de mortalidad asociada con SUH en nios es mucho menor que en la PTT, pero a menudo la falla renal residual puede causar hipertensin renal e insuficiencia renal grave. Dado que el SUH en los nios es en esencia un trastorno infeccioso, afecta por igual varones y nenas, ya menudo se encuentra en grupos geogrficos, ms que una distribucin aleatoria. La forma adulta del SUH se asocia con mayor frecuencia con la exposicin a agentes inmunosupresores, quimioterpicos o ambos, o con el embarazo o los anticonceptivos orales. Los sntomas del SUH suelen no aparecer hasta semanas o incluso meses despus de la exposicin al agente nocivo. Lo ms probable es que este trastorno sea resultado del dao del endotelio arterial renal causado por el frmaco o alguno de sus productos metablicos. El dao a las clulas endoteliales produce liberacin de FvW (que incluye multmeros ULFvW), flujo turbulento en el sistema arteria! con fuerzas de desplazamiento aumentadas sobre las plaquetas y agregacin plaquetaria mediada por FvW en la circulacin arterial renal. Cuando se compara con el SUH de la niez, el deterioro renal en los adultos parece ms grave y suele requerirse dilisis. La causa del SUH asociado con el embarazo o
el uso de anticonceptivo orales no es clara, aunque puede relacionarse con el desarrollo de un autoanticuerpo contra las clulas endoteliales. Es importante destacar que, en brotes recientes de SUH asociados con el consumo de agua contaminada con E. coli, tanto los nios como los adultos desarrollaron SUH. Los signos cardinales de SUH son anemia hemoltica, insuficiencia renal y trombocitopenia. La trombocitopenia puede ser leve a moderada. La insuficiencia renal se refleja en niveles elevados de nitrgeno de la urea y creatinina en sangre. La orina casi siempre contiene eritrocitos, proteina y cilindros. El proceso hemoltico se demuestra por una concentracin de hemoglobina menor que 10 g/dL, recuento de reticulocitos elevado y presencia de esquistocitos en sangre perifrica. La diferenciacin de la forma adulta del SUH de la PTT puede ser difcil. Sin embargo, la ausencia de signos neurolgicos, la presencia de falla renal y la ausencia de otro rgano afectado sugiere SUH. Asimismo, en el SUH la trombocitopenia tiende a ser leve a moderada (el consumo de plaquetas se produce sobre todo en los riones), mientras que en la PTT la trombocitopenia suele ser grave. De manera similar, la fragmentacin de eritrocitos y la anemia resultante tienden a ser ms leves que las observadas en la PTT, ya que los eritrocitos sufren la fragmentacin sobre todo en los riones. En algunos casos de SUH tambin hay afeccin de otros rganos y su diferenciacin de la PTT es ms difcil. COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA Una de las causas ms comunes de trombocitopenia destructiva es la activacin de la cascada de la coagulacin (por distintos agentes o afecciones), lo que provoca una coagulopata por consumo que atrapa las plaquetas en cogulos de fibrina intravasculares. Debe destacarse que la CID tiene muchas similitudes con la PTT, como la presencia de anemia hemoltica microangioptica y depsitos de trombos en la circulacin arterial de la mayora de los rganos. Sin embargo, en la CID los trombos estn compuestos por plaquetas y fibringeno, mientras que en la PTT se forman con plaquetas y FvW. Una de las formas de CID es la aguda, con consumo rpido de plaquetas que genera trombocitopenia intensa. Adems, los niveles de factores V y VIII, as como fibringeno estn disminuidos como consecuencia de la generacin de trombina in vivo. La prueba para el dmero D (un producto de degradacin de la fibrina estabilizada) casi siempre es positiva. Esta forma de CID plantea una amenaza para la vida y debe tratarse de inmediato. En la CID crnica hay una coagulopata por consumo constante leve. Los factores de la coagulacin pueden estar levemente disminuidos o normales, y la trombocitopoyesis compensatoria produce un recuento de