Cap tulo 1

Modelos Matem aticos de Poblaciones

1.1. Introducci on

Actualmente, en algunos campos de la Ciencia los esfuerzos van dirigidos, dentro de ciertas limitaciones, a conocer el desarrollo de algunos fen omenos reales. En este camino se estudia el comportamiento, sus consecuencias y nes, seg un los par ametros que intervienen sin necesidad de que se produzcan dichos fen omenos. As es como mediante imitaciones o analog as, se recrea o simula el fen omeno en cuesti on. Esto lleva a reemplazar dicho fen omeno real por otro simulado, simple y que pueda ser manipulado; m as a un, si se representa mediante estructuras matem aticas, se conocen como Modelos Matem aticos. En este curso, tratamos de estudiar simulaciones de fen omenos dentro del campo de la Ciencias de la Salud, en concreto, relativos a poblaciones de bacterias, virus, enfermedades contagiosas y f armacos entre otros. Con la elaboraci on de modelos matem aticos para estas situaciones, perseguimos fundamentalmente los siguientes objetivos: Ser capaces de desarrollar una herramienta con garant as, que nos permita decidir o predecir sobre futuras situaciones de distintas enfermedades. Comprender los mecanismos de actuaci on de algunas poblaciones (bacterias, virus,etc.) Entender mejor la realidad del proceso que se ha presentado y su evoluci on. Determinar en algunas situaciones la prevalencia (importancia del proceso) e incidencia (velocidad de propagaci on). Decidir un sistema de control del proceso detectado (vacunaci on, t ecnicas de prevenci on). Para lograr estos objetivos, un modelo debe cumplir una serie de requisitos que lo har an v alido y por tanto u til para explicar el proceso: 3

1.2. MODELOS DE POBLACIONES

Incluir todos los factores que inuir an de alg un modo en el proceso. Para ello es necesario evaluar con precisi on el papel de dichos factores determinantes. Ser sensible a los par ametros importantes e insensibles a los par ametros irrelevantes. En la literatura podemos encontrar modelos de fen omenos asociados a las Ciencias de la Salud de distintos tipos, seg un el tipo de enfermedad, la propiedad que se quiera estudiar, los fen omenos que se tengan en cuenta, etc. Desde el punto de vista matem atico, es decir del tipo de herramientas matem aticas a utilizar, podemos hablar de dos tipos de modelos: Deterministas: Son aquellos donde no se tienen en cuenta el azar. En estos modelos, ante unos datos iniciales id enticos siempre se obtiene los mismos resultados. Estoc asticos: Son aquellos donde se considera que el azar inuye en el proceso. En estos modelos, ante unos mismos datos iniciales se pueden obtenerse diversos resultados. El desarrollo de un modelo supone desarrollar una serie de fases: Formulaci on del modelo: implica el dise no del modelo a nivel te orico, de acuerdo a la informaci on que conozcamos acerca del proceso observado. En esta fase lo realmente importante es decidir que se desea modelar y por que, lo que supondr a denir cada elemento que lo integra as como las relaciones entre ellos. Vericaci on del modelo: el objetivo en esta fase es comprobar si el modelo realiza lo que se piensa que debe hacer. Para ello se dise nan pruebas, como por ejemplo aplicarlo a un caso te orico que se conozca bien. Validaci on del modelo: se trata de aplicar el modelo a un caso real conocido para ver si es correcta su formulaci on. An alisis de Sensibilidad de los par ametros: en esta fase, se trata de modicar los datos correspondientes a los factores importantes para ver como var an los resultados con el modelo. Aplicaci on del modelo: una vez completadas las fase anteriores, podemos aplicar el modelo a la situaci on que queremos estudiar y analizar los resultados obtenidos. El an alisis de estos resultados nos va a proporcionar, por ejemplo, datos de si se va a extinguir una enfermedad, datos sobre contagios, etc.

1.2.

