LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO - TOMO 4 MEDICINA INTERNA ENDCRINA

KWWSERRNVPHGLFRVRUJ

Jorge Sarmiento Editor - UniversitaS

LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO 4

MEDICINA INTERNA ENDCRINA

KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Prof. Dr. Ricardo Juan Rey Profesor titular asociado de Medicina Interna Facultad de Medicina de la Fundacin H.A.Barcel Especialista en Medicina Interna y Terapia intensiva Medico gastroenterlogo Prof. Dr. Luis A. Solari Profesor titular de Medicina Interna Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva, Neumonologa y Cardiologa. Diplomado en Salud Publica Profesor de Medicina Interna Facultad de Medicina. Fundacin H.A. Barcel

JORGE SARMIENTO EDITOR - UNIVERSITAS LIBROS

Diseo de Tapa: Diseo Interior:

Jorge Sarmiento Jorge Sarmiento

Prohibida su reproduccin, almacenamiento y distribucin por cualquier medio, total o parcial sin el permiso previo y por escrito de los autores y/o editor. Est tambin totalmente prohibido su tratamiento informtico y distribucin por internet o por cualquier otra red. Se pueden reproducir prrafos citando al autor y editorial y enviando un ejemplar del material publicado a esta editorial. Hecho el depsito que marca la ley 11.723. Impreso en Argentina

2011 Jorge Sarmiento Editor-Universitas.

COLABORADORES
DRA GUTIRREZ MARISA: Mdica, egresada de la Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Especialista en Medicina Interna y Neumonologa. Tema: Lesiones de la zona hipotlamo-hipofisaria. GALANTE, EMILIA: alumna de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina, Fundacin H. A. Barcel. Tema: anticuerpos en las enfermedades tiroideas ARGENTO DARO DAMIN: alumno de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina, Fundacin H. A. Barcel Tema: insuficiencia suprarrenal crnica. CORDEIRO, JAVIER: alumno del internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel, Tema Pseudo Cushing.

INDICE
COLABORADORES ............................................................................................................................ 5 PRLOGO ........................................................................................................................................ 9 LO COTIDIANO EN ENDOCRINOLOGIA ......................................................................................... 11 1 ACROMEGALIA...................................................................................................................... 13 2 DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO .................................................................. 19 3 HORMONA ANTIDIURTICA Y DIABETES INSIPIDA ................................................................. 23 4 SINDROME DE SECRECIN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURTICA .......................... 27 5 PROLACTINOMA .................................................................................................................... 31 6 DEFICIT DE PROLACTINA ...................................................................................................... 37 7 PANHIPOPITUITARISMO ......................................................................................................... 39 8 FARMACOLOGIA HIPOTALAMICA ........................................................................................... 43 9 FARMACOLOGA HIPOFISARIA ............................................................................................... 47 10 EL MDICO GENERAL Y LA EVALUACIN DE LA GLNDULA TIROIDES ............................... 49 11 EL PACIENTE CON BOCIO .................................................................................................... 57 12 METABOLISMO DEL IODO Y BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS ........................... 59 13 EL ROL DE LOS ANTICUERPOS EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA ............................................ 63 14 CUANDO INDICAR UNA PUNCION CON AGUJA FINA DEL TIROIDES? .................................... 65 15 SINDROME HIPERTIROIDEO .................................................................................................. 67 16 HIPERTIROIDISMO NO PROVOCADO POR ENFERMEDAD DE GRAVES .................................... 71 17 TIROIDITIS DIFERENTES A LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO ................................................... 75 18 ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW .................................................................................. 77 19 OFTALMOPATIA TIROIDEA ................................................................................................... 83 20 SINDROME HIPOTIROIDEO ................................................................................................... 87 21 TIROIDES Y DEFICIENCIA DE IODO EN LA DIETA ................................................................. 89 22 TIROIDITIS DE HASHIMOTO ................................................................................................. 91 23 NODULO TIROIDEO.............................................................................................................. 95 24 CANCER DE TIROIDES ......................................................................................................... 99 25 SINDROME DE CUSHING .................................................................................................... 107 26 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA (ADDISON) .......................................................... 115 27 FEOCROMOCITOMA ........................................................................................................... 121 28 ALDOSTERONA.................................................................................................................. 127 29 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DE CONN)............................. 129 30 HIPOALDOSTERONISMO ..................................................................................................... 133 31 PARATHORMONA .............................................................................................................. 135 32 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ..................................................................................... 137 33 HIPOPARATIROIDISMO ....................................................................................................... 141 34 HIPOGONADISMO MASCULINO PRIMARIO Y SECUNDARIO .................................................. 145 35 ANDRGENOS ................................................................................................................... 147 36 EL PACIENTE CON DISFUNCIN ERECTIL ........................................................................... 151 37 AMENORREA ..................................................................................................................... 157 38 GALACTORREA ................................................................................................................. 159 7

39 GINECOMASTIA ................................................................................................................. 161 40 HIRSUTISMO ..................................................................................................................... 163 LO COMPLEJO EN ENDOCRINOLOGIA........................................................................................ 165 1 HIPOFISITIS ......................................................................................................................... 167 2 LESIONES DE LA ZONA HIPOTLAMO-HIPOFISARIA ............................................................. 169 3 ALTERACIONES TIROIDEAS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES SISTEMICAS ...................... 171 4 HIPERTIROXINEMIA CON HIPERTRIIODOTIROXINEMIA EUTIROIDEAS ..................................... 173 5 NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES (NEM) .................................................................... 175 TRATAMIENTO.................................................................................................................. 176 6 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA ............................................................................ 179 7 ENFERMEDADES GENETICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES ......... 183 8 INCIDENTALOMA Y CARCINOMA SUPRARRENAL .................................................................. 187 9 SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Y SINDROME DE CARNEY ............................................ 191 10 PSEUDO-CUSHING ............................................................................................................. 193 11 HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO ........................................................... 195 12 DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) ............................................................................... 197 13 PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO ........................................................................................... 199 14 SINDROMES DE FRACASO PLURIGLANDULAR ..................................................................... 201 15 PARANEOPLASIAS ENDOCRINAS......................................................................................... 203 16 GLANDULA PINEAL - MELATONINA ................................................................................... 205 LO AGUDO EN ENDOCRINOLOGIA.............................................................................................. 207 1 APOPLEJIA HIPOFISARIA ...................................................................................................... 209 2 TORMENTA TIROIDEA ......................................................................................................... 211 3 PRECOMA HIPOTIROIDEO..................................................................................................... 217 4 ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO ........................................................................................ 219 5 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA O CRISIS ADDISONIANA ........................................... 221 BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................ 227

PRLOGO
Tenemos una gran satisfaccin al entregar a la consideracin de alumnos y colegas este cuarto tomo de la serie Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo en Medicina Interna, dirigido a las enfermedades endcrinas. Segn nuestros objetivos tratamos de mantener un equilibrio entre la necesidad de introducir al alumno en la capacidad del diagnstico adecuado y tratamos de privilegiar a los conocimientos frmaco-terapeticos que permiten elegir el tratamiento ms adecuado. Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisin de dividir a la patologa en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en los consultorios), las patologas agudas o graves (de las guardias y servicios de emergentologia y terapia intensiva) y las patologas complejas (raras o de difcil diagnstico). Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundacin H. A. Barcel desde hace 10 aos. Deseamos expresar nuestro ms profundo agradecimiento al Sr. Rector Prof Dr Hctor A. Barcel por su apoyo a la innovacin didctica y y su ayuda en la concrecin de esta obra. Nuestro agradecimiento tambin al Sr. Decano Prof Dr. Flix P. Etchegoyen por su permanente vocacin docente y su prdica por lograr una enseanza mdica de avanzada en nuestro pas. Esperamos que el libro sea una herramienta til, sobre todo para los alumnos y los mdicos residentes.

LO COTIDIANO EN ENDOCRINOLOGIA

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1 ACROMEGALIA
La acromegalia es una enfermedad producida por un aumento en la secrecin de la hormona de crecimiento (GH), generalmente por un adenoma hipofisario. En la mayora de los casos la enfermedad afecta a adultos entre los 40 y 60 aos y produce un crecimiento exagerado de huesos y partes blandas. La enfermedad es ms comn en varones. Cuando aparece antes del cierre de los cartlagos de crecimiento en la infancia o en la adolescencia se denomina gigantismo ya que lo que predomina, en esos casos es un notorio incremento de la talla.

FISIOPATOLOGIA
Las clulas responsables de la sntesis de la hormona de crecimiento representan el 50% del contenido celular de la adenohipfisis. La secrecin de la GH est estimulada por la hormona liberadora de GH (GHRH -somatoliberina) y puede ser suprimida por la somatostatina, siendo ambas producidas por los ncleos del hipotlamo. Los efectos finales de la hormona de crecimiento son en parte ejercidos por ella misma y en parte por la IGF-1 (factor de crecimiento simil insulina o somatomedina C) producida en el hgado bajo la estimulacin de la hormona de crecimiento. La accin combinada de la GH e IGF-I provoca un crecimiento de las partes acras del esqueleto (hueso peristico) y de todos los tejidos blandos. La accin antiinsulnica de la GH ocasiona la aparicin de una diabetes mellitus o su agravamiento si el paciente ya la presentaba.

ETIOLOGIA
El 95 % se relaciona con adenomas hipofisarios que secretan GH. A veces son adenomas poca diferenciados que secretan adems otras hormonas como prolactina. Es raro el carcinoma hipofisario secretor de GH. Las causas extrahipofisarias son raras, (menos del 2% de los casos) y puede ocurrir por: 1- Acromegalia en tejido hipofisario ectpico en seno esfenoidal o espacio parafarngeo. 2- Produccin hormonal paraneoplsica en general de GH-RH: ha sido descrito en cncer de pulmn, adenoma adrenal, insulinoma, cncer medular de tiroides, feocromocitoma, tumor carcinoide. 3- Sndromes familiares asociados a acromegalia como a) enfermedad de Mc CuneAlbright b) la acromegalia familiar c) la neoplasia endcrina mltiple tipo 1 d) El sndrome de Carney (ver captulo respectivo)

MANIFESTACIONES CLINICAS
El comienzo de la acromegalia es insidioso y su progresin es muy lenta, el diagnstico de la enfermedad se hace en promedio 10 o 12 aos despus de su inicio. Adems de los cambios somticos propios de la enfermedad, es frecuente encontrar sntomas compresivos por el aumento de tamao del tumor, que en un 75% de los casos es un macroadenoma (mayor de 10mm) a veces con extensin paraselar y/o supraselar. Ello puede producir cefaleas y 13

hemianopsia bitemporal por compresin del quiasma de la va ptica, y sntomas por destruccin de otras clulas hipofisarias que fabrican otras hormonas (prdida de libido, impotencia, alteraciones menstruales, dficit tiroideo o adrenal). Los hallazgos ms comnes al examen fsico son: Crecimiento excesivo de la mandbula Protusin del mentn Separacin de los dientes entre s (diastema). Dolor y dificultad en la masticacin Crecimiento desproporcionado de la nariz, las orejas y de los senos frontales Abombamiento de los arcos superciliares Piel engrosada y sudorosa La voz se vuelve ms ronca Cardiomegalia Miocardiopata hipertrfica Hipertensin arterial (30%) Diabetes (60%) Cefalea (70%) Sndrome de tunel carpiano y parestesias (65%) Galactorrea (20%) Existe un aumento del tamao seo, sin crecimiento en talla, acompaado de aumento de grosor de la piel y tejido subcutneo. El engrosamiento de la piel es debido al depsito en la dermis de glucosaminoglicanos, cido hialurnico y condroitinsulfato. Estos cambios se manifiestan como aumento de tamao de manos y pies que se traduce clnicamente en aumento en el nmero del calzado, dificultad en usar anillos y sensacin de rigidez. Los rasgos faciales se tornan toscos, observndose engrosamiento especialmente notable a nivel nasal, mandibular (macrognatia) con diastasis de piezas dentales y prominencia de huesos frontales. Por la lenta evolucin clnica ni el paciente ni los familiares suelen notar estos cambios, a veces es necesario recurrir a fotografas de la juventud del paciente para comparar sus rasgos fisonmicos con los actuales para poner en evidencia a la enfermedad. El aumento de tejido conectivo y cartilaginoso, asociado a una sobrecarga articular mecnica, producen artropata, que se manifiesta por artralgias a distintos niveles. Es comn la artrosis, la cifoscoliosis y an la estenosis espinal por sobrecrecimiento seo El aumento de volumen de partes blandas puede producir sntomas de atrapamiento neurolgico como sndrome del tnel carpiano. En el curso de la enfermedad aparece hipertensin arterial, hipertrofia de ventrculo izquierdo y miocardiopata hipertrfica con sus conocidas complicaciones (arritmias, disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo). Se produce una hiperhidrosis con una transpiracin de mal olor que es un sntoma muy precoz y antecede a los cambios tpicos. La piel es gruesa al tacto y se observa aumento del crecimiento del pelo y en mujeres puede haber hirsutismo.

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Tienen macroglosia, aumento de tejido farngeo y retrofarngeo que provoca la aparicin de voz ronca y la presencia frecuente de apnea de sueo obstructiva. Hay colelitiasis en 30% de los acromeglicos. Muchas vsceras estn aumentadas de tamao en la acromegalia, incluyendo el tiroides, corazn, hgado, rin y prstata. El aumento del tamao del tiroides puede ser difuso y multinodular. La funcin del tiroides es normal en estos pacientes. Los pacientes acromeglicos tienen una mayor tendencia a presentar tumores benignos (miomas uterinos y plipos intestinales) y malignos, especialmente digestivos (cncer de colon). El 40% de los acromeglicos presentan intolerancia a la glucosa oral y el 10%-20% diabetes franca, generalmente no insulinodependiente. Pueden tener hipertrigliceridemia e hipercalciuria. Existe hiperfosfatemia en aproximadamente el 70% de los pacientes debido a la estimulacin de la reabsorcin tubular de fosfato inducida por IGF-1. La fatiga o el cansancio suelen ser sntomas frecuentes. Se han descrito adems alteraciones de la personalidad, sobre todo disminucin de la iniciativa y la espontaneidad y frecuentes alteraciones del estado de nimo (apata y disminucin de la autoestima).

LABORATORIO GENERAL
Existe en un 80 % resistencia a la insulina, diabetes mellitus en un 25% de los casos, intolerancia a la glucosa (20-40%). Hipertrigliceridemia Hipercalciuria (se debe al aumento en los niveles circulantes de 1,25 dihidroxivitamina D, y el 20 % tiene litiasis renal). Hiperfosfatemia Hiperprolactinemia (30%) El diagnstico se confirma con los niveles elevados de IFG y con la realizacin de una medicin plasmtica de hormona de crecimiento luego de la supresin con una sobrecarga de glucosa. Se mide la GH serica 60 a 120 minutos despus de la administracin oral de 100 gramos de glucosa. Normalmente, la GH post supresin debe ser < 2 ng/ml .Los acromegalicos tiene habitualmente una concentracin de GH tras la sobrecarga de glucosa superior a > 10 ng/ml . Se considera al paciente curado cuando los niveles de ambas pruebas retornan a los valores normales y ellos se mantienen a lo largo del tiempo. En el caso de tumores secretores de GHRH, se debe medir la GHRH en sangre perifrica, que en estos casos estar notablemente elevada, y a continuacin se tratar de localizar el tumor mediante tcnicas de imagen.

ESTUDIOS POR IMAGENES

Se puede solicitar una radiografia de crneo de perfil para visualizar la silla turca, pueden detectarse en ella destruccin de estructuras seas adyacentes al tumor. Luego se solicitar una resonancia nuclear magntica de la hipfisis que mostrara el tamao del tumor y su relacin con las estructuras vecinas. Si no se dispone de este examen, se puede realizar una tomografa computada de silla turca con y sin contraste, teniendo claro que su sensibilidad para la deteccin y su capacidad de discriminacin es inferior a la resonancia.

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Se solicitar al oftalmlogo la realizacin de un examen ocular que incluya agudeza visual y campimetra para detectar la hemianopsia bitemporal.

TRATAMIENTO
Las metas de la terapia son: 1) Normalizar los niveles de GH E IGF-1 2) Estabilizacin o disminucin en el tamao de tumor 3) Preservacin de la funcin hipofisaria normal. El tratamiento de eleccin es la reseccin tumoral por va transesfenoidal la que resulta exitosa en centros internacionales, en un 90% de los microadenomas y en alrededor de un 50 % de los macroadenomas. Esta ciruga, tiene bajo riesgo y sus complicaciones son:

Dficit de una o ms hormonas hipofisarias 20% Diabetes inspida 2% Fstula de lquido cefalorraqudeo 1-2% Meningitis 1-2%

En los macroadenomas se puede intentar la reduccin de su tamao con drogas para que luego su reseccin sea ms sencilla. Luego de la ciruga el paciente ser re-estudiado hormonalmente y con imgenes para establecer si est curado o no. Si no lo est se le puede ofrecer las siguientes opciones. Radioterapia: Se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la ciruga o cuando la ciruga esta contraindicada o el paciente la rechaza. Se puede efectuar con partculas pesadas o una radioterapia convencional. El riesgo de hipopituitarismo secuelar es del 20% al 50%. El tratamiento farmacolgico puede hacerse con: a) b) c) anlogos de la somatostatina agonistas dopaminrgicos antagonistas del receptor de GH

ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA
Los anlogos de la somatostatina se unen a los receptores de somatostatina hipofisiarios, inhibiendo la actividad de clulas productoras de GH lo que determina una disminucin del tamao tumoral en un 50% de los casos. Los anlogos de somatostatina son de muy alto costo y tienen como efectos colaterales la aparicin de sntomas digestivos y litiasis biliar.Los que se utilizan ms comnmente son: a) OcteotridE 50 g subcutneo 3 veces por da. b) Octeotride LAR (accin prolongada) 10 mg IM cada 4 semanas c) Lanreotide 60 mg iM cada 2 semanas d) Lanreotide autogel 60 mg IM cada 4 semanas. Estas drogas inhiben a nivel hipofisario la secrecin de GH, ACTH, TSH y prolactina.

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En el pncreas endocrino disminuyen la produccin de insulina y glucagn. En el pncreas excrino disminuyen la produccin enzimtica lo que provoca consecuencias en la absorcin de los nutrientes. Disminuye el flujo biliar y la contractilidad de la vescula. Disminuye la produccin de pepsina y cido clorhidrico a nivel gstrico y la produccin de pptidos intestinales. Pueden utilizarse adems antes de la ciruga para disminuir el tamao del tumor y facilitar su reseccin. Su desventaja es el alto costo. -OCTEOTRIDE: SANDOSTATIN, -OCTEOTRIDE LAR: SANDOSTATIN LAR -LANREOTIDE: SOMATULINE LP, -LANREOTIDE AUTOGEL: SOMATULINE AUTOGEL

AGONISTAS DOPAMINRGICOS
Los agonistas dopaminrgicos se utilizan en el tratamiento de la acromegalia por la accin inhibitoria de la l-dopa sobre la secrecin de la GH. Se utilizan la bromocriptina, y la cabergolina. La bromoergocriptina tiene una eficacia baja para reducir los niveles de GH y de IGF-1, y en pocos casos puede reducir el tamao del tumor. La cabergolina tiene alta especificidad y afinidad por receptores D2, presenta una vida media prolongada lo que permite administrarlo una vez por semana o cada dos semanas. Normaliza el IGF-1 en 30 al 50% de los pacientes, y disminuye el tamao tumoral en el 50% de los casos, siendo mejores las respuestas si el tumor adems secreta prolactina. Como efectos colaterales presentan: nuseas, vmitos (35%), cefalea (30%) y mareos (20%) con hipotensin arterial. Se pueden usar en combinacin con anlogos de somatostatina, para permitir controlar la enfermedad en aquellos pacientes en los que los anlogos solos fueron inefectivos

BROMOCRIPTINA
Es un agonista dopaminrgico. Se considera el tratamiento de eleccin para micro y macroadenomas. Se logra la disminucin del tamao tumoral, pudiendo hacer ms sencilla la ciruga ulterior. En 70% de las pacientes se controla la galactorrea y reaparecen las menstruaciones, y se logra ovulacin luego de 4 a 8 semanas de tratamiento. El tratamiento se inicia con 1,25 mg oral por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinal similar. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis diaria total promedio de 5 mg. La droga puede administrarse a lo largo de varios aos sin producir acostumbramiento. Los efectos adversos son: constipacin, boca seca, congestin nasal, pesadillas, insomnio, vrtigo. En 5% de los casos puede producir delirio y alucinaciones auditivas con cambio del humor. Es raro que produzca leucopenia, trombocitopenia, hepatitis o arritmias.

CABERGOLINA (DOSTINEX, NEURODOP, LACSTOP)?

- Dosis inicial 1 mg/semana 17

- Dosis mxima 4 mg/semana

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GH: PEGVISOMANT

(Somavert) amp 10 y 15 mg Es una protena obtenida por sntesis a travs de ADN recombinante, con semejanza estructural a la GH. Ocupa el receptor de la GH evitando que se produzcan sus efectos. Se encuentra indicado para el tratamiento de acromegalia en pacientes que no hayan respondido en forma adecuada al tratamiento con radiacin y/o ciruga y/u otros tratamientos mdicos. El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles del IGF-I sricos La administracin es subcutnea, las concentraciones de pegvisomant sricas pico, generalmente se alcanzan de 33 a 77 horas despus de la administracin. La biodisponibilidad es del 57%. Es eliminado del suero con una vida media promedio de aproximadamente 6 das luego de dosis mltiples o nicas. Menos del 1% de la droga administrada se recupera en la orina durante 96 horas. La va de eliminacin de pegvisomant no ha sido estudiada en humanos. La dosis de ataque es de 40 mg por va subcutnea bajo supervisin mdica, luego continuar con dosis diarias de 10 mg va subcutnea. Las concentraciones del IGF-I sricas deben ser medidas cada cuatro o seis semanas, y la dosificacin debe ser ajustada en incrementos de 5 mg si los niveles del IGF-I todava son elevados (o disminuciones de 5 mg si los niveles del IGF-I han disminuido por debajo del rango normal). La dosis de mantenimiento diaria mxima no debe exceder los 30 mg. Efectos adversos: a) En algunos pacientes aislados puede aumentar el tamao de tumores de la silla turca que secretan GH, por ello deben ser seguidos con resonancias magnticas peridicas. b) Pueden disminuir la glucemia al antagonizar los efectos de la GH, con cuidado si el paciente recibe drogas hipoglucmicas. c) Para evitar un dficit de efecto funcional de GH, se monitorearn los niveles de IGF-1 y se tratar de mantenerlos dentro de valores normales. d) La droga puede aumentar las transaminasas provocando hepatitis medicamentosa. Se recomiendan hepatogramas cada mes durante los primeros meses de tratamiento y luego trimestrales. Si las transaminasas aumentan ms de 5 veces el valor normal, hay sntomas de hepatitis o aumento de la bilirrubina total se debe suspender el tratamiento. e) Puede producir nuseas y diarrea f) Puede producir dolor en el sitio de inyeccin g) Puede aumentar el colesterol LDL y los triglicridos

PRONOSTICO DE LA ACROMEGALIA
Los pacientes acromeglicos tienen una mortalidad 2 a 3 veces mayor que la poblacin normal, dada principalmente por aumento de muertes cardiovasculares y asociadas a cncer. Si el tratamiento de la enfermedad es efectivo y se logran alcanzar los criterios actuales de curacin (GH< 1ng/ml luego de una prueba con glucosa oral e IGF-I normal), la mortalidad se asemeja a la de la poblacin normal.

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2 DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

La deficiencia de la GH en nios provoca un trastorno del crecimiento que lleva al enanismo hipofisario (son enanos con todo el cuerpo pequeo, con respeto de las proporciones corporales) Ello ocurre en 1/10.000 nios. Es detectado por el pediatra cuando observa una detencin del crecimiento de un nio al efectuar la medicin de los percentilos. Las causas que pueden producir este dficit de GH infantil son: a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) aplasia hipofisaria sndrome de la silla turca vaca encefalocele defectos de la lnea media displasia septo-ptica panhipopituitarismo trastornos del gen de la GH craneofaringiomas adenomas o tumores hipotlamo hipofisarios irradiacin craneana infiltracin hipotlamo hipofisaria por tuberculosis, sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis hipofisitis.

Se solicita para su diagnstico dos tests de provocacin de la liberacin de GH: a) test de tolerancia a la insulina: es una prueba algo peligrosa que se hace con el nio internado y consiste en llevar la glucemia por debajo de 60 mg/dl y dosar los niveles de glucemia y de GH en el momento 0, y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Se considera positivo si la GH es menor de 5, 1 ug/l. b) test de provocacin con arginina. Se efecta administrando arginina, no produce hipoglucemia por lo cual es una prueba menos riesgosa y se considera positiva si al GH persiste con niveles menores de 4,1 ug/l. En los adultos la deficiencia de GH ocurre en general en el contexto de un panhipopituitarismo.

SOMATOPAUSIA
Con la edad disminuyen los niveles de la hormona de crecimiento, un 50 % cada 7 aos a partir de los 25 aos y disminuyen los niveles del factor de crecimiento tisular simil insulina (somatomedina C). Se ha acuado para ello el trmino de somatopausia. Est actualmente en investigacin y en 19

discusin si es til en ancianos la suplementacin con hormona de crecimiento para alargar la vida o mejorar la calidad de vida. La deficiencia de GH en adultos produce clnicamente: Obesidad central Disminucin de la capacidad para efectuar ejercicio con menor fuerza muscular Osteoporosis Aumento del colesterol LDL y de los triglicridos Labilidad emocional con tendencia a la depresin. Tratamiento En nios, 0,04 a 0,05 mg/kg/da subcutneo 6 das a la semana de hormona de crecimiento. En adultos 2 a 5 ug/kg/da (entre 100 a 300 ug/da), dicha dosis se puede aumentar cada dos meses en 100 a 200 ug adicionales segn la respuesta obtenida. Los efectos adversos de la droga son: Artromialgias Edema perifrico Sndrome del tunel carpiano Ginecomastia Intolerancia a la glucosa Papiledema

HORMONA DE CRECIMIENTO
GH: Hutrope amp 4, 16, 18, 36 UI La hormona de crecimiento es un pptido de 191 aminocidos con dos puentes disulfuro intracatenarios, secretado por las clulas somatotropas de la hipfisis. La placenta humana secreta una hormona de crecimiento que difiere de la hipofisaria en 13 aminocidos y cuya concentracin aumenta en forma progresiva durante el embarazo. Otra hormona anloga secretada por la placenta es la somatotrofina corinica humana con 161 aminocidos homlogos a la GH. Los genes de las tres se ubican en el brazo largo del cromosoma 17. En adultos en condiciones basales hay menos de 1 g/l de hormona circulante, pero hay picos de secrecin cada 3 a 5 horas. El pico principal ocurre en los jvenes entre los 60 y 90 minutos del sueo profundo. En los ancianos hay una significativa disminucin de los niveles de la hormona. Regulacin de la secrecin de GH La secrecin de GH est regulada por un balance entre el factor hipotalmico liberador (GRH o somatocrinina) y la somatostatina que inhibe la liberacin de GH. En los ltimos aos se ha descubierto el GHrelin producido en el estmago y que es un potente estimulante de la sntesis (ver captulo de obesidad). Los factores de crecimiento simil insulina I y II estimulan a la somatostatina e inhiben la accin hipofisaria de la GRH. Existe un feed back negativo de la propia hormona de crecimiento que aumenta los niveles de somatostatina, ello inhibe a su vez la liberacin de GH cuando sus niveles son elevados.

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Se consideran estimuladores de la secrecin de GH a la hipoglucemia, la l-dopa, los agonistas alfa y la serotonina. Son inhibidores de la secrecin de GH la fentolamina, los cidos grasos libres y los beta mimticos. Se consideran moduladores de la secrecin de la GH: la CCK, el VIP, los opioides y la acetilcolina Mecanismos de accin de la GH Cuando la hormona es vertida en la circulacin, circula unida a una protena transportadora de GH, de origen heptico y que capta el 30% de la hormona circulante. La hormona acta en un receptor especfico que tiene 620 aminocidos y se ubica en la membrana celular. La mayor concentracin de receptores se ubica en el hgado, corazn, intestino, msculo y rin. La unin con el receptor provoca la fosforilacin de la tirosina-kinasa y gatillara la activacin de protein-kinasas que mediaran los efectos intracelulares. La GH ejerce sus efectos per se y a travs de la liberacin de factores de crecimiento simil insulina llamados somatomedinas. Hay dos somatomedinas, la IGF-1 de 70 aminocidos y la IGF-2 de 67 aminocidos. El gen de la primera se ubica en el cromosoma 12 y el de la segunda en el 11. La IGF1 se secreta sobre todo en el hgado y en menor grado, en la glndula adrenal, msculo, rin, piel y pncreas. La IGF-2 se secreta en placenta, estmago, bazo, timo, adrenal, msculo y corazn. Estas hormonas son transportadas en plasma por una protena transportadora de origen heptico. Estimulan el crecimiento sobre todo en el hueso y en el cartlago. Ejercen una retroalimentacin negativa sobre hipotlamo e hipfisis controlando la liberacin de somatoliberina y somatostatina y la liberacin hipofisaria de la GH. La mayora de los efectos de la IGF-1 y de la IGF-2 son ejercidos a travs del receptor de la IGF-1, que es muy similar al receptor insulnico Efectos directos de la GH (no mediados por somatomedinas) La hormona de crecimiento en forma directa produce: 1. Un marcado aumento de la sntesis proteca, en particular aumenta a la ornitina decarboxilasa del citosol que es la responsable de la sntesis de poliaminas que regularan aspectos de la proliferacin celular. Aumenta el nmero de clulas en la mayora de los tejidos. 2. Promueve la captacin de la glucosa y el transporte de aminocidos en el msculo. 3. Estimula la liplisis grasa en el tejido adiposo y en el msculo 4. Provoca un aumento notorio del crecimiento esqueltico, muscular y visceral aumentando el anabolismo y la sntesis proteica provocando un balance nitrogenado positivo. 5. Produce una mayor retencin intracelular de K+, Mg++, Na+ y de fosfatos. A nivel renal aumenta el 1,25 diOHD3, la reabsorcin de fosfatos y el filtrado glomerular. Produce un balance positivo de calcio. 6. Tiene un efecto hiperglucemiante sobre todo en el ayuno, que evita el uso de las reservas grasas o proteicas. Efectos de la GH mediados por las somatomedinas Sus principales efectos son: a) b) c) Aumentan la utilizacin perifrica de la glucosa actuando sobre su propio receptor, inducen un descenso de la glucemia. Ejercen un efecto estimulante del crecimiento tanto esqueltico como somtico. Promueven la diferenciacin de los mioblastos, la sntesis y secrecin de colgeno y de condroitin sulfatos e induce la diferenciacin de los adipocitos. 21

Tratamiento del enanismo hipofisario El dficit de GH produce enanismo hipofisario con 1/10000 a 1 /20000 casos en nios. Se lo trata con GH sinttica obtenida por ingeniera gentica 0,025 a 0,050 mg/kg por da. Se utiliza la misma hormona a mayor dosis para estimular el crecimiento en los sndromes de Turner. Se han descrito los siguientes efectos adversos con el uso de la GH: a) b) c) Dolor local, lipoatrofia e hipertrofia tisular local (raros) Deslizamiento de la cabeza femoral por inestabilidad mecnica por el rpido crecimiento inducido Dolor de rodillas

Sndrome de resistencia a la hormona de crecimiento (enanismo tipo Laron): estos pacientes tienen un trastorno en el receptor perifrico de la GH. Los niveles circulantes de la GH estn elevados. Responden con crecimiento a la administracin de factor de crecimiento tipo 1 simil insulina tambin llamado somatomedina.