plaquetas con una disminucin moderada a normal. El dmero D suele no ser detectable o puede tener un aumento leve a moderado. Por lo general, la CID crnica no es fatal y el tratamiento no es urgente. Casi siempre se debe a alguna enfermedad de base y, si esta situacin se corrige, la CID suele resolverse sin tratamiento adicional. Sin embargo, debe seguirse con cuidado, ya que puede sufrir la transicin a la forma aguda, casi siempre mortal. FRMACOS Hay pocos frmacos que interactan de modo directo con las plaquetas para causar trombocitopenia. La ristocetina, un antibitico que no se utiliza ms en clnica, facilita la interaccin de FvW con la GPIb de la membrana plaquetaria y produce aglutinacin plaquetaria in vivo y trombocitopenia. A la administracin de hematina, utilizada para el tratamiento de la porfiria aguda intermitente, puede causar una
trombocitopenia transitoria que parece secundaria a la estimulacin de la secrecin y agregacin plaquetaria. El sulfato de protamina y la bleomicina pueden inducir trombacitopenia por un mecanismo similar. TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIN O LA DILUCIN La distribucin anormal de las plaquetas tambin puede causar trombocitopenia. El bazo normal secuestra alrededor de un tercio del volumen total de plaquetas. En cualquiera de los sndromes de "bazo grande" puede haber trombocitopenia leve. El volumen total de plaquetas en el organismo a menudo es normal en estos trastornos, si bien una gran cantidad de plaquetas se secuestra en el bazo agrandado y por consiguiente el recuento en la sangre venosa es bajo. Algunos trastornos como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Hodgkin, la sarcoidosis, los linfomas, la cirrosis heptica y la hipertensin portal pueden causar esplenomegalia y posterior trombocitopenia. La disminucin de la temperatura corporal a menos de 25C, como se realiza de manera habitual en la ciruga cardiovascular, provoca una trombocitopenia transitoria pero leve secundaria al secuestro de plaquetas en el bazo y el hgado. Con la hipotermia tambin se produce un defecto transitorio de la funcin. El recuento y la funcin plaquetarios retornan a los valores originales luego de que la temperatura corporal alcanza los niveles normales. La trombocitopenia a menudo se produce luego de la ciruga con dispositivos de circulacin extracorprea, como consecuencia del dao y la activacin parcial de las plaquetas en la bomba. En unos pocos casos se desarrolla una trombocitopenia intensa, con compromiso marcado de la funcin plaquetaria y activacin de la fibrinlisis y la coagulacin intravascular. La administracin de cantidades grandes de sangre entera puede producir trombocitopenia transitoria. Este fenmeno se explica porque la sangre conservada contiene plaquetas cuya viabilidad est muy comprometida por los efectos del almacenamiento y la temperatura. En estas condiciones el sistema reticuloendotelial del paciente secuestra con rapidez las plaquetas muertas o daadas. Este problema puede minimizarse con el uso de concentrados de plaquetas o unidades de sangre entera fresca junto con la sangre conservada. Sin embargo, esta situacin solo se halla en raras oportunidades, ya que la prctica de transfusin de sangre entera se reemplaz casi por completo por el uso de componentes especficos. Por ltimo, en pacientes con insuficiencia renal crnica, deficiencia grave de hierro, anemias megaloblsticas, enfermedad poscompresin e hipoxia crnica puede observarse trombocitopenia leve. 2.- NMERO DE PLAQUETAS AUMENTADO A.- TROMBOCITOSIS El aumento del nmero de plaquetas puede ser fugaz o transitorio y, en este caso, conviene utilizar el trmino de trombocitosis. Este aumento debe de superar la cifra de 500.000 por mm3. Se presentan como reacciones sintomticas a otros procesos: infecciones, hemorragias, carcinomas, tuberculosis esplnica y, sobre todo, despus de una esplenectoma. Estas trombocitosis no suelen producir fenmenos hemorrgicos.