Modelos de poblaciones

La din amica de poblaciones es uno de los temas de mayor importancia para entender el desarrollo temporal y espacial de los grupos de organismos de la misma especie que se desarrollan en distintos ambientes. En t erminos pr acticos, interesa para el manejo de plagas agr colas, para comprender la epidemiolog a de numerosas enfermedades, para estimar densidades pesqueras, para manejar poblaciones silvestres, etc. Para realizar este estudio, en primer lugar denimos lo que es una poblaci on. Una poblaci on es un grupo de organismos de la misma especie, que habitan un lugar determinado, en el cual utilizan recursos y se reproducen. Este grupo de organismos est a caracterizado por una serie de propiedades que son propias. Por ejemplo, el promedio de nacimientos que se den en el grupo constituir a la natalidad del grupo, para un grupo concreto podemos decir que en M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.3. MODELO EXPONENCIAL

una poblaci on de 1000 individuos se han producido en una unidad de tiempo 20 nacimientos y por tanto la natalidad del grupo es 20/1000. La natalidad es una propiedad del grupo y no de los individuos. De la misma forma, podemos hablar de otras propiedades de la poblaci on como: densidad, tasa de crecimiento, tasas de mortalidad y natalidad, distribuci on espacial, distribuci on por sexo, por edades, tipos de crecimiento, variabilidad gen etica, etc. El an alisis de una poblaci on se hace estudiando estas propiedades. A continuaci on, describimos algunas de estas propiedades. Densidad: La densidad es la representaci on de la cantidad de poblaci on y se expresa como el n umero de individuos en funci on del espacio o volumen que ocupan. Natalidad y Mortalidad: La natalidad y la mortalidad son caracter sticas propias de cada poblaci on y se miden en tasas que corresponden al n umero de nacimientos y muertes que se producen en una poblaci on por unidad de tiempo. Esta unidad de tiempo es distinta en cada poblaci on, y se conoce como tiempo caracter stico. Estas dos propiedades son los factores principales que intervienen, en la mayor a de los casos, en las variaciones de la poblaci on y podemos decir que la densidad es producto del balance entre natalidad y mortalidad. Por otro lado, la densidad tambi en es balance entre inmigraci on y emigraci on si estas se producen. En los casos donde si se dan estos efectos, por comodidad se adscriben a la natalidad y a la mortalidad respectivamente. Es decir, entendemos la natalidad como la aparici on de un nuevo individuo en la poblaci on que puede provenir de un nacimiento o bien de inmigraci on y lo mismo para la mortalidad. Denotamos por b y d las tasas de natalidad y mortalidad, respectivamente. Estos par ametros son propios de cada poblaci on, y nos permiten estudiar el n umero de individuos que hay en esa poblaci on. La expresi on de b y d en funci on del n umero total (N ) de individuos del grupo y de un periodo de tiempo t, es: N umero de nacimientos = tasa de natalidad * t * N = b t N. N umero de muertes = tasa de mortalidad * t * N = d t N. Si denotamos por Nb y por Nd el n umero de nacimientos y muertes respectivamente, entonces Nb Nd , d= . N t N t Estos par ametros son fundamentalmente los que vamos a usar para estudiar algunos modelos. b=

1.3.

Modelo exponencial

En primer lugar nos proponemos estudiar, el crecimiento de una poblaci on en funci on de la natalidad y mortalidad, sin que se tengan en cuenta otros fen omenos que pudieran afectar. Como ya mencionamos en la introducci on cuando queremos construir un modelo matem atico tenemos que seguir una serie de fases. En primer lugar jamos que queremos modelar y con que objetivo. En este caso queremos modelar el comportamiento del n umero de individuos de una poblaci on, con el objetivo de estimar cuantos individuos se esperan que compongan la poblaci on en un instante de tiempo determinado. Para ello los efectos que vamos a tener en cuenta s olo es que los individuos nacen y se mueren. La situaci on que queremos modelar es: Contamos cuantos individuos hay en un instante de tiempo M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.3. MODELO EXPONENCIAL

t, dejamos que pase un periodo de tiempo t, y volvemos a contar teniendo en cuenta que los individuos que han nacido y han muerto en ese periodo de tiempo. Entonces, N umero de individuos que hay cuando ha pasado un periodo de tiempo t es igual a los que hab a en el instante t m as los que han nacido menos los que han muerto. Veamos como podemos expresarlo como una f ormula matem atica: denotamos por N (t) el n umero de individuos que hay en el instante t, an alogamente para N (t + t), y utilizando las tasas de natalidad y mortalidad, tenemos: N (t + t) = N (t) + b N (t) t d N (t) t. (1.1)