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3 HORMONA ANTIDIURTICA Y DIABETES INSIPIDA

La hormona antidiurtica (vasopresina) es un pptido de 9 aminocidos sintetizado en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo. Los axones de dichas neuronas culminan en la neurohipfisis donde la hormona antidiurtica es almacenada. Hay una serie de estmulos capaces de gatillar la liberacin de la hormona antidiurtica: a) La hiperosmolaridad: en el hipotlamo en los rganos periventriculares hay neuronas magnocelulares que censan la osmolaridad, y cambios tan pequeos como aumentos del 1 al 2% en la misma estimulan la liberacin de la hormona. La hipotensin y la hipovolemia: lo que incluye las situaciones que provocan shock, hemorragias y formacin rpida de tercer espacio. Este sistema de activacion requiere de una disminucin de la volemia del 5 al 10% para que ocurra su activacin. Aumento de la angiotensina II: los estados ascticos edematosos con hiperaldosteronismo secundario provocan aumento de la liberacin de la hormona antidiurtica y estimulacin del centro de la sed, contibuyendo asi a la aparicin de los edemas. Ello ocurre en la insuficiencia cardaca izquierda y congestiva, en la hipertensin portal, en la insuficiencia heptica, en el sndrome nefrtico, en la enteropata perdedora de protenas y en la desnutricin proteica grave. Nuseas: son capaces de aumentar la liberacin de HAD entre 100 a 1000 veces por encima de los valores basales. Fro Stress Interleucina tipo 6 Hipoxia y la hipercapnia

b)

c)

d) e) f) g) h)

Hay frmacos que estimulan la liberacin de la hormona antidiurtica como: acetilcolina, algunos anestsicos, barbitricos, beta mimticos, carbamacepina, clofibrato, ciclofosfamida, histamina, metoclopramida, morfina, nicotina, prostaglandina E2y vincristina. En cambio inhiben la liberacin de la hormona: el alcohol, los alfa agonistas, el pptido atrial natriurtico y la difenilhidantona. La liberacin de la hormona antidiurtica a la sangre permite su llegada al rin donde ejerce sus efectos sobre el tubo colector renal. Se une a un receptor llamado V2 y aumenta la permeabilidad del tbulo renal al agua y a la urea. El efecto sobre el agua se produce en forma rpida por la aparicin en la membrana de la clula tubular de acuoporinas tipo 2 que en pocos minutos aumentan la capacidad epitelial para retener agua. El efecto a largo plazo ocurre en 24 horas y se produce por aumento de la sntesis citoplasmtica de acuoporinas tipo 2 y 4. Adems el tubulo contorneado distal aumenta su permeabilidad a la urea, lo que incrementa las concentraciones de urea en la mdula renal, provocando un gradiente osmtico para facilitar la retencin de agua. 23

El mecanismo de osmorreceptores hipotalmicos que regula la sed funciona muchas a veces en forma coordinada con la hormona antidiurtica y es activado tambin por la hiperosmolaridad y por la hipovolemia.

DIABETES INSIPIDA
Esta enfermedad se produce cuando hay carencia de la hormona antidiurtica o cuando los tbulos renales son incapaces de responder a ella. Ello divide a la diabetes insipida en dos tipos central y nefrognica. La forma central a su vez puede ser total o parcial y la forma nefrognica puede obecdecer a causas genticas o adquiridas.
a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) n) o) p) q) Las causas de diabetes insipida central son: tumores hipofisarios craneofaringioma metstasis hipofisarias infiltracin hipofisaria por linfoma, leucemia, sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis, tuberculosis. Quiste hendidura de Rathke Tumor mixto de clulas germinales Meningoencefalitis Compresin de la hipofisis por aneurismas Sndrome de Sheehan Encefalopata hipxica Ingesta de alcohol Difenilhidantona Hipofisitis Trauma encefalocraneano Ciruga hipotlamo-hipofisaria Raras causas genticas.

Las causas de diabetes insipida nefrognica son:

a) Genticas: --- Recesiva ligada al cromosoma X (mutacin del receptor V2) --- autosmica recesiva (mutacin del gen de la acuoporina) --- autosmica dominante (mutacin gen de la acuaporina) b) Adquiridas Administracin de litio, demeclociclina o metoxifluorano Hipopotasemia Hipercalcemia Hipertrofia prosttica benigna y vejiga neurognica por obstruccin crnica del flujo ureteral Drepanocitosis Amiloidosis Dieta hipoproteica.

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CUADRO CLINICO
Los pacientes tienen poliuria y polidipsia tanto de da como de noche, orinan ms de 30 ml/kg en 24 hs con una orina diluida con una osmolaridad urinaria menor de 300 mosm/l y baja densidad de la orina menor de 1010. Estos pacientes suelen preferir la ingesta de bebidas fras. A veces la forma centrales son de causa traumtica o quirrgica y se presentan con una respuesta en tres tiempos, en la cual al comienzo hay una diabetes inspida transitoria que dura de 24 horas a unos das, luego un cuadro de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica durante una semana y finalmente se instala una diabetes insipida total o parcial dependiendo de la magnitud del dao en la zona hipotlamo hipofisaria. Si el paciente con diabetes inspida tiene libre acceso al agua no se producen catstrofes hipernatrmicas o por hiperosmolaridad plasmtica pero si el paciente est inconsciente o tiene denegado su acceso al agua su vida corre serio riesgo, si no se le aporta agua libre. En el embarazo es comn que haya una vasopresinasa circulante que degrada a la hormona antidiurtica, ello puede desenmascarar a una diabetes inspida oculta. Los diagnsticos diferenciales de la diabetes inspida son: a) Diabetes inspida dipsgena: son paciente que tienen un umbral para el centro de la sed ms bajo del umbral osmtico para la liberacin de ADH. De esa manera toman mucho liquido y la hormona antidiurtica se mantienen inhibida, tienen poliuria hipotonica constante. Polidipsia psicgena: son pacientes psicticos con compulsin a ingerir grandes cantidades de agua por da.

b)

PRUEBAS DIAGNSTICAS
Prueba de la privacin de agua Se depriva al paciente de lquidos durante 4 a 18 horas con determinaciones horarias de la osmolaridad de la orina. La prueba contina hasta que 3 osmolaridades consecutivas varien menos de 30 mosm/l en orina o que el paciente pierda el 5% de su peso corporal (debe ser pesado a cada hora). Si se llega a ese momento y la osmolaridad urinaria no es mayor que la plasmtica se le administra 5 U de vasopresina o 1 g de DDAVP (anlogo de la vasopresina) subcutneos, determinandose la osmolaridad urinaria a los 30, 60 y 120 minutos, efectundose adems mediciones de la osmolaridad plasmtica al comienzo y al final de la prueba. Para efectuar la prueba hay que suspender por 24 horas la ingesta de alcohol, tabaco o drogas que puedan interferir en los resultados.

En los sanos la administracin de HAD no debe aumentar la osmolaridad urinaria en ms del 10%. En la polidipsia psicgena la deprivacin de lquido conduce a una mayor concentracin de la orina En la diabetes inspida central la osmolaridad urinaria no aumenta por encima de la plasmtica y mejora con la administracin exgena de HAD. En las formas nefrognicas, ocurre lo mismo pero el cuadro no corrige con la administracin exgena de la hormona.

Prueba de la infusin de suero salino Se infunde una solucin de cloruro de sodio al 3%, 0,1 ml/kg/minuto por una a dos horas y se mide la concentracin de hormona antidiurtica cuando la osmolaridad del plasma es mayor de 295 25

mosm/l y la natremia mayor de 145 meq/l. Los que tienen diabetes inspida de causa central no responden con liberacin de hormona, los que tienen polidipsia psicgena si. Mediante resonancia magntica se investigar los daos eventruales en la zona hipotlamo hipofisaria.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES INSIPIDA

Se lo trata con la administracin de ADH. Se puede administrar tanato de pitresina por va IM a una dosis de 2,5 U por da, controlndose la poliuria en dos a tres das. DDAVP (1-(3-acido-mercaptopropionico)-8-d-arginin vasopresina: es un anlogo sinttico de la ADH, tienen menor actividad vasopresora y una vida media ms prolongada que la hormona. Tienen cierta resistencia a su degradacin por vasopresinasas. Es 2000 veces ms especfico para producir antidiuresis que la hormona. Se administra por via oral , parenteral o en nebulizacin nasal. Cuando se lo administra por va nasal comienza a actuar rpido y sus efectos duran 6 a 24 horas. Se puede administrar por nebulizacin nasal 0,1 ml (10 g) por nebulizacion, se usan 1 a 4 por da. Es preferible su administracin al acostarse. La presentacin en aerosol tiene una concentracin de 1 mg/ml y se administran 5 a 20 g por vez, en la nariz, puede producir cefalea.. La va parenteral puede ser subcutnea o intravenosa, dos veces por da. Se expende en solucin de 4 g por ml, la dosis es de 1 a 2 g (0,25 a 0, 5 ml). Por va oral se expende en comprimidos de 0,1 a 0,2 mg. Comienza a actuar en 30 a 60 minutos. No requiere refrigeracin, La dosis flucta de 0,1 mg dos veces por da hasta 1,2 mg por da en dos a tres tomas. La clorpropamida estimula la actividad de la hormona antidiurtica. Se la utiliza en pacientes con diabetes inspida parcial con cierta capacidad residual para secretar ADH. La dosis es de 100 a 500 mg oral por da . Su actividad mxima se logra en 4 das. Hay riesgo de hipoglucemia. La carbamacepina estimula la liberacin de ADH a una dosis de 200 a 400 mg por da en pacientes con diabetes inspida parcial. El clofibrato estimula la liberacin de ADH 500 mg cada 6 horas. Los diurticos tiazdicos se emplean en el tratamiento de la diabetes inspida nefrognica 50 a 100 mg por da. La indometacina aumenta la capacidad de respuesta del tubulo colector a la ADH, al disminuir la PgE de la mdula renal. Estos pacientes deben portar una tarjeta o pulsera mdica que delate su enfermedad en caso de accidente. Tratamiento de la forma nefrognica No responden a la hormona antidiurtica. Requiren leve privacin de sal y diurticos tipo tiazidas, ya que al disminuir la volemia aumenta la reabsorcin proximal de agua y sal. La dosis es de hidroclorotiazida 50 a 100 mg por da asociado a amiloride.

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4 SINDROME DE SECRECIN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURTICA

Este sndrome se produce cuando se detecta un exceso circulante de la hormona antidiurtica que provoca una hiponatremia dilucional sin edemas y con Na+ urinario aumentado (mayor de 30 meq/l). Para diagnosticar este cuadro deben cumplirse dos requisitos: a) b) descartar todo estmulo normal para la secrecin de la hormona antidiurtica (ver captulo de diabetes inspida) Descartar alteraciones electrolticas por patologa tiroidea o suprarrenal.

El exceso de HAD provoca retencin hdrica excesiva, aumentando el agua intra y extracelular, pero la hipervolemia activa a los receptores de volumen y se libera factor natriurtico atrial lo que genera una prdida de Na+ y de agua lo que limita la expansin del lquido intravascular y suele estar normal o levemente aumentado. Luego de varios das de la accin de la HAD aumentada ocurre un fenmeno de escape de sus efectos con el establecimiento de un nuevo equilibrio de agua con una natremia menor. Algunos atribuyen el escape a la mayor expresin de la acuoporina 2 en el tubo colector renal. Estos pacientes tienen adems sed inapropiada, lo que provoca una mayor ingesta de agua contribuyendo a mantener la hiponatremia. Cuadro clinico El cuadro clnico es proporcional a la natremia: Con natremia de 130 meq/l hay astenia Con natremia de 125 meq/l hay nuseas, vmitos y anorexia Con natremias de 120 meq/l hay somnolencia Con natremia de 115 meq/l hay obnubilacin Con natremias de 110 meq/l hay confusin mental, con signos de foco neurolgico (paresias y plejias) signo de Babinski positivo, hiperreflexia. Con natremias de 105 meq/l hay estupor y convulsiones muy resistentes a las drogas anticonvulsivas. Con natremias de 100 meq/l el paciente est en coma, puede tener respiracin de Cheyne Stockes y si contina descendiendo ocurre la muerte. En la adaptacin neurolgica a la hiponatremia y a la hipoosmolaridad se produce el edema de las neuronas cerebrales, pero un aumento del agua cerebral del 5 al 10% es incompatible con la vida por ser la caja craneana rgida. Es por esta razn que las clulas neuronales deben adaptarse para sobrevivir. Lo hacen perdiendo al comienzo Na+ del espacio interneuronal y luego potasio del es27

pacio intracelular en 2 a 3 horas. Tambin disminuyen las sustancias intracelulares osmticamente activas (osmolitos) como el glutamato, la glutamina, la taurina, el alcohol polihdrico, el mioinositol, la metilamina y la creatinina. Cuando se trata al paciente con SIADH hay riesgo severo de que si se corrige bruscamente la hiponatremia se puede producir una rpida reacumulacin de electrolitos y osmolitos intraneuronales provocando un dao neurologico irreversible por desmielinizacin osmtica. Dicho cuadro afecta sobre todo la zona protuberacial y se conoce con el nombre de mielinolisis central pontina (provoca cuadripleja) El cuadro es ms comn en mujeres jvenes y si hay hipoxia concomitante.. Aparece si la velocidad de correccin de la natremia supera los 0,5 meq/l/hora. Causas de SIADH Por aumento de la produccin hipotalmica
a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) Meningitis, encefalitis y abscesos cerebrales Accidente cerebrovascular isqumico o hemorrgico Hemorragia subaracnoidea Hematoma subdural Neoplasias del sistema nervioso central HIV Sndrome de Guillain Barr Porfiria intermitente aguda Precoma hipotiroideo Neuropata autonmica Postoperatorio de la zona hipotlamo hipofisaria Esclerosis multiple Psicosis

Por administracin de frmacos

a) b) c) d) ciclofosfamida, vincristina y vimblastina halopridol, y otros antipsicticos IMAO y inhibidores de la recaptacin de serotonina, antidepresivos tricclicos Bromocriptina

Por enfermedades pulmonares

a) b) c) d) e) f) Neumonas Tuberculosis pulmonar Insuficiencia respiratoria aguda Asistencia respiratoria con presin positiva Asma Atelectasias

Nuseas o dolor severos Produccin ectpica de la hormona

a) b) c) d) cncer pulmonar tipo oat cell carcinoma broncognico carcinoma de duodeno, pncreas y timo Neuroblastoma olfatorio

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Administracin exgena de ADH DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES A) Hiponatremia por sndrome asctico edematoso B) Hiponatremia por insuficiencia suprarrenal aguda o crnica C) Hiponatremia verdadera por prdidas aumentadas de sodio en tubo digestivo o rin D) Hiponatremia verdadera por falta de aporte de sodio E) Intoxicacin hdrica aguda F) Diurticos G) Pseudohiponatremia H) Sndrome de la prdida cerebral de sal: son cuadros neurolgicos que condicionan una exagerada prdida renal de sodio y de agua. Se lo observa sobre todo en la hemorragia subaracnoidea y requieren reposicin de Na+ y de agua. I) Reset osmostat: son personas que tienen un umbral de osmolaridad reducido que gatilla la liberacin precoz de HAD. Tienen cifras de Na+ ms bajas que lo normal pero estables. Se ha descrito tambin en embarazadas por accin de la hormona gonadotropina corinica. No requiere tratamiento. J) Polidipsia psicgena: en este caso la restriccin hdrica corrige la hiponatremia. Slo ocurre hiponatremia si toman ms de 14 litros por da K) Potomana de cerveza: son pacientes que consumen exceso de lquidos con poco sodio, sin una adecuada ingesta de alimentos. Tpicamente ocurre en alcohlicos crnicos que consumen grandes cantidades de cerveza.

METODOLOGIA DE ESTUDIO
Solicitar ionograma en plasma y en orina Cloremia y bicarbonatemia Glucemia y uremia, para calcular la osmolaridad Solicitar creatininemia Medir la uricemia Medir la osmolaridad en orina Dosar TSH y cortisol para descartar trastornos tiroideos y suprarrenales. En los pacientes con SIADH la osmolaridad srica es menor que la urinaria. Los niveles urinarios de Na+ en estos pacientes suelen ser mayores de 40 meq/l. con una dieta con sodio nomal. Los pacientes con SIADH tienen hipouricemia (cido rico en sangre menor de 4 meq/dl) con una fraccin de excrecin de cido rico mayor de 9%.

TRATAMIENTO
Medidas a tomar en el momento agudo para corregir la HipoNa+ severa. El objetivo del tratamiento es aumentar la natremia pero no ms de 8 meq en las primeras 24 horas, hasta alcanzar en varios das niveles de 125 meq/l. 29

Si hay sntomas neurolgicos se recurre a la solucin salina hiperosmolar al 3% (513 meq de Na + por litro, y una osmolaridad de 1026) Se administra furosemida lo que evita la expansin de volumen y permite eliminar agua libre (produce una prdida de Na de 70 meq/da) El aumento del Na+ que provocar la administracin de un litro de solucin hipertnica al 3% se calcula : 513 Na+ del paciente Peso agua corporal total +1 La cuenta da 11 meq/litro. Medidas a tomar cuando el cuadro es crnico a) Restriccin hdrica 500 ml por da o menos, es muy difcil de sostener a lo largo del tiempo. b) Administar urea en forma crnica, se expende en polvo que se diluye en agua y se toma oralmente durante o despus de las comidas con un anticido para mejorar su tolerancia gstrica. La dosis es de 0,5 g por kg aproximadamente 30 a 90 g por dia. El tratamiento aumenta la natremia 5 meq/na por da. Esta contraindicado si hay insuficiencia heptica o renal o hemorragia cerebral. c) Antagonistas del receptor de la ADH Conivaptan: inhibe a los receptores V1 y V2 de la ADH a nivel renal. Se usa por via parenteral. La dosis de carga intravenosa es de 20 mg a pasar en 30 minutos, luego se usan 20 mg por da en infusin continua por uno a tres das. La dosis mxima es 40 mg por da. Conivaptan (Vaprisol ) Slo en 9% de los pacientes que reciben la droga hay peligro de mielinolisis pontina, por ello se requiere controles estrechos de los niveles de Na+ y de la rapidez de su correccin pudiendo ser necesario suprimir o disminuir el goteo de la droga. La droga debe administrarse en venas de calibre importante y se rotar el sitio de infusin cada 24 horas. La droga se metaboliza en el hgado mediante el citocromo 3 A4 por ello est contraindicado el uso junto con claritromisina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir e indinavir. Los niveles de digoxina sufren un incremento, lo mismo que algunas estatinas. Est contraindicado su uso en el embarazo, y se debe tener mucha cautela en casos de insuficiencia heptica o renal. Los efectos adversos ms comunes son: dolor o flebitis en el sitio de inyeccin, constipacin, diarrea, nuseas y vmitos, boca seca, poliuria, hipotensin, hipotensin ortosttica, hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia. Tolvaptan: es un antagonista selectivo del receptor V2. Se usa en SIADH y en la hiponatremia de la cirrosis y de la insuficiencia cardaca congestiva. La dosis oral es de 15 mg de carga y luego mantenimiento de 30 mg por dia, mximo 60 mg por da. La droga se metaboliza a nivel heptico por el citocromo 3 A4 Hay riesgo de hiperkalemia si se administra junto con ahorradores de potasio .

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5 PROLACTINOMA
La prolactina es una hormona proteica emparentada con la hormona del crecimiento y con el lactgeno placentario. Se produce en la adenohipfisis, y en el endometrio. Es una hormona polipeptdica de cadena nica, con 198-200 residuos aminocidos y un peso molecular aproximado 22,500 daltons, siendo la hormona adenohipofisiaria que interviene en la lactacin. En un sujeto normal, el 80 al 90% consiste en una forma pequea pero funcional llamada l-PRL (little Prolactin) constituida por 199 aminocidos. Ella coexiste con una forma hormonal de mayor peso molecular llamada prolactina grande (big-PRL) de la cual se presupone que es una forma de depsito, pocas veces es detectada en el suero y su actividad biolgica es casi nula. Sin embargo se la detecta en la hiperprolactinemia. La funcin principal de la prolactina en la mujer es estimular y mantener la lactancia mediante una accin directa sobre las clulas lactotrofas de la mama. Para que prolifere el sistema ductal mamario durante el embarazo se requiere de estrgenos, hormona del crecimiento, corticoides, lactgeno placentario y prolactina. Para el desarrollo de los lbulos mamarios se requiere de estrgenos, progesterona y prolactina. La prolactina se relaciona con la regulacin del ciclo reproductivo, el mantenimiento del embarazo y el crecimiento fetal, sobre todo con la permanencia del cuerpo lteo y la produccin de progesterona. Hay receptores especficos de prolactina en el ovario de los mamferos, y podra estimular la formacin de receptores para la hormona folculo estimulante (FSH) y luteinizante (LH). La hiperprolactinemia en la mujer produce amenorrea. En los varones fisiolgicamente la prolactina puede afectar la funcin adrenal, el equilibrio electroltico, y ejercer funciones sobre prstata, vesiculas seminales y testculos. La hiperprolactinemia en el varn produce ginecomastia, algunas veces galactorrea, disminucin de la libido e impotencia. Control de la produccin de prolactina Las clulas hipofisarias productoras de prolactina estn sometidas al control hipotalmico, fundamentalmente inhibitorio, ejercido a travs de la dopamina vertida al sistema porta hipofisario. El cido gamaminobutrico (GABA) tambin tiene un efecto inhibidor de su produccin pero 100 veces menor que la dopamina. Entre las sustancias estimulantes de la secrecin de prolactina hay que considerar los estrgenos, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la serotonina y el pptido vasoactivo intestinal. Hiperprolactinemia La hiperprolactinemia patolgica se define como la deteccin de cifras circulantes de prolactina superiores a 20-25 ng/ml en condiciones basales y reiteradas. Los prolactinomas son tumores hipofisarios benignos, de crecimiento lento y que no responden a los mecanismos de regulacin habitual. A veces estos tumores fabrican simultneamente hormona 31

de crecimiento y prolactina. Se clasifican en micro y macroadenomas segn su tamao y pueden formar parte de sndromes de tumores endocrinos mltiples Los prolactinomas en el varn suelen tener una velocidad de crecimiento mayor con extensin extraselar y sntomas neurolgicos. Presentan ms frecuentemente resistencia al tratamiento farmacolgico en comparacin con los que se detectan en la mujer que permanecen ms tiempo como tumores de pequeo tamao.

CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA
Las situaciones fisiolgicas que producen aumento de la prolactina son: a) estimulacin del pezn, b) embarazo c) postparto d) stress e) ingesta de alimentos f) relaciones sexuales (en algunas mujeres) g) sueo h) hipoglucemia. Las causas patolgicas de aumento de la prolactina son:
Tumores benignos hipofisarios productores de prolactina Tumores hipotalmicos que destruyen la usual inhibicin dopaminrgica Infiltracin del hipotlamo por sarcoidosis, hemocromatosis o histiocitosis. Postoperatorios de hipfisis Sndrome de la silla turca vaca Acromegalia Cushing y hipotiroidismo primario Insuficiencia renal crnica Produccin tumoral ectpica (oat cell de pulmn y cncer renal)

Hay medicamentos que pueden producir aumento de la prolactina (muchos de ellos por interferencia con la inhibicin natural de la dopamina) por ejemplo: los antipsicticos clsicos, y algunos de los atpicos, los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la recaptacin de la serotonina, la metoclopramida, el sulpiride, la reserpina, la alfa metil dopa, los bloqueantes clcicos, los anticonceptivos y el factor hipotalmico liberador de TSH. Los prolactinomas tienen 3 patrones histolgicos: a) Papilar b) Difuso c) En bandas de clulas adenomatosas separadas por tejido conectivo hialino. Se produce fibrosis, especialmente perivascular, en todas las formas. En el 12% hay calcificaciones. La mayora son lesiones solitarias, pero pueden producirse tumores mltiples. La invasin local de la duramadre y el hueso es comn pero ello no indica que sea un proceso maligno. El diagnstico de carcinoma es raro y slo puede hacerse si hay metstasis alejadas. En general los prolactinomas son cromfobos, o con leve basofilia como consecuencia de la gran cantidad de retculo endoplsmico rugoso que presentan sus clulas. De manera caracterstica es posible observar grnulos que vierten su contenido entre dos clulas, lo que ha sido denominado exocitosis de situacin anormal. Mucho ms infrecuente es el prolactinoma denso en grnulos (adenoma lactotropo densamente granulado), tintorialmente acidfilo y caracterizado por una mayor densidad en grnulos. El prolactinoma es el tipo de adenoma ms frecuente observado en la neoplasia maligna mltiple tipo I (MEN-I). Los prolactinomas entonces se clasificaran en funcin de su tamao en: -Microadenomas: si el tamao es inferior a 10 mm. -Macroadenomas: si el tamao es mayor de 10 mm. 32

El 50% son microadenomas, siendo estos ms comunes en las mujeres y pueden permanecer muchos aos sin sufrir cambios en su tamao. Los tumores ms grandes, llamados macroprolactinomas, son ms comunes en los hombres. Las manifestaciones clnicas usuales son: galactorrea, amenorrea, oligomenorrea e infertilidad en la mujer e impotencia, disminucin de la libido e infertilidad en el varn El crecimiento tumoral intracraneano puede producir: cefaleas e hipertensin endocraneana, compresin del quiasma ptico con hemianopsia bitemporal, compresin del seno cavernoso con compromiso de los pares III, IV, V y VI, y destruccin del resto de la hipfisis con sntomas de hipopituitarismo

METODOLOGIA DIAGNSTICA
Descartar primero causas fisiolgicas de aumento de la hormona y causas farmacolgicas de su aumento. Un nivel de PRL srica de 50 ng/ml indica un microadenoma secretor subyacente en el 25% de los pacientes; un nivel de 100 ng/ml se asocia con el diagnstico de un microadenoma en el 50% de los casos, y un nivel de ms de 200 ng/ml corresponde a un macroprolactinoma subyacente en el 99% de los pacientes sintomticos. Se recomienda efectuar dosajes de FSH y LH como parte de la investigacin de la reserva hipofisiaria y por la inhibicin de la GnRH que se presenta en la hiperprolactinemia. Se recomienda dosajes de TSH y de T4 para descartar hipotiroidismo primario. Los pacientes que tienen un tumor hipofisiario secretor de PRL de gran tamao corren el riesgo de desarrollar hipopituitarismo, y es esencial asegurar que tienen la secrecin adecuada de cortisol tanto de base como despus de una situacin de estrs, si no se est planificando su intervencin quirrgica Una radiografa de crneo normal puede ser suficiente para descartar un adenoma hipofisiario de gran tamao (> 13 mm) pero el 75% de los pacientes con microadenomas demostrados en ciruga tienen silla turca normal. La tomografa computada de silla turca con cortes coronales e infusin rpida de sustancia de contraste es el mtodo ms sensible para detectar un adenoma en la hipfisis. El adenoma se ve como una lesin hipodensa con un efecto de masa ocupante dentro de la glndula que presenta aumento de su tamao. Se pueden ver lesiones oseas en la silla turca y compresin de estructuras vecinas. En 2% de los casos se detectan calcificaciones en la tomografa. El tomografa computada no permite identificar los microadenomas de menos de 3mm de dimetro, tienen una exactitud de aproximadamente el 50% cuando los adenomas tienen de 3 a 5 mm y es muy confiable cuando miden ms de 5 mm. La resonancia magntica nuclear de hipfisis detecta prolactinomas mayores de 3mm. La resonancia es superior a la tomografia para definir si hay expansin extraselar y permite ver si el tumor afecta al nervio ptico y al seno cavernoso. Se la utiliza para el seguimiento en el tiempo luego de la ciruga. El estudio oftalmolgico del campo visual permite confirmar la existencia de una heminopsia homnima por compresin del quiasma ptico por el prolactinoma.

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TRATAMIENTO
En los ltimos veinte aos se ha ido incorporando al tratamiento de estos adenomas sustancias que tienen el efecto clnico de frenar la produccin del prolactina por parte de la adenohipfisis y reducir el tamao del tumor.

BROMOCRIPTINA
Es un agonista dopaminrgico. Se considera el tratamiento de eleccin para micro y macroadenomas. Se logra la disminucin del tamao tumoral, pudiendo hacer ms sencilla la ciruga ulterior. En 70% de las pacientes se controla la galactorrea y reaparecen las menstruaciones, y se logra ovulacin luego de 4 a 8 semanas de tratamiento. El tratamiento se inicia con 1,25 mg oral por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinal similar. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis diaria total promedio de 5 mg. La droga puede administrarse a lo largo de varios aos sin producir acostumbramiento. Los efectos adversos son: constipacin, boca seca, congestin nasal, pesadillas, insomnio, vrtigo. En 5% de los casos puede producir delirio y alucinaciones auditivas con cambio del humor. Es raro que produzca leucopenia, trombocitopenia, hepatitis o arritmias.

CABERGOLINA
Es un agonista dopaminrgico de accin prolongada se puede administrar 1 2 veces por semana y ha demostrado ser ms efectiva que la bromocriptina y presenta mejor tolerancia con menores nuseas y vmitos. Su eficacia es algo menor para controlar la galactorrea. La dosis usual es entre 0.2 a 3.5 mg 2 veces por semana. Tratamiento Quirrgico La ciruga tiene una tasa de recurrencia tumoral sobre todo en los macroadenomas. Cuando la prolactinemia es mayor de 200 ng/ml, se consigue normalizarla en el 45% de los pacientes. La probabilidad de curacin quirrgica de los microadenomas es muy alta (80%). La va de abordaje es transesfenoidal. Tratamiento radioterpico Las tcnicas de tratamiento empleadas son: radioterapia convencional, con haz de protones, partculas alfa e implantacin de itrio-90 u oro radioactivo. La radioterapia convencional normaliza la prolactina en el 30% de los casos y la reduce en el 80%. Sus efectos son progresivos y tardan varios meses hasta alcanzar su mximo. Las complicaciones de la radioterapia convencional incluyen panhipopituitarismo, lesin del nervio ptico, mayor incidencia de sarcomas y radiacin de reas corticales cerebrales. Se la indica como coadyuvante de la ciruga, en aquellos que no pueden ser operados por alto riesgo quirrgico, o asociada a la medicacin.

ALGORRITMO DE MANEJO DE PACIENTES CON PROLACTINOMA:

A.- Pacientes con microprolactinomas: Slo una minora de estos adenomas crecen y producen daos adicionales.

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Si una mujer con prolactinoma, con amenorrea no presenta dficits en otras hormonas hipofisarias, no tiene osteoporosis y no quiere tener hijos, no se la somete a ningn tratamiento, pero si a controles peridicos de sus niveles de prolactina y de imgenes. Si muestra deseo de tener hijos o presenta osteoporosis o dficit de otras hormonas hipofisarias, el tratamiento estndar es con algn agonista dopaminrgico hasta que se quede embarazada, momento en que se suspende la medicacin. El riesgo de crecimiento de estos microadenomas durante la gestacin es menor del 5%. Como la prolactina asciende en el embarazo, se monitorea solamente que no aparezcan otros sntomas compresivos u otros dficits hormonales. B.- Pacientes con macroprolactinomas Pacientes sin graves alteraciones de la visin 1Si la paciente es una mujer embarazada con sntomas neurolgicos, lo indicado es la ciruga, ya que si el tumor tiene un crecimiento adicional puede comprometer gravemente la visin. Adems tienen peligro de una apopleja hipofisaria durante el embarazo. Si la paciente tena el macroadenoma antes de quedar embarazada y tena buena respuesta a los agonistas dopaminrgicos, se contina con bromocriptina o cabergolina durante el embarazo. Si la paciente no est embarazada o es un hombre, lo indicado es un tratamiento farmacolgico. Si el tumor no responde, entonces se debe de extirpar mediante ciruga. Si la extirpacin no ha podido ser completa y queda una cantidad de tumor sustancial, indicamos radioterapia convencional. Si lo que queda es un ndulo tumoral en el interior del seno cavernoso, se completa el tratamiento con radiociruga.

2-

3-

Pacientes con macroprolactinoma e hiperprolactinemia moderada. Estas lesiones pueden no tratarse de Prolactinomas ya que la Prolactina puede estar elevada solo por la compresin del tallo hipofisario. Se efectua un tratamiento dopaminrgico de prueba y si en la resonancia magntica el tumor no se reduce de tamao y est causando otros dficits hormonales o neurolgicos, lo indicado es operarlo. Pacientes con alteraciones graves de la visin. El tratamiento de eleccin es el quirrgico ya que es urgente la descompresin de las vas pticas para salvar la visin. Despus de la intervencin, cualquier resto que pueda quedar del adenoma o actividad tumoral endocrinolgica debe de tratarse con dopaminrgicos. Si el tumor no responde a ellos, se considera el tratamiento radioterpico.

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6 DEFICIT DE PROLACTINA
La deficiencia de prolactina suele ocurrir en el contexto de un panhipopituitarismo, pero existen algunas causas raras que deben ser tenidas en cuenta como:

CAUSAS
A) Necrosis hipofisaria postparto (sind Sheehan) B) Secundaria a medicacin (dopamina, ergotamina, piridoxina, diurticos) C) Bulimia D) Retencin de restos placentarios en postparto E) Asociado a sndrome de Albright F) Asociado a pseudohipoparatiroidismo tipo 1. G) Deficiencia gentica por mutacin del gen ProP1 (puede cursar adems con dficit de GH y de TSH) H) Tumor hipofisario con destruccin clulas lactotropas I) Destruccin hipofisaria por TBC o Histoplasma J) Infiltracin hipofisaria por sarcoidosis o hemocromatosis K) Hipofisitis linfocitaria.

