Antibiotic Os

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Efectos no antimicrobianos de las tetraciclinas
rea de Enfermedades Infecciosas. Hospital San Pedro-Centro de Investigacin Biomdica de La Rioja. Logroo
RESUMEN
Las tetraciclinas son un grupo de antibiticos muy usados en la prctica clnica que se han utilizado con diferentes resultados en afecciones en las que no existe un mecanismo infeccioso. Una de las acciones ms estudiadas es su capacidad para inhibir las metaloproteasas de matriz (MMPs), enzimas proteolticas presentes en multitud de procesos patolgicos como la oncognesis y la inflamacin. Se ha demostrado que, las tetraciclinas juegan un papel importante en angiognesis e invasin celular, hecho relacionado con la agresividad tumoral y el potencial metasttico neurolgicos, de algunas neoplasias. Adems, reducen la inflamacin en procesos en diferentes condiciones
afecciones de las vas areas, seas y cardacas, as como
reumatolgicas y dermatolgicas. El objeto de esta revisin es hacer una actualizacin de las acciones biolgicas no antimicrobianas de las tetraciclinas enfermedades. Palabras clave: Tetraciclinas, metaloproteasas, cncer e inflamacin. e incidir en sus posibilidades teraputicas en diferentes
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Nonantimicrobial effects of tetracyclines
ABSTRACT
Tetracyclines are a family of antibiotics very com- mon in clinical practice that have been used in not in- fectious affections. One of their most studied actions is their ability to inhibit matrix metalloproteinases (MMPs), a group of proteinases that have been implicated in pathological processes as oncogenesis and inflammation. Tetracyclines have been shown to play an important role in malignant angiogenesis and cancer invasion, which is related with tumor aggressiveness and metastatic poten- tial. They also show anti-inflammatory activity in neurological, respiratory, bone and heart diseases, and in rheumatologic and dermatologic
processes. The aim of this review is to make an updating about the non antimicrobial actions of tetracyclines, specially their thera- peutic applications in different diseases. Keywords: Tetracyclines, metalloproteinases, cancer and inflammation.
INTRODUCCIN
Correspondencia: Dr. Jos A. Oteo rea de Enfermedades Infecciosas Hospital San Pedro-CIBIR C/Piqueras 98 26006 Logroo (La Rioja)
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Las tetraciclinas son un grupo de antibiticos descubiertos durante los aos 40 de amplio uso en la prctica clnica. Son antibiticos de amplio espectro que muestran actividad frente a gran nmero de bacterias gramnegativas y positivas, rickettsias, mycoplasmas, chlamidias as como protozoos1. Se describieron por primera vez en 1948 como productos naturales de fermentacin de Streptomyces aureofaciens. El primer miembro del grupo completamente caracterizado, a travs de su aislamiento qumico y purificacin, fue la clorte- traciclina en 1954. En 2005, The Food and Drug Administration (FDA) aprob la tigeciclina, ltima tetraciclina comercializada y la primera de un nuevo grupo: las glicilciclinas. La tigeciclina se ha desarrollado especficamente por su actividad para el tratamiento de organismos resistentes a otros antimicrobianos y ofrece una nueva opcin teraputica para pacientes con aler- gias a otros antibiticos2,3,4.
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L. Garca-lvarez, et al.
Las tetraciclinas se pueden clasificar de acuerdo a cuatro apartados: productos naturales de tetraciclinas (clortetracicli- na, oxitetraciclina, tetraciclina), compuestos de segunda generacin o compuestos
semisintticos de tetraciclinas (minociclina, doxiciclina, metaciclina), tetraciclinas de tercera generacin o glicilciclinas (tigeciclina) y las tetraciclinas qumicamente modificadas (CMTs), grupo que comprende al menos 10 anlogos (CMT-1 al -10)1. El efecto antibitico de las tetraciclinas ha sido ampliamente estudiado y demostrado a lo largo de los aos. Su gran aplicacin teraputica tanto en animales como en el hombre se justifica por las buenas propiedades antimicrobianas refleja- das y por la escasa presencia de efectos adversos graves. Sin embargo, cada vez son ms las investigaciones centradas en las aplicaciones fuera del mbito de la microbiologa de estos compuestos. As, las tetraciclinas poseen efectos anti-inflamatorios y anti-apoptticos y afectan a
mltiples procesos como la angiognesis, la proteolsis y el metabolismo seo. Se han utilizado con diferentes resultados en afecciones en las que no existe un mecanismo infeccioso (artritis reumatoide, diferentes tipos de cncer y sus metstasis, enfermedades cardiovasculares y metablicas, etc)5. El objeto de esta revisin es hacer una actualizacin de las acciones biolgicas de las tetraciclinas diferentes a su actividad antimicrobiana. enfermedades. As mismo, incidiremos en su posible uso teraputico en diferentes