El siguiente paso es validar de alguna manera la f ormula obtenida. Podemos proceder para esta fase de distintas formas, pr acticamente en funci on de la informaci on de la que dispongamos. Por ejemplo, buscar datos experimentales de alguna poblaci on y comparar con los resultados obtenidos. En este curso, el procedimiento que vamos a seguir es buscar el problema matem atico del cual nuestro objetivo es soluci on. Para ello vamos a ver cual es el comportamiento de N (t + t) conforme vamos haciendo t cada vez mas peque no. En la gura 1 vemos dicho comportamiento
800

700 0.05 0.1

600 1 500 2

5 400 10 300 20 200

100

10

12

14

16

18

20

Figura 1: Comportamiento en funci on de t Como vemos en la gr aca el comportamiento para t = 0 05 y 0 1 es pr acticamente el mismo. Podr amos seguir disminuyendo este valor y comprobar que la situaci on ya no varia. En estos caso se dice que el proceso converge a esta soluci on. Si pensamos desde el punto de vista matem atico, lo que hemos hecho es pasar al l mite cuando t tiende a cero, en la expresi on (1.1), es decir
t0

l m N (t + t) = l m N (t) + b N (t) t d N (t) t.

t0

(1.2)

o equivalentemente
t 0

l m

N (t + t) N (t) = b N (t) d N (t). t

(1.3)

M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

7 De donde se deduce que el modelo matem atico es: N (t) = (b d) N (t),

1.3. MODELO EXPONENCIAL

es decir que el n umero de individuos es la soluci on de una ecuaci on diferencial ordinaria de tipo lineal. Dicha ecuaci on se complementa con una condici on inicial, que corresponde al n umero de individuos que hay en el instante en que se empieza a estudiar, habitualmente este instante se representa por 0, es decir, N (0) = N0 . La ecuaci on junto con la condici on inicial forman el modelo completo, que podemos escribir: (M 1) N (t) = (b d) N (t), N (0) = N0 . (1.4)

Desde el punto de vista matem atico se trata de un problema de Cauchy, donde la ecuaci on del sistema es una ecuaci on diferencial ordinaria de orden uno de tipo lineal homog enea. Al complementarla con la condici on inicial se obtiene una u nica soluci on, que es: N (t) = N0 e(bd)t . En la gura 2 podemos ver las gr acas de la soluci on exacta y la soluci on aproximada obtenidas.
800 Exacta Aproximada 700

600

500

400

300

200

100

10

12

14

16

18

20

Figura 2: Comparaci on entre soluci on exacta y aproximada (poblacion.m) Este desarrollo nos conrma que la expresi on (1.1), es una buena aproximaci on de la soluci on del problema (M 1) para valores de t peque nos. El hecho de que la soluci on exacta sea una exponencial le da nombre al modelo exponencial. Aunque este modelo es te orico, hay algunos organismos de peque no tama no, de alto metabolismo, de corto periodo entre reproducciones, que tienen este tipo de crecimiento. El siguiente paso es la aplicaci on del modelo y reproducir algunas de las propiedades. En concreto, vamos a estudiar dos aplicaciones del modelo, en la primera tratamos de ver el comportamiento cualitativo acorde a la din amica de poblaciones. Y en la segunda vamos a obtener algunos resultados de car acter cuantitativos. Aplicaci on 1: Se trata de estudiar el comportamiento cualitativo del n umero de individuos en funci on de la natalidad y mortalidad. La din amica de poblaciones nos dice: M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.3. MODELO EXPONENCIAL Si la natalidad es mayor que la mortalidad la poblaci on crece. Si la natalidad es menor que la mortalidad la poblaci on decrece. Si la natalidad es igual a la mortalidad la poblaci on permanece constante.

