Facultad de Odontologa Sede Puerto Montt

Sndrome Paraneoplsico
Patologa General
Daniela Gmez Stefano Jijn Constanza Santelices Fernando Treimun Mara Paz Latorre

Introduccin Los sndromes paraneoplsicos son un grupo de entidades causadas por los efectos a distancia de un tumor, y pueden afectar cualquier rgano blanco. Dicha sintomatologa, no se explica por el compromiso de la infiltracin tumoral en dicho rgano, sino por ser causadas por diferentes factores, hormonas, citoquinas , interleuquinas o respuestas inmunes contra antgenos tumorales que tienen una reaccin cruzada con antgenos neuronales, y su identificacin nos permite sospechar la existencia de un tumor en alguna parte del organismo. La mayora de estos procesos preceden el diagnstico del cncer, por lo que la identificacin de ellos permite descubrir el cncer en fases tempranas, cuando es ms posible su curacin o tratamiento. La importancia de reconocerlos radica en que pueden ser la primera

manifestacin temprana de malignidad, como as tambin pueden complicar el tratamiento y empeorar el pronstico del paciente con cncer.El estudio, la deteccin y el estrecho seguimiento de los sndromes paraneoplsicos tienen una

gran importancia clnica. Su trascendencia radica en que su manifestacin tiene una alta frecuencia, quizs muchas veces no identificada como tal, y que puede producir grave sintomatologa capaz de comprometer la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. De ah que pensar en su control, sea importante al elegir un tratamiento, adems su presencia, puede ser utilizada como marcador de seguimiento de la actividad tumoral y de sus recurrencias. Realizar el diagnstico de un SPN es muy importante, lo que no significa que resulte fcil, pues ms del 60% de los pacientes con SPN presentan signos antes de ser diagnosticados como portadores de una malignidad. Antes de afirmar el origen paraneoplsico de cierto cuadro es necesario descartar cualquier otra causa, y luego si pensar en la posibilidad de asociacin maligna, por ello podemos afirmar comenzar la bsqueda del que el diagnstico de un sndrome paraneoplasico se realiza por exclusin. Tras la sospecha de un SPN se indica cncer, para esto se deben realizar estudios de imagen altamente sensibles y deteccin en suero de marcadores tumorales de manera peridica si esto estuviera a nuestro alcance. El diagnstico se confirma tras el hallazgo del cncer asociado. En aquellos pacientes ya diagnosticados con cncer y que presentan signos a distancia, es indispensable antes de hacer el diagnstico de un SPN descartar otras causas mucho ms frecuentes como son metstasis, efectos medicamentosos, etc.. Etiopatogenia. La mayora de los investigadores creen que los SPN son de etiologa autoinmune . La hiptesis que proponen es que las protenas normalmente expresadas slo por el sistema nervioso, son ectpicamente expresadas por el tumor. Por razones desconocidas, el sistema inmune reconoce el antgeno ectpico como extrao y genera un ataque que daa tanto a las clulas tumorales como a las del sistema nervioso. El modelo de hiptesis autoinmune se comprende mejor en el Sndrome de EatonLambert donde los anticuerpos que reaccionan contra las protenas ectpicamente expresadas por el tumor se unen a los canales de calcio, impidiendo su entrada y disminuyendo as la liberacin de acetilcolina. En los

dems SP, es menos entendida la accin de antgenos y anticuerpos. Los conocimientos adquiridos en los ltimos 15 aos llevaron al hallazgo de varios anticuerpos relacionados con cncer que afectan ciertas reas del sistema nervioso. Esto reaviv el inters de neurlogos y onclogos; stos casos representan un desafo diagnstico debido a que en general el cncer no es evidente cuando comienzan los sntomas, y adems puede haber confusin con otros procesos inflamatorios del sistema nervioso. El hallazgo de alguno de los anticuerpos conocidos hasta el momento establece inequvocamente que el desorden es de origen paraneoplsico. El cncer subyacente puede ser pequeo no detectable, an por las tcnicas ms sofisticadas. Afortunadamente, muchos anticuerpos tambin orientan al cncer ms probablemente asociado con ellos. Por ej: El anti-Hu indica la presencia de cncer de pulmn de pequeas clulas. El anticuerpo anti-Yo se asocia con cncer de ovario y mama; para algunos autores la relacin es tan fuerte que recomiendan la histerectoma y anexectoma en pacientes posmenopusicas con anti-Yo positivo, an con estudios de imgenes de pelvis sin evidencias de tumor y con mamografas normales.La evidencia existente sugiere que en los pacientes con anticuerpos positivos las neoplasias crecen ms indolentemente y son menos frecuentes las metstasis, esto ha sido demostrado en animales. An ms, se seala que el tratamiento de los sntomas del SPN podra acelerar el crecimiento tumoral. Incidencia. Tienen una incidencia variable entre un 1 a 6,6% de todos los pacientes con cncer, segn si se considera slo aquellos sndromes clnicamente significativos o a todos los pacientes que presentan leves anormalidades neuromusculares en el examen clnico o electrofisiolgico. A pesar de ser frecuentes, su reconocimiento es importante puesto que en ms del 50% de los casos el cncer se encuentra al momento de su hallazgo an en una etapa curable.