ESTRUCTURA QUMICA Y MECANISMO DE ACCIN
El nombre de tetraciclinas deriva de que su estructura qumica es tetracclica. Contienen un ncleo central de octa- hidronaftaceno y una gran variedad de grupos funcionales que se unen a los cuatro anillos de la estructura. La estructura ms simple que muestra actividad antimicrobiana es la 6-deoxi-6-dimetiltetraciclina (farmacforo mnimo). El grupo C4 dimetilamino del anillo A confiere las propiedades antibiticas. La modificacin qumica para la eliminacin de esta estructura funcional
favorece la actividad no antibiti- ca de estos compuestos y suprime las propiedades antimicrobianas de las tetraciclinas. Esta modificacin ha sido usa- da en la sntesis modificadas (CMTs)2. La actividad antimicrobiana de las tetraciclinas se debe a la inhibicin de la sntesis proteica de las bacterias. Esta accin se desarrolla por bloqueo de la unin del aminoacil ARNt al sitio aceptor (A) del ribosoma bacteriano de 30S, regin esencial para la sntesis polipeptdica, mediante la formacin reversible de complejos con Mg2+. Este hecho podra constituir una explicacin el efecto bacteriosttico de estos frmacos. Las tetraciclinas tambin se pueden unir a ribosomas eu- cariticos aunque no est claro que acten en ellos
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de las
tetraciclinas qumicamente
inhibiendo la sntesis proteica, sin no embargo si que ese efecto in- hibitorio en las mitocondrias, que L. Garca-lvarez, et al. Efectos antimicrobianos de producen las tetraciclinas poseen ribosomas susceptibles a tetraciclinas a altas dosis. Es paradjico que no sean t-
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xicas para las clulas Lono ms probable de eslas que las concentraciones alcanzadas para lograr actividad L. Garca-lvarez, et al. eucariotas. Efectos antimicrobianos tetraciclinas antimicrobiana no sean suficientemente altas como para bloquear la sntesis proteica, aunque inhiban la funcionalidad mitocon- drial2. Para interactuar con el ribosoma, las tetraciclinas, necesi- tan atravesar una o ms membranas biolgicas tanto en organismos grampositivos como en los negativos. La interaccin con cationes metlicos, principalmente Mg2+, mediante la formacin de complejos es esencial para llevar a cabo esta misin. El acceso de estos frmacos al periplasma de bacterias gramnegativas ocurre a travs de canales de porinas previa formacin de complejos tetraciclina-catin cargado positivamente. Una vez en el especio periplsmico se produce la disociacin del complejo catin metlico-frmaco, permitiendo a la tetraciclina la difusin simple para entrar en el citosol, donde se unir al ribosoma. En bacterias grampositivas la transferencia a travs de la membrana citoplasmtica ocurre de modo simi- lar6,1. Los complejos que forman las tetraciclinas con cationes metlicos han sido ampliamente estudiados, sobre todo los que se refieren al Mg2+ y al Ca2+. Es probable, que esta afinidad con el Ca2+ sea responsable de la fijacin de las tetraciclinas a los depsitos de calcio en huesos y dientes, lo que puede pro- vocar deformacin e inhibicin del desarrollo seo as como manchas permanentes en el esmalte dental. Es posible que el complejo calcio-tetraciclina pueda estar implicado en ciertas interacciones biolgicas como divisin celular, activacin de receptores y reacciones metablicas como gluconeognesis y glucogenolisis, sntesis esteroidea y metabolismo de cidos nucleicos, entre otras. La afinidad de estos frmacos con cationes metlicos tambin supone una explicacin al hecho de que las tetraciclinas, por sus propiedades quelantes, se relacionen con mecanismos de transporte proteico y procesos en los que actan metales como co-factores enzimticos (metaloenzimas).2 En este mbito destacan especialmente las metaloproteasas (relacionadas con Zn2+ y Ca2+) por su inters en relacin con el cncer y la inflamacin. Las tetraciclinas muestran en su estructura qumica regio- nes electro-densas por lo que estn implicadas en procesos oxidativos responsables en muchos casos de dao celular. Esto se debe a la generacin de radicales libres de oxgeno y de especies txicas de tetraciclina. Se ha demostrado que las tetraciclinas causan dao en membranas celulares, hemolizan eritrocitos, oxidan cidos grasos y producen foto- sensibilidad por estos mecanismos oxidativos. Adems poseen la propiedad de sufrir fenmenos de auto-oxidacin, en presencia de cationes divalentes (Co2+) y ausencia de luz, que dan lugar a citotoxinas y especies reactivas que contribuyen al dao celular2. Como se puede observar, son muchos los mecanismos en los que estn implicados. Esto sugiere que dichos compuestos no slo se comportan como agentes antimicrobianos sino que tambin muestran propiedades no antibiticas con diferentes implicaciones teraputicas.