Para comprobar estas situaciones denotamos por r a b d, que habitualmente se le llama tasa de crecimiento de la poblaci on. En t erminos matem aticos estas tres situaciones corresponden a r > 0, la poblaci on crece. r < 0, la poblaci on decrece. r = 0, la poblaci on permanece constante. En la gura 3 vemos los distintos comportamientos del modelo que reproduce las propiedades esperadas.
Tasa de crecimiento r>0 800 700 600 500 400 300 200 100 0 5 10 15 20 20 0 60 40 100 80 Tasa de crecimiento r<0

10

15

20

Tasa de crecimiento r=0 101

100.5

100

99.5

99

10

15

20

Figura 3: Comportamiento en funci on de la tasa de crecimiento (poblacionr.m) Aplicaci on 2: La situaci on a modelar es la siguiente: supongamos que en un ser vivo se esta desarrollando un virus con crecimiento de tipo exponencial cuyas tasas de natalidad y mortalidad son 0.2 y 0.1 por d a, respectivamente. Inicialmente hay una poblaci on de 100 individuos. Cuando M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.3. MODELO EXPONENCIAL

han pasado 4 dias, se empieza una terapia que hace que la tasa de mortalidad pase al 0.3 por d a. Con estos datos pretendemos desarrollar un modelo que nos permita dar respuesta a las siguientes cuestiones: Como va a ser la evoluci on de la poblaci on de virus. Estimar la poblaci on a los 20 dias. Durante cuanto tiempo hay que mantener la terapia para que se extinga el virus. Que ocurre si el paciente abandona la terapia a los 15 dias de haber comenzado. Como el crecimiento de la poblaci on del virus es de tipo exponencial el modelo se escribe: (M ) N (t) = r N (t), N (0) = 100. (1.5)

Como va a ser la evoluci on de la poblaci on de virus. El modelo nos dice que el crecimiento o decrecimiento se produce en funci on de la tasa de crecimiento r: desde el d a 1 al 4, la tasa de crecimiento r = 0,2 0,1 = 0,1 > 0, luego la poblaci on crece; a partir del d a 4, la tasa r = 0,2 0,3 = 0,1 < 0, luego la poblaci on decrece; Estimar el poblaci on a los 20 dias.(poblacion1.m) Esta cuesti on es de tipo cuantitativo, y necesitamos simular en el ordenador el modelo para poder dar una respuesta. Para ello pintamos la gr aca o s olo le pedimos al programa que nos proporcione ese valor. El resultado obtenido en el segundo caso: 29.9689, y la gr aca:
Evolucion a los 20 dias 160

140

120

100

80

60

40

20

10

12

14

16

18

20

Figura 4: Estimaci on a los 20 dias En cualquiera de los dos casos podemos decir que vamos a tener una poblaci on de aproximadamente 30 individuos. M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.3. MODELO EXPONENCIAL

10

Durante cuanto tiempo hay que mantener la terapia para que se extinga el virus.(poblacion2.m) Para responder tenemos que decirle al programa que siga calculando hasta que la poblaci on sea menor que 1 individuo, o bien podemos pintar la soluci on aproximada y la funci on constante igual a 1, para determinar a partir de que d a el virus desaparece.
Extincion de la poblacion 150

100

50

10

20

30

40

50

60

Zoom 4

0 48

50

52

54

56

58

60

Figura 5: Extinci on del virus De esta gr aca podemos deducir que la terapia debe durar 50 dias para poder extinguir la poblaci on de virus. Que ocurre si el paciente abandona la terapia a los 15 dias de haber comenzado.(poblacion3.m) En este caso la tasa de crecimiento experimenta otro cambio a partir del d a 19, luego tenemos: del 1 al 4, r = 0,2 0,1 = 0,1 > 0 crece. del 4 al 19, r = 0,2 0,3 = 0,1 > 0 decrece. a partir del 19, r = 0,2 0,1 = 0,1 > 0 crece. Lo que ocurre es que a partir del d a 19 la poblaci on vuelve a crecer r apidamente, como podemos observar en la gr aca M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

11
Crecimiento de la poblacion 2000

1.4. MODELO LOG ISTICO

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

10

20

30

40

50

60

Figura 6: Abandono de la terapia

1.4.