CUADRO CLINICO
a) Desrdenes menstruales b) Pubertad retrasada c) Infertilidad en varn o mujer d) Trastornos de la funcin leucocitaria y de la activacin de los macrfagos e) Imposibilidad de dar de mamar en el puerperio.

METODOLOGIA DIAGNSTICA
Dosaje de prolactina. Dosaje de prolactina luego de administracin de TSH Resonancia magntica de silla turca Dosajes de las otras hormonas hipofisarias

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TRATAMIENTO
Se administran drogas antidopaminrgicas como la metoclopramida 5 a 10 mg dos veces por da.(al inhibir a la dopamina, hay una mayor liberacin de prolactina) La esterilidad se trata con gonadotrofinas.

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7 PANHIPOPITUITARISMO
Es el resultado de la deficiencia parcial o total de las hormonas hipofisarias, que se manifiesta clnicamente cuando se produce la destruccin del 75% de la adenohipfisis. El hipopituitarismo se divide en dos categoras: primario y secundario (producido por la no llegada a la hipfisis de los factores estimulantes hipotalmicos para la produccin de hormonas hipofisarias).

ETIOLOGA
Adenomas hipofisarios Craneofaringiomas Cancer hipofisario (muy raro) Metastasis hipofisarias (muy raro) Hemorragia hipofisaria Sarcoidosis Amiloidosis Hemocromatosis Histiocitosis Tuberculosis Micosis profundas Sfilis Hipofisitis purulenta Secuela de irradiacin en la hipofisis Secuelas de cirugas hipofisarias o hipotalmicas Hipofisitis autoinmune Por compresin de la hipofisis por aneurisma cartida interna Traumatismos con repercusin hipofisaria Necrosis post parto (Sndrome de Sheehan) Necrosis vascular en diabetes Insuficiencia renal crnica Anorexia nerviosa

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HIPOPITUITARISMO PRIMARIO:
La causa mas comn de hipopituitarismo es la presencia de un tumor hipofisario que en su crecimiento comprime a las clulas normales provocando dficit de varias hormonas hipofisarias. La hemorragia intrapituitaria puede ser asociada a un tumor funcionante o no. Si el sangrado es gradual predominan los sntomas de dficit hormonales pero si es sbito se presentan: cefalea, irritacin subaracnoidea y/o compromisos visuales por expansin del edema pituitario. La mayora de los casos se recuperan espontneamente con glucocorticoides, pero a veces hay que intervenir quirrgicamente. La necrosis hipofisaria post parto es producida por hipovolemia, vasoespasmo y edema celular que llevan a anoxia tisular: Se produce porque la hipfisis de la embarazada aumenta su tamao un 50% por la hiperplasia de clulas productoras de prolactina dentro de la silla turca rgida lo que origina una presin sobre la hipofisis que impide su adecuada irrigacin. La necrosis hipofisaria puede ocurrir en pacientes diabticas de larga data durante el embarazo por severa angiopata diabtica. Las primeras manifestaciones son insuficiencia en la lactancia, no reanudacion de las menstruaciones post parto, el dficit de cortisol y el hipotiroidismo no siempre estn presentes. La radioterapia de neoplasias malignas de cabeza y cara durante la niez puede ocasionar dficit de hormona de crecimiento y otras hormonas hipofisarias. En los nios el sntoma ms frecuente es el dficit de crecimiento y/o retardo en la pubertad, mientras que en los adultos es el hipogonadismo. En el sndrome de la silla turca vaca hay una anomala en el desarrollo, habitualmente un defecto en el diafragma selar lo que produce que haya circulacin del lquido cefalorraqudeo el interior de la silla turca. La presin transmitida por el LCR comprime el parnquima hipofisario y produce el agrandamiento de la silla turca con retrodesplazamiento de las apfisis clinoides, esto se ve mejor en la tomografa computada de alta resolucin. Solo el 10% de estos pacientes presentan hipopituitarismo asociado al sndrome de la silla turca vaca. (Ver captulo correspondiente) La hipofisitis linfocitaria es una enfermedad autoinmune que se presenta preferentemente en mujeres en el puerperio, (Ver captulo correspondiente). En la falla renal crnica se ha demostrado secrecin insuficiente de TSH y gonadotropinas con mecanismo causal no bien establecido. Algunos trastornos pueden inhibir temporalmente la hipfisis como ocurre en la inanicin prolongada y en la anorexia nerviosa. Se ha demostrado hipopituitarismo de causa gentica con una herencia autosmica y recesiva ligada al cromosoma X con silla turca pequea, normal o an levemente agrandada. En general cursa con dficit aislado de alguna de las hormonas hipofisarias.

HIPOPITUITARISMO SECUNDARIO
Es causado por lesiones que producen la interrupcin de la llegada de los factores hipotalmicos liberadores e inhibidores de la hipfisis. La diabetes inspida es mas comn en el hipopituitariamo secundario que en el primario. Cursa con aumento de la prolactina (debido a la prdida del factor inhibitorio hipotalmico) siempre y cuando el flujo sanguneo sea el adecuado para mantener la viabilidad de las clulas lactotrofas. Las causas que pueden producirlo son:
Trauma craneano Tumor paranasal

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Aneurismas de cartida interna Malformaciones congnitas de la lnea media

Algunas malformaciones congnitas de la lnea media como el labio leporino paladar hendido, la ausencia del septum pellucidum, los nervios pticos pequeos y la microftalma se acompaan de disfuncin hipofisaria que se manifiesta clnicamente por retraso del crecimiento. Las deficiencias de gonadotropinas tambin se presentan en los pacientes con el sndrome de Kallmann, en los que se observan tambin labio leporino o fisura del paladar, daltonismo e incapacidad de discernir olores.

CUADRO CLNICO
Las concentraciones de gonadotropinas inferiores a las normales en las mujeres premenopusicas, causan amenorrea, infertilidad, sequedad vaginal y prdida de algunas caractersticas sexuales femeninas. En los varones, las deficiencias de gonadotropinas provocan impotencia, disminucin del tamao testcular, disminucin de la produccin de esperma, con la consecuente infertilidad y la prdida de algunas caractersticas sexuales masculinas, como la prdida del vello facial y corporal. La deficiencia de hormona del crecimiento puede producir hipoglucemia en ayunos y/o post prandial tarda en 10% de los adultos En los nios puede producir enanismo. La deficiencia de la hormona estimulante del tiroides produce hipotiroidismo La deficiencia de ACTH provoca una insuficiencia suprarrenal secundaria. La disminucin en la produccin de la pro-opio-melanocortina provoca disminucin de la hormona melanocito estimulante lo que puede provocar despigmentacin de la areola mamaria y de la lnea de alba. El sndrome de Sheehan, tambin infrecuente, es el resultado de una prdida excesiva de sangre y del shock durante el parto, que puede destruir parcialmente la hipfisis por infarto hipofisario. Se caracteriza por agotamiento, prdida del vello pbico y de las axilas e incapacidad para producir leche.

METODOLOGA DIAGNSTICA
La hipfisis se examina mediante una tomografa computada o con las imgenes generadas por resonancia magntica que servirn para identificar anomalas estructurales. Se solicitarn los dosajes hormonales especficos en sangre de cada una de las hormonas hipofisarias. La arteriografa de los vasos cerebrales puede poner en evidencia la presencia de aneurismas que puedan comprimir el tejido hipofisario.

TRATAMIENTO
Cualquier tumor hipofisario que sea responsable de la hipofuncin hipofisaria debe recibir un tratamiento adecuado. Si el tumor es pequeo y no secreta prolactina, la extirpacin quirrgica a travs de la nariz es el tratamiento de eleccin en la mayora de los casos. Los tumores que producen prolactina se tratan administrando bromocriptina. Para destruirlos tambin se utiliza la irradiacin de la hipfisis con supervoltaje o con haces de protones. 41

Algunos tumores grandes y los que se extienden ms all de la silla turca son imposibles de eliminar con la ciruga solamente; por ello, se usa irradiacin con supervoltaje despus de la ciruga para eliminar las clulas restantes del tumor. La irradiacin de la hipfisis suele reducir lentamente su funcionamiento, ya sea de forma parcial o completa. Por lo tanto, en general, se efectuar una evaluacin de las glndulas controladas por la hipfisis cada 3 a 6 meses durante el primer ao y despus, anualmente. Se debern reponer las hormonas de las glndulas perifricas afectadas por la hipofuncin hipofisaria: L-tiroxina 0.05 a 0.2 mg por da oral Hidrocortisona 20 mg por la maana, 10 mg por la tarde Dihidroepiandrosterona 50 mg por da a la maana temprano En varones enantato o cipionato de testosterona IM 200 a 300 mg cada dos a tres semanas o parches transdrmicos de testosterona que proporcionan 2,5 a 5 mg por da. En mujeres estrgenos equinos conjugados 0,625 mg oral por da del da 1 al 25 del ciclo, los das entre el da 16 al 25 se agregan 10 mg oral de acetato de medroxiprogesterona Si se desea restablecer la fertilidad, en ambos sexos se requiere la administracin de FSH en inyeccin durante varios meses. GH 3 a 25 g/kg subcutneo adultos

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8 FARMACOLOGIA HIPOTALAMICA

HORMONAS HIPOTALMICAS QUE ESTIMULAN A LA HIPOFISIS (LIBERINAS)

TRH (TIROLIBERINA)

TRHElea 200 amp 200 g El factor liberador hipotalmico de tirotrofina (TRH) estimula la sntesis y secrecin de TSH y prolactina. En dosis entre 15 a 500 g por va intravenosa produce un progresivo incremento de los niveles circulantes de TSH provocando un pico plasmtico a los 20-30 minutos de su administracin. La TRH modula adems la glicosilacin postranscripcional de la molcula de TSH. El feed back negativo de las hormonas tiroideas ocurre no slo a nivel hipofisario sino adems a nivel hipotalmico. La hormona tiroidea bloquea las acciones hipofisarias de la TRH. Se sabe actualmente que son las concentraciones intracelulares de T3 las que regulan los niveles de secrecin de TSH. La T3 puede, a su vez, inhibir al gen de la TRH y su secrecin hipotalmica. Los efectos hipofisarios de la TRH son producidos por su unin a un receptor de alta afinidad de la membrana plasmtica de las clulas tirotropas hipofisarias. El receptor es una protena de 393 aminocidos. Una vez unido al receptor se activa la va del AMPc y del fosfatidilinositol. CRH (CORTICOLIBERINA) El hipotlamo produce el factor liberador de corticotrofina (CRF) en el ncleo paraventricular y en la zona de la eminencia media, hay menores cantidades en el ncleo supraptico y arcuato, en el sistema Imbico y en interneuronas de la corteza cerebral A partir de la pro-opio-melanocortina por la accin del CRH se liberan ACTH, beta endorfinas, beta lipotropina, y hormona melanocito estimulante. El 75% de la respuesta suprarrenal al stress est mediado por la CRH, y un 25 % por la vasopresina, de hecho hay neuronas paraventriculares que producen simultneamente CRH y vasopresina. El CRF es un pptido de 41 aminocidos que ejerce sus efectos.sobre la hipfisis a traves de la accin del AMPc como segundo mensajero, estimulando al gen de la pro-opio-melanocortina. Ha sido sintetizado y se lo utiliza en pruebas para confirmar el diagnstico de enfermedad de Cushing o la produccin ectpica de ACTH por neoplasias. El aumento del CRH se asocia a la activacn del simptico, suprensin del parasimptico, estimulacin de la respuesta de despertar, aumento de la performance cognitiva y estara relacionado con la regulacin del peso corporal. El CRH sinttico se usa para diferenciar a la enfermedad de Cushing, del Cushing de causa ectpica. En los pacientes con Cushing hipofisario hay un aumento del 35% o mayor en la produccin de ACTH luego de la estimulacin con CRH y ello no se produce en pacientes con tumores que fabrican ACTH en forma ectpica.

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En los pacientes depresivos se han descrito niveles elevados de CRH con una hipersecrecin de cortisol y ACTH en el 50% de los casos. Algo similar ha sido descrito en el alcoholismo crnico. La secrecin hlpotalmica del CRF est estimulada por todo tipo de stress (infeccin, injuria, hemorragia, hipoglucemia, dolor, hipoxia). GHRH (SOMATOLIBERINA) El GHRH es un pptido de 44 aminocidos, y las clulas que lo producen se ubican en el ncleo arcuato del hipotlamo y sus axones terminan en la eminencia media. Sus efectos estn mediados por un aumento del AMPc intracelular. Estimula la liberacin de GH y algo la liberacin de prolactina. FACTOR LIBERADOR DE PROLACTINA El VIP producido a nivel hipotalmico es estimulante de la liberacin de prolactina y un rol similar juegan el pptido histidina-metionina. Se ha descrito un pptido adicional llamado prolactin releasing peptide. La dopamina sera el inhibidor natural de la secrecin de prolactina.

HORMONAS HIPOTALAMICAS QUE INHIBEN A LA HIPOFISIS

SOMATOSTATINA Y OCTEOTRIDO Somatostatina: Stilamin amp 3000 g Octeotride: Sandostatin amp 0,05 0,1-0,5 mg, depot 20 mg La somatostatina es una hormona producida en el hipotlamo (en la regin paraventricular anterior) que acta como factor de inhibicin de la hormona de crecimiento (GH). Se secreta tambin en cerebro y mdula espinal. En el tubo digestivo es encontrada en las clulas D de los islotes de Langerhans del pncreas, y en las clulas endcrinas de estmago e intestino. Otras localizaciones adicionales son los nervios perifricos, los plexos nerviosos intestinales, la placenta, la retina, el timo y la mdula adrenal. La somatostatina est formada por 14 aminocidos y tiene una estructura cclica mantenida por la presencia de dos puentes disulfuro intracatenarios. Se ha descrito una somatostina de 28 aminocidos que si bien podra ser un precursor, tambien actuara per se con una mayor supresin de la insulina, glucagon y de la acidez gstrica. Sera la forma predominante en el tubo digestivo. El comienzo de su accin es rpido y su vida media muy corta. La unin con su receptor provocara la activacin de una o ms protenas que ligan guanina lo que a su vez reducira el AMPc y las concentraciones intracelulares libres de calcio. Acciones fisiolgicas de la somatostatina Las principales acciones de esta hormona son: a) b) c) Inhibe la liberacin de la GH de las clulas somatropas hipofisarias (pero no inhibe la sntesis de GH). Inhibe la liberacin de TSH inducida por el TRH, y la no inducida por la TSH tambin. Inhibe la secrecin de insulina basal y en respuesta a la glucosa por efecto directo sobre la clula beta del islote. Inhibe la secrecin de glucagon y de polipptido pancretico. La somatostatina producida por las clulas D del islote de Langerhans ejercera un efecto paracrino regulador pancretico. Inhibe las funciones del pncreas excrino en particular las respuestas enzimticas pancreticas al CCK y la respuesta del bicarbonato pancretico a la secretina. Se la utiliza en 44

d)

el tratamiento de fstulas con prdida de lquido pancretico y para poner en reposo el pncreas en pacientes con pancreatitis. e) Inhibe la secrecin basal y la estimulada de gastrina. Se la utiliza en el tratamiento de los gastrinomas que provocan el sindrome de Zollinger y Ellison. Disminuye la secrecin cida gstrica y la secrecin de pepsina. Inhibe la secrecin de CCK, VIP, GIP, motilina, secretina y enteroglucagon. Disminuye la motilidad y el flujo sanguneo intestinal, disminuyendo la presin portal. Ello explicara su uso en las hemorragias digestivas por gastritis erosivas y por hipertensin portal por vrices esofgicas sangrantes. Reduce la presion portal en un 20% al administrarla por va intravenosa 250 g en bolo y luego continuar con una infusin de 250 g/ hora. Disminuye la absorcion intestinal global de nutrientes. La hormona se detecta en las celulas endcrinas de la mucosa gastrointestinal, desde el estmago al colon. Tambin se la ubica en las neuronas de los plexos submucoso y mientrico. Hay somatostatina en la saliva. En el SNC actua como neurotrasmisor o modulador. Tendra efectos centrales en la regulacin de la glucosa. Se unira parcialmente a los receptores de los opiceos teniendo efectos analgsicos.

f) g)

h)

i)

Farmacocintica de la somatostatina La somatostatina tiene una vida media de pocos minutos y slo se puede utilizar por va intravenosa y con goteo continuo lo que aumenta mucho el costo de utilizacin de la droga. Se ha sintetizado un anlogo de la somatostatina, llamado octeotrido que resiste la degradacin digestiva, lo que permite utilizarlo por va oral. Tiene una vida media de 110 minutos y es ms activo que la somatostatina. La dosis de comienzo es de 50 g subcutneo cada 8 horas, pero luego se puede aumentar a 100 g cada 8 horas. Efectos adversos de la somatostatina y del octeotride Los principales efectos adversos son: a) Hipoglucemia b) Mareos, sudoracin, nuseas c) Aumento transitorio de la tensin arterial y del pulso d) Heces esteatorreicas. Usos clnicos de la somatostatina y del octeotride
Tratamiento de las hemorragias digestivas altas y de las vrices esofgicas sangrantes y de la hipertensin portal. Tratamiento de la pancreatitis aguda y de las fstulas pancreticas para poner al pncreas en reposo. Se las utiliza para tratar tumores del pncreas endcrino, gastrinomas, para tratar el sindrome carcinoide (disminuyen el flush y las diarreas). Se las ha utilizado en el tratamiento de la acromegalia y en los tumores secretores de TSH y prolactina. Por su efecto sobre la motilidad intestinal se ha utilizado estas drogas en las diarreas de los pacientes portadores de ileostomas, diarreas secundarias a radiacin, neuropata diabtica y SIDA.

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9 FARMACOLOGA HIPOFISARIA
FARMACOLOGIA DE LA ACTH ACTH-ELEA FCO 25 Y 40 UI La ACTH es una hormona de 39 aminocidos sintetizada por las clulas basfilas de la adenohipfisis. Se obtiene a partir de una glicoprotena precursora llamada pro-opio-melanocortina (POMC) de 265 aminocidos la cual es clivada por endopeptidasas. La secrecin de ACTH sigue un ritmo clrcadiano con mayor producccin a las 6 hs A.M. y menores a las 6 P.M. En la enfermedad de Cushing se pierde ese ritmo circadiano y ello puede utilizarse para confirmar el diagnstico de dicha afeccin. Los glucocorticoldes ejercen un feedback negativo a nivel hipotalmico e hipofisario. En la hipfisis dicho efecto se ejerce a nivel de la transcripcin del gen de la pro-opio-melanocortina (feedbeck lento), y se postula la existencia de un feedback rpido sobre receptores centrales para los esteroides, el tipo 1 o mineralocorticoide se ubica en hipocampo y septum lateral, y el tipo 2 o glucocorticoideo est ubicado en todo el cerebro y en el ncleo paraventricular. Efectos de la ACTH sobre la corteza suprarrenal La ACTH acta sobre un receptor especfico de la membrana plasmtica de la clula adrenal cuya estimulacin provoca un aumento del AMPc. El AMPc acta en la esteroideogenesis (en particular en el clivaje oxidativo de la cadena lateral del colesterol) dando lugar a la pregnenolona. La sntesis de hormonas esteroideas depende en gran medida de la llegada de una adecuada cantidad de colesterol a la clula adrenal, para ello la ACTH activa la colesterol-esterasa que hidroliza el colesterol esterificado contenido en el interior de la clula, y adems facilita el transporte de colesterol a travs de la membrana mitocondrial. LA ACTH estimula a la pars fasciculada de la corteza adrenal para que sintetice cortisol y corticosterona. Estimula adems la sntesis de andrgenos en la pars reticular. Aunque la ACTH puede estimular la sntesis de aldosterona en la pars glomerular, el principal regular de su sntesis es el sistema renina-angiotensina y las concentraciones sricas de potasio. La ACTH produce hipertrofia e hlperplasia suprarrenal. La ACTH comparte con la hormona melanocito estimulante los 13 primeros aminocidos por lo cual, cuando circula en cantidades elevadas (como ocurre en la enfermedad de Addison) puede producir hiperpigmentacin cutnea Usos teraputicos del ACTH Se lo utiliza como agente diagnstico en la insuficiencia suprarrenal. Se dosan los niveles plasmticos de cortisol luego de su administracin, para evaluar el grado de respuesta de la corteza adrenal. Si la glndula ha carecido de estlmulacin por largo tiempo puede ser necesario efectuar varias aplicaciones de ACTH hasta lograr niveles circulantes adecuados de cortisol.

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Se lo utiliza muy poco en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal y para estrimular la sntesis de los cortlcoides endgenos ya que la respuesta que se obtiene es menos predecible que la que se logra con corticoides exgenos. TSH en la regulacin de la secrecin tiroidea La TSH es una glicoprotena hipofisaria de un peso molecular de 28000 kD formada por dos cadenas o subunidades, la alfa de 92 aminocidos y la beta de 112 aminocidos. La cadena alfa es comn con otras tres glicoprotenas (LH, FSH, y gonadotrofina corinica). El gen que codifica la cadena alfa se ubica en el cromosoma 6 y el de la beta en el cromosoma 1. La hormona sufre transformaciones postranscripcionales adquiriendo cadenas de complejos de oligosacridos sulfatados. La T3 pueden antagonizar la sntesis de TSH (en particular de la cadena beta). Los estrgenos y la dopamina tambin inhiben al gen de la TSH. La funcin y el tamao tiroideo depende de la accin estimulante de la TSH. En la enfermedad de Graves-Basedow hay anticuerpos estimulantes del tiroides que compiten por el receptor de la TSH y reproducen sus estmulos en la funcin y crecimiento tisular. Puede haber anticuerpos bloqueantes del tiroides que actan bloqueando al receptor de TSH en la tiroiditis autoinmune de Hashimoto produciendo hipotiroidismo. Se calcula que hay 1000 molculas de receptor de TSH por tirocito. El receptor es proteico y el gen que codifica su sntesis se ubica en el brazo largo del cromosoma 14. Producir efectos intracelulares por activacion de dos cascadas:

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10 EL MDICO GENERAL Y LA EVALUACIN DE LA GLNDULA TIROIDES

La glndula tiroides est situada en la regin anterior del cuello. Consta de dos lbulos simtricos adosados a los lados de la trquea, que estn unidos por el istmo. La glndula normal pesa 20 g en el adulto sano. Embriolgicamente, la glndula se desarrolla a partir del endodermo de la faringe desde donde desciende hasta su posicin definitiva. Este conducto de origen llamado conducto tirogloso persiste a veces parcialmente formando un lbulo piramidal dirigido hacia la parte superior del cuello. En ocasiones los errores en el mecanismo de descenso embriolgico pueden originar la presencia de quistes tiroglosos o de tejido tiroideo aberrante. Excepcionalmente el tiroides no desciende a su posicin normal y puede quedar como glndula nica en una situacin anmala (tiroides lingual). La tiroides est irrigada por dos arterias tiroideas superiores ramas de la cartidas externas y dos arterias tiroideas inferiores que se originan en la arteria subclavia. La cantidad de sangre que llega normalmente a la glndula oscila entre 4 y 6 mL/min/g, pero en la enfermedad de Graves-Basedow, se puede producir una gran hiperplasia de la glndula, con hipervascularizacin pudiendo el flujo sanguneo llegar a 1 L/min, lo que puede producir la percepcin de un frmito y a la audicin de un soplo tiroideo. El tiroides es inervado por los sistemas adrenrgico (ganglios cervicales) y colinrgico, (nervio vago). Esta inervacin regula la irrigacin de la glndula. Una fina red de fibras adrenrgicas finaliza junto a las clulas tiroideas, ejerciendo una accin directa en la regulacin de la funcin tiroidea. Entre las relaciones anatmicas de la glndula merecen citarse las que se establecen con los nervios recurrentes y con las glndulas paratiroideas. Ambas estructuras anatmicas pueden daarse en las cirugas de tiroides produciendo disfonas con voz bitonal e hipoparatiroidismo. El unidad funcional de la tiroides es el folculo tiroideo, revestido por las clulas foliculares formando un epitelio cbico o cilndrico bajo. Entre las clulas foliculares se encuentran sin llegar a la luz folicular las celulas C o parafoliculares que fabrican calcitonina. La luz folicular contiene cantidades variables de coloide formado por la tiroglobulina fabricada por las clulas foliculares. Regulacin hipotlamo-hipofisaria de la produccin tiroidea El hipotlamo fabrica TRH en las clulas nerviosas del ncleo ventromedial, de la pars medialis del ncleo periventricular y de los ncleos arqueados. Tras su liberacin la TRH alcanza el lbulo anterior de la hipfisis a travs de los vasos del sistema portal. En la hipfisis, la TRH se une a receptores especficos de las clulas tirotropas y lactotropas, estimula la produccin de AMPc, y la liberacin de TSH y prolactina. La adenohipfisis fabrica TSH que estimula la captacin de la tiroglobulina por parte de las clulas foliculares mediante pinocitosis, teniendo luego lugar la conversin de la tiroglobulina en tiroxina (T4) y en cantidades menores de triyodotironina (T3). La TSH ejerce su accin en las clulas tiroideas, tras su unin con sus receptores a travs de la estimulacin del AMPc. Las principales consecuencias de esta estimulacin consisten en la liberacin de las hormonas tiroideas almacenadas en el 49

coloide, el aumento de captacin de iodo y de su organificacin. Estimula adems el aclopamiento de iodotirosinas y el transporte de iodotironinas hacia el coloide. Sntesis de hormona tiroidea La sntesis de hormona tiroidea es un proceso complejo que dividimos didcticamente en los siguientes pasos:
1) Captacin de iodo por la clula folicular 2) Sntesis de tiroglobulina en la clula folicular y excrecin a la luz folicular 3) Oxidacin del iodo 4) Iodinizacin de la tiroglobulina 5) Formacin de T4 y T3 7) Recaptacin de la luz folicular 8) Liberacin intracelular de las hormonas y su pasaje a la sangre 9) Transporte en sangre de la T3 y T4. 10) Conversin perifrica de T4 a T3 11) Degradacin final de la hormona tiroidea.

CAPTACIN DEL IODO El iodo ingerido con la dieta circula como ioduro siendo su concentracin en sangre muy baja (0,3 g/dl). La glndula tiroides activamente capta los ioduros de la circulacin.a travs de la membrana basolateral de la clula folicular. El ioduro es rpidamente transportado a la luz del folculo. La bomba captante de ioduro es una ATPasa Na+-K+ y es inhibida por los glucsidos cardacos. La TSH induce un aumento de la captacin de iodo por el tirocito. El tiocianato, el perclorato y el exceso de ioduros puede inhibir el mecanismo de captacin. Para un funcionamiento tiroideo normal se requiere la ingesta diaria de 150 ug de iodo por da. SNTESIS DE LA TIROGLOBULINA La tiroglobulina es una protena sintetizada en el REG del tirocito. El gen que la codifica se ubica en el cromosoma 8. Luego de su sntesis, sufre una serie de modificaciones postranscripcionales que incluyen la glicosilacin con oligosacridos, la fosforilacin y la sulfatacin de los residuos oligosacridos. La tiroglobulina es vertida a la luz del folculo por exocitosis, y all ocurre su iodinizacin y la formacin final de las hormonas T3 y T4. OXIDACIN DEL IODO El yodo debe ser oxidado a yoduro antes de su unin con la tiroglobulina. La enzima que cataliza dicha reaccin es la peroxidasa tiroidea, que se ubica en la membrana plasmtica del tirocito en relacin con la luz folicular. Requiere para su accin de la presencia de perxido de hidrgeno que se ubica en la superficie apical de la clula folicular siendo sintetizado por una NADPH+ oxidasa. El perxido de hidrgeno cumple un rol limitante en la iodinacin de la tiroglobulina y en la formacin de la hormona. Sus niveles controlan la velocidad de la iodinacin y del acoplamiento. La TSH aumenta los niveles de perxido de hidrgeno a travs de un mecanismo dependiente del AMPc. IODINIZACIN DE LA TIROGLOBULINA Y SNTESIS DE T4 Y T3 La iodinizacin de la tiroglobulina y la sntesis de las hormonas tiroideas T4 y T3 ocurren en la luz folicular. La iodinizacin de los residuos de tirosina de la tiroglobulina se produce por accin de la peroxidasa tiroidea en una reaccin qumica que est acoplada a la oxidacin de los ioduros. Luego de la iodinizacin, la tiroglobulina contiene los iodoaminocidos MIT (3 monoiodo tirosina) y DIT 50

(3,5 diiodotirosina) . La formacin final de la T3 y la T4 requiere el acoplamiento de 2 DIT o de 1DIT y 1 MIT para formar las tironinas T3 (3,3,5 triiodotirosina), T4 (3,3,5,5 tetraiodotirosina) y T3r (reversa) (3,3',5' triodotirosina). Dicho acoplamiento consta de 3 pasos, 1) alineacin espacial de las iodotirosinas 2) oxidacin de los residuos de iodotirosina dando una forma activada, 3) formacin de un enlace covalente uniendo ambas molculas. RECAPTACIN DE LA TIROGLOBULINA La tiroglobulina con las hormonas tiroideas ya formadas es recaptada por la clula folicular .Dicha reabsorcin se produce por macropinocitosis y su intensidad est estimulada por la TSH. LIBERACIN DE LA HORMONA TIROIDEA La tiroglobulina reabsorbida se une a los lisosomas y por accin de sus enzimas se liberan las hormonas tiroideas. El pasaje de la T3 y la T4 fuera del lisosoma estara mediado por un carrier que responde al estmulo del TSH. Las hormonas pasan al citosol y de all a la circulacin. En condiciones normales el T4 es el principal producto de secrecin tiroidea. Se secretan 80 a 90 g por da. Se producen, en cambio diariamente 8 g de T3 y 1 g de T3r. Se desconoce el mecanismo por el que la T4 pasa a la circulacin pero se sabe que ocurre en la cara basolateral de la clula . La secrecin esta controlada por la TSH. Los agonistas 2 y el VIP estimulan la secrecin. Las moleculas de MIT y DIT no utilizadas son degradadas por una deiodinasa tiroidea, lo que permitiria el reciclaje intracelular del ioduro. Existe una deiodinacion intratiroidea de T4 a T3. CIRCULACIN Y CONVERSIN PERIFRICA DE LA HORMONA TIROIDEA. Los niveles normales circulantes de T3 son entre 80 y 220 ng/dl y de T4 entre 4,5 y 11,5 g/ dl. Slo 0,03% de la T4 y 0,3% de la T3 sricas circulan libres en la sangre. El resto circula asociado a protenas transportadoras. Las principales son : la globulina unida a la tiroxina (TBG), que trasporta el 75%, la prealbmina unida a la tiroxina (TBPA) que transporta entre 15 al 20% de la hormona, y la albmina que transporta entre el 5-10% de la hormona. Estas tres protenas se sintetizan en el hgado. Representan un pool de reserva hormonal que evita fluctuaciones severas de los niveles hormonales circulantes. Pueden competir por la unin de la hormona con la TBG la difenilhidantona y los salicilatos. Pueden competir con la unin con la TBPA los salicilatos, la penicilina y los barbitricos. Las acciones especficas de la hormona requieren de la conversin de T4 a T3. La produccin diaria estimada de T4 es de 70-90 ug, de los cuales las dos terceras partes son producidos por la estimulacin de la TSH y el tercio restante sera secretado en forma directa por la glndula tiroides. La produccin de T4 aumenta con el embarazo y su vida media circulante es de 7 a 8 dias. El 80 % de la produccin de T3 proviene de la conversin perifrica de T4 a T3, slo el 20% de la T3 es de origen tiroideo . Los sitios perifricos que se encargan preferentemente de dicha conversin son el hgado y el rin. La enzima responsable de esta conversion es la 5-deiodinasa que es inhibida por agentes oxidantes y por las drogas antitiroideas como el propiltirouracilo que forma un complejo con la enzima. El metimazol y el carbimazol no afectan, en cambio, a esta enzima. El ayuno y las enfermedades crnicas pueden disminuir la actividad de la enzima provocando cambios en la relacin plasmtica entre la T4 y la T3. La conversin periferica de T4 a T3 aumenta el poder que ejerce la hormona 10 veces. En caso de exceso hormonal se puede desviar la produccin perifrica a T3r que se origina por la accin de deiodinasas perifricas. La T3r no tiene efectos calorignicos ni acta sobre los receptores habituales de la hormona.

