Alteraciones y mutaciones en la mitocondria y sus enfermedades relacionadas

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la creacin de la energa del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento, cuando fallan se genera cada vez menos energa en el interior de la clula, puede entonces presentar lesin celular o incluso la muerte de la clula, as como atrofias o distrofias musculares.

Las mitocondrias son organelas pequeas, aproximadamente del tamao de una bacteria, que se encuentran presentes en el citoplasma de las clulas eucariotas, y cuya funcin principal es la produccin de la mayor parte de la energa celular en forma de ATP. Las etapas finales de esta generacin de energa se producen mediante el sistema de fosforilacin oxidativa, formado por cinco complejos multienzimticos localizados en la membrana interna mitocondrial y cuyas subunidades proteicas estn codificadas en los dos sistemas genticos celulares, el nuclear y el mitocondrial. La alteracin de la sntesis de ATP puede dar lugar a una serie de trastornos que se conocen genricamente como enfermedades mitocondriales. Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor dao a las clulas del cerebro, corazn, hgado, msculo esqueltico, rin, as como sistemas endocrino y respiratorio.

Defectos

del

metabolismo

Mitocondrial

El descubrimiento hace bastante tiempo de la existencia de un genoma mitocondrial abri un nuevo campo en la patologa. La mitocondria es al organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidacin de los distintos substratos: lpidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilacin oxidativa del piruvato). Hay fosforilacin a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, pero la va principal es el

acoplamiento de la reoxidacin de cofactores vitamnicos reducidos a la sntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidacin de los cidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria. Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulacin de material lipdico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto responde a la deficiencia del transporte de residuos de cidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, aunque no se ha descartado la posibilidad que haya otras enfermedades con acumulos lipdicos que tengan una causa distinta a la deficiencia del sistema de transporte de lpidos al interior de la mitocondria. Tambin se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidacin mitocondrial, como el ingreso de cido pirvico (monocarboxilato translocasa) o su utilizacin (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidacin de los cidos grasos tambin puede estar alterada. Defectos en la cadena respiratoria

La cadena respiratoria est constituida por al menos 67 pptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria tiene sistemas de traduccin y transcripcin propios, pero la gran mayora de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por sistemas de transporte complejos. La transmisin de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicacin y mutacin del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre s como con los complejos I y II (complejos III y IV). Desde un punto de vista estrictamente fisiopatolgico, existen 4 mecanismos posibles de dao: 1. Alteracin del grupo prosttico (en la enfermedad de Menke hay una concentracin de cobre muy disminuida, y la actividad de la citocromo c oxidasa est muy bajo lo normal en el cerebro y posiblemente otros tejidos) 2. Alteracin de la traduccin - transcripcin del ADNmt (aunque no se han descrito patologas por esta causa, la herencia maternal en algunas encefalomiopatas hace sospechar su existencia) 3. Alteracin de la traduccin-transcripcin de ADN nuclear.

4. Alteracin del procesamiento post traslacional de las subunidades proteicas (las deficiencias de: sistemas de acoplamiento de los precursores de las subunidades proteicas con receptores de la membrana celular externa, la traslocacin de este complejo, el ensamblaje de las subunidades en la membrana mitocondrial interna, conduciran a deficiencia enzimtica). A continuacin se describen las patologas ms conocidas de los distintos complejos de la cadena de transporte de electrones. En algunos pacientes en estudio se han encontrado enfermedades donde el cuadro era predominantemente muscular, con intolerancia al ejercicio y debilidad. El comienzo era en la infancia o inicios de la