Modelo Log stico

Como ya hemos mencionado el modelo exponencial es de tipo m as te orico, y este crecimiento no puede ser el m as frecuente en la naturaleza. De alguna manera, la propia densidad de la poblaci on debe ejercer un efecto sobre el crecimiento de la misma. Esta idea gener o el segundo modelo cl asico de crecimiento de poblaciones que es el llamado modelo log stico. El modelo log stico relaciona la tasa de intr nseca de crecimiento con el n umero de individuos N de forma lineal. La din amica nos dice que cuando todos los recursos est an disponibles y existan pocos individuos, la tasa intr nseca es m axima. A medida que el tama no de la poblaci on crece, los recursos disminuyen proporcionalmente, cada individuo nuevo resta una proporci on de alimentos y espacio a los recursos existentes. El n umero de individuos N debe llegar necesariamente a un l mite cuando todos los individuos tengan su porci on de recursos. En este momento, la natalidad y la mortalidad estar an compensadas y los recursos ser an explotados de forma optima. El valor de N cuando la tasa intr nseca de crecimiento sea cero se denomina capacidad del medio y se simboliza por K . En este caso tenemos: N (t + t) = N (t) + r N (t) t Efectos del medio N (t) t. Para determinar los efectos del medio, tenemos en cuenta que Cuando N (t) est a muy cerca de K la variaci on de la poblaci on est a muy cerca de cero. Cuando N (t) es muy peque no frente a K , la variaci on de la poblaci on s olo se debe a los nacimientos y muertes, y en consecuencia el comportamiento debe ser de nuevo de tipo exponencial. Esto nos lleva a determinar la variaci on, que podemos escribir como: N (t + t) = N (t) + r N (t) t r N (t) N (t) t. K

M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

1.4. MODELO LOG ISTICO Por el mismo razonamiento que utilizamos en el modelo exponencial, obtenemos l m N (t + t) = l m N (t) + r N (t) t r
t0

12

t0

N (t) N (t) t. K

(1.6)

o equivalentemente l m N (t) N (t + t) N (t) = r N (t) r N (t). t K (1.7)

t0

De donde se deduce que el modelo matem atico es: N (t) = r N (t) 1 N (t) K .

es decir que el n umero de individuos es la soluci on de una ecuaci on diferencial ordinaria de tipo lineal. Dicha ecuaci on se complementa con una condici on inicial, que corresponde al n umero de individuos que hay en el instante en que se empieza a estudiar, es decir, N (0) = N0 . La ecuaci on junto con la condici on inicial forman el modelo: (M 2) N (t) = r N (t) 1 N (0) = N0 .
N ( t) K

(1.8)

Para conocer el comportamiento cualitativo de la soluci on en este caso, tenemos en primer lugar que estudiar los puntos de equilibrio del sistema. Esto es, conocer si existen valores de N (t) que lleven a que la variaci on sea cero. El c alculo de estos valores no es m as que conocer los ceros, si existen, de la funci on: N (t) . r N (t) 1 K Esta funci on es una parabola que tiene dos ceros N (t) = 0 y N (t) = K , cuya representaci on se presenta en la gura 7

1/4 rK

K/2

Figura 7: Gr aca de la parabola que marca el crecimiento M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

13

CONSTANTE 1.5. UN MODELO CON PRODUCCION

Como ya hemos mencionado anteriormente, el n umero de individuos que hay en la poblaci on en cada instante de tiempo debe ser un valor entre 0 y K , ya que si es menor o igual que cero no hay poblaci on, y no puede ser mayor que K por que s olo hay recursos para a lo m as K individuos. Como la parabola toma valores positivos entre 0 y K nos dice que la variaci on en la poblaci on es positiva, luego la poblaci on crece hasta llegar a su valor de equilibrio K . Este valor de equilibrio se alcanza siempre independientemente del n umero de individuos que haya en el instante inicial, la u nica diferencia es el tiempo que tarda en alcanzar dicho equilibrio. En la gura 8 podemos observar este comportamiento utilizando dos valores iniciales distintos. Cuando esto ocurre se dice que el sistema tiene un equilibrio estable.
120

100

80

60

40

20

20

40

60

80

100

120

Figura 8: Modelo log stico(logistico.m)

1.5.