Deteccin anticuerpos. Aunque no hay grandes estudios clnico- patolgicos disponibles para establecer la sensibilidad y especificidad de los ensayos para establecer la presencia de un SPN asociado a anticuerpos antineuronales, est claro que la presencia de dichos anticuerpos es de alto valor diagnstico. En algunos pacientes el tumor no se detecta a pesar de una bsqueda cuidadosa , an poseyendo altos ttulos de anticuerpos y con clnica compatible. En stos se puede pensar en que el tumor es muy pequeo no detectable; tambin algunos autores postulan que podra tratarse de una remisin espontnea. En cualquier caso no se excluye la presencia de malignidad. En 1994 se establecieron guas para la deteccin de los anticuerpos que podan ser identificados con certeza, (anti-Yo APCA-1; anti-Hu ANNA-1 y anti-Ri APCA-2), stos son los que hasta el momento hacen diagnstico de SPN sin lugar a dudas, a pesar de la ausencia de tumor. Hay tambin otros que han ido apareciendo que estn an en etapa de estudio, su determinacin no est bien difundida (anti-Tr; anti-Ta; anti-Ma). Por otro lado hay casos en los cuales se observan los signos y sntomas de un SPN junto a la presencia de un cncer, con negatividad de los estudios para detectar anticuerpos; quizs no se pueda descartar que se trate de anticuerpos no dosables por los mtodos disponibles actualmente.

Antigenos Hu La denominacin de antgenos Hu se relaciona con una familia de protenas nucleares que se expresan normalmente en todas las neuronas del sistema nervioso central y perifrico, pero no en otros tipos celulares (con la posible excepcin de los testculos). Ya en 1948, Denny Brown describe una neuropata sensitiva asociada a cncer de pulmn, pero en ese momento no se la relacionaba con ningn mecanismo autoinmune. Muchos aos despus, en 1965; Wilkinson y Zeromski plantean esa posibilidad al encontrar que el suero de pacientes con cncer de pulmn de pequeas clulas y neuropata sensitiva paraneoplsica reaccionaba con las neuronas de la corteza cerebral de conejillos de india. No fue

sino hasta 1985 en que Graus y col. encuentran y definen por primera vez altos ttulos de anticuerpos denominados Hu en el suero de pacientes con cncer de pulmn de pequeas clulas . Estos anticuerpos fijaban complemento y reaccionaban predominantemente contra el ncleo de las neuronas presentes en el sistema nervioso central y perifrico. Los antgenos Hu corresponden a un grupo de protenas de 35 a 40 kd que por anlisis de Western Blot se encuentran tanto en las neuronas como en el tejido del tumor. Con el tiempo tambin comenz a aparecer evidencia de anticuerpos anti-Hu que se relacionaban con encefalomielitis. Se han identificado varias protenas que se han ido integrando a esta familia Hu de antgenos. Los estudios realizados en animales intentan ver el rol de stas protenas, se sospecha que podran tener importancia en el desarrollo neuronal. Dichas protenas se expresan en varios tumores, no slo en cncer de pulmn de pequeas clulas, sino tambin en neuroblastomas, varios tipos de sarcomas y cncer de prstata. Pero no est claro an, como se relaciona la presencia de anticuerpos contra protenas Hu con la destruccin de reas del sistema nervioso; y que importancia puedan tener en el crecimiento del tumor subyacente. Tampoco se conoce el verdadero papel de las protenas Hu presentes en los tumores mencionados. Proteinas Yo. El trmino protenas Yo se refiere a una familia de protenas con alta expresin en el citoplasma de clulas de Purkinje del cerebelo y en clulas tumorales (generalmente tumores de ovario y mama), que se ve en pacientes con degeneracin cerebelosa. En animales, bajos ttulos sricos de anticuerpos antiYo reaccionan contra clulas de Purkinje del cerebelo y tambin con otras clulas del sistema nervioso central. En humanos la reaccin se restringe al cerebelo. Hay 3 tipos de protenas Yo: CDR 34, CDR 62-1 y CDR 62-2. Estas protenas han sido clonadas y se encontr que algunas de ellas podran reconocer a anticuerpos antiYo. De cualquier manera no se tiene claro cual es la relacin de stas protenas y anticuerpos con la degeneracin cerebelosa. Pero es importante destacar que altos ttulos de anticuerpos que reaccionan predominantemente contra clulas de