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El metabolismo perifrico de degradacin hormonal comprende su sulfatacin, conjugacin con glucornido y desaminacin y decarboxilacin en cido tetraactico (TETRAC). Estos metabolitos pueden sufrir la deiodinacin completa. EFECTO WOLF-CHAIKOFF Las altas dosis de ioduros ejercen un efecto inhibidor sobre la produccin de hormona tiroidea y el trofismo de la glndula (revierte la hiperplasia y la hipervascularizacin del hipertiroidismo). Esto se conoce como efecto Wolff-Chaikoff. Su producira por el bloqueo de la iodinizacin de la peroxidasa tiroidea. Se explica porque los ioduros compiten con los residuos de tirosina de la tiroglobulina en la captacin de ioduros oxidados. Las dosis agudas y elevadas de ioduros pueden adems inhibir la liberacin de hormona de la glndula. Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas penetran en las clulas por dos mecanismos, uno pasivo (el ms importante) y uno activo mediado por receptores de la membrana celular. Este mecanismo fue hallado en la membrana de hepatocitos, timocitos, clulas de la glia , neuronas, fibroblastos y eritrocitos. Una vez en el interior de las clulas la T3 y la T4 se unen a protenas citoplasmticas, pasando al ncleo de la celula el 10% de la hormona, all induce la transcripcin gnica y la sntesis proteica provocando como paso final un incremento de la actividad enzimtica mitocondrial. En 1972 se descubrieron los sitios especficos nucleares para la unin de la hormona. Estos receptores son muy sensibles a la T3. En el hgado y en la hipfisis se han contado 10000 receptores por ncleo. La hormona podra ejercer adems efectos sobre la establilidad de los ARNm y otros eventos postranscripcionales. Se han descrito dos tipos de receptores nucleares tiroideos alfa y beta. Se ha descrito en sistema nervioso central , hipfisis y grasa parda un sistema que, mediante la upregulation de los receptores, asegura que, aunque los niveles de hormona sean bajos, se mantenga similar efecto sobre dichos rganos. Se han descubierto sitios extranucleares de accin hormonal como sus efectos sobre el transporte de azcares, algunos de sus efectos mitocondriales, la estimulacin de la piruvatokinasa del citosol, y la estimulacin de la polimerizacin de la actina. Efectos sobre el crecimiento y el desarrollo La hormona tiroidea es indispensable para que tenga lugar un correcto crecimiento y desarrollo por sus efectos sobre la sntesis proteica y de ADN. Su importancia para el desarrollo del SNC es crtica y su carencia provoca dficit axonal y dendrtico con severo trastorno de la mielinizacin. Se ha comprobado que la T3 estimula la sintesis de ARNm de la protena bsica de la mielina. La carencia en los primeros das y meses de vida de hormona tiroidea provoca el cretinismo. Para evitarla se ha puesto en marcha en la mayora de los pases la determinacin de TSH y tiroxina en sangre de cordn del recin nacido. Efectos calorignicos Las hormonas tiroideas incrementan el metabolismo basal de todo el organismo, en particular de corazn, msculo esquletico, hgado, y rin. Acta regulando la temperatura corporal y la secrecin tiroidea est estimulada por la exposicin al fro. Se sugiere que parte de este efecto calorignico proviene de un aumento de la eficacia en la lipolisis y en la sntesis de triglicridos del tejido adiposo. Un 30-40% de este efecto se debe al intenso estmulo cardaco. Efectos cardiovasculares Aumenta la fuerza de contraccin del miocardio, la frecuencia cardaca y aumenta por ende el volumen minuto. La hormona sensibilizara al miocardio al efecto de las catecolaminas provocando un 52

aumento de los receptores beta adrenrgicos (efecto discutido) y provocara un incremento de la expresin del gen para las cadenas pesadas de la alfa miosina y disminuira la expresin del gen para la cadena pesada de la beta miosina. Este cambio en el tipo de isoenzima de la miosina cardaca incrementa la actividad Ca++-ATPsica de la miosina aumentando el inotropismo cardaco. Efectos metablicos a) Estimula el metabolismo del colesterol a cidos biliares (por ello hay hipercolesterolemia en el hipotiroidismo) y aumenta la capacidad heptica de captacin de lipoprotenas LDL. b) Incrementa la respuesta lipoltica del adipocito a otras hormonas lipolticas como las catecolaminas. c) Aumenta la captacin intestinal de glucosa. Interacciones medicamentosas Las principales interacciones son con: a) Estrgenos: aumentan la TBG provocando mayores niveles sricos de T4 y T3 b) Androgenos: disminuyen la TBG, disminuyen los niveles sricos de T4 y T3 c) Salicilatos: compiten por los sitios de unin de la hormona con las protenas transportadoras provocando una declinacin de la fraccin hormonal unida y aumentando los niveles libres de la hormona en sangre. d) Acido p-aminobenzoico: inhibe la captacin de iodo y produce bocio. e) Glucocorticoides: disminuyen la concentracin srica de TBG , inhiben la deionidinacin del anillo externo de la T4, suprimen la secrecin de TSH, disminuyen la captacin heptica de T4,, aumentan el clearence renal de ioduros y producen una disminucin de la conversin perifrica de T4 a T3 f) Difenilhidantona: compite con la hormona tiroidea por la captacin por la TBG. Adems reduce la absorcin intestinal de T4 e incrementa su metabolismo no-deiodinativo reduciendo por estos mecanismos la concentracin srica de T4, Los niveles reducidos de la hormona slo se consideran indicativos de disfuncin tiroidea si se acompaan de TSH elevada. El agregado de difenilhidantona a un paciente tratado con hormona tiroidea puede aumentar sus requerimientos habituales. g) Dopamina: la dopamina ejerce un efecto supresor sobre la secrecin de TSH antagonizando al factor hipotalmico de estimulacin tiroidea. La l-dopa usada en el tratamiento del Parkinson suprime la estimulacin hipotalmica sobre la TSH. Un efecto similar se ha atribuido a la bromocriptina por su efecto agonista dopaminrgico. h) Ipodate (Orografin) y acido iopanoico (Telepaque): son sustancias de contraste iodadas usadas para realizar colecistografas. Su principal efecto es inhibir la conversin perifrica de T4 a T3. Estos cambios persisten por lo menos dos semanas. Estos agentes inhiben la captacin heptica de T4 y la unin del T3 con sus receptores nucleares. Por estos efectos producen una cada en los niveles de T4 y una mejora en los sntomas hipertiroideos. i) Amiodarona: La amiodarona produce una marcada disminucin de la T3 srica , un aumento en la T3r y una modesta elevacin de la T4 con hipotiroidismo en 10% de los pacientes que la consumen. Los niveles basales y estimulados de TSH estan aumentados. El principal mecanismo de accin se cree que es la inhibicin de la produccin de T3 a partir de la T4. La amiodarona contiene un 37% de iodo pero sus principales efectos sobre la funcin tiroidea parecen deberse a su parecido estructural con la hormona tiroidea. Raramente (2% de los casos) puede ocurrir una tirotoxicosis inducida por la amiodarona. Se la divide en un tipo 1 que ocurre en pacientes con enfermedad de Graves o bocio previo por un fenmeno de Job basedow por el contenido de yodo de la molcula, y una tipo 2 en la cual el frmaco seria captado por 53

j) k) m) l)

los lisosomas de la tiroides y producirian una tiroiditis destructiva. Esta forma se trata con corticoides y con ipodato de Na+ 500 mg por dia o tiroidectoma. Resorcinol: es un antisptico cutneo, emparentado con los salicilatos, produce bocio e hipotiroismo. Fenilbutazona: disminuye la captacin de ioduros a nivel tiroideo y produce bocio hipotiroideo Etionamida, 6-mercaptopurina: tienen un efecto antitiroideo Litio: produce bocio hipotiroideo, inhibe la liberacin de hormona tiroidea por un mecanismo similar que el exceso de ioduros. En dosis altas inhiben la organificacin de los ioduros.

ANAMNESIS DEL PACIENTE TIROIDEO 1. Investigar la procedencia del paciente, hay reas del pas y del mundo con dficit de iodo en la dieta. En la Argentina son zonas bocigenas el Norte y la zona de Cuyo y las provincias de La Rioja y Catamarca. 2. Investigar si hay familiares directos del paciente con problemas tiroideos. Es frecuente la presencia de casos familiares de hiper o hipotiroidismo. 3. Antecedentes de datos previos de patologa tiroidea del propio paciente. Si alguna vez le efectuaron dosajes tiroideos y por qu causa, si alguna vez tuvo ndulos y qu pas con ellos 4. Antecedentes de tratamientos radiantes en la zona del cuello. 5. Antecedentes de haber consumido hormona tiroidea y por qu razn. A veces se administra la hormona tiroidea en tratamientos para disminuir de peso. Tambin se usa la hormona como coadyuvante en el tratamiento de la depresin refractaria. 6. Antecedente de operacin tiroidea o haber recibido iodo radiactivo como tratamiento. 7. Antecedente de ingesta de drogas que pueden afectar la funcin tiroidea en particular litio y amiodarona. Exploracin Fsica de la tiroides

Inspeccin: Es una fase obligada que debe preceder en todos los casos a la palpacin. Puede descubrir la presencia de cicatrices operatorias, lesiones drmicas por un tratamiento radiante antiguo. Se denomina bocio a todo aumento de tamao anormal de la tiroides. El mismo puede hacerse ms visible cuando el paciente habla o cuando mueve la cabeza hacia atrs y, sobre todo, cuando se le pide que degluta saliva o agua (siempre pedirle al paciente que trague durante el examen). Palpacin: puede realizarse con el explorador situado por detrs con ambas manos o por delante del paciente con una sola mano. Es preferible esta ltima posicin, se efecta con los pulpejos de ambos pulgares, efectuandose concomitantemente movimientos del cuello y la cabeza hacia delante o atrs y hacia los lados para mejorar la precisin de la maniobra. Lo que se busca es palpar si la tiroides est agrandada de tamao y si se perciben uno o ms ndulos tiroideos. Un tiroides normal puede ser palpado en un individuo muy delgado. La consistencia del tejido tiroideo palpado siempre debe ser sealada, puede ser blanda, como en el bocio coloide; firme, referido al tiroides normal y a tiroiditis de Hashimoto; dura, que se observa habitualmente en los ndulos benignos o malignos, y ptrea, que se palpa en algunos carcinomas, en zonas calcificadas de bocio multinodular y en la tiroiditis de Riedel. La presencia de dolor a la palpacin se observa en la tiroiditis subaguda de De Quervain, o en las hemorragia ocurridas en el seno de un ndulo qustico.

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La palpacin de frmito es un hallazgo infrecuente que se observa sobre todo en la enfermedad de Graves-Basedow, por la abundante vascularizacin de la glndula y siempre que una gran masa tiroidea produzca una compresin arterial. La palpacin de la regin laterocervical permite descubrir, a menudo, adenopatas que, en ocasiones, an en ausencia de una lesin palpable de la glndula, correspondern a una metstasis de un carcinoma tiroideo.

Auscultacin. Suele ofrecer datos poco relevantes. En algunos casos de enfermedad de Graves-Basedow puede apreciase la existencia de un soplo. ste tambin puede auscultarse cuando se produce compresin arterial por la presencia de una gran masa tiroidea. Usualmente solicitaremos en todos los casos TSH, T3 y T4 libres como determinaciones iniciales.

Pruebas Funcionales:

Determinacin de la concentracin srica de T4 libre: mide los valores de T4 libres no unida a las protenas transportadoras de hormona tiroidea. Se efecta por radioinmunoanlisis y sus valores de normalidad oscilan entre 10 y 25 pmol/L (0,7-2,1 ng/dL). Los niveles de T4 libre son un fiel reflejo de la situacin funcional de la glndula tiroides; as, estn elevados en situacin de hipertiroidismo y son bajos cuando existe hipofuncin tiroidea. En el sndrome de resistencia perifrica a la accin de las hormonas tiroideas pueden hallarse valores elevados de hormonas tiroideas libres con situacin metablica eutiroidea o incluso hipotiroidea. Determinacin de la concentracin srica de T3 libre: La utilidad de esta exploracin en la clnica diaria se limita a la valoracin de los pacientes afectos del sndrome de la T3 baja o de las situaciones poco frecuentes de T3-tirotoxicosis. La T3 libre se determina por radioinmunoanlisis y es normal una concentracin de 3-8 pmol/L. La T3 libre srica aumenta en el hipertiroidismo y disminuye en fases avanzadas del hipotiroidismo. Determinacin de los niveles plasmticos de tiroxina y triyodotironina totales (T4T y T3T). Aunque sigue realizndose diariamente deben considerarse una exploracin desplazada por la determinacin de la fraccin libre de la hormona. Determinacin de las concentraciones sricas de globulina transportador de hormona tiroidea (TBG) cuando se sospecha la existencia de alteraciones hereditarias de la TBG, puede resultar til la determinacin de las concentraciones sricas de la protena, que se realiza por RIA (valor normal, 1-2 mg/dL). Los niveles de TBG aumentan durante el embarazo, en algunas hepatopatas y con la administracin de determinados frmacos (estrgenos, tamoxifeno, perfenazina) y disminuyen en pacientes con enfermedades generalizadas graves, en el sndrome nefrtico y con la toma de andrgenos y glucocorticoides a dosis altas. Determinacin plasmtica de rT3: La rT3, que corresponde aproximadamente a la tercera parte de la T3T, puede determinarse en suero mediante RIA. Sus valores normales son 0,39-1,15 nmol/L (25-75 ng/dL). En el sndrome de la T3 baja, se encuentran cifras elevadas. Los pacientes en tratamiento con amiodarona presentan cifras elevadas de rT3. Determinacin plasmtica de tiroglobulina: La determinacin seriada de tiroglobulina resulta de gran utilidad en el seguimiento de pacientes afectos de carcinoma diferenciado del tiroides. La tiroglobulina se determina por RIA y sus valores normales oscilan entre 10 y 40 ng/mL (10-40 mg/L). Permite sospechar la presencia de metstasis del tumor tiroideo.

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Captacin tiroidea de radioiodo: Esta tcnica, de utilidad limitada en la clnica cotidiana, explora la capacidad de la glndula tiroides para captar una dosis determinada de radioistopo I131 que se administra al paciente. Suele medirse la captacin a las 2 h (precoz) y a las 24 h (estndar). Los valores de normalidad de la prueba varan en relacin con la ingesta de iodo y deben considerarse segn las diferentes reas geogrficas. Permite detectar la presencia de bocio con captacin uniforme y difusa (enfermedad de Graves Basedow) y permite detectar los ndulos hiperfuncionantes (ndulos calientes, en general benignos, excepcionalmente malignos) y los ndulos hipofuncionantes (ndulos frios sospechosos de malignidad). Prueba de descarga del I131 con perclorato: Esta prueba permite explorar la fase de organificacin de los yoduros. El perclorato es capaz de liberar (descargar) iodo del tiroides, siempre que no haya sido correctamente organificado. Para realizar la exploracin, se administra una dosis de I131, se mide la captacin tiroidea del trazador y se administra 1 g de perclorato potsico. Es necesaria una segunda valoracin de la captacin, a los 30 o 60 min. Si la organificacin se ha producido de forma correcta, la administracin del perclorato no disminuir la captacin. Por el contrario, si existe un defecto en la organificacin, se observar una notoria disminucin de la captacin del I131. Se la utiliza cuando se sospecha defectos genticos de las enzimas que participan de la sntesis de la hormona tiroidea. Exploracin de la regulacin hipotlamo-hipofisaria Determinacin de la TSH plasmtica basal: La TSH plasmtica basal normal oscila entre 0,2 y 5 mU/L. En la enfermedad de Graves sus valores estn disminuidos por el excesivo feedback provocado por la hiperfuncin tiroidea. En el hipotiroidismo primario la TSH est muy elevada, en cambio en el hipotiroidismo de causa hipofisaria o hipotalmica sus niveles estn disminuidos. Prueba de estimulacin con TRH de la secrecin de TSH hipofisaria: Esta exploracin estudia de las variaciones de la TSH plasmtica tras la estimulacin producida por la administracin de TRH. En condiciones normales, tras la inyeccin intravenosa de 200-400 mg de TRH, el pico mximo de estimulacin de la TSH se produce a los 20-30 min y habitualmente consiste en un incremento del valor basal de hasta 16 mU/L o alrededor de 6-8 veces el valor inicial. En personas mayores de 65 aos, esta respuesta de la TSH a la TRH se halla disminuida de forma fisiolgica. En los raros casos de hipotiroidismo de causa hipotalmica, la respuesta de la TSH se produce ms tardamente (a los 60-90 min) tras la administracin de la TRH, por lo que, cuando se sospecha esta alteracin, debe prolongarse el tiempo de la prueba hasta 120 min, practicndose extracciones cada 30 min. Se la utiliza para diferenciar hipotiroidismo hipotalamico de hipofisario Ecografa tiroidea: aqu podemos medir el tamao, identificacin de ndulos, definir sus caractersticas, etc. Puncin-aspiracin con aguja fina: permite detectar los cambios histolgicos de las lesiones tiroideas es til en las tiroiditis autoinmunes y en los tumores para discriminar su malignidad. (ver captulo correspondiente) Medicin de anticuerpos contra el tiroides (ver capitulo correspondiente). Excrecin urinaria de iodo en orina de 24 hs (ioduria): es un indicador fiable de la ingestin de yodo (ver captulo de bocio endmico)

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11 EL PACIENTE CON BOCIO

Se denomina bocio a todo agrandamiento de tamao tiroideo sea difuso o nodular. Se calcula que 16% de la poblacin tiene bocio, 26% de las mujeres y 7% de los varones. Semiolgicamente el bocio se detecta a la inspeccin y al hacer tragar al paciente pequeos sorbos de lquido. Luego se requiere la confirmacin con la palpacin tiroidea bimanual por detrs del paciente o unimanual, se puede mejorar la capacidad de la palpacin si al mismo tiempo con un dedo se desva a la trquea hacia el lado examinado. Si el bocio es importante puede desplazar a la laringe y a la trquea, y la presin sobre estas estructuras puede producir disnea y estridor. Si el bocio comprime el esfago puede producir disfagia. La compresin del nervio larngeo recurrente puede producir parlisis de la cuerda vocal y voz bitonal. Puede comprimir al simptico cervical con un sndrome de Claude Bernard Horner. La presin sobre las venas del cuello puede producir ingurgitacin venosa. Es raro que el bocio invada el espacio retrosternal. A veces cuando el paciente deglute se palpa el borde inferior de estos bocios gigantes, pero al finalizar la deglucin la glndula vuelve a sumergirse en la zona retrosternal. La maniobra de Pemberton consiste en hacer que el paciente eleve los brazos, el bocio comprime a las estructuras torcicas y provoca disnea, estridor, o distensin de las venas del cuello. CAUSAS DE BOCIO
1- Fisiolgicas (pubertad, embarazo, menstruacin) 2- Enfermedad de Hashimoto 3- Bocio coloide simple por dficit de yodo 4- Enfermedad de Graves 5- Adenoma txico 6- Bocio multinodular txico 7- Enfermedad de Riedel 8- Cncer tiroideo 9- Quiste tiroideo 10-Metstasis en tiroides 11-Linfoma tiroideo 12-Tiroiditis postparto 13-Tiroiditis subaguda de de Quervain 14-Efecto Wolf Chaikoff 15-Ingesta de litio 16-Hipertiroidismo de causa hipofisaria 17-Tratornos genticos de la sntesis de la hormona tiroidea 18-Tiroiditis post irradiacin 19-Tiroiditis por infecciones bacterianas, TBC, hongos y parsitos.

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El bocio puede cursar con hipotiroidismo, con hipertiroidismo o con una funcin tiroidea normal. CLASIFICACION DE LOS GRADOS DE BOCIO (OMS) SIN BOCIO GRADO 0a Tiroides no palpable o palpable con dificultad GRADO 0b Tiroides se palpa con facilidad pero no se ve al hiperextender el cuello. CON BOCIO GRADO 1: Tiroides fcilmente palpable y visible con cuello en hiperextension o tiroides con ndulo nico GRADO 2: Tiroides palpable y visible con el cuello en posicin normal GRADO 3: Tiroides visible a distancia Grado 4 : Bocio gigante. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Se deber hacer con otras masas patolgicas del cuello: a) Quiste branquial b) Quiste del conducto tirogloso c) Higroma quistito d) Adenomegalias cervicales e) Aneurisma de arteria cartida f) Adenoma o carcinoma paratiroideo g) Quiste paratiroideo. METODOLOGIA DE ESTUDIO a) Dosaje de T4 libre, T3 libre y TSH b) Dosaje de anticuerpos antitiroideos c) Ecografa tiroidea d) Centellograma tiroideo e) Tomografa de cuello y trax.

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12 METABOLISMO DEL IODO Y BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Metabolismo del Iodo El iodo resulta indispensable para la biosntesis de las hormonas secretadas por la glndula. La fuente de iodo del organismo depende exclusivamente de la ingesta. Se considera que los requerimientos adecuados de iodo para un adulto oscilan entre 100 y 200 mg/da; para los nios, son de unos 50 mg/da. Estos requerimientos aumentan con la edad y alcanzan los niveles del adulto en la pubertad. En el embarazo y en la lactancia las necesidades de iodo se incrementan, oscilando alrededor de 200 mg/da. Cuando la ingesta de iodo es inferior a las necesidades, como ocurre en muchas zonas del globo se pone en marcha la gnesis del bocio simple. Un exceso en la ingesta de iodo, que se ha establecido en 2 mg/da o ms, provoca inhibicin de la protelisis y liberacin de las hormonas tiroideas, que puede originar la aparicin de bocio e hipotiroidismo. El iodo es absorbido en el intestino delgado proximal tanto en forma orgnica como inorgnica, aunque la mayor parte lo es en esta ltima forma tras un proceso de hidrlisis de los compuestos orgnicos que se produce en el tracto gastrointestinal. La liberacin del ioduro tras hidrlisis enzimtica se completa posteriormente en el hgado y en el rin. De este modo, el ioduro forma parte del denominado pool del ioduro del fluido extracelular que, en condiciones de riqueza idica, alcanza una concentracin de 1-1,5 mg/dL. Este ioduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado por el rin, el tiroides, las clulas gstricas y las de las glndulas salivales. Como el ioduro captado por las clulas parietales gstricas y por las de las glndulas salivales es reabsorbido y recuperado por el pool del ioduro, de hecho, la competencia en la prctica se establece slo entre el rin y el tiroides. El aclaramiento renal del ioduro es de unos 30-40 mL/min. El aclaramiento de ioduros por el tiroides es de unos 8 mL/min y vara segn la situacin funcional de la glndula. El pool intratiroideo del iodo es el ms importante del organismo, en una situacin de riqueza idica alcanza los 8.000 mg, en su mayor parte como aminocidos iodados. La eliminacin del iodo se efecta fundamentalmente por el rin. Hormona-sntesis tiroidea La funcin del tiroides consiste en la elaboracin y el posterior paso a la sangre de las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Para la biosntesis de estas hormonas es esencial la captacin del ioduro de la sangre circulante que constituye la fase inicial del proceso. Una vez elaboradas, las hormonas son almacenadas en el coloide, en la molcula de tiroglobulina, y de ah son vertidas a la sangre segn las necesidades del organismo. El complejo mecanismo de la biosntesis de las hormonas tiroideas puede ser esquematizado del siguiente modo: a) captacin del iodo plasmtico mediante la bomba del ioduro de la clula tiroidea; b) organificacin del iodo por medio de las peroxidasas tiroideas 59

c) iodacin de los componentes tiroslicos de la tiroglobulina, previamente formada por la clula tiroidea, para la elaboracin de mono-iodo-tirosina (MIT) y di-iodo-tirosina (DIT); d) acoplamiento de las iodotirosinas para formar tri-iodo-tironina (T3) y tetra-iodo-tironina o tiroxina (T4) por medio, asimismo, de la accin de las peroxidasas tiroideas e) captacin de gotitas de coloide por parte de la clula tiroidea por pinocitosis o endocitosis y, tras la rotura proteoltica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroideas, liberacin de estas ltimas a la sangre. Autorregulacin de la funcin tiroidea Cuanto ms iodo contiene la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administracin brusca de cantidades importantes de iodo reduce de forma notable la organificacin del ioduro. Esta respuesta, hasta cierto punto paradjica, y que se ha utilizado en teraputica, se denomina efecto de WolffChaikoff. No obstante, este efecto del iodo es transitorio, ya que si contina el aporte, la glndula se adapta a esta situacin y se produce un escape de las funciones tiroideas, incluso por encima de lo normal. Transporte de las hormonas tiroideas La tiroxina (T4) circula casi en su totalidad fuertemente unida a diversas protenas, de las cuales, las fundamentales son tres: una globulina, que suele designarse con las siglas TBG (thyroxine bindingglobulin), una prealbmina (TBPA: thyroxine binding-prealbumin) y la albmina, que desarrollan, respectivamente, el 70-75%, el 15- 20% y el 5-10% de la funcin transportadora. El transporte de la triyodotironina (T3) es realizado por la TBG y en un pequeo grado por la albmina. La accin biolgica sobre los tejidos perifricos no la realizan las hormonas unidas a protenas, sino nicamente la fraccin libre. Del total de tiroxina circulante, slo el 0,03% lo hace en forma libre. En cambio, el porcentaje de T3 libre es mayor alcanzando el 0,3% de la hormona total. Metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas La secrecin diaria de tiroxina es de unos 80 mg. Aproximadamente el 35% de esta produccin se convierte en la periferia en triiodotironina, constituyendo el origen del 80% de la T3 circulante. Asimismo, alrededor del 35% de la T4 producida es transformada en la periferia en T3 inversa (rT3), cuyos efectos metablicos son nulos. El 95% de la cantidad de rT3 circulante proviene de esta transformacin perifrica de la T4. El proceso metablico de conversin de la T4 en T3 y rT3 se lleva a cabo en la periferia mediante una monodesyodinacin, ya sea del anillo externo (fenlico) en el caso de la T3, ya sea del interno (tiroslico) en el caso de la rT3. La T3 y la rT3 sufren, a su vez, procesos de desiodinacin que las convierten en diiodotironinas y monoiodotironinas, las cuales como la rT3 carecen de efectos metablicos. Se han identificado dos tipos de 5-desiodinasas que convierten la T4 en T3. La de tipo I es ms activa en el hgado y en el rin y es la que da origen a la mayor parte de la T3 circulante. La 5-desiodinasa tipo II acta en el SNC, la hipfisis, el tejido adiposo pardo y la placenta aportando selectivamente la T3 a estos tejidos. Entre las diferencias existentes entre ambas enzimas cabe destacar que la tipo I es fcilmente inhibida por el propiltiouracilo y disminuye en el hipotiroidismo, mientras que la tipo II es resistente a dicho frmaco y su actividad aumenta en la hipofuncin tiroidea. Este incremento de la 5-desiodinasa tipo II en el hipotiroidismo acta como un mecanismo de compensacin para mantener, si es posible, niveles adecuados intracelulares de T3 en los tejidos correspondientes, ante el descenso de la tiroxinemia. Tambin se ha identificado una desiodinasa tipo III (5- desiodinasa) que inactiva la T3 y transforma la T4 en rT3, y cuya actividad aumenta en el hipertiroidismo. Se encuentra en el SNC, la placenta y la piel. Se ha sugerido que esta enzima

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puede tener un papel homeosttico importante en la proteccin del cerebro y, quiz, tambin del feto en la situacin de hipertiroidismo. La actividad biolgica de la T3 es varias veces mayor que la de la T4 y sus efectos metablicos ms rpidos. El metabolismo de la T3 es tambin ms rpido, siendo su recambio unas 5 veces superior al de la T4. Estos datos demuestran la importancia decisiva de la T3 en la determinacin del estado metablico del individuo, dudndose de que la T4 posea una actividad intrnseca, de modo que quiz toda su accin se produzca despus de su transformacin perifrica en T3. Estos hechos fisiolgicos revelan la importancia de la transformacin perifrica de T4 en T3 y en rT3 en la situacin metablica del individuo, constituyendo de hecho este proceso metablico un mecanismo de regulacin extraglandular de la funcin tiroidea de singular importancia. Son bien conocidas las diversas situaciones en clnica caracterizadas por la disminucin de la conversin perifrica de T4 en T3, que se acompaan casi siempre de un incremento de la rT3. Esta situacin se da, por ejemplo, en el sndrome del enfermo eutiroideo. Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas El mecanismo de accin de las hormonas tiroideas en los tejidos perifricos no est totalmente aclarado, pero recientemente se han producido importantes avances en este conocimiento. Las hormonas tiroideas ejercen su accin tras su introduccin en el interior de la clula. A diferencia de los esteroides, las hormonas tiroideas no requieren de su unin previa a receptores citoslicos para penetrar en el ncleo de la clula. Los receptores nucleares de las hormonas tiroideas son dos el TRa y el TRb. La unin de la T3 con estos receptores nucleares origina el complejo T3-TR, el cual, a su vez, funciona unindose a secuencias especficas de DNA o elementos de respuesta (TRE: thyroid hormone response element) que se encuentran en las zonas reguladoras de genes que responden a las hormonas tiroideas. Existen diversos TRE, ya que la T3 controla la expresin de numerosos genes. Este es el principal mecanismo de accin de las hormonas tiroideas a travs del cual se regula la sntesis de diversas protenas. Adems de este mecanismo central, las hormonas tiroideas poseen un efecto calorgeno, activando las mitocondrias probablemente a travs de la accin sobre una protena mitocondrial especfica, y tambin un efecto primario sobre la membrana citoplasmtica, regulando el flujo transcelular de sustratos y cationes. A travs de los citados mecanismos de accin, de gran complejidad, las hormonas tiroideas activan el metabolismo energtico, incrementando el consumo calrico, y regulan el crecimiento y la maduracin de los tejidos y el recambio de prcticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas.

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13 EL ROL DE LOS ANTICUERPOS EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA

En la enfermedad tiroidea autoinmune se pueden detectar diferentes anticuerpos:

Anticuerpos antirreceptor de TSH (TRAB) que se unen al receptor y por un efecto estimulante pueden conducir al desarrollo de enfermedad de Graves. Anticuerpos antiperoxidasa: ocurren tpicamente en la tiroiditis autoinmune de Hashimoto. Esta enzima es parte de la fraccin microsomal. Anticuerpos antitiroglobulina ocurren predominantemente en la tiroiditis autoinmune de Hashimoto.

Si bien los Anticuerpos anti-tiroideos se encuentran frecuentemente presentes en el suero de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune, sin embargo, a veces los pacientes con estas enfermedades pueden tener anticuerpos negativos. Durante el embarazo la presencia de Anticuerpos anti Receptores de TSH es un factor de riesgo para el desarrollo de disfuncin tiroidea fetal o neonatal que resulta del paso trasplacentario de los anticuerpos. Podemos encontrar anticuerpos anti tiroideos en pacientes con otras enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo I y anemia perniciosa. Puede ocurrir en ancianos eutiroideos la aparicin de Anticuerpos anti-tiroideos. El uso de litio, amiodarona e interfern alfa puede provocar la aparicin de anticuerpos anti-tiroideos. ANTICUERPOS ANTI PEROXIDASA (ANTI TPO) La peroxidasa tiroidea es una enzima glicoproteica que permite la sntesis de hormonas tiroideas en el polo apical de la clula folicular. La peroxidasa es la enzima responsable de la iodacin de los residuos de Tirosina formando mono-iodo, di-iodo, tri-iodo (T3) o tetra-iodotirosina (T4). Los anticuerpos anti-peroxidasa fueron llamados inicialmente anticuerpos anti fraccin microsomal ya que ellos fueron encontrados en preparaciones crudas provenientes de los microsomas de la clula tiroidea. Los valores normales no deben exceder las 10 U por litro. Es la prueba ms sensible para detectar la enfermedad tiroidea autoinmune y es posible encontrarlo en 70 a 85% de pacientes con enfermedad de Graves y ms del 95% de pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Tambin es posible advertir su presencia en embarazos tempranos en riesgo de desarrollo de tiroiditis post-parto o en pacientes con sndrome de Down que tienen riesgo de disfuncin tiroidea. Varios reportes recientes han sugerido que el cociente intelectual de los nios nacidos de madres con niveles elevados de TSH y Anticuerpos anti Peroxidasa positivos durante el embarazo, puede estar comprometido, por tal motivo es importante que se evale a las mujeres embarazadas con determinaciones de TSH y Anticuerpos anti Tiroideos en el primer trimestre de su embarazo para evaluar la posibilidad de tener nios con disfuncin mental.