Un Modelo con producci on constante

Vamos a estudiar ahora un modelo donde la reproducci on de la poblaci on no depende del n umero de individuos, sino de los individuos de otra poblaci on de caracter sticas distintas. En concreto, se trata de estudiar la producci on de virus del SIDA, VIH-1. En primer lugar vamos a describir el proceso que queremos modelar. La evoluci on de la poblaci on de virus VIH-1, en ausencia de terapia, depende fundamentalmente de dos factores, uno la producci on de virus y otro la destrucci on natural. La producci on P es independiente de la concentraci on de virus por mm3 de plasma y es una cantidad constante que depende del n umero de c elulas de tipo CD4+T infectadas que tenga el individuo por mm3 . Esta cantidad es aproximadamente de 50 viriones por c elula y d a. La destrucci on natural sin ning un tipo de terapia se calcula a partir de la vida media del virus en cada paciente. La vida media del virus es el tiempo que tiene que pasar para que de una poblaci on de V viriones por mm3 se pase a una poblaci on de V /2 viriones por mm3 , y se denota por t1/2 . Y 2 la destrucci on natural(equivalente a la tasa de mortalidad) se calcula como c = tln . 1/2 En este caso tenemos: N (t + t) = N (t) + P t c N (t) t, donde P = 50 N umero de M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 CONSTANTE 1.5. UN MODELO CON PRODUCCION c elulas CD4+T. El modelo que obtenemos es (M 3) N (t) = P c N (t), N (0) = N0 .

14

(1.9)

Estudiamos ahora si el sistema tiene equilibrios para conocer como va a ser el comportamiento de la poblaci on. Para ello tenemos que determinar si existen valores de N (t) que nos lleven a deducir que la poblaci on no varia. La poblaci on no varia si P c N (t) = 0, es decir cuando N (t) = P c que es el valor de equilibrio, y el comportamiento de la poblaci on va a ser: Si N0 < Si N0 > Si N0 =
P c P c P c

la poblaci on crece hasta el valor de equilibrio. la poblaci on decrece hasta el valor de equilibrio. la poblaci on permanece constante.

En la siguiente gura comprobamos este comportamiento, las dos primera gr acas corresponden a datos reales correspondientes a los pacientes 312 y 310. La tercer gr aca no tiene datos reales por que ninguno de los pacientes tiene la poblaci on en equilibrio cuando empezamos a observar, . es decir ninguno satisface N0 = P c
7 6 5 4 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 3 2 1 0 10 20 30 40 x 10
4

No>equilibrio (312) 7 6 5

x 10

No<equilibrio (310)

No=valor de equilibrio 9790 9789.5 9789 9788.5 9788 9787.5

10

20

30

40

Figura 9: Modelo producci on constante (produccionconstante.m) M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

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CONSTANTE 1.5. UN MODELO CON PRODUCCION

Como aplicaci on del modelo estudiamos como es la poblaci on al mes de los algunos pacientes, y para cada uno de ellos estudiamos el valor de equilibrio y el valor obtenido al mes para saber si ha llegado al equilibrio o debe pasar mas tiempo(practica1.m). Los datos de los que se dispone para cada paciente, est an en la siguiente tabla de valores. Estos valores pueden encontrarse en el articulo: Mathematical Analysis of HIV-I Dynamics in Vivo. Alan S. Perelson y Patrick W. Nelson. SIAM Review. Vol. 41, No 1, pp. 3-44.

Paciente 301 303 305 308 310 312 401 403 406 409

CD4+T c elulas /mm3 76 293 269 386 357 59 228 120 490 67

V0 viriones por ml y d a 193000 41000 88000 185000 15000 70000 101000 126000 18000 256000

Vida media en dias 2.3 3.3 2.1 1.5 2.7 2.3 1.7 2.2 2.2 1.5

En la siguiente tabla tenemos los valores correspondientes al n umero de viriones por mm3 a los 30 dias y el valor de equilibrio para cada uno de los pacientes. Como podemos observar algunos pacientes han llegado a la situaci on de equilibrio y a otros no les faltan muchos dias para llegar.