Purkinje; con relativa indemnidad del resto del sistema nervioso, sugieren fuertemente el papel de aquellos. Tambin han sido encontradas clulas T en sangre de pacientes con degeneracin cerebelosa, stas clulas reconocen a antgenos Yo y parecen ser citotxicas para las clulas tumorales. Por otro lado hasta el momento no ha sido probado que stos mecanismos citotxicos causen prdida de clulas de Purkinje. Otros antgenos y anticuerpos paraneoplsicos. Varios antgenos onconeurales han sido identificados por examen de sueros de pacientes con SPN (Tabla 1). Anticuerpos antianfifisina estn presentes en del Hombre Rgido y cncer de mama, pacientes con Sndrome Stiff-Man

menos frecuentemente en pacientes con encefalomielitis y cncer de pulmn. Una nueva familia de antgenos paraneoplsicos ha sido identificada recientemente (las protenas Ma). Las mejor caracterizadas son las Ma 1 y Ma 2. La expresin de estas protenas est restringida a neuronas y a clulas espermatognicas de testculos. Los anticuerpos que reaccionan contra estas protenas se encuentran en lquido cefalorraqudeo de pacientes con disfuncin cerebral y cerebelosa, asociados con varios tipos de tumores (pulmn, mama, glndula partida, colon). El anticuerpo anti-Ta est presente en el suero y lquido cefalorraqudeo de pacientes con encefalitis lmbica asociada a cncer de testculo. Las protenas Ma estn expresadas por tumores de pacientes con SPN, pero no por tumores similares de pacientes que no presentan dichos sndromes. Pacientes con Sndrome de Eaton-Lambert desarrollan anticuerpos que reaccionan con zonas activas de la sinapsis y presinapsis, bloqueando la entrada de calcio necesaria para la liberacin de acetilcolina. Los estudios sobre este sndrome sugieren que se desarrollan anticuerpos contra mltiples epitopes, contenidos en su mayora en los canales de calcio voltaje-dependientes (CCVD) y en la subunidad de tipo P/Q. No se sabe si los anticuerpos son patognicos si son la expresin de una respuesta inmune. De todos modos es sugestiva la abundancia de stos

anticuerpos en los canales de calcio de las clulas cerebelosas y en el suero de pacientes que desarrollan el Sndrome de Eaton-Lambert. Tabla 1. Anticuerpos Paraneoplsicos

CLASIFICACIN CLNICA DE LOS SNDROMES PARANEOPLSICOS SINDROMES ENDOCRINO-METABOLICOS Sndrome de Cushing Sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) Hipercalcemia Hipocalcemia Hipersecrecin de calcitonina Hipersecrecin de gonadotrofinas

 Hipoglucemias Hipersecrecin de otras hormonas SINDROMES HEMATOLOGICOS Eritrocitosis Anemia Granulocitosis Eosinofilia y basofilia Trombocitosis Trombocitopenia Tromboflebitis migrans Coagulacion intravascular diseminada (CID) Endocarditis trombtica abacteriana SINDROMES GASTROINTESTINALES Enteropata pierde-protenas Anorexia y caquexia SINDROMES RENALES SINDROMES CUTANEOS Enfermedad de Paget Enfermedad de Bowen Acantosis nigricans Dermatomiositis Ictiosis adquiridas Eritema necroltico migratorio Eritema gyratum repens Otros

 SINDROMES NEUROLOGICOS Encefalitis lmbica Degeneracin cerebelosa subaguda Sndrome opsoclonus-mioclonus Degeneracin retiniana Neuritis ptica Mielopata necrotizante subaguda Neuropata motora Neuropata sensitiva Polineuropata sensitivo-motora Sndrome Guillain-Barr Neuropata autnoma Sndrome de Eaton-Lambert Miastenia gravis Polimiositis Dermatomiositis Miopata carcinoide Debilidad muscular OTROS SINDROMES Osteoartropata hipertrfica Fiebre SNDROMES RENALES Los pacientes portadores de un carcinoma no renal pueden desarrollan importantes trastornos renales. Entre los trastornos ms frecuentes destacan: nefropatas secundarias a tratamiento, glomerulopatas, alteraciones hidroelectrolticas y patologa tbulo-intersticial.