La trombocitosis se define como un recuento de plaquetas elevado, ms de 450.000/uL. El trmino trombcitosis reactiva se utiliza para describir una elevacin en el recuento de plaquetas secundario a la inflamacin, el traumatismo u otra enfermedad de base, o al parecer no relacionada. En la trombocitosis reactiva, el recuento de plaquetas est elevado durante un perodo limitado y por lo general no excede la cifra de 800.000/uL, si bien en ocasiones se observan recuentos de plaquetas que superan 1 milln/uL. La elevacin marcada y persistente en el recuento de plaquetas es una de las caractersticas distintivas de los trastornos mieloproliferativos, como policitemia vera, leucemia mieloctica crnica o mielofibrosis con metaplasia mieloide. En estas enfermedades el recuento de plaquetas a menudo excede 1 milln/uL. Si bien los trminos trombocitemia y trombocitosis a menudo se utilizan en forma indistinta, en este texto, tromboctema se utiliza solo como parte de la descripcin del trastorno mieloproliferativo conocido como trombocitemia esencial (TE). En esta enfermedad los recuentos de plaquetas exceden de manera caracterstica 1 milln/mL y pueden llegar a varios millones. TROMBOCITOSIS REACTIVA (SECUNDARIA) Los recuentos de plaquetas entre 450.000/uL y 800,000/uL sin cambios en la funcin plaquetaria pueden ser resultado de una prdida aguda de sangre, ciruga mayor (en especial esplenectoma), parto, necrosis tisular, enfermedades inflamatorias, ejercicio, anemia ferropnica y administracin de adrenalina. En ocasiones los pacientes manifiestan un recuento de plaquetas de 1 a 2 millones/mL, la produccin de plaquetas responde a estmulos reguladores normales (como trombopoyetina, un factor humoral producido en el parnquima renal) y se generan plaquetas normales desde el punto de vista morfolgico a una velocidad algo mayor. Esto es opuesto a lo que sucede en la TE, que se caracteriza por la produccin no regulada autnoma de plaquetas con un tamao variable. El examen de la mdula sea de pacientes con trombocitosis reactiva revela una cantidad normal a algo aumentada de megacariocitos con morfologa normal. Los resultados de las pruebas de funcin plaquetaria, entre las que se incluyen agregacin inducida por diversos agentes y e! tiempo de sangra, suelen ser normales en la trombocitosis reactiva, aunque pueden ser normales en pacientes con recuentos de plaquetas elevados y trastornos mieloproliferativos. La trombocitosis reactiva no se asocia con trombosis, hemorragia ni niveles de trombopoyetina anormales. Raras veces produce sntomas por s sola y desaparecen cuando se controla el trastorno de base. TROMBOCITOSIS REACTIVA ASOCIADA CON HEMORRAGIA O CIRUGA Luego de la hemorragia aguda, el recuento de plaquetas puede ser bajo durante 2 a 6 das (a menos que se transfundan plaquetas) si bien se produce un rebote a niveles elevados durante varios das antes de retornar al nivel previo a la hemorragia. Un patrn similar de trombocitopenia y trombocitosis se observa luego de los procedimientos quirrgicos importantes en los que se produce una prdida de sangre significativa. En ambos casos, el recuento de plaquetas retorna a los valores normales 10 a 16 das despus del episodio hemorrgico. TROMBOCITOSIS POSESPLENECTOMA La extirpacin del bazo produce recuentos de plaquetas que suelen alcanzar o exceder 1 milln/uL, ms all de la indicacin de la esplenectoma. En condiciones
normales el bazo normalmente secuestra cerca de un tercio del volumen de plaquetas circulantes. En consecuencia, luego de la esplenectoma sera de esperar un incremento inicial en el recuento de plaquetas de alrededor del 30 al 50%. Sin embargo, el recuento de plaquetas excede mucho ms los niveles que podran resultar del equilibrio del pool de plaquetas esplnicas en el pool de plaquetas circulantes. Se desconoce la causa de la produccin acelerada de plaquetas. Por el contrario a lo que sucede en la prdida de sangre por hemorragia u otros tipos de ciruga, e! recuento de plaquetas alcanza un mximo 1 a 3 semanas