Paciente 301 303 305 308 310 312 401 403 406 409

V viriones por mm3 12628 69698 40751 41766 69508 9745 27960 19051 77757 7250

Valor de equilibrio 12609 69747 40749 41766 69530 9789 27960 19044 77761 7250

M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 CONSTANTE 1.5. UN MODELO CON PRODUCCION

16

Ejecutando el modelo con estos datos, en la gura 10 podemos ver el comportamiento de la poblaci on de virus para cada uno de los pacientes cuando ha pasado un mes.
5 4

2 1 0 10 5 0 10 5 0 2 1 0 10 5 0

x 10

8 301 6

x 10

303
5 0 x 10

4 0 x 10

10

20 305

30

4 2 1

10

20 308

30

4 0 x 10

10

20

30

0 10 5 0 2

4 0 x 10

10

20 312

30

310
5 0 x 10

10

20 401

30

5 0 x 10

10

20 403

30

1
4 0 x 10

10

20

30

0 4 2 0

5 0 x 10

10

20 409

30

406 0 10 20 30

10

20

30

Figura 10: Evoluci on en un mes para cada uno de los pacientes (produccionconstante.m) M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 DE CELULAS. 17 1.6. UN MODELO DE VIH TENIENDO EN CUENTA LA PRODUCCION

1.6.

Un modelo de VIH teniendo en cuenta la producci on de c elulas.

En la secci on anterior, hemos estudiado un modelo de poblaci on de virus del SIDA donde hemos supuesto que el n umero de c elulas de tipo CD4+T son constante en el tiempo. En este caso queremos simular el comportamiento de la poblaci on del virus teniendo en cuenta la variaci on de la poblaci on de las c elulas que los reproducen. Esto conlleva a tener que estudiar tres poblaciones: x(t) poblaci on de c elulas de tipo CD4+T. y (t) poblaci on de c elulas de tipo CD4+T infectadas por el virus. v (t) poblaci on de virus VIH-1. Para realizar el modelo necesitamos conocer los factores que hacen que cambien las poblaciones anteriores. Las variaciones que se producen en la poblaci on de virus es la que ya hemos estudiado en la secci on anterior, con la diferencia de que en la producci on se tiene en cuenta que el n umero de c elulas infectadas y (t) varia. Recordemos que una c elula infectada produce P = 50 viriones por c elula/d a y que c es la tasa de mortalidad que depende de cada paciente. Veamos el comportamiento de las poblaciones de c elulas. Las c elulas de tipo CD4+T experimentan una producci on constante, es decir, independiente del n umero de c elulas que existen y la producci on, que denotaremos por , es de 2 c elulas por mm3 al d a y tienen una tasa de mortalidad natural de d = 0,01 por d a. El paso de c elula sana a c elula infectada se produce mediante una colaboraci on entre los viriones y las c elulas infectadas. El VIH deposita su material gen etico y sus enzimas en la c elula CD4. Con la ayuda de la transcriptasa reversa el VIH forma ADN viral conocido como ADN-VIH. Usando la integrasa el VIH inserta su ADN-VIH en el ADN celular. Utilizando ahora una enzima en su n ucleo, la c elula CD4 produce ARN viral y mARN. Las enzimas de la c elula producen largas cadenas de prote nas que contienen las piezas de VIH, las cuales emigran hacia la membrana de la c elula, liberandose de esta manera y produciendo un virus maduro, capaz de contagiar una c elula sana. Este contagio puede por tanto entenderse que se produce o bien entre c elulas sanas y c elulas infectadas o bien entre c elulas sanas y viriones. En cualquiera de los casos este contagio se produce a trav es de una tasa de 0,004 mm3 por viri on/d a o por c elula infectada/d a. La tasa de mortalidad de una c elula infectada es a = 0,33 por d a. Con estos datos podemos determinar las variaciones de cada una de las poblaciones.

CASO 1: Contagio entre c elulas sanas y viriones.

En este caso el t ermino correspondiente al contagio se escribe x(t)v (t)t x(t + t) = x(t) + t d x(t) t x(t) v (t) t, y (t + t) = y (t) + x(t) v (t) t a y (t) t, v (t + t) = v (t) + P y (t) t c v (t) t. M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 DE CELULAS. 1.6. UN MODELO DE VIH TENIENDO EN CUENTA LA PRODUCCION 18 El modelo se escribe como: x (t) = dx(t) x(t)v (t), y (t) = x(t)v (t) ay (t), v (t) = P y (t) cv (t), (M 4) x (0) = x0 , y (0) = y0 , V (0) = V0 .