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ACCIONES NO ANTIBITICAS DE LAS TETRACICLINAS
Una de las acciones ms estudiadas de las tetraciclinas es su capacidad para inhibir las metaloproteasas de matriz (MMPs). Las MMPs son un grupo de enzimas proteolticas implicadas en una gran variedad de procesos patolgicos7. Su presencia en tumores y metstasis as como en procesos inflamatorios, hacen que este grupo enzimtico sea objeto de investigacin fundamentalmente en el rea de la oncologa para el desarrollo de nuevos tratamientos. Las MMPs son una familia de endopetidasas zinc- y calcio- dependientes encargadas del remodelado y degradacin de la matriz extracelular. Este grupo proteoltico tiene muchas caractersticas estructurales y funcionales en comn pero pueden diferir tanto en el origen celular como en la especificidad por el sustrato. A modo de ejemplo, las MMPs sintetizadas en clulas del tejido conectivo estn implicadas en procesos fisiolgicos de cicatrizacin y resorcin sea7,8. Las MMPs se pueden clasificar de acuerdo a tres grupos estructurales distintos: MMPs de tipo membrana (MT-MMPs), MMPs secretadas y MMPs no clasificadas. Dentro de las primeras destacan 4 clases distintas que van desde MT1-MMP a MT4-MMP. Las segundas engloban un grupo ms amplio y de acuerdo con su las siguientes: colagenasas tipo I
especificidad por el sustrato y con su estructura primaria se distinguen
(MMP-1: colagenasa 1, MMP-8: colagenasa 2 y MMP-13: colagenasa 3), colagenasas tipo IV o gelatinasas (MMP2: gelatinasa A y MMP-9: gelatinasa B) y estromielisinas (MMP-3: estromielisina 1, MMP-7: matrilisina, MMP-10: estromielisina 2, MMP-11: estromielisina 3 y MMP-12: metaloelastasa). De las MMPs no clasificadas podemos destacar: MMP-18 y 19: RASI1 y MMP-20: enamelisina7,9. Las MMPs cuentan, en general, con tres dominios estructurales: un dominio propeptdico, un dominio cataltico que cuenta con una zona altamente conservada de unin al zinc y un dominio hemopexina-like (ste ltimo ausente en MMP-7 (matrilisina)). Las gelatinasas cuentan adems con un dominio de unin a gelatina. Mientras que los dos primeros dominios estn muy conservados, el tercero muestra una gran variabili- dad de unas MMPs a otras8. La mayora de las MMPs son secretadas como zimgenos inactivos y su actividad est regulada por inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMPs)
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TETRACICLINAS, CNCER y Efectos MMPs L. Garca-lvarez, et al. no antimicrobianos
de las tetraciclinas
La causa ms comn de muerte por cncer se debe al desarrollo de metstasis a partir de un tumor primario. Un proceso metasttico cuenta con multitud de mecanismos entre los que se encuentran la rpida proliferacin celular en comparacin con clulas normales, una habilidad para evadir sistemas de control, facilidad para formar nuevos vasos (angiognesis) y la capacidad de adquirir resistencia frente a muchos tratamientos farmacolgicos10. Numerosos estudios han demostrado que los derivados de tetraciclinas son unos de los ms po-
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tentes inhibidores de la actividad de lo quede sugiere su aplicacin para el tratamiento de enfermedades L. Garca-lvarez, et al. Efectos no MMPs antimicrobianos las tetraciclinas donde estn elevadas la actividad y la produccin de MMPs. Las MMPs estn implicadas en muchos mecanismos onco- gnicos. Son producidas por componentes endoteliales y neo- plsicos de tumores, fibroblastos estromales y clulas inflamatorias que inducen la produccin y activacin de MMPs, lo cual supone que estn muy expresadas en gran variedad de tumores malignos en comparacin con tejidos normales adyacentes. De este modo, las MMPs tienen un papel importante en angiognesis e invasin celular, hecho que se relaciona con la agresividad tumoral y potencial metasttico de algunos cnceres. Normalmente son las colagenasas tipo IV o gelatinasas (A y B, MMP-2 y 9 respectivamente) las que estn presentes en altos niveles en tumores altamente agresivos y metstasis, mientras que la expresin de MMP-7 (matrilisina) se asocia a lesiones pre-malignas o primeras etapas tumorales. Junto con niveles elevados de MMPs en tumores tambin pueden apreciarse ba- jos niveles de TIMPs. Diversos estudios han demostrado que, en fibroblastos sinoviales de clulas endoteliales, los mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleukina-1 (IL-) y el promotor tumoral PMA, estimulan la expresin de MMP-1, -3, -8 y -9, hecho que se relaciona con procesos de angiognesis7,10,11,12. El mecanismo por el cual las MMPs estn implicadas en crecimiento, invasin tumoral y metstasis se debe a que son capaces de degradar la matriz extracelular y la membrana ba- sal permitiendo que las clulas cancerosas invadan tejido conectivo y vasos sanguneos. Adems, como consecuencia de la degradacin de la matriz, se facilita la liberacin de factores de crecimiento que favorecen el proceso de crecimiento tumoral7. Las tetraciclinas presentan actividad frente algunas MMPs, pero no frente a todas. Inhiben la actividad
de las colagenasas tipo I (MMP-1,8 y 13) de gelatinasas (MMP-2 y 9) y de estromielisina 1 (MMP-3), preferentemente en MMPs de neutrfilos. Las tetraciclinas no slo inhiben la actividad de las MMPs sino que tambin impiden su produccin. Las tetraciclinas implicadas en esta accin son tanto tetraciclinas
clsicas, doxiciclina y minociclina, como tetraciclinas qumicamente modificadas (CMTs). El mecanismo de accin por el que actan a este nivel es mltiple y difiere de aquel relacionado con sus propiedades antimicrobianas. Impiden la produccin de MMPs ya que interfieren en la activacin proteo- ltica de proMMP. Mediante quelacin de zinc en la zona de unin a la enzima, este grupo de frmacos bloquean la actividad de MMPs. Adems reducen la expresin de MMPs, las protegen de degradaciones proteolticas y oxidativas y pre- vienen la activacin oxidativa en progelatinasas y procola- genasas latentes7,12. Investigaciones recientes han demostrado que la doxiciclina es ms efectiva que la minociclina inhibicin de MMPs ya que est implicada en la regulacin de TIMP-113. Estudios basados en el mecanismo por el cual las tetraciclinas inhiben la actividad de las MMPs se basan en la quelacin de iones calcio y zinc. La investigacin de la actividad esen la