despus de la esplenectoma y permanece elevado durante 1 a 3 meses. En algunos pacientes sometidos a esplenectoma por anemia crnica, e! recuento permanece elevado por varios aos. ANEMIA FERROPNICA La anemia ferropnica leve secundaria a la prdida crnica de sangre se asocia con trombocitosis en cerca de! 50% de los casos. sta tambin suele observarse en la anemia ferropnica grave, si bien tambin se inform trombocitopenia. En algunos casos de ferropenia, el recuento de plaquetas puede superar los 2 millones/uL. Despus de comenzar el tratamiento con hierro, el recuento de plaquetas retorna a los valores normales en el transcurso de 7 a 10 das. Se considera que el hierro desempea algn papel en la regulacin de la trombopoyesis ya que el tratamiento de la deficiencia con hierro exgeno normaliza el recuento de plaquetas en pacientes trombocitopnicos, y tambin se inform que induce trombocitopenia en pacientes con recuentos de plaquetas normales. Sin embargo, an no se realizaron las investigaciones suficientes para dilucidar el papel del hierro en la trombopoyesis. INFLAMACIN Y ENFERMEDAD A semejanza de lo que sucede con las elevaciones de la protena C reactiva, el fibringeno, el FvW y otros reactantes de fase aguda, la trombocitosis puede ser un indicador de inflamacin. Suele encontrarse asociada con artritis reumatoidea, fiebre reumtica, osteomielitis, colitis ulcerosa, infecciones agudas y procesos malignos. En la artritis reumatoidea la presencia de trombocitosis se correlaciona con la activacin del proceso inflamatorio. Un recuento de plaquetas elevado tambin puede ser evidencia temprana de un tumor (p. ej., enfermedad de Hodgkin) y diversos carcinomas. Por ltimo, los pacientes hemoflicos a menudo presentan recuentos de plaquetas por encima de los lmites normales, incluso en ausencia de sangrado activo. TROMBOCITOSIS INDUCIDA POR EL EJERCICIO El ejercicio vigoroso es una causa bien conocida de trombocitosis relativa y es probable que se deba a la liberacin de plaquetas desde el pool esplnico, la hemoconcentracin o ambas, por transferencia del compartimiento intravascular al extravascular. Por lo general, el recuento de plaquetas retorna a sus valores basales previos al ejercicio 30 minutos despus de finalizarlo. TROMBOCITOSIS REBOTE La trombocitosis a menudo sigue a la trombocitopenia causada por el tratamiento supresor de la mdula. La trombocitosis "rebote" suele alcanzar un mximo 10 a 17 das despus de suspender el frmaco (p. ej., alcohol o metotrexato) o de iniciado el tratamiento para la enfermedad de base con la que se asocia la trombocitopenia (p. ej., deficiencia de vitamina B12)
TROMBOCITOSIS ASOCIADA CON TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS La trombocitosis primaria o autnoma es un hallazgo tpico en cuatro trastornos mieloproliferativos: policitemia vera, leucemia mieloctica crnica, mielofibrosis con metaplasia mieloide y trombocitosis esencial (TE). De acuerdo con la duracin y el estadio del trastorno mieloproliferativo en el momento del diagnstico, puede ser difcil diferenciarlos entre s. En los otros tipos de trastornos mieloproliferativos el recuento de plaquetas rara vez alcanza los valores extremos caractersticos de la TE. Sin embargo, el diagnstico de TE no debe basarse en el recuento de plaquetas solo, sino que debe incluir el examen fsico, la anamnesis y otros datos de laboratorio. TROMBOCITEMIA ESENCIAL (PRIMARIA) La TE es un trastorno clonal relacionado con otras enfermedades mieloproliferativas crnicas y se caracteriza por recuentos de plaquetas en sangre perifrica que exceden 1 milln/uL y proliferacin descontrolada de megacariocitos de la mdula sea. Hay evidencias de que la TE se produce por una proliferacin clonal de una sola clula troncal pluripotencial anormal que por ltimo desplaza a la clulas troncales normales. Como sucede con la mayoria de los trastornos mieloproliferativos, la TE no es congnita ni hereditaria, su prevalencia es mayor en la adultez y las personas mayores, y afecta por igual a