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Anticuerpos anti peroxidasa tambin tienen un papel importante en infertilidad ya que se ha observado este anticuerpo asociado con un alto ndice de abortos y fallas para concebir mediante fertilizacin in vitro. ANTICUERPOS ANTI TIROGLOBULINA La tiroglobulina es una glicoprotena de alto peso molecular que es el componente ms importante del coloide ubicado en la luz del folculo tiroideo. Se la dosa mediante radioinmunoensayo pero por su complejidad estructural la sensibilidad y especificidad de los mtodos disponibles en la actualidad varan de laboratorio a laboratorio dependiendo de los reactivos utilizados. Estn presentes en el 10% de la poblacin. Se considera normal un valor hasta 10 U por litro. En el cncer de tiroides la frecuencia de anticuerpos anti-tiroglobulina es de el 20%. Se la utiliza como marcador tumoral indicando enfermedad tumoral remanente. Estara elevado en algunos pacientes con hipotiroidismo por enfermedad de Hashimoto, y se cree que en 3% de los casos puede estar elevada en forma solitaria sin ser acompaada de elevacin de los anticuerpos antiperoxidasa. Por otra parte, se recomienda que esta prueba sea utilizada en reas deficientes de iodo para poder detectar enfermedad tiroidea autoinmune especialmente en pacientes que sufren de bocio nodular. ANTICUERPOS ANTI RECEPTORES DE TSH (ANTI R-TSH) Existen varios tipo de Anticuerpos anti Receptor de TSH que pueden ser medidos mediante bioensayos o anlisis de receptores. Los diversos anticuerpos que tienen caractersticas estimulatorias o inhibitorias de los receptores de TSH son los siguientes: a.- Anticuerpos contra Receptores de TSH, que actan como estimulantes e imitan la accin de la Hormona TSH. b.- Anticuerpo anti Receptor de TSH que funciona como inhibidor. Son Inmunoglobulinas que pueden bloquear la unin del TSH con su receptor y evitan el estmulo que la TSH ejerce sobre la glndula tiroides produciendo hipofuncin tiroidea. c.- Inmunoglobulina estimulante de crecimiento tiroideo ha sido menos caracterizada y requiere ms estudios de investigacin. Los anticuerpos anti receptor de TSH estimulantes provocan hiperplasia tiroidea e hipertiroidismo con elevaciones de hormonas tiroideas por enfermedad de Graves. La presencia de estos anticuerpos es un signo de enfermedad de Graves activa e indica que la remisin de la enfermedad no se ha alcanzado totalmente a pesar de que haya una respuesta clnica favorable a las drogas antitiroideas. Niveles menores del 2 % de actividad aseguran la remisin de Enfermedad de Graves. Son tiles para predecir el curso clnico de la enfermedad de Graves; los pacientes con niveles altos tienen su enfermedad exacerbada y los pacientes con niveles bajos tienen tendencia a la mejora.

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14 CUANDO INDICAR UNA PUNCION CON AGUJA FINA DEL TIROIDES?

La puncin con aguja fina de la tiroides es una tcnica que se realiza actualmente de forma sistemtica y en todo el mundo para la valoracin de los ndulos tiroideos y del parenquima tiroideo en general. Es de muy fcil realizacin y valorada por un citlogo/a con experiencia es un elemento de extraordinario valor diagnstico. La puncin se realiza en forma ambulatoria, no requiere de preparacin previa, ni anestesia. Siempre se realiza bilateralmente, es decir en ambos lbulos de la glndula. Cuantas ms punciones se efectuen mayor ser la informacin obtenida, lo habitual es que se realicen entre 2 a 4 tomas salvo excepciones. Lo ideal es efectuarla baja control ecogrfico. La puncin es totalmente inocua, bien tolerada, e indolora dado el fino calibre de la aguja. El material obtenido estar constituido por clulas, lquido y cristales con el cual se realiza un extendido (frotis) que se seca al aire y se colorea con la tcnica de May Grunwald Giemsa y en casos especiales con el Papanicolau o con el Rojo Congo. Alcances y Llimitaciones Permite efectuar el diagnstico de certeza de la patologa tiroidea. Permite evacuar el material de los quistes tiroideos Permite discriminar si estamos frente a un cncer tiroideo A veces permite indicar cun amplia debe ser una reseccin quirrgica tiroidea. Su desventaja es la imposibilidad de poder diagnosticar enfermedades en las cuales es necesario tener la pieza operatoria en mano, como son los tumores foliculares, debido a que su histologa presenta un alto grado de diferenciacin celular. Con frecuencia se considera que la citologa tiene como objeto principal la bsqueda de clulas malignas. Sin embargo de hecho presta ms utilidad en el diagnstico histolgico de certeza de la patologa benigna que en la prctica es la ms frecuente. As podemos afirmar que la utilidad del estudio tiroideo por puncin es: 1. En los bocios difusos permite diferenciar los hiperplsicos (en los que predomina la clula tiroidea mediana) de los coloides ( en ellos predomina la presencia de las clulas tiroideas pequeas y abundante produccin de sustancia coloide) En los bocios multinodulares nos permite biopsiar las caracteristicas histolgicas de los diferentes ndulos, en general se presentan con clulas tiroideas pequeas, medianas y elementos de quistificacin dados por la presencia de clulas espumosas. Tiroiditis aguda purulenta: permite detectar elementos de inflamacin aguda que confirman el diagnstico.

2.

3.

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Tiroiditis Subaguda de De Quervain, permite su diagnstico histolgico al encontrar en el preparado la presencia de clulas tiroideas destruidas, clulas gigantes multinucleadas, neutrfilos, clulas histioides y linfocitos. En esta afeccin su valor diagnstico es incuestionable. Tiroiditis Crnica y Enfermedad de Hashimoto, que se caracteriza por la presencia de una importante infiltracin linfoide, plasmocitaria e histioide con presencia de clulas de Hurthle. Esta es una de las afecciones ms comunes y la importancia de su diagnstico por puncin se debe a la certeza diagnstica y evita estudios ms costosos e intervenciones quirrgicas innecesarias. Investigacin de ndulos tiroideos fros para descartar tumores tiroideos. La puncin permite en ciertos casos hacer diagnstico positivo de cncer y es en los siguientes casos: cncer papilar, cncer medular, cncer indiferenciado, linfomas y metstasis en tiroides de canceres de otros rganos.

5.

6.

En los casos de cnceres foliculares puede hacer solamente diagnstico de sospecha pues sus clulas son extremadamente similares a las normales, y solamente el hecho de invadir un vaso o la cpsula hace el diagnstico de malignidad y eso solo lo puede ver el anatomo-patlogo en la pieza operatoria.

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15 SINDROME HIPERTIROIDEO
Se define al hipertiroidismo como un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por niveles aumentados de hormonas tiroideas a nivel sanguneo por una produccin tiroidea exagerada. Tirotoxicosis, se refiere a cualquier estado caracterizado por un exceso de hormona tiroidea circulante, incluyendo los provocados por la ingestin de hormona tiroidea exgena.

MANIFESTACIONES CLINICAS DEL HIPERTIROIDISMO

Las manifestaciones clnicas del hipertiroidismo consisten en los cambios relacionados con el estado hipermetablico inducido por el exceso de hormona tiroidea, asociados a los relacionados con hiperactividad del sistema nervioso simptico. Los niveles excesivos de hormona tiroidea inducen un incremento de la tasa de metabolismo basal. La hormona tiroidea a nivel mitocondrial produce un desacople de la fosforilacin oxidativa respecto de la produccin de ATP con mayor liberacin de energa bajo la forma de produccin de calor. Los pacientes tienen un aumento de sensibilidad al calor (an en epocas invernales concurren con poca ropa a la consulta), y suelen referir sudoracin excesiva, caliente y generalizada (el exceso de sudor est en relacin con el exceso de catecolaminas circulantes). Entre los sntomas y signos generales deben destacarse tambin astenia, poliuria y polidipsia frecuente y prdida de peso, pero con apetito aumentado. La piel est caliente, hmeda y enrojecida como resultado de vasodilatacin cutnea y excesiva sudacin (por aumento del aporte de sangre por la vasodilatacin perifrica que pretende favorecer la prdida de calor). Con frecuencia se aprecia eritema palmar. Cuando le damos la mano al paciente la mano est sudorosa y caliente. En ocasiones aparece una alteracin caracterstica denominada uas de Plummer, que consiste en un fenmeno de oniclisis con despegamiento de la parte distal de la ua del lecho ungueal. Se ha descrito cada aumentada del cabello con canicie precoz. La resistencia vascular perifrica est disminuida y el gasto cardaco aumentado como consecuencia del incremento del volumen sistlico y de la frecuencia cardaca. No es raro encontrar frecuencias de 120 a 130 por minuto en reposo, y puede descartarse el diagnstico de hipertiroidismo si no existe taquicardia. El pulso es a menudo saltn como consecuencia de un incremento de la presin sistlica y de un descenso de la diastlica. Son frecuentes las arritmias supraventriculares ya sea taquicardia paroxstica supraventricular, flutter auricular o fibrilacin auricular. El hipertiroidismo de los ancianos puede presentarse a veces exclusivamente con sus manifestaciones cardiovasculares por ello siempre solicitar los dosajes hormonales ante todo anciano con arritmias supraventriculares. El paciente puede tener disnea y taquipnea a nivel respiratorio La diarrea intensa es infrecuente, pero son comunes la mayor frecuencia (hiperdefecacin si es con heces normales) y la menor consistencia de las deposiciones. En formas graves de la enfermedad

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pueden detectarse alteraciones de las enzimas hepticas y en casos graves puede aparecer hepatomegalia e ictericia. Puede aparecer anemia normocrmica y normoctica slo por el dficit hormonal y tambin anemia perniciosa (por asociacin de enfermedades autoinmunes). Las catecolaminas provocan proliferacin linfoide lo que puede producir adenomegalias y esplenomegalia leve. El paciente hipertiroideo refiere nerviosismo, agitacin, inquietud, temblor, taquilalia (habla acelerada), hipercinesia y labilidad emocional. Es muy comn la queja por insomnio. El hipertiroideo es hiperactivo. Slo en la tormenta tiroidea puede ocurrir un cuadro de excitacin psicomotriz que puede simular una mana. La exploracin permite objetivar un temblor fino sobre todo en las manos extendidas, pero tambin en la lengua y en los prpados semicerrados. Los reflejos osteotendinosos son rpidos y vivos. Para objetivar el temblor puede colocarse a veces una hoja de papel sobre las manos extendidas. La alteracin de la musculatura esqueltica es comn en el hipertiroidismo. Con frecuencia se limita a un incremento de la fatiga muscular de predominio proximal, pero en ocasiones puede alcanzar notable relevancia clnica constituyendo una autntica miopata tirotxica. En las formas graves, el paciente puede estar incluso incapacitado para la marcha. Los reflejos osteotendinosos son vivos. En el varn puede haber una disminucin de la potencia, pero al inicio del proceso existe en ocasiones un aumento de la libido. En algunos casos, se ha observado ginecomastia relacionada con un incremento del nivel de conversin de andrgenos a estrgenos. En la mujer pueden observarse diversas irregularidades menstruales. La fertilidad est disminuida y, si se produce el embarazo, el aborto es ms frecuente de lo normal. La curva de glucemia suele ser anormal en el hipertiroidismo. La anomala ms caracterstica consiste en la aparicin de un pico elevado a la hora, con una cifra normal o casi normal a las 2 h. La secrecin de insulina suele estar aumentada. El metabolismo de las grasas est muy acelerado en el hipertiroidismo, tanto su produccin como su degradacin, con un incremento de los cidos grasos libres circulantes y una disminucin del colesterol El metabolismo de las protenas est muy aumentado, pero sobre todo su degradacin, lo que se traduce en un balance negativo de nitrgeno, prdida de peso, debilidad muscular y tendencia a la hipoalbuminemia. El exceso de hormonas tiroideas parece actuar directamente sobre el hueso favoreciendo su reabsorcin. Este efecto puede traducirse en la aparicin de hipercalcemia, eliminacin elevada de calcio y fsforo por la orina y por las heces e incremento en la fosfatasa alcalina del suero. Puede producirse una desmineralizacin del hueso, demostrable en la densitometra osea y en la radiografa. Hay mayor riesgo de fracturas. La estimulacin simptica excesiva del msculo elevador del prpado superior provoca una mirada fija, con los ojos muy abiertos. Puede existir una oftalmopata con retraccin del prpado superior sin protrusin del globo ocular. La retraccin puede ponerse en evidencia mediante la exploracin del signo de Graefe: al dirigir la mirada hacia abajo falla el movimiento correlativo del prpado superior, y entre su borde inferior y el superior de la crnea queda visible una zona blanca de esclertica. Hay trastornos de la acomodacin ocular con mucha frecuencia: al explorarse la acomodacin ocular uno de los ojos se muestra incapaz de mantener la convergencia normal.

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SINTOMAS MUY COMUNES Nerviosismo o intranquilidad Sudoracin Hipersensibilidad al calor Palpitaciones Astenia Prdida de peso DE MEDIANA FRECUENCIA Disnea Debilidad muscular Aumento apetito Sntomas oculares Cada del cabello Hiperdefecacin (sin diarrea) Diarrea SIGNOS Taquicardia Piel fina, caliente y roja Temblor Signos oculares Fibrilacin auricular Esplenomegalia Ginecomastia Eritema palmar

% 97 90 90 90 90 90 75 70 70 50 50 33 25 100 99 99 70 10 10 10 8

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16 HIPERTIROIDISMO NO PROVOCADO POR ENFERMEDAD DE GRAVES

CAUSAS 123456789Adenoma multinodular txico (enfermedad de Plumier) Adenoma txico Administracin exgena de hormona tiroidea o administracin factitia Tiroiditis de Hashimoto (Hashitirotoxicosis) Tiroiditis postparto Tiroiditis de De Quervain Hipertiroidismo inducido por ingesta de yodo (Job- Basedow) Hipertiroidismo de causa hipofisaria Produccin hormonal por ovario (estruma ovarico)

10- Produccin hormonal por tumor trofoblstico (mola o corioncarcinoma) 11- Hipertiroidismo por drogas (litio, amiodarona) 12- Metstasis funcionante de cncer tiroideo 13- Secrecin paraneoplsica de hormona tiroidea o TSH 14- Sndrome de Mc Cune Albright BOCIO MULTINODULAR TXICO Es la segunda causa ms frecuente de hipertiroidismo. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres de edad superior a 40-50 aos. Son pacientes que presentan un bocio con mltiples ndulos de los cuales uno o varios son hiperfuncionantes (calientes en la captacin de I131) porque secretan excesiva cantidad de hormona tiroidea. El mecanismo por el cual el ndulo adquiere autonoma se desconoce pero se cree que est relacionado con mutaciones del receptor de TSH que hacen que exista hiperestimulacin del mismo en ausencia de TSH. Los ndulos se forman por episodios sucesivos de hiperplasia e involucin de tejido tiroideo. Algunos ndulos son fros y corresponden a zonas involutivas y afuncionales del bocio, as como a quistes o a zonas de fibrosis o hemorragia. Por el contrario, otros ndulos son calientes, correspondiendo a ndulos pseudoadenomatosos con una rica vascularizacin. La hiperfuncin nodular produce hipersecrecin de hormona tiroidea lo que inhibe a la TSH, provocando el reposo funcional del resto de la glndula a largo plazo. La ausencia de manifestaciones oculares y de inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideo de la TSH en el suero de los pacientes seala que la etiologa del proceso no guarda relacin con la enfermedad de Graves-Basedow. No obstante, debe sealarse que en ms del 45% de los bocios 71

multinodulares se han detectado anticuerpos antitiroideos sricos a ttulos bajos en el suero, los cuales tienen relacin con los infiltrados linfoides tiroideos observados en estos pacientes. Cuadro clnico Suelen tener alguna peculiaridad dentro del cuadro hipertiroideo habitual. La prdida de peso suele ser moderada y con cierta frecuencia no se observan diarrea, hipersensibilidad al calor y sudacin caliente. Una de las formas clnicas que puede adoptar el hipertiroidismo en estos pacientes es la forma aptica de Lahey con bocio pequeo y predominio de apata e indiferencia, con notable prdida de peso y aparicin de miopata hipertiroidea. El bocio suele ser importante, pero no especialmente voluminoso. La palpacin revela una hiperplasia difusa del tiroides, con ndulos de diverso tamao de consistencia firme o dura. No se aprecia soplo parenquimatoso. Diagnstico. Al realizar las obligadas determinaciones hormonales stas no deben limitarse a la concentracin srica de T4, sino que deben incluir la de T3, ya que no son raras en esta entidad las formas de T3tirotoxicosis. El estudio gammagrfico pone en evidencia una notable heterogeneidad en la captacin del istopo. Existen ndulos calientes, y casi siempre otros fros, mientras que el resto del parnquima est total o parcialmente inhibido. En raras ocasiones la enfermedad de Graves-Basedow puede asentar sobre un bocio nodular preexistente, originando dificultades de diagnstico diferencial con el bocio multinodular txico. Tratamiento del bocio multinodular txico Habitualmente se lo considera quirrgico y se emplea la tiroidectoma total. Puede usarse la destruccin de la glndula con I131 como alternativa. ADENOMA TOXICO Es la tercera causa ms frecuente de hipertiroidismo Se caracteriza por la presencia de un adenoma que adquiere autonoma funcional independiente de la TSH. Se cree que el mecanismo por el que esto ocurre es similar al anterior, es decir, por el desarrollo de mutaciones en el gen del receptor de TSH. Se presenta tambin con mayor frecuencia en mujeres que en varones, pero frecuentemente a una edad inferior que el bocio multinodular txico. Como el adenoma fabrica exceso de hormona, inhibe la produccin hipofisaria de TSH y el resto de la glndula tiroides aparece como no captante en la gammagrafia. El predominio de esta afeccin en las mujeres es muy notable (93%). Aunque el proceso puede aparecer a cualquier edad, la mayora de los casos se inician entre los 30 y los 40 aos. El adenoma txico es una lesin limitada por una cpsula bien individualizada, de 2 cm a 3 cm. Al corte, bajo la cpsula el parnquima es homogneo, marrn rojizo o blanquecino y algunas veces con aspecto qustico o hemorrgico. A veces junto con l pueden existir pequeos ndulos que slo se pueden identificar con la ecografa. El estudio microscpico permite distinguir las zonas de aspecto hiperfuncionante con folculos de mediano o pequeo tamao constituidos por clulas cilndricas de ncleo ms voluminoso y coloide menos abundante, con presencia de vesculas de resorcin. Estados Evolutivos: Estado 1. El ndulo activo es indistinguible en la gammagrafa del resto de la tiroides y no inhibe al resto del parnquima tiroideo. En este estadio la prueba de la T3, permite delimitar en la gamma72

grafa el ndulo autnomo como nica parte del tejido tiroideo que persiste activa tras la administracin de aqulla. Estado 2. El ndulo activo inhibe parcialmente el resto del parnquima tiroideo. La prueba de la T3, que completa la inhibicin del tiroides parcialmente inhibido, y la de la TSH, que consigue la estimulacin de este parnquima, permiten estudiar la situacin funcional del adenoma txico Estado 3. En esta fase, el resto del parnquima tiroideo, no nodular, est completamente inhibido. En la gammagrafa se aprecia slo la imagen del ndulo activo. La estimulacin con TSH permite poner en evidencia el parnquima inhibido por el ndulo. En este estadio, lo mismo que en los anteriores, no puede objetivarse signo alguno de hipertiroidismo ni por la exploracin clnica ni por la funcional. Estado 4. Este estadio es parecido al anterior, pero con hipertiroidismo subclinico Estado 5. Se caracteriza por la existencia de un cuadro florido de hipertiroidismo producido por un adenoma txico. Cuadro Clnico Los estados 1 y 2 pasan con frecuencia inadvertidos, pues cursan con eutiroidismo. La exploracin clnica revela slo la existencia de un ndulo tiroideo de pequeo o mediano tamao, situado en cualquiera de los lbulos o en el istmo, indoloro y de consistencia firme, pero no dura. En el estado 3, que asimismo cursa con eutiroidismo, el tamao del adenoma alcanza ya los 3 cm de dimetro y su volumen explica que, a menudo, sea descubierto por el propio paciente. Es, por tanto, en este estado, y en los 4 y 5 en los enfermos menos observadores, en los que se realiza mayor nmero de diagnsticos. En los estadios 4 y 5 la existencia del ndulo tiroideo se acompaa de sntomas y signos de hipertiroidismo de menor a mayor intensidad. Con frecuencia el hipertiroidismo del adenoma txico adopta una forma de presentacin en la que predominan los sntomas cardiocirculatorios. Tratamiento del Adenoma Se recomienda en general la extirpacin del ndulo afectado con una tiroidectoma parcial. Un tratamiento ms recientemente descrito es la utilizacin de inyecciones de etanol intranodular en sesiones consecutivas. Se describe que hasta un 85% de los pacientes logran en eutiroidismo y no se describe hipotiroidismo post tratamiento. El inconveniente de esta terapia es que es sumamente doloroso para el paciente y puede traer complicaciones locales, ya que lo que se busca es la necrosis del tejido anmalo. El adenoma txico puede tratarse con ventajas con I-131 ya que el istopo slo va a ser captado por el ndulo hiperfuncionante produciendo pocas lesiones en el resto del tejido tiroideo. Otras causas menos frecuentes de hipertiroidismo No Graves Hipertiroidismo debido a exceso de produccin de TSH: Es una situacin clnica muy poco frecuente. Se puede ver fundamentalmente en dos ocasiones: a) Adenoma hipofisario productor de TSH: son fundamentalmente macroadenomas, y en el momento del diagnstico la mayora presentan invasin de estructuras vecinas con clnica a ese nivel. b) Resistencia selectiva hipofisaria al mecanismo de retroalimentacin de las hormonas tiroideas: es una entidad muy rara donde existe una alteracin en el sistema de retroalimentacin negativa que realizan las hormonas tiroideas sobre la hipfisis regulando as la secrecin de TSH.

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Hipertiroidismo iodo-inducido (Fenmeno Jod-Basedow): Es menos frecuente que los anteriores. Es un paciente que desencadena un cuadro hipertiroideo luego de recibir una sobrecarga de iodo ya sea por realizar algn estudio por imgenes con el uso de contrastes iodados o bien en el contexto de tratamientos con frmacos ricos en iodo, como la amiodarona, o por la ingesta de determinados alimentos ricos en iodo como el coliflor. Se cree que son pacientes con cuadros hipertiroideos latentes que son desencadenos por la sobrecarga de iodo. Hipertiroidismo por amiodarona ocurre en el 23% de los pacientes tratados con la droga siendo ms frecuente en zonas con dficit diettico de iodo. El tipo I se debe a la excesiva sntesis y liberacin de hormona tiroidea, es ms frecuente en pacientes con problemas tiroideos previos, como bocio multinodular, y responde a antitiroideos. El tipo II es una autntica tiroiditis destructiva inflamatoria que responde mejor a altas dosis de corticoides. La diferencia entre ambos tipos es difcil, sobre todo por la existencia de formas intermedias. Antes de iniciar un tratamiento con amiodarona debera hacerse un estudio hormonal tiroideo y una determinacin de anticuerpos antitiroideos. La funcin tiroidea debe ser monitorizada semestralmente mientras el paciente tome el frmaco. Enfermedad trofoblstica: Es muy poco frecuente. Se puede desarrollar en mujeres con mola hidatidiforme o coriocarcinoma por estimulacin directa del receptor de TSH por la gonadotropina corinica. En la hiperemesis del embarazo frecuente la elevacin de T4 libre y T3 libre, tambin debida a la estimulacin del receptor de TSH por la gonadotropina corinica. Ingesta no advertida de hormona tiroidea: mdicos inescrupulosos pueden agregar hormona tiroidea en compuestos diseados para adelgazar, y la paciente no es advertida de que est ingiriendo la hormona. Se ha descrito tambin tras el consumo de hamburguesas fabricadas con tiroides bovinos. Ingesta factitia de hormona tiroidea: el paciente ingiere adrede hormona tiroidea pero lo oculta, con el objeto de lograr la atencin emocional de los mdicos, es ms frecuente en personal de la salud con desequilibrios emocionales. Hiperfunciones por secrecin de substancias TSH-like a partir de tumores (bronquios, testculos, mama, tero, etc.) o en casos de coriocarcinoma o mola hidatiforme secretores de gonadotrofinas que se unen al receptor de la TSH e inducen hiperfuncin tiroidea. Sndrome de Mc Cune Albright: esta enfermedad puede cursar con diferentes manifestaciones endocrinas, entre ellas hipertiroidismo. Estruma Ovario: Se llama as a un teratoma en el que domina el crecimiento de tejido tiroideo; puede presentarse con hiperplasia nodular o difusa, tiroiditis o tumor maligno del tejido tiroideo ubicado en el ovario. Se presenta entre el 1 al 3% de los teratomas benignos del ovario.

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17 TIROIDITIS DIFERENTES A LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO

TIROIDITIS DE DE QUERVAIN O TIROIDITIS SUBAGUDA GRANULOMATOSA

Esta tiroiditis, relativamente frecuente y autolimitada, es la causa ms comn de dolor tiroideo. Se le supone una etiologa viral ya que frecuentemente la precede una infeccin respiratoria aguda (se ha implicado al virus de la parotiditis, al de la gripe, Coxsackie, Echovirus, virus Epstein Barr y Adenovirus). Suele ocurrir entre los 30 y los 50 aos siendo ms comn en mujeres, y ms comn en otoo y en verano. Tras unos prdromos de mialgias, odinofagia y febrcula los pacientes refieren dolor intenso en el cuello y, a veces, inflamacin local, que se puede presentar en forma aguda o subaguda en varias semanas. El dolor se irradia a la mandbula y a los odos y se agrava con la deglucin o al girar la cabeza. Es frecuente confundirlo con faringitis, odontalgia u otitis. El tiroides est algo aumentado, a veces unilateralmente, y la palpacin es dolorosa; puede haber eritema y calor local. La fiebre es moderada (37,8- 38,3 C) Hasta un 50% pueden presentar sntomas de hiperfuncin tiroidea que remiten en varias semanas desarrollndose luego una fase hipotiroidea que desaparece espontneamente en el 95% de pacientes en 6 a 12 meses. Un dato muy caracterstico es la marcada elevacin de la VSG, as como de la PCR. La TSH y la T3 y T4 estn alteradas, segn el momento, pero los anticuerpos antitiroideos suelen ser normales. La tiroglobulina en plasma est elevada. La captacin centellogrfica de iodo esta muy disminuida, menor del 2%. El tratamiento es sintomtico, aspirina (a dosis antiinflamatorias) o AINES suelen ser suficientes; si el dolor es intenso los corticoides pueden ser tiles (40 mg de prednisona diaria que se retiran progresivamente en 4 a 6 semanas). El tratamiento acta sobre la clnica y no sobre la causa subyacente por lo que es importante no interrumpirlo precozmente pues los sntomas pueden exacerbarse. En algunas ocasiones pueden ser necesarios betabloqueantes (Propranolol 10 mg/8 horas) para controlar los sntomas de hipertiroidismo. Rara vez es necesario administrar hormona tiroidea ya que la fase hipotiroidea suele ser leve y transitoria.

TIROIDITIS PURULENTA
Es una infeccion supurada de la tiroides por la presencia de grmenes gram positivos, sobre todo el Estafilococo aureus. Es ms comn en mujeres entre 20 a 40 aos, con desrdenes tiroideos preexistentes sobre todo bocio nodular. Hay dolor en el cuello y dolor a la palpacin, fiebre, faringitis y eritema en la piel, el dolor empeora al tragar, presentan leucocitosis y aumento de la eritrosedimentacin. Los niveles de hormona tiroidea son normales, y pueden formarse colecciones abscedadas en el interior de la glndula. Se efectuar para la deteccin de dichas colecciones una ecografa tiroidea. El tratamiento es con antibiticos y a veces puede requerir drenaje de las colecciones o lobectoma tiroidea. Pueden usarse AINEs o corticoides para atenuar la inflamacin. 75

TIROIDITIS LINFOCITICA SUBAGUDA (POSTPARTO)

Esta tiroiditis ocurre con mayor frecuencia en el periodo postparto, pero se pueden registrar casos no desarrollados con relacin a dicho evento (tiroiditis indolora espordica). Estos pacientes tienen anticuerpos antimicrosomales positivos en el 65% de los casos, y los anticuerpos antiperoxidasa son positivos en casi todos los casos. Suele tener una evolucin en tres tiempos a) una primera fase hipertiroidea, b) una segunda fase de cierto hipotiroidismo c) y finalmente el retorno al eutiroidismo. En el postparto el cuadro hipertiroideo suele aparecer dentro de los tres meses que siguen al nacimiento del nio, y tiene una alta tendencia a recidivar en nuevos embarazos. El 50% tienen antecedentes familiares de enfermedad tiroidea. Aproximadamente slo el 6% de las formas postparto evolucionan al hipotiroidismo. El tratamiento consiste en la administracin de beta bloqueantes durante la fase hipertiroidea, no se administrarn drogas antitiroideas ya que los sntomas se deben a la liberacin de T4 y T3 preformadas. En la fase hipotiroidea pueden requerir administracin de la hormona tiroidea exgena, si dicha fase se prolonga ms de seis meses es probable que la paciente quede hipotiroidea.

TIROIDITIS DE RIEDEL
Tiroiditis de Riedel: Es el reemplazo del tejido tiroideo por tejido fibroso denso que se extiende a rganos adyacentes como msculos, vasos y nervios. Hay anticuerpos antitiroideos en el 45% de los casos. Se asocia a fibrosis de las glndulas salivales y lacrimales, pseudotumores de rbita, colangitis esclerosante, fibrosis mediastinal y retroperitoneal. Son pacientes de 40 a 50 aos, ms comn en mujeres. Presentan bocio de rpido crecimiento con disnea, sofocacin, tos y disfagia con sensacin de peso en el cuello. El 30% presenta hipotiroidismo y pueden tener hipoparatiroidismo. La glndula tiene una consistencia ptrea y es adherente a los rganos vecinos. El centellograma revela zonas fras. Requiere para su diagnstico de una biopsia tiroidea a cielo abierto para diferenciarla del cncer tiroideo.Se opera con una operacin limitada a evitar los sntomas respiratorios (excisin del istmo tiroideo). Algunos pacientes responden a los esteroides.

CAUSAS RARAS DE TIROIDITIS

Incluimos dentro de ellas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Tiroiditis por trauma Tiroiditis por radiacin Tiroiditis por amiodarona Tiroiditis por Pneumocystis jirovechi Tiroiditis por tratamiento con interfern alfa Tiroiditis por tratamiento con IL-2

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18 ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW

Es un trastorno autoinmune que afecta a la tiroides, producido por la presencia de anticuerpos anti recepto-

res de TSH en la superficie de la glndula, Estos anticuerpos son estimuladores de la proliferacin del tejido tiroideo y de la produccin de hormona tiroidea produciendo hipertiroidismo. La enfermedad se caracteriza por la presencia de un bocio difuso, y en 20% de los casos la presencia de una dermatopata llamada mixedema pretibial de color naranja en miembros inferiores y por la presencia de muchos casos de oftalmopata infiltrativa con exoftalmos. Esta patologa afecta principalmente al sexo femenino en la 3 o 4 dcada de la vida, con una relacin mujer:hombre de 7:1 en reas bocigenas, la que desciende en reas no bocigenas. La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo espontneo en pacientes menores de 40 aos. Es frecuente encontrar enfermedad de Graves o Tiroiditis de Hashimoto en familiares directos de los pacientes con enfermedad de Graves. Esta enfermedad se asocia a diabetes mellitus autoinmune, a anemia perniciosa, a miastenia gravis, a insuficiencia suprarrenal, sndrome de Sjgren, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea y prpura trombocitopnica autoinmune. Los ttulos de anticuerpos contra el receptor de la TSH disminuyen a lo largo del tratamiento de la enfermedad; y si persisten elevados ello indica fracaso de la medicacin. Factores Precipitantes 12Estrs emocional en los meses previos. Sexo: La enfermedad de Graves es ms comn en mujeres y tiene tendencia a manifestarse durante la pubertad, embarazo y menopausia; en hombres generalmente aparece ms tarde, es ms severa y se acompaa ms a menudo de oftalmopata.