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pecfica de doxiciclina frente a MMPs, realizada por Smith y colaboradores (1999), sugiere que es la unin del frmaco al enzima por el sitio asociado a los iones el que provoca la des- estabilizacin y por tanto altera la conformacin de la MMP. MMP-1 result ser altamente resistente a la inhibicin de doxiciclina en comparacin con MMP-13 y -88. La inhibicin de las metstasis y, en particular, de la angiognesis se ha demostrado con tetraciclinas y CMTs14. Mino- ciclina, doxiciclina y el CMT COL-3 han demostrado su eficacia en la inhibicin de angiognesis. Diversos estudios in vitro usando estimuladores angiognicos, tales como VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular) y bFGF (factor bsico de crecimiento de fibroblastos), demostraron que estas tetraciclinas inhiban la angiognesis VEGF- y bFGF- inducida mediante inhibicin de MMPs (MMP-9, principalmente)14,15. En 2004, Yao y colaboradores16 propusieron diversas explicaciones al mecanismo por el cual la minociclina inhibe la migracin celular. Los efectos de la minociclina en la migracin de clulas musculares lisas inducida por VEGF incluye la inhibicin de la transcripcin de RNAm de MMP-9 y las actividades proteicas y regulatorias en vas de sealizacin de PI3K (fosfatidilinositol 3-kinasa) y ERK1/2 (seales extracelulares reguladas por kinasas 1 y 2). PI3K es indispensable en la migracin celular mediada por factores de crecimiento y la activacin de ERK1/2 media la expresin de MMP-9 inducida por VEGF. Otras explicaciones se basan en la asociacin de minociclina al Zn2+ y Ca2+ de MMP-9 y MMP-2 bloqueando el sitio activo o induciendo cambios con- formacionales que hacen a la enzima ms susceptible de frag- mentacin. Adems, otra posible explicacin podra ser consecuencia de que la minociclina inhibe la xido ntrico sintasa que activa MMPs y previene la activacin de pro-MMP-2 mediante especies oxgeno reactivas o a travs de MT1-MMP16. Los CMTs carecen de las propiedades antimicrobianas de las tetraciclinas, pero mantienen la actividad colagenoltica. Fueron sintetizadas con la esperanza de evitar las limitaciones asociadas a las formas antimicrobianas de las tetraciclinas. La administracin sistmica a largo plazo reduce la incidencia de toxicidad gastrointestinal lo que permite obtener mejores concentraciones plasmticas. Adems, presentan mayor semivida de eliminacin lo que supone una menor frecuencia en la administracin farmacolgica7,11. El uso y efecto de COL-3 (6-dimetil-6-desoxi-4-dimetilamino tetraciclina), tambin ha sido estudiado en procesos tumorales. COL-3 (Metastat) muestra potentes efectos inhibitorios tanto en la produccin como en la actividad de MMPs. Esta tetraciclina es una de las ms potentes CMTs y su actividad antitumoral se ha verificado tanto in vitro como in vivo, mostrando una fuerte actividad anti-metasttica tras su administracin oral7,10. Son muchos los efectos encontrados en esta CMT-3. Es un potente inhibidor selectivo y competitivo de de MMP-9 y -2. Inhibe la expresin de MMPs en cnceres de ma- ma y colon, entre otros. Tambin inhibe el crecimiento tumoral y reduce la incidencia de metstasis seas y de pulmn en experimentos realizados en ratas con cncer de prstata10. COL-3 tambin se muestra inhibidor de la actividad gelatinasa de
L. Garca-lvarez, et al. y demostr Efectos no antimicrobianos dey las tetraciclinas neutrfilos activados efectos apoptticos actividad antriproliferativa7,11.
A pesar de que los mecanismos por los cual las tetraciclinas actan sobre la angiognesis no estn del todo claros, los efectos inhibitorios a este nivel estn demostrados y sugieren que las tetraciclinas podran constituir una posibilidad teraputica en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
TETRACICLINAS E INFLAMACIN
Desde 1970 se tiene conocimiento de que las tetraciclinas muestran actividad antiinflamatoria17. Se ha demostrado que reducen la inflamacin en procesos neurolgicos, en afecciones de las vas areas, en dao renal, en afectaciones seas, aneurismas articos y en una gran variedad de condiciones reumatolgicas y dermatolgicas.
TETRACICLINAS y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
La doxiciclina
ha sido ampliamente estudiada por sus efectos biolgicos en una gran variedad de
desrdenes inflamatorios de las vas respiratorias. Los resultados de numerosos estudios sugieren que la doxiciclina podra constituir un tratamiento efectivo en enfermedades como el asma, bronquitis crnicas, bronquiectasias y panbronquiolitis difusas. Los mecanismos por los que al parecer actuara esta tetraciclina, se basan en la modulacin de citoquinas, del remodelado llevado a cabo por MMPs y de la produccin de xido ntrico (NO). Los datos sugieren adems que, el uso de doxiciclina en enfermedades pulmonares crnicas, no constituye un problema en la emergencia de resistencias a este frmaco17. El NO es un gas producido por las clulas epiteliales del pulmn y constituye un marcador efectivo en la inflamacin de las vas respiratorias donde se muestra elevado. El NO juega un papel importante en el dao tisular que se produce durante los procesos que cursan con inflamacin crnica. La doxiciclina reduce la produccin de NO mediante una disminucin de la estabilizacin y la expresin del ARNm de iNOS (NO sintasa in- ducible) y su traduccin a la forma activa. Estas conclusiones se llevaron a cabo a partir de un estudio in vitro realizado con clulas epiteliales de pulmn, donde se concluy que la doxiciclina disminuye la expresin de la protena p38 MAPK encar- gada de la estabilizacin del ARNm de iNOS17. Estudios realizados por Gueders y colaboradores (2008) sugieren, en un modelo con ratones, una nueva formulacin inhalada de doxiciclina con efectos teraputicos en el asma. Los resultados muestran que, la administracin aeroslica de doxiciclina permite obtener control en la inflamacin de las v- as respiratorias inducida por alrgenos, la hiperreactividad y el remodelado mediante la modulacin de MMPs e interleukinas. Las MMPs se han visto involucradas en muchos procesos inflamatorios como el asma. Niveles elevados de MMP-9 han sido detectados en secreciones bronquiales de pacientes asmticos. Otras molculas como citoquinas, Th2 especialmente, y otras
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quimiocinas, tienen una papel relevante en la instalacin y persistencia de la inflamacin en asma. En este estudio, la actividad de las MMPs, en general, est disminuida y en particular la proporcin de MMP-9 es menor que la observada en el control. El mecanismo de accin de esta tetraciclina a nivel de las MMPs sigue siendo controvertido y parece actuar de la misma manera que la anteriormente citada. Adems, la inhalacin de doxiciclina modula la expresin de Th2 y de aumenta la produccin de la citoquina antiinflamatoria IL-10. sta, parece disminuir la inflamacin de las vas ereas, la deposicin de co- lgeno y el engrosamiento de la matriz por dos mecanismos. Uno indirecto por disminucin de clulas inflamatorias y otro directo por inhibicin de la transcripcin de MMPs. Adems, la disminucin de la produccin de las citoquinas Th2, IL-5 e IL13 podra explicar en parte la reduccin de la inflamacin eosi- noflica, la hiperreactividad y la prevencin del remodelado. Todos estos datos sugieren que la doxiciclina podra constituir un nuevo tratamiento en el asma18.