hombres y mujeres. Sin embargo, a diferencia de otros trastornos mieloproliferativos, las otras lneas celulares medulares no estn afectadas. Las manifestaciones clnicas de la TE son hemorragia, disfuncin plaquetaria y trombosis. Los valores del tiempo de sangra suelen ser normales. Lamentablemente no hay signos, sntomas clnicos ni pruebas de laboratorio especficos que establezcan el diagnstico de TE. Ms bien ste debe establecerse por descarte de otros trastornos mieloproliferativos y enfermedades sistmicas que producen trombocitosis reactiva. La trombosis en la microvasculatura es comn y puede producir dolor en los dedos, gangrena digital o eritromialgia (latido, sensacin de dolor y ardor en las extremidades, en particular en las palmas de las manos y las plantas de los pies). Los sntomas de eritromialgia pueden explicarse por la inflamacin arteriolar y la trombosis oclusiva mediada por las plaquetas, y se alivian en yarios das con una dosis nica de aspirina. Tambin puede aparecer trombosis en las venas y las arterias de gran calibre. Las arterias afectadas con mayor frecuencia son las de las piernas, las coronarias y las renales, pero no es infrecuente el compromiso de las arterias mesentricas, subclavias y cartidas (de hecho, las complicaciones neurolgicas son relativamente comunes). La trombosis venosa puede afectar las venas de gran calibre de las piernas y la pelvis, las venas hepticas o las esplnicas. Las plaquetas de algunos pacientes que padecen episodios trombticos tienen una mayor afinidad de unin al fibringeno y generan cantidades de tromboxano B2 mayores que lo habitual, por lo que estos pacientes tienen niveles elevados de tromboxano B2 y b-tromboglobulina en la sangre. Estos hallazgos sugieren un aumento de fa activacin plaquetaria in vivo, y tal vez una explicacin para las tendencias trombticas de los pacientes con TE. Debe destacarse que la causa primaria de muerte para los pacientes con TE parece ser la trombosis. Como sucede con el sangrado por trastornos en la funcin plaquetaria, la hemorragia de la TE es mucocutnea, por lo que la ms frecuente es el sangrado
del tracto gastrointestinal. Otros sitios de sangrado son las mucosas de la nariz y la boca, el tracto urinario y la piel. Los sntomas suelen agravarse por el uso de aspirina. En la mayora de casos de trombocitemia, los pacientes no experimentan trastornos de la coagulacin. Algunas veces hay una combinacin paradjica de episodios tromboemblicos (coagulacin) y hemorrgicos asociados con esta patologa. Debe destacarse que un paciente con TE que padeci un episodio trombtico ms tarde puede experimentar un episodio hemorrgico. La manifestacin del sangrado puede relacionarse con varios defectos cualitativos de las plaquetas, como deficiencia en los receptores de adrenalina y defectos ultraestructurales en los grnulos, mitocondrias y microfilamentos. Las plaquetas pueden ser agranulares o hipogranulares, y tienen un aspecto claro, de color azul plido, en la coloracin de Wright utilizada de manera habitual para los extendidos de sangre perifrica. Si bien son de tamao heterogneo las plaquetas gigantes con formas bizarras son caractersticas de las enfermedades mieloproliferativas y no es infrecuente encontrar fragmentos o ncleos de megacariocitos en sangre perifrica. Las plaquetas pueden mostrar cmulos grandes en los extendidos de sangre, que son muy variados en forma y tamao. La cantidad y el volumen de los megacariocitos estn aumentados en la mdula sea con predominio de elementos grandes, con cierta atipia celular, y tienden a formar cmulos. Con bastante frecuencia las plaquetas presentan defectos funcionales en los estudios in vitro. La agregacin suele estar ausente en respuesta a la adrenalina y puede estar disminuida con ADP, pero suele ser normal con el colgeno. La falta de respuesta en presencia de adrenalina puede ayudar a diferenciar TE de la trombocitosis reactiva, ya que esta respuesta es normal en la segunda pero est ausente en la mayora de los casos de TE. La adhesin