adolescencia. Otros casos correspondan a una encefalomiopata, con enfermedades tales como: a) Demencia: Enfermedad del Sistema Nervioso Central que se caracteriza por la aparicin de mltiples sntomas o sndromes debido a la prdida de las funciones superiores del Sistema Nervioso Central, aparecen sntomas tales como: alteraciones en la memoria inmediata y retrgrada, orientacin, lenguaje, escritura, clculo, alteracin del pensamiento, capacidad de ejecucin). Este dficit est determinado bien por la disfuncin neuronal, o por la muerte de ests neuronas. Esta enfermedad o prdida global de funciones tiene un curso progresivo e interfiere en las actividades de la persona, as como en su relacin social y laboral. b) Atrofia ptica: La atrofia del nervio ptico es una incapacidad permanente de la vista causada por daos al nervio ptico. La atrofia puede variar desde parcial, cuando algunos de los axones en la fibra nerviosa se encuentran daados, hasta profunda, cuando lo estn la mayora. Puede afectar a un ojo o a los dos y tambin puede ser progresiva, dependiendo de la causa. Las reas del ojo ms vulnerables son las correspondientes a la zona central de la retina, la zona responsable de los detalles y el color (mcula). c) Miopata mitocondrial: es decir enfermedades del msculo mitocondrial, infantil fatal familiar, con compromiso muscular y heptico. El componente mitocondrial alterado es la citocromo c oxidasa, con ausencia de los citocromos a3 y b. Un primo de las afectadas mostr tambin deficiencia mitocondrial heptica. La miopata mitocondrial infantil benigna parece corresponder a una deficiencia transitoria de la citocromo c oxidasa. d) En la enfermedad de Menkes (tricopoliodistrofia) se encuentra un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que se caracteriza por crisis de comienzo temprano en la infancia, regresin del desarrollo, anormalidades del pelo, arterias tortuosas, huesos frgiles, hipopigmentacin (defectos oculares) e inestabilidad de la temperatura. Los afectados fallecen antes de los tres aos de edad. Los hallazgos bioqumicos incluyen niveles plasmticos deprimidos de cobre y ceruloplasmina, que se han atribuido a un transporte intestinal deficiente de cobre. Algunos sntomas podran corresponder a deficiencias secundarias de las cuproenzimas, tales como la citocromo c oxidasa. e) Se ha informado de pacientes con oftalmoplegia externa progresiva y miopata mitocondrial, que presentan ausencia total de citocromo c oxidasa a la unin de anticuerpos especficos. f) La encefalomiopata necrotizante sub aguda o enfermedad de Leigh se caracteriza por anormalidades respiratorias, grito dbil, dificultades para alimentarse, visin y audicin defectuosas, ataxia (inhabilidad de controlar voluntariamente los movimientos musculares, degeneracin del cerebelo y otras partes del sistema nervioso), debilidad, deterioro intelectual y crisis convulsivas. El comienzo es en la infancia temprana, aunque algunos afectados se desarrollan normalmente por algunos meses, la muerte ocurre a los pocos aos de edad. La autopsia revela lesiones simtricas bilaterales focales desde el tlamo al puente, que comprometen las olivas

inferiores

las

columnas

posteriores

de

la

mdula

espinal.

g) En la enfermedad de Alper (poliodistrofia progresiva esclerosante) tambin se ha descrito deficiencia de la citocromo c oxidasa. Hay evidencia de patologas que comprometen mltiples citocromos, y que aparecen ligadas al cromosoma X. As, un caso de miopata mitocondrial, con cardiopata y neutropenia cursaba con defectos de los citocromos c1, c, b y aa3. Es pertinente comentar que las patologas mitocondriales con compromiso predominante de la cadena de transporte de electrones, que afectan el msculo tanto como al sistema nervioso central. Para comprender cules son las causas de trastornos asociados don defectos en la mitocondria, primero debemos comprender que es lo que ocurre en el interior de la mitocondria. Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial

Como las protenas componentes de los complejos multienzimticos de la cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa estn codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genticos. Sin embargo, habitualmente se conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daos producidos en el ADNmt, que presentan un tipo de herencia materna. Las manifestaciones clnicas de estas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes estn: demencia, desrdenes motores, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebro-vasculares, convulsiones, oftalmoplegia, retinopata pigmentaria (severa disminucin de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradacin de la retina), atrofia ptica, ceguera, sordera, cardiomiopata, disfunciones hepticas y pancreticas, diabetes, falta de crecimiento, anemia sideroblstica, pseudo obstruccin intestinal, nefropatas (movilidad anormal del rin), estatura corta, acidosis metablica y otros ms secundarios. En general, son trastornos multisistmicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y rganos que mas dependen de la energa mitocondrial (sistema nervioso central, msculo cardiaco y esqueltico, riones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos rganos pueden estar implicados en estos sndromes tan heterogneos. De hecho, una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicacin de muchos rganos diferentes. Otros caracteres morfolgicos y bioqumicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulacin de mitocondrias anormales en tamao y nmero) en biopsias musculares teidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tincin histoqumica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, algunas enfermedades claramente mitocondriales no presentan estos caracteres tan tpicos de los trastornos mitocondriales, especialmente en pacientes en edad pediatrica. Dada la variedad de las manifestaciones clnicas,

morfolgicas y bioqumicas presentes en las enfermedades mitocondriales, su clasificacin se basa en las caractersticas moleculares y genticas de las mutaciones.