TETRACICLINAS Y ENFERMEDADES NEUROLGICAS
Son numerosos los estudios que muestran la accin de minociclina en varias enfermedades neurolgicas tanto a nivel neu- roinflamatorio, neuroprotector como inmunomodulador. Esto se debe a que por su naturaleza lipoflica y su pequeo tamao, la minociclina, es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica y acceder as al cerebro19. La Minociclina ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos experimentales con enfermedad de Parkinson,
Alzheimer, Huntington, esclerosis mltiple, esclerosis lateral aminotrfica e isquemia cerebral, entre otros. La accin neuroprotectora se debe a la disminucin de la expresin neuronal de caspasa-1 y caspasa-3 as como a la inhibicin del citocromo c liberado de la mitocondria. Muchas enfermedades neurodegenerativas se
caracterizan por la presencia de muerte neuronal. Uno de los mecanismos por los que se lleva a cabo esta muerte celular se debe al fenmeno de apoptosis. Va- rios experimentos han demostrado que la minociclina inhibe la apoptosis por este mecanismo caspasa dependiente20. La accin antiinflamatoria reside en la modulacin de la microgla, disminuyendo la proliferacin y
activacin de clulas microgliales y por tanto, inhibe de la liberacin de diferentes quimicinas, mediadores lipdicos de la inflamacin y xido ntrico y MMPs. Se ha visto que inhibe la produccin microglial de interleukina (IL)-1, factor de necrosis tumoral (TNF)- e IL-6, las cuales muestran importancia en la supervivencia neuronal. La minociclina inhibe molculas como COX-2, iNOS, P38 MAPK y NADPH-oxidasa. Adems, altera la activacin de clulas inmunitarias mediante la inhibicin de la transmigracin de linfocitos T20,19. Es posible que el efecto beneficioso de la utilizacin de doxiciclina durante largos perodos, que se observa en pacientes afectos de dudosas formas de neuroborreliosis (enfermedad de Lyme), se deban a estos efectos
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antiinflamatorios y no a su accin frente a Borrelia burgdorferi. L. Garca-lvarez, et al. Efectosdirecta no antimicrobianos de las tetraciclinas
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TETRACICLINAS, METABOLISMO SEO Y ENFERMEDADES REUMTICAS L. Garca-lvarez, et al. Efectos no antimicrobianos de las tetraciclinas
Las tetraciclinas y sus anlogos (CMTs) muestran actividad sobre el metabolismo seo. Este hecho supone un gran potencial en el tratamiento de enfermedades seas en las que aparece una gran actividad colagenoltica, tales como artritis y periodontitis (en las manifestaciones asociadas a la inflamacin y destruccin sea tras la infeccin)21. Adems, estos frmacos muestran potencial teraputico en el manejo de enfermedades metablicas que afectan a la homeostasia sea13. El uso de doxiciclina a dosis menores que las necesa- rias para su actividad antimicrobiana, se ha estudiado para demostrar sus efectos en la prdida sea en mujeres pos- tmenopusicas y en estudios realizados en ratas para prevenir la resorcin sea inflamatoria 22,23. Las tetraciclinas y los CMTs son efectivos en la inhibicin de la resorcin sea no slo por sus propiedades anti- MMPs sino tambin por inducir apoptosis e inhibir las acciones de los osteoclastos. CMT-3 y CMT-8, anlogos no antibiticos de doxiciclina y minociclina respectivamente, inducen osteoclastog- nesis independientemente de su accin inhibitoria
apoptosis de osteoclastos e inhiben
frente a MMPs o de las acciones mediadas por las clulas osteoblsti- cas en estudios in vitro24. Son muchos los parmetros en los que, las tetraciclinas y CMTs, afectan en las funciones de los osteoclastos: alteran en la concentracin intracelular de calcio y a nivel de su receptor, inhiben la actividad gelatinasa, inducen muerte celular, disminuyen la secrecin de catepsi- nas y de cido, etc.13,21,24. Actualmente, la minociclina est usndose para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reuma- toide20. Lo anteriormente expresado para explicar los efectos beneficiosos observados en pacientes afectos de neuroborreliosis puede ser aplicado para explicar la mejora que ex- perimentan en los signos y sntomas osteomusculares algunos pacientes afectos de enfermedad Lyme crnica.