plaquetaria est algo disminuida. No se demostr que el grado de trombocitosis sea un factor de prediccin confiable para pronosticar episodios hemorrgicos o trombticos. Por lo tanto, el papel de la disminucin de los recuentos de plaquetas como tratamiento profilctico en esta enfermedad no se estableci con claridad. Adems, el riesgo de exposicin a agentes mutgenos alquilantes utilizados para disminuir el recuento de plaquetas puede ser mayor que el riesgo de trombosis o hemorragia. Cuando se considera necesario debido a tendencias trombticas o esplenomegalia, puede utilizarse una variedad de agentes mielosupresores (p. ej., melfaln, busulfn, hidroxiurea o incluso fsforo radiactivo). En pacientes con hemorragia o trombosis potencialmente fatal para la vida y un recuento de plaquetas en extremo elevado, puede utilizarse afresis de plaquetas para reducir con rapidez su recuento. En estas situaciones tambin se agrega un agente mielosupresor para el control del recuento de plaquetas por un perodo ms prolongado. En los ltimos tiempos se utiliza interfern-alfa para tratar la TE en alrededor del 60% de las remisiones completas, si bien el 28% de pacientes que reciben el frmaco podra no tolerar la dosis requerida. El agente ms nuevo que parece ser ms promisorio en el tratamiento de TE es anagrlido. El frmaco acta mediante la inhibicin de la maduracin del megacariocito y la liberacin plaquetaria. A pesar de los tratamientos ms nuevos para la TE, an es tema de controversias si se debe tratar o no al paciente asintomtico con TE y recuento elevado de plaquetas.
B.- TROMBOCITEMIAS Cuando el aumento del nmero de las plaquetas se presenta con carcter indefinido, usaremos el trmino de trombocitemias. Las trombocitemias pueden ser asociadas a otras hemopatas, tales como la policitemia vera, la leucemia mieloide crnica. Ia osteomielorreticulosis y la enfermedad de Hodgkin. Las formas esenciales de la trombocitemia son dos: la trombocitemia esencial hemorrgica y la trombocitemia esplenomeglica no hemorrgica. Desde el punto de vista quirrgico tiene gran inters conocer que una afeccin que curse con aumento de la cifra de sus plaquetas puede producir graves hemorragias. Los fenmenos hemorrgicos de la trombocitemia esencial pueden ser espontneos o provocados por traumatismos accidentales y quirrgicos. Las hemorragias cutneas se presentan en forma de amplias equimosis. DEFECTOS CUALITATIVOS 1.- CONGNITOS CON COAGULACIN NORMAL TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Afeccin que, heredada con carcter autosmico recesivo, se caracteriza por un alargamiento del tiempo de hemorragia con una cifra normal de plaquetas, ausencia de agregacin de stas con la adicin del ADP y retraccin del cogulo nula o muy disminuida (esta afectacin de la funcin trombodinmica se pone de manifiesto en la grfica del tromboelastograma). Clnicamente la enfermedad se caracteriza por la existencia de prpura cutaneomucosa espontnea (equimosis, epistaxis, gingivorragias) sin derranmes sanguneos articulares. Una intervencin quirrgica puede provocar una hemorragia visceral postoperatoria muy grave. Disminucin selectiva de la adhesividad y agregacin plaquetaria (atrombia de Inseman) Con fenmenos hemorrgicos desde la infancia. La retraccin del cogulo es normal. DEFECTO DE AGREGACIN AL COLGENO (SNDROME DE PORTSMOUTH) Descrito en un grupo de pacientes que desde la pubertad presentaban hematomas espontneas y graves hemorragias despus de intervenciones quirrgicas. El tiempo de hemorragia se encuentra alargado, con ausencia de adhesin y agregacin frente al tejido colgeno, mientras que las dems pruebas de la hemostasia son normales. DFICIT FAMILIAR DEL FACTOR PLAQUETARIO 3 El tiempo de hemorragia se encuentra alargado con plaquetas grandes; todas las funciones dinmicas plaquetarias (adhesividad, agregacin con ADP, agregacin con colgeno, funcin trombodinmica y retraccin del cogulo) son normales pero se encuentra un dficit del factor plaquetario 3, con repercusin sobre la coagulacin plasmtica.