Esquema de la organizacin del genoma mitocondrial

As, las enfermedades mitocondriales se pueden dividir en dos grandes grupos: Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a reorganizaciones del ADNmt. A continuacin se hace una relacin de las enfermedades comunes asociadas a estos tipos de mutaciones. Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales

Debido al alto ndice de mutacin del ADNmt es posible encontrar un gran nmero de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayor parte de stas van a ser mutaciones silenciosas que no van a causar ningn tipo de defecto. Para que una mutacin pueda ser considerada como patolgica se requiere que cumpla los criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones tnicas diferentes, que exista una correlacin entre el porcentaje de la mutacin y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado ms de 50 mutaciones puntuales que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt. Neuropata ptica hereditaria de Leber.

La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) fue la primera enfermedad humana heredada por va materna que se asoci con una mutacin en el ADNmt. Est caracterizada por una ceguera bilateral aguda o subaguda, originada por atrofia del

nervio ptico, que aparece en la segunda o tercera dcada de la vida y que afecta ms a hombres que a mujeres. Normalmente, los pacientes solo tienen afectada la visin, pero en algunos casos puede ir acompaada de anormalidades en la conduccin cardiaca, ataxia cerebelar, neuropata perifrica que puede ser: * * * Sensorial: Motora: prdida Autonmica: prdida de del tono muscular, atrofia, ausencia de suduracin proteccin deformidades. = fisuras.

Son muchas las mutaciones puntuales que se han asociado con esta enfermedad, pero solamente 3 de ellas, las localizadas en los nucletidos 11.778, 3.460 y 14.484. Todas estas mutaciones estn localizadas en genes estructurales.La mayor predominancia de la enfermedad en hombres sugiere que puede existir alguna influencia de un gene nuclear situado en el cromosoma X, y de hecho, se han encontrado muchas de ests enfermedades en la poblacin filandesa. Sndrome de neuropata, ataxia y retinitiopata pigmentaria (NARP).

Este sndrome, caracterizado por una debilidad muscular, retraso en el desarrollo, neuropata sensorial (prdida de proteccin), convulsiones, ataxia, demencia y retinopata pigmentaria (severa disminucin de la agudeza visual) y se ha asociado a un cambio Timina Guanina en el nucletido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa. Sndrome de Leigh de herencia materna (MILS)

El sndrome de Leigh es una enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, que aparece en el primer ao de vida. Es una enfermedad muy devastadora que se caracteriza por disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinizacin, regresin psicomotora, retraso en el desarrollo, convulsiones, ataxia, neuropata perifrica. La presencia de lesiones necrticas cerebrales focales en el tlamo, tallo cerebral y ncleo dentado confirman el diagnstico. Es producida por la mutacin Timina Guanina en el nucletido 8.993, pero con un porcentaje de la mutacin por encima del 90%. Formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posicin del ADNmt. Asimismo, se ha descrito por primera vez una mutacin en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa del complejo II que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. Esta mutacin produce un cambio Citosina Timina en el nucletido 1684. Este sndrome puede estar causado tambin por mutaciones en otros genes nucleares que codifican subunidades de la piruvato deshidrogenasa. Sndrome de encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS). Este sndrome se ha asociado en el 90% de los casos con una mutacin (Adenina Guanina) en la posicin 3.243 del genoma mitocondrial. MELAS est caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares que provocan una disfuncin cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis lctica y/o presencia

de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompaados tambin de encefalomiopata (trastorno del encfalo, encargado de la regulacin, coordinacin y control de todos los procesos orgnicos y de la direccin de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. La mutacin principal, en la posicin 3.243, se ha relacionado tambin con otras enfermedades muy distintas como oftalmoplegia progresiva externa, cardiomiopatas e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relacin genotipo-fenotipo no es muy fija. Sndrome de epilepsia mioclnica con fibras rojo-rasgadas (MERRF)

MERRF es un sndrome de herencia materna caracterizado por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopata mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros sntomas menos comunes son demencia, sordera, neuropata, atrofia ptica, fallo respiratorio y cardiomiopata. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF estn asociados con la presencia de una mutacin Adenina Guanina en la posicin 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. Recientemente, se ha demostrado utilizando hbridos transmitocondriales (clulas r0 repobladas con mitocondrias con la mutacin 8.344) que la mutacin produce una disminucin de la sntesis de protenas mitocondriales. Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.

Adems de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un buen nmero de mutaciones puntuales asociadas a otros muchos sndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la poblacin diabtica, las cardiomiopatas de herencia materna; LHON y distona , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se est estudiando el papel que puede jugar el dao en el ADNmt en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Asimismo, se est investigando la posible relacin de la inefabilidad masculina con daos en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la funcin de la cadena respiratoria. Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmt

Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilacin oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontneas aunque hay descrito algn caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplsmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de sndromes clnicos, algunos de los cuales se describen a continuacin. Sndromes de oftalmoplegia externa progresiva (PEO).