TETRACICLINAS Y AFECCIONES CARDIOVASCULARES
Las tetraciclinas
han mostrado efecto cardioprotector. Su uso teraputico
ha abarcado problemas
cardiacos como infarto agudo de miocardio o aneurisma artico. El mecanismo por el que actan se relaciona con la inhibicin a nivel de las MMPs y la serin-proteasa plasmina. El aneurisma artico se asocia con la actividad de MMPs, con MMP-2 y -9 principalmente. Existen datos que sugieren que bajas dosis de tetraciclina protegen de la isquemia miocrdica causante del infarto. Adems, la doxiciclina inhibe la
plasmina, lo que contribuye a reducir la muerte de los miocitos. Este hecho, supone una ventaja en el tratamiento de pacientes infarta- dos13,25.
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MISCELANEA
Existe
un
gran
nmero
de
afecciones
dermatolgicas y de otra ndole que se detallan en la tabla 1 y en la referencia aso- ciada en las que se han empleado las tetraciclinas con diferentes resultados que no se detallan por motivos de espacio.
Tabla 1
Uso de tetraciclinas en afecciones no-infecciosas
ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
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Dermatolgicas: 5, 27, 29, 32-35 Neurolgicas: 20, 30, 31, 40 Hidradenitis supurativa Pioderma gangrenoso Sndrome de Sweet Esclerosis mltiple Esclerosis lateral amiotrfica Isquemia Enfermedad de Alzheimer
Pitiriasis liquenoide crnica Roscea Sarcoidosis Sarcoma de Kaposi Dermatosis bullosas
Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington
seas: 5, 12, 13 ,21-24, 28, 37, 38, 39, 41 Artritis reumatoide
Cncer-metstasis:5, 7, 10-12, 14-16, 28, 40 Osteoporosis Respiratorias: 17, 18 Asma Bronquitis crnicas Bronquiectasias Panbronquiolitis difusas Renales: 36 Reumatolgicas: 5 Esclerosis sistmica (escleroderma) Artritis reumatoide Isquemia renal
Periodontitis
Cardiovasculares: 5, 25 Infarto agudo de miocardio Aneurisma artico abdominal
Metablicas: 13, 26, 28 Diabetes
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BIBLIOGRAFA
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MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIBITICOS
El nmero de defunciones a causa de infecciones bacterianas ha disminuido considerablemente a partir de que los antibiticos fueron comercializados. La actividad sorprendentemente poderosa y especfica de estos compuestos es debido a su selectividad por los blancos que son nicos en procariotas y microorganismos fngicos o con mayor importancia en ellos que en los humanos. Entre estos blancos se encuentran las enzimas sintetizadoras de la pared bacterial, el ribosoma bacterial, las enzimas requeridas para la sntesis de nucletidos y replicacin del ADN. Este post fue realizado con la finalidad de proporcionar informacin al lector acerca de los diferentes mecanismos por los que las distintas familias de antibiticos actan. Principales Blancos de los Antibiticos
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COMPUESTOS BETA-LACTMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Inhibidores de -lactamasa Penicilinas Todas las penicilinas tienen un anillo de tiazolidina unido a un anillo -lactmico, que tiene un grupo amino secundario.
Al grupo amino se le puede unir un sustituyente, formando un frmaco diferente dependiendo la molcula que se le agregue.
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Estos sustituyentes determinarn las propiedades esenciales antibacteriales y farmacolgicas de la molcula resultante.
Mecanismo de Accin Las penicilinas, como todos los antibiticos -lactmicos, inhiben el crecimiento bacterial al interferir con la reaccin de transpeptidacin en la sntesis de la pared celular de las bacterias. La pared celular est compuesta por un complejo polimrico cruzado de polisacridos y polipptidos, peptidoglicano (murena). El polisacrido contiene aminosacridos alternados, N-acetilglucosamina y cido N-acetilmurmico. Un pptido de cinco aminocidos est unido al glcido del cido Nacetilmurmico. Este pptido termina en D-alanil-D-alanina. La protena unidora de penicilina (PBP, por sus siglas en ingls) cambia la alanina terminal en el proceso de la formacin de un entrecruzamiento con un pptido cercano. Este entrecruzamiento le da a la pared celular su estructura de rigidez. Los antibiticos -lactmicos, anlogos estructurales del substrato D-Ala-D-Ala, se unen covalentemente al sitio activo de las PBP. Esto inhibe la reaccin de peptidacin, deteniendo la sntesis del peptidoglicano, y la clula muere.
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Cefalosporinas Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero ms estables a muchas lactamasas bacterianas y por lo tanto tienen un mayor espectro de actividad. El ncleo de las cefalosporinas, cido 7-aminocefalospornico, mantiene un gran parecido al cido 6aminopenicilnico. La actividad intrnseca antimicrobial de las cefalosporinas naturales es baja, pero la adicin de varios grupos R1 y R2 han alcanzado cientos de compuestos potentes de baja toxicidad.
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Las cefalosporinas se clasifican en cuatro grupos principales o generaciones, dependiendo principalmente en el espectro de su actividad antimicrobial. La primera generacin se caracteriza por tener actividad sobre cocos Gram positivos, como pneumococos, estreptococos y estafilococos. La segunda generacin es activa contra organismos inhibidos por la primera generacin, pero, adems tienen una cobertura extendida hacia Gram negativos; al igual que los frmacos de primera generacin, no son activos en enterococos. La tercera generacin tiene una mayor cobertura sobre las bacterias Gram negativas. La cuarta generacin es activa sobre enterobacterias.
Monobactamos Los monobactamos son frmacos con un anillo monocclico lactmico. Su espectro de actividad est limitado a Gram negativos. Su espectro de accin es similar a las cefalosporinas de tercera generacin. Son estables a muchas lactamasas.