FISIOPATOLOGIA En la enfermedad de Graves, la excesiva estimulacin tiroidea y los niveles elevados de hormona tiroidea producen la supresin hipofisaria de la secrecin de TSH con niveles sricos de ella muy bajos o indetectables. Los niveles sricos de T3 y T4 se encuentran elevados tanto en su fraccin libre como en la unida a protenas debido a un leve descenso en la concentracin de la globulina ligadora de tiroides (TBG) y por el incremento de la concentracin de T4. El tamao del tiroides est agrandado y su peso suele oscilar entre 30 y 150 g. La glndula est hipervascularizada y presenta un aspecto carnoso, con la superficie relativamente lisa. Desde el punto de vista microscpico destacan la hipertrofia y la hiperplasia del epitelio folicular; los folculos suelen aumentar de tamao, con incremento de la altura de las clulas foliculares, que pueden adoptar una disposicin papilar. La luz del folculo aparece ms pequea y con menos coloide, y es muy frecuente la existencia de una rica infiltracin linfoide. 77

En la enfermedad de Graves hay hiperplasia linfoide con aumento de tamao del bazo y del timo y de los ganglios. En el msculo esqueltico en algunos casos se observan atrofia celular, vacuolizacin, prdida de la estriacin, infiltracin grasa y depsito de mucopolisacridos en el intersticio. En ocasiones hay lesiones similares en el miocardio. Hay una tendencia a la osteoporosis por prdida de masa sea, con aumento de la actividad de los osteoclastos. CUADRO CLINICO La trada que caracteriza el proceso est constituida por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopata. A esta trada diagnstica cabra aadir un cuarto elemento, caracterstico, pero de aparicin muy poco frecuente (15% de los casos) que es el mixedema pretibial. El bocio es moderado o pequeo, aunque a veces alcanza un tamao importante. El incremento del tiroides es uniforme y, a la palpacin, la superficie es lisa, y la consistencia, blanda o firme. El aumento de la vascularizacin resulta muy evidente; se puede apreciar un frmito al tacto y un soplo mediante la auscultacin. El bocio basedowiano, a diferencia del bocio simple, nunca produce compresin. Oftalmopata de la enfermedad de Graves Desde el punto de vista tanto clnico como patognico aparecen dos tipos muy distintos de oftalmopata: la no infiltrativa y la infiltrativa. La oftalmopata no infiltrativa puede verse en cualquiera de las causas de hipertiroidismo y ya la describimos cuando hablamos del sndrome hipertiroideo. En cambio la oftalmopata infiltrativa slo se observa en hipertiroideos con enfermedad de Graves en el 55% de los casos. El concepto actual es que se tratara de una enfermedad autoinmune asociada al hipertiroidismo por Graves con muchsima frecuencia (ese concepto surge de que se han observado pacientes con oftalmopata infiltrativa sin enfermedad de Graves asociada). (Ver captulo respectivo) GRADO DE OFTALMOPATIA 0123456789Ausencia de oftalmopata Afectacin de los tejidos blandos en la RMN sin sntomas (la afectacin puede ser a su vez, minima, leve o severa) Proptosis que supera 3 mm el lmite normal Proptosis que supera 3 a 4 mm el limite normal Proptosis que supera 5 a 7 mm el limite normal Proptosis que supera en 8 mm el limite normal Agrega limitacin de la movilidad a la mirada externa Agrega lesin corneal con punteado, opacificacin, necrosis o ulceracin con disminucin de la agudeza visual con prdida de la visin.

Mixedema pretibial. Ocurre slo en el 4% de los pacientes y acompaa casi siempre a la oftalmopata infiltrativa. De hecho, se cree que la patogenia de ambas sera muy parecida.

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La lesin se caracteriza por la acumulacin de mucopolisacridos cidos entre los haces del colgeno drmico y tiene el aspecto de una induracin naranjado- violcea de la piel de la regin pretibial pero en ocasiones afecta el dorso de los pies formando placas que pueden confluir. La localizacin en el dorso de las manos o en la cara, aunque posible, es excepcional. A veces la dermopata infiltrativa se asocia con osteoartropata con acropaqua (acropaqua tiroidea) (uas en vidrio de reloj y dedos en palillo de tambor) Asociaciones clinicas frecuentes La enfermedad de Graves Basedow se asocia con frecuencia a la miastenia gravis. Tambin se ha descrito su asociacin a parlisis familiar hipokalmica sobre todo en pacientes de raza oriental. Formas incompletas Se han descrito pacientes que slo presentan hipertiroidismo en el momento del diagnstico. Tambin se ha descrito el comienzo slo con los sntomas oculares unilaterales lo que se denomina oftalmopata endocrina, forma oftlmica de la enfermedad de Graves, u oftalmopata de Graves. Formas dependientes de la edad del paciente En el recien nacido: se produce por el pasaje placentario de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides desde la madre que sufre enfermedad de Graves. El nio presenta todos los sntomas de la enfermedad y, adems prematuridad, hipotrofia, adelanto de la edad sea y mayor incidencia de insuficiencia cardaca. Las alteraciones slo duran algunos meses. En el nio: es rara y tiene la misma evolucin del cuadro del adulto. Tiene crecimiento acelerado y retraso puberal. En el anciano, la enfermedad de Graves suele adoptar una expresividad clnica menos florida. El bocio falta o es de pequeo tamao. Los signos oculares suelen ser moderados o nulos. Predominan las manifestaciones cardacas como arritmias supraventriculares sobre todo fibrilacin auricular y el adelgazamiento es siempre muy importante. Formas de presentacin poco habituales a) Con predominio de la sintomatologa digestiva con prdida de peso y diarrea. b) Con predominio de la afectacin muscular con severa debilidad muscular. c) Forma aptica de Lahey descrita por este autor en 1931, posee ciertas particularidades clnicas. Afecta sobre todo a mujeres mayores de 40 aos. El bocio suele ser pequeo y destacan la apata y la indiferencia, son muy evidentes la prdida de peso y la afectacin muscular. METODOLOGIA DIAGNOSTICA Los exmenes generales de laboratorio pueden demostrar un aumento moderado de la VSG, discretas leucopenia y anemia, as como moderadas hipercalcemia e hiperfosforemia. Para el diagnstico definitivo de la enfermedad habitualmente es suficiente la determinacin de los niveles de T4 libre y de TSH. La determinacin de la TSH basal, con valores inferiores a la normalidad, es un mtodo muy til y sensible para el diagnstico de hipertiroidismo. La determinacin de anticuerpos antirreceptor de la TSH no es necesaria para el diagnstico, pero puede resultar til en las siguientes situaciones: a) en el diagnstico diferencial con otras formas de hipertiroidismo; b) como criterio de remisin de la enfermedad; 79

c) en el diagnstico de la oftalmopata de Graves, y d) en el diagnstico y el control evolutivo del hipertiroidismo neonatal. La gammagrafa tiroidea mostrar una glndula con aumento difuso de la captacin y aumento difuso del tamao Diagnstico diferencial 1- Con las otras causas de hipertiroidismo 2- Con otras causas de proptosis ocular 3- Con enfermedades consuntivas con marcada prdida de peso COMPLICACIONES 1- Crisis tirotxica (ver captulo correspondiente) 2- Cardiopata tirotxica. Se ha descrito la presencia de una miocardiopata reversible en el hipertiroidismo con una disminucin de la reserva contrctil que explicara la posible aparicin de insuficiencia cardaca. La insuficiencia cardaca es resistente al efecto de la digoxina. Tienen con frecuencia arritmias supraventriculares como crisis de taquicardia paroxstica supraventricular, extrasstoles o, con mayor frecuencia, fibrilacin auricular o fibriloflter, paroxstico o permanente. La insuficiencia coronaria, con angor puede aparecer en pacientes previamente afectos de cardiopata isqumica. TRATAMIENTO BETA BLOQUEANTES Las manifestaciones adrenrgicas del hipertiroidismo pueden ser controladas con beta bloqueantes (siempre y cuando el paciente no tenga contraindicacin para su uso). Suele ser suficiente una dosis entre 75 y 100 mg de atenolol, (si el paciente tiene alguna contraindicacin para usar beta bloqueantes puede lograrse el mismo efecto bradicardizante usando verapamilo 120 mg por da por va oral). La administracin de bloqueantes betaadrenrgicos va a proporcionar al paciente un alivio rpido de aquellas manifestaciones adrenrgicas, tales como temblor, inquietud, taquicardia, palpitaciones, sudoracin e intolerancia al calor. DROGAS ANTITIROIDEAS Drogas antitiroideas Metimazol Danatizol comp 5 y 20 mg, dosis 15 a 60 mg por dia. Son derivadas de la tiourea, y contienen en su molcula un grupo tioureilene. Las que se utilizan en clnica son el 6 propiltiouracilo, el metimazol (1 metil 2 mercaptoimidazol) y el carbimazol. Inactivan a la peroxidasa tiroidea mediante una competicin reversible entre la droga y los residuos de tirosina por los ioduros oxidados. Adems de afectar la iodinizacion, estas drogas actan selectivamente sobre el acoplamiento que permite sintetizar tironinas T3 y T4. El Metimazol es 10 veces ms potente que el propiltiouracilo, y tiene un tiempo ms prolongado de permanencia intratiroidea. Se administra una vez por da y en la embarazada puede interferir con el 80

funcionamiento de la tiroides fetal. Se usa en pacientes con enfermedad de Graves moderada a una dosis de 20 a 30 mg/da (los comprimidos son de 5 y 10 mg). Tarda 2 a 3 semanas en mejorar los sntomas de hipertiroidismo y 4 a 6 semanas en alcanzar el estado eutiroideo. La dosis mxima es de 40 mg por da. Una vez alcanzado el estado eutiroideo la dosis se puede disminuir lentamente a 2,5 a 5 mg por da y se mantiene durante uno a dos aos. El metimazol exclusivamente acelera la conversin de la peroxidasa tiroidea tipo I a peroxidasa tiroidea tipo II y reacciona con este compuesto II para dar una forma inactiva de la enzima. El propiltiouracilo adems de actuar sobre la peroxidasa tiroidea la droga inhibe la conversin perifrica de T4 a T3. Ello contribuye a disminuir un 10 a 20% ms los niveles de T3. Se usa en los casos ms severos y en los casos que ocurren en embarazadas. Se comienza con 100 a 150 mg cada 8 horas (la dosis mxima es de 300 mg cada 6 horas). Son comprimidos de 50 mg. Una vez alcanzado el estado eutiroideo, se puede continuar con dosis bajas de metimazol por uno a dos aos. Un efecto adverso es el sobretratamiento con aparicin de hipotiroidismo. Puede asociarse hormona tiroidea si ello ocurre y corregir las dosis. Las drogas se absorben bien por boca, pasan la placenta y se encuentran en la leche materna. Las mujeres que las consumen no deben dar de mamar a sus bebes. La vida media del propiltiouracilo es de 2 hs y del metimazol entre 6 y 13 horas. Los efectos adversos son poco comunes (3% para el propiltiouracilo y 7% para el metimazol). El efecto colateral ms serio es la produccin de agranulocitosis con un riesgo calculado de 1 cada 500 casos. Suele ocurrir en las primeras semanas o meses de tratamiento, y como aparece rpidamente es intil recurrir a frecuentes hemogramas para su deteccin. Se debe advertir a los pacientes en tratamiento que deben consultar inmediatamente si tienen fiebre o dolor de garganta, dos sntomas habituales de comienzo de la agranulocitosis. Se suspender inmediatamente la administracin y se colocar cobertura antibitica de amplio espectro y factores estimulantes de colonias granulocticas. Otro efecto colateral comn es la aparicin de un rash purprico, urticariano, que suele ceder sin necesidad de interrumpir el tratamiento, pero a veces requiere cambiar de droga antitiroidea. Se ha descrito tambin fiebre por drogas, hepatitis, nefritis, artralgias con envaramiento articular, parestesias , cefaleas, nuseas y despigmentacin del cabello. Suele haber un perodo de latencia hasta que la droga comienza a hacer efecto de 1 a 2 semanas. La respuesta es ms lenta en pacientes con bocios de mayor tamao o nodulares. Si se usaron previamente ioduros la respuesta al tratamiento es ms lenta El tratamiento se suele mantener de 6 meses a 1 ao, durante su mantenimiento se debe controlar que no se induzca hipotiroidismo. Luego de completado se suspende progresivamente la medicacion. Las tasas de recidiva son altas, superando en algunos casos el 65%. En general tienen mejor resultado los pacientes con bocios pequeos, con hipertiroidismo con menor duracin en el tiempo y menor repercusin sintomtica. En caso de recada puede replantearse la ciruga tiroidea o el uso de iodo radiactivo. La escuela japonesa propone el tratamiento de por vida con estas drogas a dosis bajas. IODURO DE POTASIO La administracin de iodo inorgnico (solucin de Lugol, o ioduro de K+) constituye una de las alternativas teraputicas ms utilizadas. En la actualidad sus indicaciones han quedado limitadas al tratamiento de la crisis tirotxica, y a la preparacin de los enfermos que van a someterse a la tiroidectoma subtotal. Se puede utilizar, as mismo en el hipertiroidismo residual luego de la administracin de I131. Tambin se utiliza para controlar a pacientes con enfermedad de Graves que no pueden recibir metimazol o antitiroideos. El iodo provoca

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una inhibicin de la funcin tiroidea (efecto Wolff-Chaikoff), en la que participa la reduccin del transporte, oxidacin y organificacin del iodo, que se acompaa de un brusco bloqueo de la liberacin de T4 y T3. El efecto de bloqueo de la produccin hormonal por el iodo slo se mantiene durante dos o tres semanas. En el tratamiento de la tirotoxicosis que persiste despus de haberse administrado una dosis de I131, se utiliza la solucin de lugol o solucin iodo-iodurada, que contiene el 5% de iodo metaloide y el 10% de ioduro potsico, de la que se administran de tres a cinco gotas (8mg de yodo por gota) con una frecuencia promedio de dos veces al da. Con indicaciones similares al yodo inorgnico, se utilizan los agentes de contraste iodados, como el iopanoato e ipodato sdico. Administrados a la dosis de 1g/da en dos tomas en el paciente hipertiroideo, produce un rpido descenso de la tasa srica de T3 libre. El uso crnico de ioduro de potasio puede generar sntomas de intoxicacin con 1) Gusto amargo en la boca y sensacin quemante en boca y garganta, dolor de encas y dientes 2) Aumento de las secreciones respiratorias con sibilancias 3) Aumento de la secrecin lacrimal con irritacin de los ojos y tumefaccin de las pestaas. 4) Aumento de tamao de partida y glndulas salivales 5) Inflamacion faringolarngea. 6) Lesiones cutneas acneiformes, raramente erupciones generalizadas graves. 7) Diarrea, irritacin gstrica 8) Fiebre, anorexia y depresin 9) Hipotiroidismo secundario al uso de ioduros. IODO RADIACTIVO El ms usado es el I131. Tiene una vida media de 8 das . Emite partculas beta y rayos X. Es rpidamente captado y atrapado por la tiroides donde queda depositado en los folculos. Por ello su accin destructiva se ejerce sobre las clulas foliculares sin daar los tejidos adyacentes. Dependiendo de la dosis es posible destruir la glndula total o parcialmente. Se lo utiliza en el tratamiento del hipertiroidismo a una dosis que proporcione de 7000 a 10000 rads por gramo de tejido tiroideo. La dosis total vara entre 4 a 10 mCi. Los sntomas se abaten gradualmente en 2 a 3 meses de la administracin. Si el paciente persiste hipertiroideo puede requerir una nueva dosis en 3 meses.(en general 1/3 a 1/5 de los casos). Las drogas antitiroideas deben suspenderse una semana antes y reanudar su ingesta una semana despus del tratamiento con iodo radiactivo. Las desventajas del tratamiento consisten en 1) induccin de hipotiroidismo en un porcentaje de pacientes que podra llegar al 50% 2) el tiempo prolongado que debe aguardarse hasta lograr el control del hipertiroidismo en algunos casos. Obviamente el tratamiento esta contraindicado en el embarazo. Se utiliza al iodo radiactivo como tratamiento en las metstasis de cnceres tiroideos para destruir el tejido metastsico. Otra opcin del tratamiento es recurrir a la ciruga tiroidea. Antes de operar una tiroides con enfermedad de Graves es conveniente administrar drogas antitiroideas y ioduro de potasio 3 gotas, 3 veces por da los 3 das previos a la ciruga, para evitar que aparezca una crisis tirotxica perioperatoria y para disminuir la vascularizacin de la glndula, lo que disminuye el sangrado operatorio. Las complicaciones de la ciruga son: la hemorragia, el edema larngeo, el hipoparatiroidismo por extirpacin accidental de las paratiroides y la lesin del nervio laringeo recurrente con parlisis de cuerda vocal y voz bitonal.

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19 OFTALMOPATIA TIROIDEA
Es una enfermedad autoinmune que afecta a los tejidos orbitarios y periorbitarios provocando sobre todo exoftalmos. Puede afectar adems la piel pretibial con eritema de color naranjado (mixedema pretibial) y los dedos con acropaquia tiroidea (dedos en vidrio de reloj con uas en palillo de tambor). La enfermedad puede ocurrir sola, pero en la mayora de los casos se asocia a enfermedad tiroidea sobre todo enfermedad de Graves. La oftalmopata puede preceder, coincidir o aparecer luego de la enfermedad tiroidea. Se manifiesta con retraccin parpebral, exoftalmos o proptosis, quemosis (edema conjuntival), edema periorbitario y trastornos de la motilidad ocular. Puede producir ceguera por lesin corneana (por la exposicin de la crnea ya que no se puede cerrar los prpados debido al exoftalmos) o por compresin del nervio ptico. Su fisiopatologa seria la siguiente: hay linfocitos T que reaccionan contra las celulas foliculares y tienen una reaccin inmune cruzada contra los fibroblastos del espacio retroorbitario desencadenando una respuesta inflamatoria con infiltrado inflamatorio linfoctico del tejido orbitario y liberacin de citoquinas como el TNF y la IL-1 que estimulan la produccin de mucopolisacridos por parte de los fibroblastos que por efecto osmtico captan agua provocando asi el edema de los msculos oculares. Ademas hay fibroblastos pre-adipocitos que se transforman en adipocitos. El aumento de volumen de los msculos orbitarios y el aumento de la grasa produce exoftalmos. El cuadro dura uno a dos aos, y luego tiende a una fase fibrtica de los tejidos orbitarios. Los fibroblastos orbitarios expresan en forma aberrante el factor de crecimiento simil insulina tipo 1, y este se comportara como antgeno provocando la presencia de anticuerpos y el reclutamiento de los linfocitos T. Tambin la ciclooxigenasa tipo II se expresa en altos niveles en el tejido orbitario fibroadiposo, siendo su expresin mayor en los casos ms graves. El gen de la IL-23R est estrechamente asociado a la oftalmopata de la enfermedad de Graves promoviendo la cascada proinflamatoria. La oftalmopata tiroidea es 5 veces a 1 ms comun en mujeres, y las formas ms graves solo ocurren en mujeres entre los 30 a 50 aos. Los hallazgos oculares usuales en estos pacientes son: a) b) c) d) e) f) ojo seco pestaas edematosas ojos con mirada enojada protrusin ocular diplopa prdida de campo visual

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g) h) i)

discromatopsia fotopsia al mirar hacia arriba sensacin de dolor o presin ocular

Estos paciente tienen proptosis o exoftalmos que puede ser uni o bilateral por el compromiso de los msculos orbitarios. La retropulsin de los globos oculares est disminuida y pueden tener glndulas lacrimales aumentadas de tamao. Podemos encontrar adems a) b) c) signo de Dalrymple: es el aumento de la hendidura parpebral. Signo de von Graefe: al mirar hacia abajo, el prpado superior no sigue el movimiento y se observa una zona blanca de esclertica. El compromiso del segmento ocular anterior puede producir queratitis punctata, queratoconjuntivitis lmbica superior, inyeccin conjuntival sobre las inserciones del msculo recto y quemosis conjuntival. Puede ocurrir ulceracin corneana en los casos ms graves. Es comn la presencia de estrabismo ya que los msculos comprometidos de preferencia son el recto inferior y el recto medial. La miopata orbitaria restrictiva puede ponerse en evidencia por la limitacin de los movimientos oculares y a veces puede producir hipertensin ocular al mover los ojos. Otro signo comn es la incapacidad de la convergencia ocular al efectuar la prueba de acomodacin (signo de Moebius) La compresin del nervio ptico provoca trastorno en los reflejos pupilares, en la agudeza visual y en la visin de los colores. Signo de Stellwag parpadeo incompleto e infrecuente. Signo de Grove resistencia al intentar llevar hacia abajo el prpado retrado. Signo de Goffroy ausencia de pliegues en la frente al llevar la mirada hacia arriba Signop de Jellinek: temblor en los prpados cuando el paciente est con los prpados cerrados. Signo de Gatal: los pacientes duermen con los ojos abiertos.

d) e) f) g) h) i) j) k) l)

La mayora de los pacientes con oftalmopata tiroidea est hipertiroideo, pero 20% pueden estar eutiroideos. Se la puede observar en la tiroiditis de Hashimoto, en el cncer de tiroides y en la irradiacin del cuello. En los hipertiroideos suele ser simultneo a la patologa tiroidea o a lo sumo aparecen dentro de los 18 meses de su aparicin. Se puede corregir con medicacin el problema tiroideo pero la oftalmopata puede seguir avanzando. El tratamiento con iodo 131 radiactivo provoca en 15% de los casos el agravamiento de la oftalmopata tiroidea al aumentar la liberacin de antgenos tiroideos. Slo 3% de los tratados con metimazol empeoran la oftalmopata. Si se trata al paciente antes y despus del radioiodo con dosis bajas de corticoides hay menor probabilidad de agravamiento de la oftalmopata. Estados 1. 2. 3. Disconfort ocular, edema y leve proptosis Retraccin parpebral, edema conjuntival, dolor ocular y proptosis moderada Trastorno de la motilidad ocular con diplopa, quemosis y proptosis marcada 84

4. a) b) c) d) e) f) g) h)

Disfuncin del nervio ptico, prdida de la agudeza visual y de la visin de los colores. celulitis orbitaria infecciosa fstula cartido-cavernosa sndrome inflamatorio orbitario (tienen dolor, evolucin ms rpida, mayor compromiso del recto externo, afecta tendones) linfoma orbitario amiloidosis metstasis orbitarias sarcoidosis acromegalia

Diagnstico diferencial

La oftalmopata tiroidea se asocia a miastenia gravis, enfermedad de Addison, vitiligo, y anemia perniciosa. Tienen una mayor incidencia de enterocolitis a Yersinia. Los fumadores tienen mayor riesgo de padecerla. La pioglitazona puede aumentar el exoftalmos al producir proliferacin de los adipocitos de la orbita. METODOLOGIA DE ESTUDIO T4 libre-T3 libre- TSH Anticuerpos antitiroideos Ecografa de rbita Tomografa o resonancia magntica de rbita con cortes axiales y coronales: permite ver el agrandamiento de los msculos orbitarios y la compresin del nervio ptico. TRATAMIENTO a) b) c) d) e) f) g) h) i) Corregir las anomalas de la tiroides Dejar de fumar Lgrimas artificiales Dormir con cabecera a 30 (disminuye el edema matinal) Parches o anteojos para suprimir la visin de un ojo si hay diplopa. Pulsos intravenosos de metilprednisolona si hay compresin del nerivo ptico Octeotride oral Pentoxifilina oral Radiacin orbitaria con 1500 a 200 cGy fraccionada en 10 das con esteroides la primera semana de tratamiento: puede complicarse con cataratas, retinopatas, neuropata del nervio ptico. Descompresin quirrgicas se realiza en 5% de los casos en al fase fibrtica Ciruga de correccin del estrabismo Ciruga de elongacin parpebral.

j) k) l)

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20 SINDROME HIPOTIROIDEO
Este sndrome se produce cuando hay un descenso de los niveles circulantes de hormona tiroidea. Es un cuadro muy comn, afecta a 18 pacientes /1000, y en la poblacin aosa puede afectar hasta el 3% de las mujeres. Es altamente ms frecuente en mujeres que en hombres. Cuadro clnico Los principales sntomas son 1234567891011Debilidad marcada (99%) Piel seca o aspera (97%) Letargo (91%) Habla lenta (79%) Edema facial (90%) Gran sensibilidad al fro (89%) Piel fra (83%) Escasa sudoracin (89%) Macroglosia (82%) Pelo ralo y seco (76%) Constipacin (61%)

Es muy frecuente el aumento de peso, la voz ronca y la sordera. Los reflejos osteotendinosos son lentos, y ello se observa en particular en el reflejo aquileano al tomarlo con el paciente apoyado en ambas rodillas sobre una silla (sensibilidad del 82% para hacer el diagnstico). Tienen bradicardia con tendencia a la hipotensin, pueden tener edema pero sin Godet por depsito subcutneo de mucopolisacridos. Tienen tendencia a la hipoventilacin. La ideacin es muy lenta. Presentan prdida de la cola de las cejas. El hipotiroidismo produce hipercolesterolemia con aumento del colesterol tipo LDL, ello favorece los procesos aterosclerticos con aumento de incidencia de angor, infarto agudo de miocardio y stroke. Causas de hipotiroidismo 12Dficit de iodo en la dieta Ciruga con ablacin de la tiroides

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34567812-

Destruccin de tejido tiroideo con I131 Enfermedad de Hashimoto Secuela de radiacin del cuello Por deficiencia de TSH hipofisaria Por deficiencia de TRH hipotalmica Abandono de medicacin tiroidea Demencia Depresin

Diagnostico diferencial

Metodologa de estudio Dosaje de T4 libre, T3 libre y TSH : la TSH est aumentada si el hipotiroidismo es de causa tiroidea y estar disminuida si es de causa hipofisaria o hipotalmica. Ecografia tiroidea. Centellograma tiroideo con I131. Anticuerpos tiroideos: antiperoxidasa, antitiroglobulina para confirmar enfermedad de Hashimoto.

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21 TIROIDES Y DEFICIENCIA DE IODO EN LA DIETA

La enfermedad tiroidea por dficit de iodo de la dieta produce como consecuencia bocio endmico y en los nios cretinismo con retardo mental y aumento de la mortalidad perinatal. Ademas del cretinismo como grado mayor de deterioro mental, se han descrito grados menores de deterioro cognitivo que influyen en una mala performance estudiantil, disminucin de la capacidad intelectual y menor capacidad para el trabajo. Se calcula que unos 2000 millones de personas pueden sufrir de dficit de iodo en la dieta en el mundo. El bocio se considera endmico cuando afecta a ms del 10% de la poblacin de un rea determinada. Se produce por bajo contenido de iodo en la dieta o por consumo de determinadas sustancias bocigenas. Actualmente se considera como cifra mxima aceptable un 5% de bocios en la poblacin. La carencia de iodo se clasifica segn los niveles de iodo excretado en orina en: a) b) c) insuficiencia leve 50-99 g/l de orina insuficiencia moderada 20 a 49 g/l de orina insuficiencia grave menor de 20 g/l de orina

Las zonas con bocio endmico en el mundo son: los Himalayas, Los Andes, La zona de los grandes lagos de Canad y EEUU, Los Alpes, las areas montaosas de China, el este y el centro de Africa. En Argentina son zonas bocigenas las provincias de Jujuy, Salta, Tucumn, Catamarca, La Rioja, San Juan, Mendoza, Formosa, Misiones y Corrientes. Tambin hay mucho bocio en Chile al pie de los Andes y en Bolivia. En Brasil hay alta incidencia en el Matto Grosso, Minas Gerais, Paran, Sao Pablo y Rio de Janeiro. En las reas con severa deficiencia de iodo el bocio aparece en edades tempranas y llega a un pico en la pubertad, siendo su prevalencia mayor en mujeres. El requerimiento mnimo diario de iodo es de 65 g por da, pero dichos requerimientos aumentan en la embarazada, en la pubertad y en la lactancia. Para evitar la aparicin de estas alteraciones se ha implementado en todo el mundo y en la Argentina leyes para agregar iodo a la sal de mesa en forma obligatoria. Hay adems zonas en las cuales se consumen vegetales que pueden tener una accin bocigena como papas dulces, o cassana. Cuando ocurre dficit de iodo aumenta la sntesis de T3 ya que sta es 3 a 4 veces ms potente que la T4 y contiene slo partes del iodo que tiene la T4. Hay tambin una mayor conversin perifrica de T4 a T3. Ello provoca un patrn con T4 disminuida, T3 aumentada y TSH aumentada. En los casos severos tanto la T4, como la T3 y la TSH estn disminuidas. Ocurre una hiperplasia generalizada del epitelio tiroideo con hipertrofia celular y disminucin de los espacios foliculares. Luego los folculos se llenan de coloide y se distienden, y si estos cambios se mantienen en el tiempo pueden formarse ndulos tiroideos calientes o fros. Puede haber adems reas de necrosis y reparacin fibrtica con aparicin de septos fibrticos con un bocio multinodular como resultado final. Podria haber un mayor riesgo de cncer tiroideo sobre todo del tipo anaplsico y folicular. 89

Cuando el bocio tiene un gran tamao puede provocar sntomas compresivos sobre la trquea e invadir el mediastino anterior, en casos raros puede provocar un sindrome de la vena cava superior con circulacin colateral venosa en la pared del trax. El cretinismo endmico es una secuela de la deficiencia severa de iodo en la dieta materna lo que provoca un impedimento del normal desarrollo intrauterino. El nio nace con retardo mental, trastornos de la audicin y del habla, y de la marcha y la posicion de pie con ulteriores transtornos en su crecimiento. El tratamiento ms eficaz del dficit de yodo de la dieta es la iodinizacin de la sal de mesa con ioduro de potasio 1 parte en 10000 a 1 parte en 200000 de sal. El proceso es barato su costo es de 5 centavos de dlar por persona por ao. Tambin se puede administrar aceite vegetal iodinizado, o inyecciones oleosas con iodo por va intramuscular. En casos raros la administracin de iodo en la sal puede producir hipertiroidismo por la presencia de ndulos tiroideos autonmicos. Para reducir el bocio en un paciente adulto se debe tratar con ioduro de potasio y con levo- tiroxina simultneamente. La ciruga de la tiroides puede ser necesaria por malignidad, por fenmenos compresivos o por por causas estticas. Se puede recurrir a tiroidectomas total o parcial. Luego de la ciruga una vez repuesto el iodo se evala si adems requieren administracin de T4.

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22 TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Es una tiroiditis linfocitaria crnica de etiologa autoinmune. Tiene un componente hereditario aparentemente por genes dominantes. Cursa con perodos de remisiones y reagudizaciones sucesivas, espontneas, y librada a su evolucin natural, culmina provocando un hipotiroidismo, siendo la primera causa de esta afeccin. Esta enfermedad fue descripta por Hashimoto en el ao 1912. Si bien lo habitual es que la enfermedad progrese lenta e inexorablemente al hipotiroidismo, en algunos casos en los estados iniciales la destruccin folicular de causa inmunolgica puede provocar un periodo de hipertiroidismo conocido con el nombre de Hashitoxicosis. EPIDEMIOLOGIA Es la ms frecuente de las tiroiditis, pudiendo afectar hasta el 2 % de la poblacin; Es ms frecuente en la mujer (relacin 5 a 20/1) que en varones, y entre los 30 y 50 aos de edad; aunque rara, se la ha descripto en nias desde los 4 aos y sera la causa del 40% de los bocios en la adolescencia. Existira una predisposicin gentica para sufrir la tiroiditis de Hashimoto, que se heredara en forma autosmica dominante. Se la ha asociado a otras enfermedades autoinmunes com el lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoidea, la anemia perniciosa, la diabetes mellitus y el sndrome de Sjgren. CUADRO CLNICO Lo habitual es un sndrome hipotiroideo acompaado de un bocio. En general, el bocio es de tamao moderado. Se ha mencionado un aumento de volumen glandular entre dos o cinco veces el normal. Su consistencia puede ser blanda, normal o dura. Es frecuente palpar aumento de consistencia en los bordes de los polos inferiores. No suele acompaarse de sntomas locales de comprensin. Pueden presentar zonas nodulares dominantes obligando a su puncin para descartar malignidad tiroidea. Una complicacin rara de la enfermedad es la evolucin al linfoma tiroideo que es ms comn en mujeres con enfermedad de varios aos de evolucin, por lo comn entre los 60 y los 80 aos. ETIOPATOGENIA El primer evento sera la activacin de los linfocitos T CD4 (helper) especficos contra antgenos tiroideos. Dos hiptesis tratan de explicar esta activacin: a) una infeccin por virus o bacterias que contendran protenas similares a las tiroideas, o b) las clulas tiroideas en los pacientes con enfermedades autoinmunes tiroideas, tienen la capacidad de expresar los complejos mayores de histocompatibilidad (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ) lo que no ocurre en los sanos. Estos seran necesarios para que la propia clula tiroidea presente sus protenas intracelulares a los CD4. Una vez activados los linfocitos CD 4 estimulan a los linfocitos B que fabrican anticuerpos antitiroideos. Los principales antgenos de la glndula son la tiroglobulina, el antgeno microsomal identificado como la peroxidasa tiroidea y el receptor de TSH.