La oftalmoplegia externa progresiva crnica est caracterizada por oftalmoplegia, cada de los prpados y enfermedades musculares. Adems, suele ir acompaada de

intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jvenes. Aparece de forma espordica sin historia familiar. Sndrome de Kearns-Sayre.

El sndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistmica progresiva que aparece antes de los 20 aos de edad y que est caracterizada clnicamente por PEO y retinopata pigmentaria. Adems suele ir acompaada de otros sntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conduccin cardiaca, elevados niveles de protena CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera y demencia, fallos endocrinos y renales. Sndrome de Pearson.

El sndrome de mdula sea-pncreas de Pearson es una enfermedad de los primeros aos de vida que afecta al conjunto de fenmenos que conducen a la formacin y maduracin de los elementos que componen la sangre (hematopoyesis) y a la funcin pancretica exocrina. Los nios afectados suelen morir antes de los 3 aos y los que sobreviven suelen desarrollar mas tarde un fenotipo de Kearns-Sayre. Estos pacientes presentan delecciones grandes nicas del ADNmt, en general son espordicas aunque se ha descrito algn caso de herencia materna.Estos tres sndromes, PEO, KearnsSayre y Pearson, tienen en comn el presentar grandes delecciones en el ADNmt que suelen aparecer de forma espontnea. En general son delecciones nicas pero tambin se han descrito delecciones mltiples. En general, estn localizadas en el arco grande comprendido entre los orgenes de replicacin e incluyen varios genes del ADNmt. La presencia de estas delecciones se detecta con relativa facilidad, son siempre heteroplsmicas, pueden llegar a constituir un porcentaje muy alto de la poblacin de ADNmt y se encuentran en varios tejidos. Su determinacin se hace fundamentalmente en biopsias de msculo pero, si la afectacin es muy grave, se pueden llagar a detectar tambin en sangre. Existen otras muchas enfermedades que estn asociadas a la presencia de grandes delecciones en el ADNmt. Entre otras se puede mencionar los fenotipos de diabetes, sordera y atrofia ptica; miopatas en general; el sndrome de encefalomiopata mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE); diabetes mellitus, diabetes inspida, atrofia ptica y sordera (DIDMOAD). Asimismo, existen sndromes que presentan grandes delecciones en el ADNmt que se trasmiten de forma autosmica dominante o recesiva. Esta forma de herencia sugiere la existencia de genes nucleares que pueden afectar a la estructura del ADNmt. Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial

Los defectos de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una presentacin clnica muy variada, que puede presentarse tanto en el neonato como en la edad adulta. El inicio de la sntomatologa puede incluso producirse en la embriognesis ocasionando malformaciones congnitas. La afeccin de estas enfermedades generalmente es multiorgnica siendo esta una de sus principales caractersticas clnicas. Sin embargo, existen una serie de trastornos que deben hacer sospechar una enfermedad mitocondrial. Uno de los ms comunes es la oftalmopleja

externa progresiva (OEP) donde los pacientes pueden presentar adems trastornos cardacos, retinitis pigmenteria, sordera, afectacin del sistema nervioso central y diabetes. Otros pacientes tienen sntomas que afectan predominantemente al msculo esqueltico. Se trata de nios con marcada hipotona en el periodo neonatal, adolescentes con fatigabilidad muscular, episodios de mioglobinuria o con miopata. El tercer grupo de pacientes presentan sntomas que afectan fundamentalmente el sistema nervioso central. Se trata de enfermos que sufren un deterioro progresivo de sus funciones superiores con accidentes vasculares cerebrales y acidosis lctica (MELAS) o con epilespsia mioclnica (MERRF). Tambin se han identificado como enfermedades mitocondriales a pacientes con atrofia ptica hereditaria de Leber (LHON). Un signo diagnstico comn para muchos de estos sndromes es la presencia de fibras rojo-rotas en la biopsia muscular (ragged red). Las enfermedades mitocondriales son ocasionadas por alteraciones del ADN nuclear o mitocondrial. La neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL)

La neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna caracterizada por la prdida de la visin central de manera rpida, indolora y bilateral generalmente en varones jvenes, debido a una atrofia del nervio ptico. La prdida de visin puede ocurrir rpidamente o progresar lentamente en varios meses, afectando a menudo solo a un ojo, para acabar siendo bilateral en el plazo aproximadamente de un ao. Ocasionalmente se asocian defectos de conduccin cardaca y signos neurolgicos. La neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de herencia materna causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt. La primera mutacin (11778) fue descrita por Wallace. En la actualidad han sido descritas en la literatura 15 mutaciones del ADNmt asociadas al NOHL