La nefritis rdica, la toxicidad secundaria a quimioterapia (cisplatino), la nefropata secundaria a antibiticos (aminoglucsidos), a analgsicos y a contrastes radiolgicos pueden causar insuficiencia renal. En el curso de leucemias y linfomas no es infrecuente el desarrollo de infiltracin renal, determinando la precipitacin de protenas, cido rico y calcio, la aparicin de nefropata obstructiva y el desarrollo de una enfermedad tbulo-intersticial. Entre los trastornos glomerulares que pueden desarrollarse en un paciente con cncer destacan la glomerulonefritis membranosa, la glomerulopata con cambios mnimos, la amiloidosis renal y el sndrome hemoltico-urmico. La hipercalcemia y la hiponatremia de origen renal, as como el sndrome de lisis tumoral, son los trastornos hidroelectrolticos que con ms frecuencia en el paciente con cncer. La prdida de protenas por orina es detectada con frecuencia en los pacientes con cncer y en muchos de ellos cumple criterios de sndrome nefrtico. Los tumores que con ms frecuencia desarrollan sndrome nefrtico son los carcinomas de ovario, estmago, mama, rin, pulmn y colon. Otros carcinomas como los de recto, pncreas, cabeza y cuello, vas biliares, prstata y piel, no suelen asociarse a trastornos glomerulares. Los carcinomas pulmonares y gastrointestinales representan el 50% de los diagnsticos de sndrome nefrtico en pacientes con cncer, siendo la glomerulonefritis membranosa la causante en la mayora de los casos. Otras glomerulopatas diagnosticadas con frecuencia son la glomerulonefritis con cambios mnimos, asociada en la mayora de los casos a la enfermedad de Hodgkin y la glomerulonefritis membranoproliferativa. Muchos de estos trastornos son potencialmente reversibles y suelen remitir tras tratamiento antitumoral efectivo. Pero existen excepciones: no es infrecuente la progresin de las glomerulopatas y del sndrome nefrtico en pacientes con carcinoma de plumn tras ser sometidos a ciruga y/o a radioterapia.

SNDROMES CUTNEOS

Los pacientes con cncer pueden desarrollan una gran variedad de sndromes cutneos. Las lesiones cutneas preceden, coinciden en el tiempo o surgen posteriormente al diagnstico de la enfermedad tumoral. Hay sndromes cutneos infrecuentes, caractersticamente asociados a un proceso tumoral y lesiones cutneas muy frecuentes que se pueden asociar a enfermedades benignas o malignas. En la mayora de los casos se desconoce la etiopatogenia.

Conclusin. Los Sndromes paraneoplasicos son un conjunto de signos y sntomas secundarios a efectos distantes al tumor, independientes de las manifestaciones mismas de ellos y de sus metstasis. Estos efectos se asocian con varios mecanismos: secrecin de ciertas hormonas, desarrollo de autoinmunidad y an otros que permanecen desconocidos hasta el momento. En los ltimos 15 aos se ha avanzado en el conocimiento de los SPN, descubrindose diversos antgenos y anticuerpos que podran estar relacionados con el desarrollo de los signos y sntomas vistos en estos desrdenes. El resultado de las investigaciones apoya fuertemente una etiologa autoinmune, se postula una reaccin antgenoanticuerpo que afectara tanto a las clulas tumorales como a las de sistema nervioso central y perifrico. De todas maneras an no est bien definido el mecanismo por el cual actuaran. La frecuencia real de estos desrdenes es difcil de precisar pero siempre es baja (1 a 7%). Lo importante a destacar es que a pesar de su baja frecuencia, su aparicin por lo general precede a la deteccin del tumor, pudiendo as conducir a un diagnstico en una etapa temprana y a un tratamiento con ms posibilidades de xito. Las manifestaciones pueden darse a cualquier nivel del sistema nervioso. En algunos casos de degeneracin cerebelosa neuropata sensitiva de evolucin rpida y/ severa, quizs debera pensarse en la posibilidad de un cncer subyacente. Los avances realizados llevan a pensar que hay posibilidades de investigar nuevos anticuerpos. No se puede descartar las implicancias que puedan tener detecciones futuras. Aunque resta por conocer su verdadero rol, se

sabe que afectan al crecimiento tumoral. Esto abre un panorama que podra contribuir al manejo y tratamiento de las neoplasias. Bibliografa. Robbins,Cotran, Kumar: Patologa estructural y Funcional. Octava edicin, editorial elsevier Saunders.