Inhibidores de Beta-Lactamasa Estos frmacos se asemejan a las molculas -lactmicas, pero tienen poca actividad antibacterial. Son potentes inhibidores para muchas, pero no todas, -lactamasas bacterianas y pueden proteger a penicilinas hidrolizables de la inactivacin por estas enzimas. Los inhibidores de -lactamasas se encuentran disponibles en preparaciones en combinacin con penicilinas especficas. El espectro antibacterial de la combinacin es determinado por la penicilina agregada, no del inhibidor de la -lactamasa.
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Antibiticos Glicopeptdicos
Vancomicina La vancomicina es un antibitico producido por Streptococcus orientalis y Amycolatopsis orientalis. Es activa contra las bacterias Gram positivas, particularmente estafilococo. Mecanismo de Accin La vancomicina inhibe la sntesis de la pared celular al unirse firmemente al trmino D-AlaD-Ala del pentapptido peptidoglicano. Esto inhibe la transglicosilasa, previene la elongacin del peptidoglicano y del cruzamiento entre estos. As, el peptidoglicano es debilitado, y la clula se vuelve suceptible a la lisis. La membrana celular tambin es daada, lo que contribuye a un efecto antibacterial. La resistencia a vancomicina en enterococos, es debido a modificaciones del sitio de unin de D-Ala-D-Ala del bloque del peptidoglicano, en donde el D-Ala terminal es remplazado por Dlactato. Esto resulta en la prdida de un puente de hidrgeno crtico que facilita la unin de alta afinidad de la vancomicina a su blanco y la prdida de actividad.
Daptomicina La daptomicina es un lipopptido cclico producto de la fermentacin en Streptomyces roseosporus. El espectro de actividad es similar a la vancomicina. Su mecanismo de accin no est completamente comprendido, pero se sabe que se une a la membrana celular mediante la insercin de la cola lipdica de forma dependiente de calcio. Esto resulta en la despolarizacin de la membrana con flujo de potasio hacia el exterior y una muerte celular rpida.
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Fosfomicina La fosfomicina trometamol, una sal estable de fosfomicina, inhibe una etapa muy temprana en la sntesis de la pared celular bacteriana. Inhibe a la enzima citoplasmtica enolpiruvato transferasa por la unin covalente al residuo cistena del sitio activo y bloquea la adicin de fosfoenolpiruvato a UDP-N-acetilglucosamina. Esta reaccin es el primer paso en la formacin del cido UDP-N-acetilmurmico, el precursor de cido acetilmurmico.
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Bacitracina La bacitracina es una mezcla peptdica obtenida Bacilus subtilis. Es activo contra microorganismos Gram positivos. La bacitracina inhibe la formacin de la pared celular al interferir con la desfosforilacin del transportador lipdico que transfiere las subunidades de peptidoglicano a la pared celular en formacin.
Cicloserina La cicloserina es un antibitico producido por Streptomyces orchidaceus, inhibe muchos organismos Gram positivos y Gram negativos, pero es usado casi exclusivamente para tratar tuberculosis. La cicloserina es un anlogo estructural de D-alanina inhibiendo la alanin racemasa, que convierte la L-alanina a D-alanina, y D-analin-D-alanin ligasa.
INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Tetraciclinas Macrlidos Clindamicina Cloranfenicol Oxazolidinonas Aminoglicsidos Espectinomicina
Los frmacos que pertenecen a este grupo, inhiben la sntesis de protenas bacterianas al unirse e interferir con los ribosomas. Son activos contra una amplia variedad de organismos (amplio espectro). La mayora son bacteriostticos pero unos cuantos son bactericidas.
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Tetraciclinas La estructura bsica de todas las tetraciclinas se puede apreciar en la Figura de abajo. Las tetraciclinas se encuentran en forma de sales ya que son poco solubles en agua. Las tetraciclinas son quelantes de iones metlicos divalentes, y esto interfiere con su absorcin y su actividad.
Actividad antimicrobiana Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos de amplio espectro que inhibe la sntesis de protenas. Son activos contra muchas bacterias Gram positivas y Gram negativas. Las tetraciclinas ingresan al microorganismo en parte de forma pasiva y en parte por un proceso dependiente de energa de transporte activo. Las clulas susceptibles concentran el frmaco intracelularmente. Una vez dentro de la clula, las tetraciclinas se unen reversiblemente en la subunidad 30s del ribosoma bacterial, bloqueando la unin de aminoacil-tRNA al sitio aceptor en el complejo de ARNm-ribosoma. Esto previene la adicin de aminocidos al pptido en crecimiento.
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Macrlidos Los macrlidos son un grupo de compuestos estrechamente relacionados caracterizados por un anillo macrocclico de lactona (normalmente conteniendo de 14 o 16 tomos) al que se le unen desoxiazcares. El frmaco prototipo, eritromicina, consiste de dos sitios de azcar unido a un anillo de lactona de 14 tomos. Claritromicina y azitromicina son derivados semisintticos de eritromicina.
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Actividad antimicrobiana La eritromicina es efectiva contra organismos Gram positivos. La accin antimicrobiana puede ser inhibitoria o bactericida, particularmente en altas concentraciones, para organismos suceptibles. La actividad se incrementa en pH alcalino. La inhbicin de la sntesis de protenas ocurre en una va de unin a la unidad 50S ribosomal, lo cual bloquea la reaccin de translocacin aminoaclica y la formacin de los complejos de iniciacin. Clindamicina La clindamicina es un derivado de lincomicina con sustituyente de cloro.