(1.10)

Veamos que podemos decir sobre el comportamiento de las poblaciones, para ello empezamos por conocer si el sistema tiene estados de equilibrio. Para este problema tenemos dos equilibrios que con los datos que hemos tenemos es (200, 0, 0). Este equilibrio es inestable, esto es, si partimos de datos iniciales cercanos a estos, deber a de llevarnos con la evoluci on en tiempo a estos valores y esto no ocurre como podemos ver en la gura 11. Hemos tomado como valores iniciales x0 = 199, y0 = 1, v0 = 1.
200 CD4+T 150 150 200 CD4+T infectadas
d , 0, 0

100

100

50

50

10

20

30

40

50

10

20

30

40

50

4000 VIH1 3000

2000

1000

10

20

30

40

50

Figura 11: Equilibrio inestable(sida.m)

dc P d P , ac . Este equilibrio es distinto para cada enfermo ya que la tasa de mortalidad del virus depende de cada uno en funci on de la vida media. Este valor es un equilibrio ac P , a

M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 DE CELULAS. 19 1.6. UN MODELO DE VIH TENIENDO EN CUENTA LA PRODUCCION estable, es decir independientemente de los valores iniciales que tomemos cuando evoluciona en tiempo llegamos a estos valores. En la gura 12 podemos ver la evoluci on de las poblaciones para el enfermo 401. En este caso los valores de equilibrio son (0 6728, 6 0402, 3 7158).
Poblacion de celulas 1500 1500 Poblacion de celulas infectadas

1000

1000

500

500

0 0 10 20 30

0 0 10 20 30

15

4 x 10 Poblacion del virus

10

10

20

30

Figura 12: Equilibrio para el enfermo 401.

CASO 2: Contagio entre c elulas sanas y c elulas infectadas.

En este caso el contagio se escribe como x(t)y (t)t, y en consecuencia las variaciones de las poblaciones se escriben: x(t + t) = y (t + t) = v (t + t) = El modelo se escribe x(t) + t d x(t) t x(t) y (t) t, y (t) + x(t) y (t) t a y (t) t, v (t) + P y (t) t c v (t) t.

Para este problema tenemos de nuevo dos equilibrios: El inestable

d , 0, 0

x (t) = dx(t) x(t)y (t), y (t) = x(t)y (t) ay (t), v (t) = P y (t) cv (t), (M 5) x(0) = x0 , y (0) = y0 , V (0) = V0 .

(1.11)

que corresponde como anteriormente a (200, 0, 0). M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 DE CELULAS. 1.6. UN MODELO DE VIH TENIENDO EN CUENTA LA PRODUCCION 20

a d P d El estable ,a , ac P c . Este equilibrio toma los valores (82 50, 3 5606, 436 6338) para el enfermo 401. En las gr acas 13 y 14 podemos ver el comportamiento de las poblaciones en este caso correspondiente a 2 a nos. Debido a la diferencia de magnitudes pintamos la evoluci on en la gura 13 del d a 0 al 20 y en la gr aca 14 la correspondiente a los d as del 20 al 720.

Poblacion de celulas 1500 1500

Poblacion de celulas infectadas

1000

1000

500

500

0 0 5 10 15 20

10

15

20

15

4 x 10 Poblacion del virus

10

10

15

20

Figura 13: Evoluci on del enfermo 401 los 20 primeros d as. M etodos Matem aticos para las Ciencias de la Salud. Curso 2007/08. M. G omez M armol.

 DE CELULAS. 21 1.6. UN MODELO DE VIH TENIENDO EN CUENTA LA PRODUCCION

Poblacion de celulas 150 15

Poblacion de celulas infectadas

100

10

50

200

400

600

800

200

400

600

800

Poblacion del virus 2000 1500 1000 500 0

200

400

600

800

Figura 14: Evoluci on del enfermo 401 hac a el equilibrio estable.

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