Se ha interpretado la anomala plaquetaria como un engrosamiento de la membrana (paquidermia plaquetaria) que dificultara la liberacin del factor 3. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Dado que es un trastorno complejo y an misterioso y presenta alteraciones de la calidad de las plaquetas (acaso dficit del factor 3 y tambin disminucin de la adhesividad y agregacin plaquetarias), debe de ser considerada tambin en el grupo de las prpuras trombocitopticas. 2.- DEFECTOS CUALITATIVOS ADQUIRIDOS TROMBOCITOPATAS URMICAS En el estado urmico se altera la adhesividad y la agregacin de las plaquetas, as como la formacin del factor plaquetario 3. Se presentan epistaxis, hemoptisis y prpuras con alargamiento del tiempo de hemorragia. TROMBOCITOPATAS DE LAS HEPATOPATAS CRNICAS Se trata de unas ditesis hemorrgicas muy complejas de gran inters quirrgico (ciruga de la hipertensin portal). La afectacin del primer tiempo (endotelioplaquetario) de la hemostasia, es debida a la disminucin del nmero de las plaquetas, muy frecuente en los cirrticos, a causa de un hiperesplenismo. Pero tambin se ha podido demostrar una disminucin de la adhesividad plaquetaria. TROMBOCITOPATAS EN LAS GAMMPATAS MONOCLONALES En la macroglobulinemia de Waldestrm y en la enfermedad de Kahler, la deposicin de las globulinas anmalas sobre la membrana plaquetaria, impide la liberacin del factor 3, alterando el mecanismo de la coagulacin y las funciones dinmicas de las plaquetas. TROMBOCITOPATAS DE LOS SNDROMESMIELO PROLIFERATIVOS En estos sndromes, la alteracin cualitativa de las plaquetas, en nmero aumentado (trombocitosis), explica las hemorragias. El tiempo de hemorragia est alargado, Ia adhesin de las plaquetas al colgeno disminuida, as como la agregacin con ADP. El tromboelastograma pone de manifiesto un aumento patolgico de la retraccin del cogulo que puede provocar su desprendimiento precoz de las paredes del vaso. TROMBOCITOPATAS DE LAS CARDIOPATAS CONGNITAS Las funciones dinmicas y plasmticas de las plaquetas suelen estar alteradas pero la gnesis del trastorno no es bien conocida, estimndose que la trombocitopata puede ser debida tanto a factores mecnicos (traumatismo de las plaquetas por el defecto cardaco) como a congnitos asociados a la cardiopata. TROMBOCITOPATAS EN LA COAGULOPATA DE CONSUMO
En este interesante sndrome se ha demostrado alteracin cualitativa de las plaquetas que pudiera ser ocasionada por la fijacin del ADP a los productos degradativos del fibringeno, impidiendo que fueran utilizados por las plaquetas, en una accin competitiva. TROMBOCITOPATAS POR ASPIRINA Y OTROS FRMACOS La accin de la aspirina parece consistir en impedir la liberacin del ADP por las plaquetas, necesario para la agregacin. Tambin los salicilatos y la fenilbutazona parecen interferir esta funcin plaquetaria. TROMBOCITOPATA POR "DEXTRANO 70" El dextrano de peso molecular elevado (70.000) puede producir una ditesis hemorrgica, probablemente por el depsito de las molculas de dextrano en la membrana de la plaqueta impidiendo la adhesin y la agregacin. El dextrano de bajo peso molecular no produce este trastorno.

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ALTERACIONES PATOLGICAS CUALITATIVAS Y CUANTITATIVAS DE LAS PLAQUETAS

CIENCIAS FSICAS QUMICAS Y MATEMTICAS

FARMACIA Y BIOQUIMICA Tema:

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CURSO DOCENTE ALUMNOS

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Atte. Sus alumnos.

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DEFECTOS DE LA FASE PLAQUETARA

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