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Actividad antimicrobiana Los estreptococos, estafilococos y pneumococos son inhibidos por clindamicina. Los enterococos y organismos aerobios Gram negativos son resistentes. La clandimicina inhibe la sntesis de protenas al interferir con la formacin del complejo de iniciacin y con las reacciones de translocacin aminoaclica. El sitio de unin de la clindamicina en la subunidad 50s del ribosoma bacterial es idntico al de eritromicina.
Cloranfenicol El cloranfenicol cristalino es un compuesto estable y neutro.
Actividad antimicrobiana El cloranfenicol es un potente inhibidor de la sntesis de protenas. Se une reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacterial e inhibe el paso de peptidil transferasa en la sntesis de protena. El cloranfenicol es un antibitico bacteriosttico de amplio espectro que es activo contra organismos aerbicos y anaerbicos Gram positivos y Gran negativos.
Oxazolidinonas El linezolid es un antibitico que pertenece al grupo de las oxazolidinonas, una clase nueva de antimicrobianos sintticos. Es activo contra bacterias Gram positivas, enterococos y Gram negativas.
El linezolid inhibe la sntesis proteica al prevenir la formacin del complejo ribosomal que inicia la sntesis de protenas. Su nico sitio de unin, localizado en 23S ribosomal de la subunidad 50S, favorece a que no se genere una resistencia cruzada con otras clases de frmacos.
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Aminoglicsidos Los aminoglicsidos incluyen estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicna, entre otros. Son usados ampliamente contra bacterias Gram negativas.
Los aminoglicsidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidina o 2-desoxyestreptamina, al cual se le unen varios aminoazcares por enlaces glicosdicos.
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Mecanismo de Accin Los aminoglicsidos son inhibidores irreversibles de la sntesis de protenas, el mecanismo preciso de la actividad bactericida no se conoce. El evento inicial es difusin pasiva va canales de porina a travs de la membrana exterior. El frmaco es despus activamente transportado a travs de la membrana celular hacia el citoplasma por un proceso dependiente de oxgeno. El gradiente electroqumico transmembranal provee la energa necesaria para este proceso, y el transportador est unido a una bomba de protones. El transporte puede ser mejorado con frmacos activos en la pared celular como la penicilina o vancomicina.
Dentro de la clula, los aimnoglicsidos se unen a protenas especficas de la subunidad ribosomal 30S (S12 en el caso de estreptomicina). La sntesis de protenas es inhibida por los aminoglicsidos en al menos tres formas: (1) interferencia con el complejo de iniciacin de formacin de pptido; (2) mal lectura del ARNm, lo cual causa la incorporacin de aminocidos incorrectos en el pptido y resulta en un pptido no funcional o txico; y (3) ruptura de polisomas en monosomas no funcionales. Estas acciones ocurren ms o menos simultneamente, y el efecto general es irreversible y letal para la clula.
Espectinomicina La espectinomicina es un antibitico aminociclitol que est estructuralmente relacionado con los aminoglicsidos. Carece de aminoazcares y enlaces glicosdicos. La espectinomicina es activa contra organismos Gram positivos y Gram negativos.
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METABOLISMO DE CIDOS NUCLEICOS Sulfonamidas Trimetoprimas Quinolonas Frmacos Antifolato Sulfonamidas La frmula bsica de las sulfonamidas y su estructura similar al cido p-aminobenzico (PABA) se muestran en la figura de abajo. Las sulfonamidas con diferentes propiedades fsicas, qumicas, farmacolgicas y antibacteriales son producidas por la unin de sustituyentes al grupo amido (-SO2-NH-R) o al grupo amino (-NH2) del ncleo de sulfamida.
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Actividad antimicrobiana Los organismos suceptibles a sulfonamidas, a diferencia de los mamferos, no pueden usar el folato exgeno pero lo sintetizan a partir de PABA. Esta va es esencial para la produccin de purinas y la sntesis de cidos nucleicos. Debido a que las sulfonamidas son estructuralmente anlogas de PABA, inhiben la dihidropteroato sintasa y la produccin de folato. Sulfonamidas inhiben bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas. La combinacin de una sulfonamida con un inhibidor de dihidrofolato reductasa provee una actividad sinergstica por la inhibicin secuencial de la sntesis de folato.
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Trimetoprima La Trimetoprima inhibe selectivamente a la cido dihidroflico reductasa bacterial, que convierte el cido dihidroflico a cido tetrahidroflico, un paso que lleva a la sntesis de purinas y subsecuentemente a ADN. La combinacin de trimetoprima con sulfonamida bloquea los pasos subsecuentes en la sntesis de folato, resultando en un incremento marcado en la actividad de ambos frmacos. La combinacin es bactericida comparada con la actividad bacteriosttica de la sulfonamida sola. Inhibidores de la ADN girasa Fluoroquinolonas Las quinilonas importantes son anlogos fluorados del cido nalidxico. Son activos contra una variedad de bacterias Gram positivas y Gram negativas.
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Actividad antibacterial Las quinolonas bloquean la sntesis de ADN al inhibir la topoisomerasa II (ADN girasa) y la topoisomerasa IV. La inhibicin de la ADN girasa impide la relajacin positiva supergirada del ADN que es requerida para la transcripcin normal y replicacin. La inhibicin de la topoisomerasa IV interfiere con la separacin del ADN cromosomal replicado en sus respectivas hijas durante la divisin celular. Publicado por Karla Mendoza en 09:52
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seas: 5, 12, 13 ,21-24, 28, 37, 38, 39, 41 Artritis reumatoide

Cardiovasculares: 5, 25 Infarto agudo de miocardio Aneurisma artico abdominal

Metablicas: 13, 26, 28 Diabetes

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