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El hipotiroidismo se debera a la accin destructiva de los CD8 sobre la clula tiroidea y en menor medida a la inhibicin de la accin de la peroxidasa y bloqueo del receptor de TSH. Se ha observado una elevada prevalencia de HLA-DR3 y HLA-DR5 en estos pacientes. Es necesario recordar que la embarazada portadora de tiroiditis crnica autoinmune transmite al feto, por va transplacentaria, anticuerpos inhibidores de la TSH fetal. Por lo tanto, ese recin nacido puede presentar un hipotiroidismo autoinmune transitorio. El antgeno contra el cual se produce la reaccin inmune sera la peroxidasa tiroidea y los anticuerpos anti-fraccin microsomal ejerceran una accin citotxica inhibiendo la funcin tiroidea. Otros anticuerpos importantes por el grado de disfuncin que provocan, seran detonantes del agrandamiento tiroideo o de su evolucin a la atrofia. Se tratara de anticuerpos estimulante o inhibidores de la unin de la TSH con su receptor. Se considera que la presencia de anticuerpos antitiroglobulina es un marcador precoz de esta evolucin, un 78 % de las tiroiditis de Hashimoto presentan este anticuerpo. En la mitad de los casos, el bocio no se reduce con el tratamiento debido a que el tejido tiroideo ha sido reemplazado por un infiltrado celular con posterior fibrosis. El bocio es, en la tiroiditis de Hashimoto, de presentacin muy variable: puede ser un bocio difuso, simtrico (indoloro o sensible), firme o elstico, con superficie lisa, irregular, uni o multi-nodular. La presencia de bocio le pone el sello de enfermedad de Hashimoto, pero si cursa sin bocio se lo llama hipotiroidismo idioptico o tiroiditis atrfica. La tiroiditis de Hashimoto puede permanecer en estado funcional de eutiroidismo o por accin de inmunoglobulinas A tiroestimulantes puede presentarse con un hipertiroidismo transitorio llamado Hashi-tirotoxicosis, para ulteriormente progresar hacia un hipotiroidismo subclnico (con pocos signos y sntomas), o bien a un franco hipotiroidismo. La hipofuncin no siempre es permanente, puede cursar con remisiones espontneas y recrudecimientos. En ocasiones los anticuerpos pueden parecer indetectables y la tirotrofina (TSH) oscila y hasta puede normalizarse. Los anticuerpos antiperoxidasa aumentan ms precozmente y, en muchos casos, suelen ser la nica manifestacin de autoinmunidad tiroidea ANATOMIA PATOLGICA Se distinguen dos tipos histolgicos: la forma fibrosa y la oxfila. Macroscpicamente, la glndula es plida y de consistencia firme; al microscopio muestra una combinacin variable de infiltracin linfoidea, obliteracin de folculos y fibrosis, con destruccin de clulas epiteliales y agrandamiento de las restantes, con cambios oxiflicos en su citoplasma, configurando las casi patognomnicas clulas de Askanazy. En la forma oxiflica (la ms frecuente) se observa predominio de la infiltracin linfoidea, formando verdaderos folculos linfoides con centro germinativo. En la forma fibrosa, adems de la fibrosis abundante, se suelen encontrar infiltrados a predominio de clulas plasmticas. Existen asociaciones de la enfermedad de Hashimoto dignas de consideracin como la presencia de ndulos paratiroideos slidos e hipoecognicos, sin alteraciones del metabolismo fosfoclcico. La enfermedad puede asociarse adems a hiperparatiroidismo. Aunque poco frecuente, la asociacin de tiroiditis de Hashimoto con el lupus eritematoso sistmico est bien establecida. La enfermedad de Sjgren se asocia tambin a tiroiditis de Hashimoto. Se ha descrito la presencia de depsitos de IgA, IgG e IgM y C3 en la membrana basal de la dermis, con depsito de mucina en la dermis (mucinosis papilonoludar de Gold). Se trata de lesiones muy infiltrativas, poco inflamatorias, por un depsito intenso de mucopolisacridos cidos en la dermis. 92

Hay cncer de tiroides asociado a tiroiditis de Hashimoto en el 13,4 % de los carcinomas operados. METODOLOGIA DE ESTUDIO Los anticuerpos que permiten confirmar el diagnstico estn dirigidos contra los anticuerpos microsomales en ttulo mayor a 1:6400 o contra la peroxidasa tiroidea en ttulo mayor de 200 UI por mililitro. Puede haber anticuerpos contra la tiroglobulina y contra el receptor de la TSH. La captacin centellogrfica en la enfermedad de Hashimoto es variable puede estar disminuida, aumentada o normal, lo ms comn es una captacin en parches, la ecografa tiroidea muestra una glandula aumentada con patrn difusamente hipognico en la mayoria de las pacientes. Ecogrficamente la tiroiditis de Hashimoto suele presentar un agrandamiento no homogneo de la glndula, por la presencia de micronodulos en correlacin con los niveles sricos de anticuerpos. Esa micronodulacin tiene un 94% de valor predictivo positivo para el diagnstico de tiroiditis de Hashimoto. La puncin tiroidea con aguja fina es un mtodo altamente sensible y especfico para arribar al diagnstico. TRATAMIENTO Actualmente no hay tratamiento especfico para la tiroiditis de Hashimoto. La tiroiditis de Hashimoto suele tener como consecuencia el hipotiroidismo (glndula tiroides hipofuncionante), enfermedad que puede tratarse con la terapia de reemplazo hormonal (administracin de hormona de la tiroides). La terapia de reemplazo hormonal generalmente alivia el trastorno del bocio. Sin embargo, si el bocio no mejora, una ciruga podra ser necesaria. La deficiencia de la hormona tiroidea se puede desarrollar en una etapa tarda y la terapia de reemplazo con la hormona tiroidea (levotiroxina) se realiza si hay deficiencia de la hormona o se puede administrar si hay evidencia de insuficiencia tiroidea leve (como en el caso de TSH elevada), tambin conocida como hipotiroidismo subclnico. Si no hay evidencia de deficiencia de la hormona tiroidea, el tratamiento se puede limitar a la observacin peridica por parte del mdico. En las formas con bocio difuso se administra hormona tiroidea en dosis supresiva, se obtiene en general, una reduccin del 30% del bocio en el 60 a 90% de los enfermos. El hipotiroidismo clnico sin bocio debe ser tratado con dosis que normalicen la TSH. El hipotiroidismo subclnico debe ser tratado con igual criterio, pero hay quienes prefieren solo controlarlos y tratarlos si aparecen signos de hipotiroidismo o la TSH supero las 10mU por litro TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL La tiroxina acta en forma lenta, comienza su accin a las 48 hs. y llega a su mximo en 7-8 das para agotar su efecto en 30 das. La triiodotironina comienza a actuar a las 6 hs. y llega al mximo a las 48 agotndose a la semana. De estas caractersticas surge que para el tratamiento de un hipotiroidismo establecido crnico es suficiente con la tiroxina mientras que para un coma hipotiroideo est indicada la triiodotironina. En cuanto a las dosis debe considerarse que la produccin diaria de T4 es de alrededor de 100 g y la T3 de 25 g. Tambin debe tenerse en cuenta la situacin clnica del paciente y la etiologa del hipotiroidismo. En cuanto a la situacin clnica debe considerarse que en el anciano frecuentemente existe ateroesclerosis coronaria y que en cierta forma el hipometabolismo del dficit glandular lo protege de la agravacin de la cardiopata isqumica por lo que el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentarlas muy lentamente hasta llegar al eutiroidismo sin por ello llevar una cardiopata hasta entonces asintomtica a etapa sintomtica descompensada. Lo mismo para la insuficiencia cardaca y las arritmias. En todo caso, si el eutitroidismo significa aparicin de angor o su rebelda al tratamiento es preferible dejar al paciente con cierto grado de hipotiroidismo. En el caso de hipotiroidismo secundario, es conveniente, antes de iniciar la administracin de hormona tiroidea, administrar cortisol unos pocos das previamente para evitar que se desencadene una crisis suprarrenal. En el hipotiroideo crnico, estable, sin cardiopata, se inicia el tratamiento con 50 microgramos diarios de tiroxina en una sola toma controlndolo cada 10 das y aumentando la dosis en 25 g hasta llegar a 100 a 150 g. La tiroxina viene en comprimidos con 25-50 y 100 g de la droga (Levotiroxina de Laboratorios Glaxo). Tambin existe el preparado T4 93

de Laboratorios Montpellier en que un comprimido con 100 ug. est dividido en cuatro porciones con 25 g cada uno. Los parmetros a controlar son el peso, frecuencia del pulso y concentracin del colesterol y CPK en sangre. Luego del mes de iniciado el tratamiento se solicita un dosaje de TSH y T4 en plasma para ajustar la dosis. En caso de antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias o insuficiencia cardaca, se debe comenzar con 12,5 g. de la hormona modificndola cada quince das en la misma proporcin y no pasando de 75 a 100 g. de dosis total diaria. No tiene objeto utilizar triodotironina pues su corta accin exige varias tomas diarias lo cual expone al olvido de tomas e incomodidad que llevan al abandono del tratamiento. Algunas personas prefieren utilizar un preparado con T3 y T4 para conseguir un efecto que al comenzar rpido, se mantenga todo el da con una sola toma pero no supera a la tiroxina sola en sus efectos beneficiosos y es ms cara porque tiene las dos hormonas en el comprimido. Adems, vuelve ms difcil la dosificacin de cada una de ellas. El preparado existente es el Levotrin (Glaxo) que tiene 10 g. de T3 y 90 g de T4. La dosis recomendada al comienzo del tratamiento es de 1- 2 comprimidos diarios.

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23 NODULO TIROIDEO
El ndulo tiroideo es una zona de crecimiento focalizado en la glndula tiroidea, puede ser nico o mltiple. Se detectan en 7% de la poblacin a la palpacin, pero ecogrficamente dicha cifra puede aumentar hasta el 30% de la poblacin. De ellos el 23% asienta en tiroides multinodulares. Slo el 5% de los ndulos son malignos. Son cuatro veces ms frecuentes en mujeres que en varones, y son ms comunes en zonas con deficiencia de iodo. La mayora de los ndulos son asintomticos. Menos del 1% se acompaa de sndrome hipertiroideo. Es rara la hemorragia espontnea dentro del quiste lo que puede producir una sensacin de presin en el cuello. A la palpacin debe determinarse su consistencia blanda, gomosa o dura, su nmero (nico o mltiples) si son mviles o fijos. Es difcil palpar ndulos de menos de 1cm. El 50% de los ndulos detectados por ecografa no se detectan a la palpacin. La sospecha de cncer se incrementa si: a) se trata de un varn b) el ndulo es duro y fijo, c) si hay adenomegalias en el cuello d) si hay ronquera. La presencia de disfona se produce por compresin del nervio larngeo recurrente. Puede presentar disfagia. Las causas que pueden producir ndulos se clasifican en:
adenomas: se han descrito diferentes tipos de tumores benignos como el adenoma macrofolicular, el microfolicular, el embrional, el adenoma de clulas de Hurthle, el adenoma atpico, el adenoma con papilas y el adenoma en anillo de sello. Cncer tiroideo Linfoma tiroideo Quiste tiroideo: simple o tumor qustico/slido Ndulo coloideo en un bocio multinodular Tiroiditis subaguda Enfermedad de Hashimoto Enfermedad granulomatosa en la tiroides Quiste dermoideo Agenesia unilateral de la tiroides (puede simular un ndulo)

La forma de presentacin clnica ms habitual de las neoplasias tiroideas, benignas y malignas, es la aparicin de un nodulo tiroideo que ocurre hasta en el 75-90% de los carcinomas, aunque slo el 515% de los nodulos nicos sin antecedentes de irradiacin y el 20-25% de los que han sido irradiados son malignos. METODOLOGA DIAGNSTICA Dado que la mayora de los ndulos solitarios que aparecen fros en una gammagrafa son benignos (quistes coloides o adenomas no funcionantes), en la actualidad se desaconseja esta prueba como

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primer paso en la investigacin del ndulo tiroideo. Se recordar siempre que la mayora de los cnceres tiroideos (99%) aparecen como ndulos frios. Si se considera imprescindible el dosaje de T3, T4 y TSH para ver el grado de funcionamiento de la glndula y solicitar una ecografa cervical que nos permite ver el nmero de ndulos, su ubicacin y si son slidos o qusticos. Aunque en la prctica clnica el proceso diagnstico incluye unos niveles de TSH y una ecografa cervical, la prueba que ofrece la mayor rentabilidad diagnstica es la puncin aspiracin del ndulo con aguja fina (PAAF) y constituye el primer paso sobre el que se sustenta la actitud ante el ndulo tiroideo solitario para determinar su benignidad o malignidad. 1. PAAF: sta es una tcnica segura, sencilla, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad a la que se le reconoce una sensibilidad del 83 al 99% y una especificidad del 70 al 90%. En numerosas ocasiones, el diagnstico citolgico es concluyente (bocio coloide, carcinomas papilar, medular y anaplsico) y, en algunos casos, la prctica de la PAAF puede ser teraputica ya que consigue hacer desaparecer entre el 20 y el 65% de las lesiones qusticas. La limitacin ms importante de la exploracin es su falta de especificidad para diferenciar los tumores foliculares benignos de los malignos. Los falsos negativos (cnceres no detectados van del 1 al 10%, y los falsos positivos (patologa benigna informada como maligna va del 1 al 8%). La sensibilidad del mtodo es de 70 al 98% y su especificad va del 72% al 100%. La biopsia debe ser guiada mediante ecografa y se la clasifica en benigna, maligna, sospechosa o indeterminada. La mayora de los falsos positivos son enfermedad de Hashimoto. En las lesiones con abundante celularidad o foliculares, es necesario demostrar la invasin vascular para separar las lesiones malignas de las benignas. 2. ECOGRAFIA TIROIDEA: el mtodo morfolgico ms sensible para el estudio de la glndula, no es en absoluto especfica para diagnosticar benignidad o malignidad. Mediante su prctica se pueden diferenciar las lesiones qusticas de las slidas, pero la valoracin de los quistes tiroideos debe hacerse con reservas, ya que el 1-7% de ellos son malignos, con mayor frecuencia carcinomas papilares. Permite al hacer estudios seriados en el tiempo detectar el aumento de tamao de un ndulo lo que es alta sospecha de malignidad. 3. GAMMAGRAFIA TIROIDEA: permite la clasificacin de los ndulos tiroideos, segn su capacidad para captar el radioistopo, en ndulos "fros" o no captantes (80-85%), isocaptantes (15%) o hipercaptantes (5%). Los tumores malignos suelen ser "fros", aunque se han descrito casos de carcinomas foliculares isocaptantes o incluso hipercaptantes, pero slo el 10-20% de los ndulos "fros" son malignos y muchas de las lesiones no neoplsicas y de las neoplasias benignas se manifiestan tambin como un ndulo fro. 4. PRUEBAS DE LABORATORIO: carecen de utilidad en la diferenciacin entre los ndulos tiroideos malignos y benignos. La funcin tiroidea suele ser normal y los marcadores tumorales carecen de inters, excepto la calcitonina y el antgeno carcinoembrionario en los pacientes con carcinoma medular. ALTA SOSPECHA DE MALIGNIDAD Historia familiar de cncer tiroideo. Edad inferior a 20 aos o superior a 65 aos. Sexo masculino Antecedentes de irradiacin cervical en la infancia o adolescencia. Ndulo nico o dominante. Ndulo mayor de 4cm de dimetro (alta sospecha). Aparicin reciente. Crecimiento rpido (alta sospecha). 96

Consistencia ptrea (alta sospecha). Presencia de adenopatas cervicales (alta sospecha). Signos y sntomas de compresin. (alta sospecha). Invasin de otras estructuras cervicales (alta sospecha). Metstasis a distancia (alta sospecha). Ndulo fro por gammagrafa (alta sospecha). Normofuncion tiroidea. Ndulo slido o mixto por ecografa (alta sospecha). Reaparicin de un quiste tras puncin-aspiracin. Crecimiento a pesar del tratamiento con levotiroxina.

TRATAMIENTO Existen tres alternativas de tratamiento: Las ventajas de la ciruga son una reduccin rpida de tamao y la posibilidad de obtener un diagnstico histolgico certero. Las desventajas son el riesgo quirrgico asociado, que incluye hasta un 1% de hipoparatiroidismo y de parlisis de cuerda vocal cada uno, y el riesgo comn a todas las cirugas (sangrados, infeccin de herida operatoria, anestesia, etc.). A esto debe agregarse el hipotiroidismo post quirrgico que es variable dependiendo del porcentaje de glndula que se extraiga. Otra de las desventajas de la ciruga es la alta tasa de recurrencias, que se describe entre 5 y 40%. Se consideran pasibles de ciruga los ndulos con puncin biopsia maligna, y los ndulos con puncin biopsia con resultados indeterminados sobre todo si son fros a la captacin del radioiodo. Las lesiones qusticas recurrentes luego de la puncin biopsia deben ser operadas. Los ndulos en los nios deben ser resecados por su alto porcentaje de malignidad 14 al 40%. La terapia de supresin con levotiroxina se fundamenta en el hecho de que al suprimir la TSH se atrofia la glndula tiroides. Dado que existen evidencias de que los ndulos simples dependen en parte de TSH, se cree que al suprimirla, el ndulo debera disminuir de tamao. La dosis de Levotiroxina es la necesaria para llevar la TSH a un nivel de 0,1U/mL, habitualmente con 2,2 g/da durante seis a 12 meses.. El problema de esta terapia es que posee una efectividad discutible y no est exenta de efectos adversos. Estos son principalmente a nivel seo y cardiovascular. Requiere seguimiento estrecho del paciente cada 6 meses., El Radioiodo ha sido tradicionalmente usado para el tratamiento del hipertiroidismo y el cncer de tiroides, pero se usa cada vez ms para el tratamiento de ndulos simples. Tambin se usa en los que presentan tumores localmente invasivos o con metstasis ganglionares. En la embarazada se puede hacer la biopsia y se pude diferir la ciruga postparto o efectuarla en la segunda parte del embarazo.

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24 CANCER DE TIROIDES
El cncer de tiroides es poco frecuente, pero su incidencia est aumentando, sobre todo a expensas del tipo papilar mientras que en los otros tipos su incidencia est disminuyendo. Los tumores tiroideos se originan en las clulas foliculares a excepcin del carcinoma medular de tiroides que se origina en las clulas parafoliculares que secretan calcitonina. Tienen mal pronstico el cncer anaplsico por su indiferenciacin y el medular de tiroides por su resistencia a los tratamientos. Los tumores bien diferenciados como el papilar y el folicular suelen tener buen pronstico aunque tengan compromiso ganglionar o metasttico ya que las metstasis suelen ser sensibles al I131 radiactivo. El cncer de tiroides es ms frecuente despus de los 50 aos, pero puede haber casos a edades precoces a partir de los 20 aos. En jvenes es mucho ms comn en mujeres, pero ms all de los 50 aos la incidencia hombre-mujer tiende a emparejarse. El pronstico en los hombres es peor. Las frecuencias relativas y los ndices de mortalidad para cada uno de estos tipos histolgicos de cncer de tiroides son: Tipo Histol. Papilar Folicular Hrthle Medular Anaplsico Frecuencia Relativa (%) 75% 20% 4% 6% 8% Mortalidad a 20 anos (%) 8% 30% 35 % 25% > 95%

FACTORES PREDISPONENTES AL CNCER TIROIDEO Los pacientes que han recibido radiacin durante la lactancia y la niez para tratar afecciones benignas de la cabeza y el cuello, como corren un riesgo ms elevado de sufrir de cncer y otras anomalas tiroideas. En este grupo de pacientes las neoplasias malignas tiroideas comienzan a aparecer tan pronto como 5 aos despus de la radiacin o pueden surgir hasta 20 aos o ms despus de esta. Las personas con antecedente de bocio crnico tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer tiroideo. Historia familiar de enfermedad tiroidea El cncer tiroideo es ms comn en el gnero femenino. Las personas de raza asitica tienen un alto riesgo de desarrollar cncer tiroideo. ETIOPATOGENIA 99

La radiacin externa del cuello antes de los 15 o 20 aos de edad aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma papilar. La incidencia de cncer aumenta de forma lineal con la dosis de radiacin recibida. El riesgo de carcinoma no aumenta en los pacientes que han recibido Iodo 131 para el diagnstico o el tramiento de otras enfermedades tiroideas. Las concentraciones elevadas de TSH influyen en el desarrollo de algunos de los carcinomas hallados en bocios dishormonognicos. Adems, cuando la ingesta de iodo es baja, existe un aumento relativo del porcentaje de carcinomas foliculares y anaplsicos y una disminucin de los papilares. El 3% de los carcinomas papilares y algunos foliculares pueden tener un componente hereditario. En el sndrome de Gardner (poliposis adenomatosa familiar) existe un riesgo 160 veces mayor que en la poblacin general de desarrollar carcinomas tiroideos papilares, especialmente en mujeres de menos de 35 aos de edad. Tambin existen con frecuencia tumores tiroideos (benignos y malignos) en la enfermedad de Cowden (hamartomas mltiples), en el sndrome de Peutz-Jeghers y en la ataxia-telangiectasia, y se han descrito familias con carcinomas papilares aislados. Se ha intentado relacionar la aparicin de cncer de tiroides con otras enfermedades tiroideas, como la enfermedad de Graves-Basedow y varias tiroiditis, sin haberse demostrado la existencia de ninguna relacin entre ellas, excepto en el caso del linfoma tiroideo. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto presentan un riesgo de 67 a 80 veces superior que la poblacin general para el desarrollo de linfoma tiroideo. El hecho de haberse detectado mutaciones o hiperexpresiones de oncogenes en neoplasias tiroideas benignas y malignas apoya la teora de existencia de un proceso evolutivo que, a partir de una neoplasia benigna, producira un carcinoma diferenciado y finalizara con la evolucin a carcinoma indiferenciado.

CARCINOMAS TIROIDEOS BIEN DIFERENCIADOS.

CARCINOMA PAPILAR Es el tipo ms comn de cncer de tiroides, constituyen entre el 50 y 70 % de todos los tipos de cncer de tiroides. Ocurre frecuentemente en mujeres, entre los 30 y 40 aos. y es el tipo de cncer predominante en nios y en pacientes que han sufrido de radiacin a la cabeza y cuello previamente (en este grupo el cncer tiende a ser multifocal con metstasis linftica temprana). Este tumor metastatiza de forma precoz en los ganglios linfticos cervicales. Por el contrario, las metstasis por va hematgena son raras. Es una neoplasia rara en zonas con bocio endmico por dficit de yodo. El carcinoma papilar es un tumor bien diferenciado, no encapsulado y que forma papilas con un tallo fibrovascular. Suele ser slido, pero puede ser qustico. Sus clulas son cuboides, de tamao uniforme y con ncleos en vidrio esmerilado que son un rasgo clave para el diagnstico histolgico. Con frecuencia se observan calcificaciones (cuerpos de psamoma) e inclusiones citoplasmticas intranucleares. En el 2080% de los casos es multicntrico. Las variantes histolgicas de este carcinoma son la forma folicular, la esclerosante difusa, la de clulas altas y la de clulas columnares. En ms del 50% de los casos, alrededor del tumor existe tiroiditis linfocitaria focal. La clnica suele consistir en la aparicin de un ndulo nico, indoloro y de crecimiento lento. En ocasiones se aprecian tambin adenopatas cervicales (hasta en el 30% de los casos) que pueden ser la nica manifestacin de la enfermedad. El 85% de los pacientes con carcinoma papilar intratiroideo tiene una tasa de mortalidad a 25 aos del 1%. Alrededor de un 10% o ms de los pacientes con cncer papilar intratiroideo tendrn recidiva. Afortunadamente, sta generalmente se presenta como agrandamiento de los ganglios linfticos en el cuello y no representa peligro de vida. Estas recidivas generalmente se eliminan por va quirrgica.

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El pronstico no es tan bueno en los pacientes en que el cncer se ha propagado a travs de la cpsula fibrosa que rodea la glndula tiroidea hasta los tejidos del cuello, sin el compromiso del ganglio linftico que mencionramos anteriormente. En un porcentaje muy pequeo de pacientes (alrededor del 5%), el cncer eventualmente se propaga a travs del torrente sanguneo hacia sitios distantes, particularmente los pulmones y los huesos. Estos sitios distantes (metstasis) pueden a menudo tratarse exitosamente con iodo radiactivo. Los pacientes jvenes menores de 20 aos tienen un riesgo un poco ms alto de propagacin a los pulmones. El pronstico tampoco es tan bueno para los mayores de 50 aos y los que tienen tumores ms grandes (particularmente mayores de 3.5 a 4 cm). El carcinoma papilar es el de mejor pronstico. Los pacientes que fallecen por su causa (menos del 10%) lo hacen en los 10 primeros aos de evolucin. El microcarcinoma (inferior a 1cm) tiene mejor pronstico. Al valorar el pronstico de esta neoplasia hay que recordar que, en fases avanzadas, puede transformarse en cncer tiroideo anaplsica. CARCINOMA FOLICULAR El cncer folicular constituye alrededor del 10-15 % de los casos de cncer de tiroides y tiende a ocurrir en pacientes un poco mayores que los que tienen carcinoma papilar, comnmente en mujeres mayores de 50 aos. Es tpico de zonas con bocio endmico. Los antecedentes de irradiacin cervical son poco frecuentes. La diferenciacin entre un adenoma folicular y un carcinoma es difcil y los criterios de malignidad son estructurales: la infiltracin de la cpsula y del parnquima tiroideo adyacente y la invasin de los vasos. A veces, las clulas oncocticas pueden llegar a ser el patrn dominante del tumor (carcinoma de clulas de Hrthle). Aunque el cncer folicular de tiroides se considera generalmente ms agresivo que el cncer papilar, no siempre es as. Aproximadamente 1/3 de los pacientes tienen un carcinoma folicular mnimamente invasivo. Por el contrario, cuando el cncer folicular invade a los vasos sanguneos, el pronstico es peor y es comn la propagacin a los pulmones y los huesos. En general, el pronstico es mejor en pacientes ms jvenes que en los mayores de 50 aos. Muy raramente puede cursar con hipertiroidismo. Pueden palparse adenopatas cervicales nicamente en el 4-6% de los pacientes. El pronstico del carcinoma folicular es peor que el del papilar. Las supervivencias globales a 10 aos son del 65-75%, aunque en las lesiones mnimamente invasivas llega al 86% y no supera el 44% en los tumores ms invasivos. El peor pronstico de este tumor podra estar en relacin con la edad mayor de los pacientes y con la extensin, mayor en el momento del diagnstico, ms que con la histologa. CARCINOMA DE CLULAS DE HURTHLE Es una forma ms agresiva de cncer folicular, suele aparecer en personas mayores de 60 aos de edad. Este tipo representa alrededor de 4% de los cnceres de tiroides. Su pronstico es peor que el carcinoma folicular tpico debido a que sus clulas no captan el iodo radioactivo.

CARCINOMA TIROIDEOS POBREMENTE DIFERENCIADOS

CARCINOMA INSULAR Es un tumor folicular con comportamiento biolgico intermedio entre el carcinoma folicular y el anaplsico. La edad de aparicin ms frecuente de este carcinoma es entre 50 y 60 aos. Suele presentarse como un tumor slido y grande, de ms de 5 cm, en el momento del diagnstico, y est formado por una acumulacin de clulas microfoliculares que forman nsulas. Con mucha frecuencia existe infiltracin capsular y vascular y necrosis intratumoral. Ya en el momento del diagnstico, los pacientes sue101

len presentar extensin local y metstasis seas, pulmonares y cerebrales, lo que refleja la gran agresividad del tumor.

CARCINOMAS TIROIDEOS INDIFERENCIADOS

CARCINOMA ANAPLSICO El cncer anaplsico o indiferenciado de tiroides es raro, predomina en mujerres mayores de 60 aos y es ms frecuente en reas de bocio endmico. Es la forma ms agresiva de cncer tiroideo y es el que menos responde al tratamiento. En muchos casos existe el antecedente de enfermedad nodular de larga evolucin. La clnica de este carcinoma se caracteriza por la aparicin de un tumor cervical que crece muy rpidamente y que invade estructuras prximas produciendo la sintomatologa caracterstica de disfona, disnea y disfagia. La masa, de consistencia ptrea, se palpa adherida a los planos superficiales y profundos y puede tambin detectarse la presencia de adenopatas. En raras ocasiones, la destruccin de la glndula puede causar hipotiroidismo. El carcinoma anaplsico tiene muy mal pronstico con una supervivencia media de 6-12 meses.

CARCINOMA TIROIDEOS DE CELULAS PARAFOLICULARES (CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES)

El carcinoma medular de tiroides es relativamente poco comn (alrededor del 5-10% del total de cnceres de tiroides). Puede aparecer a cualquier edad, aunque en su forma espordica (75-80% de los casos) es ms frecuente en la quinta dcada de la vida, mientras que las formas familiares aparecen en edades ms tempranas. Su frecuencia es algo superior en la mujer (1,3:1) y su pronstico, peor que el de los carcinomas diferenciados y mejor que el del anaplsico. El carcinoma medular se origina en las clulas parafoliculares de la glndula tiroidea que producen calcitonina. El carcinoma medular metastatiza fcil y precozmente por va linftica y tambin por va hemtica. La clnica consiste en la aparicin de uno o ms ndulos tiroideos firmes, indoloros y de crecimiento lento y fros en la gammagrafa, que pueden acompaarse de adenopatas cervicales. El hallazgo inicial puede ser una metstasis en pulmn, hgado o hueso. Raramente, el cncer medular puede provocar sntomas debido a la produccin de sustancias paraneoplsicas endocrinas que pueden provocar diarrea severa o Cushing paraneoplsico. El pronstico es en general excelente en pacientes con carcinoma medular familiar sin otros tumores y en MEN II a. La perspectiva nos es generalmente tan buena en los pacientes con MEN II b mientras que los carcinomas nedulares no familiares estn en un trmino medio entre los anteriores. Cuando el tumor ha crecido a travs de la pared de la tiroides y hacia los tejidos circundantes (extratiroideo) o se propag a travs de la sangre a sitios distantes, el pronstico es reservado. Forma familiar del carcinoma medular de tiroides Por lo menos el 20% de los pacientes con Carcinoma medular de tiroides presentan una forma hereditaria de la enfermedad. La presencia de este tumor en ambos lbulos de la glndula tiroides puede constituir una clave importante para apuntar a la forma familiar de la enfermedad. Los tumores familiares suelen ser multifocales y se inician en la infancia, con hiperplasia de clulas C, situacin premaligna que puede persistir durante aos. Hay 3 tipos diferentes de cncer de tiroides medular hereditario, dos de los cuales se asocian a otros tumores de glndulas endocrinas. El primer tipo se denomina Neoplasia Endocrina Mltiple (o MEN) II a. 102

Sus caractersticas son: cncer de tiroides medular, generalmente bilateral; feocromocitoma, hiperparatiroidismo. Aunque el MEN II a es relativamente poco frecuente, reconocerlo es de suma importancia porque puede ser peligroso o an letal practicar una ciruga de tiroides cuando est presente un feocromocitoma cuya existencia no se sospechaba. Cuando se diagnostica carcinoma medular por biopsia por puncin, debe hacerse un anlisis de adrenalina y sus metabolitos en una muestra de orina de 24 horas antes de la ciruga. Una forma ms rara aparece en la Neoplasia Endocrina Mltiple II b (MEN II b) que incluye: carcinoma medular de tiroides, feocromocitomas, el cuerpo toma una forma particular (piernas largas y delgadas, as como mltiples neuromas o tumores de nervios en los labios, la lengua, los ojos y el tracto intestinal). La tercera variedad de cncer medular hereditario se denomina Familiar sin otros tumores asociados. Hay mutaciones en un gen denominado RET en casi todos los pacientes con MEN II a y MEN II b y en alrededor del 85% de los pacientes con cncer medular familiar. El RET puede detectarse mediante material gentico de las clulas sanguneas. Si se encuentra una mutacin del RET, los familiares en primer grado deben ser examinados, buscndose la misma mutacin. Cuando se la descubre en un miembro de la familia, generalmente se recomienda ciruga aunque cuando la glndula tiroidea parezca normal. En el 96% de los pacientes con remocin preventiva de glndula tiroidea por presentar una mutacin del RET se encuentra cncer medular o su precursor, denominado hiperplasia de clulas C. Los familiares en primer grado de un portador de cncer medular tiroideo deben efectuar un examen de calcitonina en sangre. Un nivel elevado de calcitonina generalmente significa que ya existe cncer medular o un precursor premaligno (hiperplasia de clulas C). Los niveles de calcitonina se pueden dosar despus de estimulacin con calcio intravenoso o de pentagastrina. El pronstico del carcinoma medular es peor que el del papilar y folicular, pero mucho mejor que el del anaplsico, y depende de la precocidad del diagnstico. La supervivencia es del 80% a los 5 aos y del 60% a los 10. En los casos familiares, con la identificacin temprana de los portadores de las mutaciones del protooncogn RET y la actuacin teraputica en fase de hiperplasia de clulas C, el pronstico de estos pacientes ha mejorado enormemente. El carcinoma medular de peor pronstico es el que forma parte de la MEN 2B. LINFOMA TIROIDEO Aunque el linfoma de tiroides constituye slo alrededor del 4% de todos los cnceres de tiroides, ha aumentado su frecuencia en las ltimas dcadas. Es ms frecuente en la mujer. La mayora de los pacientes con linfoma de tiroides tienen tiroiditis de Hashimoto. Se presenta como una masa cervical no dolorosa de crecimiento rpido, de una consistencia firme o elstica. Se observan signos precoces de compresin y de afeccin ganglionar local. Puede aparecer hipotiroidismo por destruccin del parnquima tiroideo normal. El tratamiento estar a cargo del hematlogo. El pronstico del linfoma tiroideo depende de su variedad histolgica y de la existencia o no de extensin extratiroidea, si bien en general presenta una buena respuesta al tratamiento con radioterapia y quimioterapia. La variedad de clulas pequeas presenta mejor pronstico.

METODOLOGA DIAGNSTICA EN EL CNCER TIROIDEO

Ecografa: La ecografa permite detectar ndulos y quistes tiroideos y determinar su tamao y su ubicacin. El hallazgo de pequeas calcificaciones internas en una lesin sospechosa aumenta la sospecha de malignidad.

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Centellografa tiroidea: Los ndulos tiroideos pueden ser clasificados como: "fros", "tibios" o "calientes", basados en el grado en que captan el radioistopo. Cerca del 80% de los ndulos son fros, pero menos del 20% de los ndulos fros son malignos. Aproximadamente, el 10% de los ndulos son tibios en la centellografa tiroidea, pero solamente el 10% de ellos son malignos. Slo el 5% de los ndulos son calientes y cerca del 1% de ellos son malignos. Puncin biopsia con aguja fina: Los pacientes con sospecha de cncer tiroideo deben efectuar una puncin biopsia con aguja fina de la glndula, ya que este estudio permite obtener material histolgico para definir si se trata o no de una neoplasia maligna. La puncin con aguja fina est indicada para 1) los ndulos solitarios palpables los ndulos palpables dominantes en los bocios multinodulares 2) incidentalomas tiroideos de 10 mm o ms grandes 3) ndulos agrandados, quistes y ndulos linfticos sospechosos. Se requiere la gua ecogrfica para la biopsia de los ndulos no palpables. Un citopatlogo experimentado debera interpretar los resultados de la puncin. Los resultados de la biopsia son descritos como benignos (70%), malignos (4%), sospechosos de malignidad (10%) o no diagnsticos (16%). Las lesiones categorizadas como benignas incluyen ndulos coloideos, quistes y tiroiditis. La mayora de las series han hallado que la puncin con aguja fina tiene una sensibilidad para el cncer tiroideo del 65%-98%, una especificidad del 72%-100%, un valor predicitivo positivo del 50%-96%, una tasa de falsos-negativos del 1%-11% y una tasa de falsos-positivos del 0%-7%. La certeza global para lesiones malignas y benignas es de alrededor del 95%. El puncin fcilmente identifica los cnceres papilares y medulares como malignos. La discriminacin de los cnceres anaplsicos de las metstasis puede ser dificultosa, pero la puncin con aguja fina suele detectar a ambos como malignos Las lesiones sospechosas de malignidad son usualmente neoplasias foliculares, neoplasias de clulas de Hrthle o linfomas. La PAAF no diferencia con precisin entre neoplasias malignas foliculares y neoplasias de clulas de Hrthle benignas o malignas. Por ello cuando son informados por el patlogo se recurre a la tiroidectoma (slo 20% de estas lesiones son malignas) Tomografa por emisin de positrones: tiene una sensibilidad entre el 75% y el 90% para detectar cncer tiroideo y una especificidad del 90%. Puede ser de ayuda en cnceres tiroideos recurrentes, pobremente diferenciados y con radiocaptacin negativa.

EVOLUCIN Y PRONSTICO
Se consideran factores de mal pronstico la edad inferior a 16 aos o superior a 45, algunos subtipos histolgicos del carcinoma papilar (columnar, esclerosante difuso y de clulas altas) y del folicular (pobremente diferenciado, ampliamente invasivo y, para algunos autores, el carcinoma de clulas de Hrthle) y la existencia de extensin de la enfermedad fuera de la cpsula tiroidea. Una de las clasificaciones ms utilizada de los estadios de las neoplasias tiroideas es la propuesta por el American Joint Committee on Cncer/Union Internationale Contre le Cncer: Se considera T1 un tumor menor o igual a 1 cm de tamao. Se considera T2 un tumor entre 1,1 a 4 cm de tamao. 104

Se considera T3 un tumor mayor de 4 cm Se considera T4 un tumor con invasin directa que atraviesa toda la cpsula tiroidea. N1 con metstasis ganglionares M1 con metstasis a distancia. CARCINOMAS DIFERENCIADOS Estadio I: En mayores de 45 aos, cualquier T y cualquier N, M0 En mayores de 45 aos, T 1 , N0, M0. Estadio II: En mayores de 45 aos, cualquier T, cualquier N, M 1 En mayores de 45 aos, T2-3, N0, M0 Estadio III: En mayores de 45 aos, T4 o N1, M0 Estadio IV: En mayores de 45 aos, cualquier T, cualquier N, M1 Estadio IV: Cualquier T, N,M Estadio I: T1 Estadio II: T2-T4 Estadio III: Cualquier T , N y M1

CARCINOMAS ANAPLASICOS (a cualquier edad) CARCINOMAS MEDULARES ( a cualquier edad)

Los pacientes clasificados en los estadios I y II tienen una supervivencia del 95-98% a los 15 aos y del 95% a los 30. En el estadio III, la supervivencia, en los pacientes sometidos a tratamientos ms agresivos, es del 83% a los 10 aos, y en el IV es slo del 25% a los 10 aos. TRATAMIENTO. El tratamiento para el cncer de la tiroides puede implicar un acercamiento que combina ciruga, el iodo radiactivo y la radioterapia, dependiendo de la etapa y del tipo de cncer de la tiroides. El tratamiento quirrgico busca la exresis de la totalidad del tejido neoplsico o, si esto no es posible, extirpar la mxima cantidad de tumor. Se indica la ciruga cuando los resultados de la PAAF son: 1. Compatibles con una malignidad o alta sospecha de la misma 2. En todos los pacientes con ndulo nico y menos de 20 aos de edad 3. En los hombres de ms de 40 aos de edad con ndulo nico slido y fro; 4. Ndulo con la existencia de antecedentes de irradiacin cervical; 5. Ndulo con signos o sntomas de compresin; 6. Ndulos qusticos o mixtos que recidivan tras dos vaciamientos por PAAF; 7. En todo ndulo de ms de 4 cm de dimetro por razones cosmticas. En los carcinomas diferenciados, el tratamiento de eleccin es la tiroidectoma bilateral total o casi total que, en el carcinoma papilar, se acompaa siempre de la diseccin de los ganglios linfticos del compartimiento central del cuello y en general, del vaciamiento de las cadenas ganglionares afectas. Las actitudes ms conservadoras, como la hemitiroidectoma, dificultan el seguimiento posterior de los pa105

cientes, por lo que nicamente son vlidas en los carcinomas papilares unifocales y de tamao inferior a 1 cm. Cuando se produce el hallazgo casual de un carcinoma diferenciado en un tiroides extirpado por otro motivo se recomienda la reintervencin quirrgica para completar la tiroidectoma (en los 7 das siguientes a la primera intervencin) La prctica de la biopsia operatoria para decidir la extensin de la ciruga puede ser til en el carcinoma papilar pero no suele ofrecer ms informacin que la citologa en los carcinomas foliculares en los que la malignidad se establece por criterios de invasin capsular o vascular. En el carcinoma medular, incluso en la hiperplasia de clulas C, se debe practicar siempre la tiroidectoma total. Debido a la alta incidencia (50%) de afeccin de los ganglios linfticos del compartimiento central del cuello se recomienda su diseccin profilctica. Siempre se deben revisar los ganglios del compartimiento lateral y, si estn afectos, practicar la linfadenectoma. Algunos autores recomiendan practicar la tiroidectoma profilctica en todos los familiares portadores de la mutacin del protooncogn RET entre los 5 y los 7 aos de edad. En los pacientes afectos de MEN debe descartarse la existencia de feocromocitoma antes de realizar cualquier acto quirrgico. En el carcinoma anaplsico, la ciruga suele ser poco til, pues casi nunca es posible realizar una reseccin amplia del tumor. Muchas veces resulta necesario practicar intervenciones paliativas. La tiroidectoma no es til en el tratamiento del linfoma tiroideo. Las complicaciones de la tiroidectoma son poco frecuentes en manos de un cirujano experto y consisten en hemorragias locales, lesiones de los nervios recurrentes e hipoparatiroidismos transitorios y definitivos. Iodo radiactivo 131 Se utilizan dosis de radioiodo mucho mayores que las que se usan en los estudios centellogrficos tiroideos. Si hay clulas tiroideas tumorales funcionantes las mismas captan el radioisotopo y son destruidas. Los tumores pobremente diferenciados no suelen captar el radioisotopo limitando as su utilidad. Las indicaciones incluyen tumores con caractersticas de alto riesgo tales como: Tumores de tamaos de > 1.5 centmetros Invasin del cncer a travs de la cpsula de la tiroides Invasin de los tejidos peritiroideos. Extensin a los ganglios linfticos Metstasis a distancia Tumor tiroideo recurrente. Radioterapia externa: Los carcinomas tiroideos epiteliales no responden al tratamiento con radioterapia externa, por lo que sta slo se utiliza con fines paliativos y en las metstasis a distancia. S resulta muy til este tipo de teraputica, asociada a la quimioterapia, en el tratamiento de los linfornas tiroideos, asi como en cnceres anaplsicos o en la enfermedad de la tiroides que ha progresado a pesar de la terapia con radioistopos. Los citostticos, excepto en el linfoma, son tambin de escasa utilidad, aunque pueden administrarse con finalidad paliativa y en pacientes con neoplasia diseminada.

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25 SINDROME DE CUSHING
El sndrome de Cushing se produce como consecuencia de una exposicin excesiva y prolongada a la accin de las hormonas glucocorticoides. El sndrome de Cushing exgeno se debe a la administracin de glucocorticoides naturales o sintticos o de ACTH exgena y es la causa ms frecuente del sndrome. En las formas endgenas el sndrome de Cushing puede deberse a la presencia de un tumor hipofisario secretor de ACTH (Enfermedad de Cushing, que es la causa ms comn de Cushing endgeno) o por un aumento de la secrecin de cortisol por adenoma, carcinoma o hiperplasia suprarrenal. Tambin existen cuadros de Cushing paraneoplsicos asociados a tumores que fabrican ACTH sobre todo de origen pulmonar. CLASIFICACIN DEL SINDROME DE CUSHING

SNDROME DE CUSHING DEPENDIENTE DE ACTH

Enfermedad de Cushing hipofisaria Sndrome de Cushing por ACTH ectpica Sndrome de Cushing por CRH ectpica (70% casos) (15% de los casos ) (muy raro) Enfermedad de cushing asociada a sndrome de MEN-1 (muy raro)

SNDROME DE CUSHING NO DEPENDIENTE DE LA ACTH

Adenomas y Carcinomas suprarrenales Displasia suprarrenal micronodular familiar Hiperplasia suprarrenal dependiente del GIP 15% de los casos muy rara muy rara (muy raro)

Hiperplasia nodular por sndrome de Mc Cune-Albright

SNDROME ACTH

DE

CUSHING

POR ADMINISTRACIN EXGENA DE CORTICOIDES O

ENFERMEDAD DE CUSHING La enfermedad de Cushing es la causa ms frecuente de sndrome de Cushing Se produce como consecuencia de hipersecrecin crnica de ACTH hipofisaria por una adenoma hipofisario, que origina una hiperplasia suprarrenal bilateral con secrecin excesiva de cortisol, pero tambin de andrgenos suprarrenales y 11-DOCA. En ms del 90% de los casos de enfermedad de Cushing se demuestra la existencia de un adenoma hipofisario, que corresponde a un microadenoma en ms del 50%. Es muy raro que este tumor hipofisario que produce Cushing sea maligno. Es tambin rara su asociacin con un sndrome de la silla 107

turca vaca primaria. Igualmente rara es su presentacin como parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo 1 (3,6% de los casos en alguna serie). En la mayora de los casos se trata de microadenoma (menor a 10 mm de dimetro) que suele ser cromfobo, aunque tambin los hay basfilos o acidfilos, con diferentes grados de inmunorreactividad para ACTH y otros pptidos derivados de la POMC. Son relativamente insensibles a la dexametasona, con frecuencia cursan con hiperprolactinemia (a veces pueden producir GH) y pueden responder al tratamiento con bromocriptina. La enfermedad de Cushing es ms frecuente en las mujeres que en los varones, con una relacin 8:1, suele aparecer entre los 20 y los 40 aos. En el 20% o ms de los pacientes puede desarrollarse una hiperplasia suprarrenal micronodular o macronodular debido a la estimulacin prolongada con ACTH que a veces puede convertirse en autnoma. Se denomina sndrome de Nelson a la aparicin de tumores hipofisarios que fabrican exceso de ACTH luego de efectuada una suprarrenalectoma por un Cushing de causa suprarrenal. Ello ocurre en un 20% de casos en adultos y ms de un 50% en nios. CUSHING PARANEOPLSICO Una amplia variedad de tumores pueden producir ACTH y desencadenan un sndrome de Cushing. En el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares de clulas pequeas. A la inversa, slo el 2,8% de los cnceres de pulmn cursa con sndrome de Cushing. Los ms frecuentes son los tumores carcinoides de cualquier localizacin, los carcinomas bronquiales de clula pequea (oat cell), los feocromocitomas y paragangliomas, tumores de timo, pncreas, ovario y el carcinoma medular de tiroides. CAUSAS SUPRARRENALES DE SINDROME DE CUSHING Entre las causas suprarrenales de Cushing, en los nios menores de 7 aos, el carcinoma suprarrenal constituye la causa ms frecuente; en los adultos, los adenomas y carcinomas presentan una incidencia similar, y su prevalencia es ms alta en las mujeres que en los varones. Alrededor del 95% de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50% produce predominantemente cortisol; el 30%, andrgenos; el 12%, estradiol, y un pequeo porcentaje cursa con hipopotasemia y secrecin aumentada de aldosterona u otros mineralcorticoides. La distincin entre adenoma y carcinoma bien diferenciado es difcil. Como criterios de carcinoma se aceptan la invasin vascular, la presencia de mitosis atpicas y de menos de un 25% de clulas claras, arquitectura difusa y necrosis. (ver captulo de incidentaloma y carcinoma suprarrenal) La enfermedad suprarrenal nodular pigmentada o displasia suprarrenal micronodular es una enfermedad peripuberal que se puede presentar sola o como un sndrome llamado complejo de Carney, constituido por la aparicin de mixomas cardacos, tumores endcrinos funcionantes corticosuprarrenales, testiculares (tumores de clulas de Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesiones cutneas tipo lntigos y nevos azules, especialmente en regin centrofacial. Estos pacientes poseen inmunoglobulinas circulantes que estimularan el receptor de ACTH de la suprarrenal induciendo un hipercorticismo. Los ndulos suprarrenales que presentan miden 1-5 mm de dimetro y estn formados por clulas hipertrficas que contienen numerosos grnulos de pigmento oscuro. En el sndrome de McCune-Albright se ha descrito la aparicin de cuadros de hipercorticismo por la formacin de ndulos autonmos. (ver captulo correspondiente). Recientemente se han descrito casos de sndrome de Cushing por hiperplasia suprarrenal nodular no dependiente de la ACTH y en los que la secrecin de cortisol est estimulado por el polipptido inhibidor gstrico, con relacin con la ingesta. El polipptido inhibidor gstrico ejercera su efecto a travs de receptores especficos expresados ectpicamente en la membrana citoplasmtica de las

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clulas cortico-suprarrenales. Las concentraciones de ACTH son indetectables y en estos pacientes puede desarrollarse una insuficiencia suprarrenal en situaciones de ayuno prolongado. CUADRO CLINICO La obesidad constituye un signo muy frecuente. Habitualmente es de localizacin centrpeta y abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. Es mucho ms intensa en los nios que en los adultos. La facies de estos pacientes aparece redondeada (facies de luna llena) y rubicunda. El cuello parece ms ancho y corto por acumulacin de grasa y hay depsitos de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervical, la zona supraclavicular parece como almohadillada y en la parte posterior del cuello hay una giba de bfalo. En general tienen aumento de peso y de apetito, pero a veces hay poco apetito pero persistencia del peso elevado. El incremento de peso podra estar relacionado con el efecto hiperglucemiante del exceso de cortisol que produce un aumento de la insulina que estimulara la lipognesis. Es tpico de la obesidad del Cushing que los brazos y las piernas del paciente permanecen delgados (ello permite diferenciarlo de un obeso comn) Tienen debilidad muscular, atribuible a una miopata esteroide proximal de extremidades superiores e inferiores, a veces con afeccin adicional de los msculos glteos. En los pacientes con sndrome de Cushing producido por ACTH ectpica, la miopata puede llegar a ser muy intensa, agravada por la frecuente hipopotasemia, que produce debilidad muscular. La piel aparece muy adelgazada por prdida de tejido graso subcutneo. Se observan estras cutneas de color rojo violceo localizadas sobre todo en la parte inferior del abdomen, en caderas, en mamas y en la cara interna superior de los brazos, en las axilas y en los muslos. Son ms frecuentes e intensas en los pacientes jvenes. El Cushing produce prpura de causa vascular por una excesiva fragilidad capilar debido a la alteracin del colgeno del intersticio. Son frecuentes las equimosis y los hematomas, que aparecen con traumatismos mnimos. Las heridas suelen ser difciles de cerrar y es caracterstica su evolucin trpida, con lenta cicatrizacin. En los casos de sndrome de Cushing que cursan con secrecin aumentada de ACTH y de otros pptidos ms pequeos con actividad melanotrpica se produce un aumento de pigmentacin cutnea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. La hiperpigmentacin suele ser ms intensa en los casos de produccin ectpica. La hiperpigmentacin se debe a que la molcula de la cual deriva la ACTH tambin produce la hormona melanocito estimulante.
HIPERPIGMENTACIN EST AUSENTE EN LOS CASOS DE SUPRARRENAL

LA

CUSHING

DE ORIGEN

En las mujeres y en presencia de un exceso de andrgenos, la enfermedad de Cushing y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acn e hirsutismo. En la mujer con sndrome de Cushing la oligomenorrea y la amenorrea son frecuentes y se relacionan probablemente con una inhibicin de las gonadotropinas por parte de los andrgenos suprarrenales excesivos. Los pacientes con sndrome de Cushing tiene hipertensin arterial moderada, con renina baja. Ello se debe a que el cortisol en gran cantidad tiene cierto efecto mineralocorticoide y provoca retencin de Na+ y de agua a nivel del tbulo colector renal, dicha retencin sdica aumenta la tensin arterial La presencia de edemas es ms frecuente en los casos de sndrome de Cushing por produccin ectpica de ACTH, en los que suele haber una combinacin de aumentos de secrecin de cortisol, corticosterona y 11-DOCA. 109

El exceso de cortisol produce cuadros psiquitricos con depresin, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompaada de ansiedad, accesos de pnico e incluso cuadros paranoicos. A veces hemos visto cuadros de apata y negativismo. No es raro el insomnio, relacionado con la elevacin nocturna del cortisol. Hay intolerancia a la glucosa, a veces con hiperglucemia en ayunas e hiperinsulinismo, y aparicin de clnica de polidipsia y poliuria. La diabetes mellitus franca se encuentra en el 10-15% de los pacientes (diabetes metaesteroidea de Houssay). La osteoporosis es comn, aun en los pacientes jvenes. En la displasia suprarrenal micronodular, la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales, as como fracturas costales o de otra localizacin por traumatismos mnimos. Pueden tener necrosis vascular de la cabeza femoral o humeral. La absorcin intestinal del calcio est disminuida, y hay hipercalciuria que facilita la formacin de clculos urinarios. En el hemograma suelen tener poliglobulia, leucocitosis con neutrofilia, ausencia de eosinfilos y basfilos y linfopenia. El corticoide tiene un efecto linfocitoltico por ello provoca inmunosupresin y facilita la aparicin de infecciones. En nios hay un retraso del crecimiento y de la maduracin sea. Adems de su accin catablica, los glucocorticoides disminuyen la respuesta a la GH en varios tejidos. METODOLOGIA DIAGNSTICA El exceso de corticoides produce leucocitosis con neutrofilia y eosinopenia; hiperglucemia o diabetes franca. Por sus efectos mineralcorticoides, puede haber alcalosis metablica hipopotasmica con hipocloremia. La hipersecrecin de cortisol de los pacientes con sndrome de Cushing no es permanente sino discontinua, por ello las determinaciones aisladas de cortisol y de ACTH tienen escaso valor diagnstico. Debemos por ello recurrir necesariamente a pruebas de estimulacin de la secrecin hormonal. Los pacientes con sndrome de Cushing presentan aumento de los niveles plasmticos y urinarios de cortisol y de sus metabolitos en orina (17 OH-esteroides) de forma variable, excepto en el producido por la administracin exgena de corticoides diferentes de la hidrocortisona en los que estarn disminuidos. En el carcinoma suprarrenal es frecuente que aumente el sulfato de DHEA en plasma y los 17 cetoesteroides en orina. Se pueden efectuar pruebas adicionales como: Cortisoluria 24h (excrecin de cortisol libre en orina de un da completo) se considera positiva cuando es mayor del lmite normal (vara segn los laboratorios entre 100 y 140 g/da). Si el valor obtenido es tres veces superior al lmite mximo, se puede proceder al diagnstico definitivo de sndrome de Cushing. Test 1mg de dexametasona de Nugent (supresin con 1mg de dexametasona). Se administra 1mg de dexametasona entre las 23 y 24h del da anterior y se realiza una determinacin del cortisol plasmtico a la maana siguiente en ayunas. La falta de supresin por debajo de un lmite (clsicamente 5 g/dl, actualmente <1,8 g/dl) hace esta prueba positiva Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 24 horas. Su elevacin por encima del lmite del laboratorio se ha demostrado til como screening en estudios recientes, aunque su validez no se ha realizado de forma universal.

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Test 2 mg de dexametasona de Liddle dbil (test largo de supresin dbil): se realiza administrando 0,5 mg/6h durante 48 h, es decir, 2mg/da durante 2 das. Clsicamente se establece el diagnstico definitivo de sindrome de Cushing cuando el cortisol plasmtico no suprime adecuadamente Cortisol nocturno: fisiolgicamente, el cortisol plasmtico entre las 23 y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobacin de este hecho descarta el sndrome de Cushing, y la falta de supresin lo confirma. Determinacin de los niveles de ACTH: en los sndromes de Cushing por tumores suprarrenales productores de cortisol y en la displasia micronodular las concentraciones de ACTH son indetectables (menos de 5 pg/mL). En cambio los pacientes con tumores hipofisarios o con secrecin ectpica tumoral de ACTH suelen tener niveles elevados de ACTH. Los valores suelen ser ms altos cuando existe produccin ectpica tumoral que en la enfermedad de Cushing. Se tendr en cuenta que a veces los tumores fabrican fragmentos de ACTH que pueden no ser detectados en el inmunoanlisis. La prueba de estimulacin con CRH (corticoliberina) es til para la evaluacin etiolgica del sndrome de Cushing. La ACTH hipofisaria en la enfermedad de Cushing responde exageradamente a la estimulacin, mientras que no hay respuesta en los tumores suprarrenales, ni tampoco suele haberla en los sndromes de Cushing por produccin ectpica tumoral de ACTH. Prueba de inhibicin con 2 mg de dexametasona: consiste en administrar 2 mg de dexametasona dos das seguidos por la noche a las 23 hs. Se la considera una prueba excelente para determinar la causa final del sndrome de Cushing. En el de origen hipofisario con esa dosis se consigue inhibir la produccin de ACTH y cortisol, mientras que esto no se logra en tumores suprarrenales o en la secrecin ectpica tumoral. Slo en el 10% de los pacientes con sndrome de produccin ectpica de ACTH se puede observar inhibicin. Prueba de estimulacin con metopirona: en la enfermedad de Cushing provoca una respuesta exagerada, en tanto que en los casos de produccin ectpica tumoral de ACTH no hay respuesta o sta es slo parcial en algunos casos. Test de 8 mg de dexametasona de Liddle fuerte (test largo de supresin fuerte): Se realiza con 2 mg/6h durante 48 h (8 mg/d durante 2 das). Es una prueba til para diferenciar los pacientes con microadenoma hipofisario secretor de ACTH. Se considera una respuesta positiva cuando el cortisol en orina o plasma se reduce por debajo del 90% de su valor basal tras la administracin de la DXM. Tambin es posible realizar esta prueba con monodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXM. Las neoplasias suprarrenales, los macroadenomas hipofisarios productores de ACTH y los tumores productores de ACTH ectpica no suprimen, aunque existen excepciones como es el caso de algunos carcinoides. En los pacientes con sndrome de Cushing por ACTH ectpica se tendr en cuenta que a veces el hipercorticismo puede preceder en muchos meses e, incluso, en aos el diagnstico de la neoplasia. La resonacia magntica de la silla turca es es muy superior a la tomografa computada para la identificacin de adenomas hipofisarios secretores de ACTH. La administracin de gadolinio facilita la diferenciacin del tejido adenomatoso del normal y permite identificar tumores de 3-4 mm de dimetro. A pesar de ello, slo se detectan con la resonancia magntica nuclear el 40% de los casos. Si existe alta sospecha clnica se puede practicar una cateterizacin selectiva simultnea y bilateral de los senos petrosos inferiores. Se mide la ACTH en los senos petrosos y se compara con la medicin en la sangre perifrica.Si el gradiente entre las concentraciones de ACTH en senos petrosos y en sangre perifrica es superior o igual a 2 en las muestras basales puede aceptarse que la ACTH es de origen hipofisario con una precisin del 95%.

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La tomografa computada abdominal, y la resonancia magntica son tiles para diagnosticar tumores suprarrenales, que suelen ser detectables debido a que su tamao es grande, generalmente superior a 2 cm. Los carcinomas pueden ser de mayor tamao en el momento del diagnstico. En ambos casos la glndula contralateral es funcionalmente atrfica, pero en los procedimientos de imagen aparece muchas veces de tamao normal. La gammagrafa con yodo-metil-norcolesterol diferencia a los adenomas de las hiperplasias nodulares, ya que en los adenomas slo se visualizar la suprarenal no tumoral. Es raro que el carcinoma suprarrenal y an las metstasis suprarrenales capten intensamente el iodocolesterol. Tambin se utiliza a la gammagrafa para localizar tejido suprarrenal ectpico o restos suprarrenales despus de suprarrenalectoma bilateral. En caso de produccin ectpica de ACTH de origen tumoral se solicitar una tomografia de trax que permite visualizar pulmn y timo. Si no se encuentra el tumor responsable de la secrecin se puede solicitar una gammagrafa con octretido (un anlogo de somatostatina) marcado con 111In o 123 I, dado que estos tumores a menudo son ricos en receptores de somatostatina. Esta exploracin, adems de localizar el tumor primario, indica la extensin de la lesin y su potencial respuesta teraputica a estos frmacos. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CUSHING El tratamiento ideal consiste en extirpar el adenoma hipofisario por va transesfenoidal. Con esta tcnica se consigue curar al 75% de los casos. Si el adenoma no puede ser identificado pero hay alta certeza de su origen hipofisario se puede recurrir a una hipofisectoma total aunque la suprarrenalectoma total bilateral es una opcin teraputica til y segura en estos casos. Cuando se trata de un macroadenoma, las tasas de curacin son del 50% o inferiores. La presencia o la ausencia de extensin extraselar constituye el principal determinante del pronstico. En el postoperatorio hipofisario aparece una insuficiencia suprarrenal que se utiliza como criterio para predecir el resultado del tratamiento. Aquellos pacientes con insuficiencia suprarrenal prolongada tienen mayores posibilidades de presentar una curacin definitiva. El hallazgo de concentraciones normales de cortisol despus de la intervencin indica siempre reseccin incompleta y riesgo casi seguro de recidiva. La enfermedad de Cushing puede recidivar despus de ms de 8 aos del tratamiento, lo que exige practicar revisiones peridicas. La irradiacin hipofisaria tambin se ha utilizado durante muchos aos como tratamiento inicial, especialmente en nios y adolescentes. Algunos autores han conseguido en nios hasta un 80% de curaciones, pero slo un 15% en adultos y adems los efectos beneficiosos puede demorarse ms de 1 o 2 aos. Durante este perodo, la enfermedad puede controlarse con tratamiento mdico. Una importante desventaja de esta teraputica es el desarrollo de hipopituitarismo. El tratamiento mdico puede estar indicado como preparacin a la ciruga hipofisaria o suprarrenal en pacientes en los que el hipercorticismo es muy intenso. Tambin mientras se espera la aparicin de los efectos beneficiosos del tratamiento radioterpico y en aquellos enfermos en los que ha fracasado el tratamiento quirrgico o no son candidatos a la ciruga. Se pueden emplear frmacos que disminuyen los niveles de ACTH como la ciproheptadina, el acido valproico, bromocriptina y anlogos de la somatostatina de larga duracin, entre los que el octretido es el de eleccin. Todos estos frmacos pueden disminuir los niveles de ACTH, pero es excepcional que controlen por completo el hipercorticismo. Tambin pueden emplearse frmacos que interfieren en la esteroidognesis. Esta inhibicin es muy eficaz y puede llegar a provocar insuficiencia suprarrenal. (vide infra).

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TRATAMIENTO DEL SINDROME DE CUSHING POR ENFERMEDAD SUPRARRENAL Los adenomas suprarrenales unilaterales se extirpan; Como la glndula contralateral est inhibida por hiperproduccin hormonal hay que suplementarlos con corticoides durante algunos meses luego de la ciruga. El carcinoma suprarrenal se extirpa preferentemente por va abdominal En la hiperplasia suprarrenal y cuando no se pueden resecar se recurre a drogas que controlan el exceso de glucocorticoides como: Metopirona: es un inhibidor de la 11 hidroxilasa. Se utiliza a una dosis de 250 a 500 mg tres veces por da. Se la usa en casos de tumores con secrecin ectpica de ACTH y en enfermedad de Cushlng en comblnacin con radioterapia o ciruga. La dosis mxima es de 4,5 g . La inhibiclon de la 11 hidroxilasa aumenta a los precursores andrognicos y mineralocorticoides produciendo hirsutismo, acn e hipertensin en 33% de casos. Puede producir nuseas y mareos e hipokalemia. Aminoglutetimida: bloquea la transformacin del colesterol en la 5 delta pregnenolona. Se usan 250 mg 4 veces por da a 2 g por da. Puede producir insuficiencia suprarrenal e hipoaldosteronismo. Mitotano: se usa 250 mg 4 veces por da, se aumenta luego la dosis a 2 g por dia. Inhibe la esteroideognesis actuando sobre las 11 y 18 hidroxi lasas y sobre la 3deshldrogenasa. La dosis mxima es de 12 g por da logrando remisin en 83% de los casos. Slo un tercio de los pacientes mantienen la remisin al suspender la droga. La droga tiene una vida media prolongada. Produce nuseas, vmitos y diarrea si se aumenta bruscamente la dosis. Provoca trastornos de la marcha, vrtigo, mareos, confusin, trastornos del lenguaje, astenla, ginecomastia, rash cutneo, hiperlipidemla, hipoglucemia y aumento de las enzimas hepticas. Produce abortos espontneos y es teratognica persistiendo sus efectos varios aos. La droga puede dar resultados falsamente disminuidos de 17 OH cortlcosteroides en orina. Ketoconazol: bloquea la esteroideognesis sobre todo a nivel de la 20-22 desmolasa. Se usan 600 a 1200 mg por da. Puede producir hepatitis medicamentosa. Puede producir hipogonadismo. Puede usarse durante aos. El tratamiento de los tumores suprarrenales es quirrgico. El abordaje quirrgico se realiza en general por lumbotoma, y ms recientemente se ha desarrollado la suprarrenalectoma por va laparoscpica. La extirpacin de un adenoma implica el 100% de curaciones, persistiendo durante un tiempo prolongado una insuficiencia suprarrenal por atrofia de la glndula contralateral, que requiere tratamiento sustitutivo hasta que se recupera la funcin normal. Debido al riesgo de aparicin de un sndrome de Nelson se aconseja la irradiacin hipofisaria antes de proceder a la suprarrenalectoma. En algunos casos aparecen recidivas despus de la intervencin debido a la presencia de tejido suprarrenal accesorio o bien a restos dejados en la intervencin, ms frecuentes en el lado derecho. El tratamiento del carcinoma suprarrenal se tratar en el captulo de Indidentalomas y carcinoma suprarrenal. El tratamiento del sndrome de produccin ectpica de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpacin del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinoides bronquiales, en la mayora de los casos, el tumor es inoperable en el momento del diagnstico. Cuando esto ocurre, se recurre a la quimioterapia y/o la radioterapia. El hipercorticismo puede controlarse con tratamiento mdico: el ketoconazol y la metopirona son los frmacos ms utilizados, de forma aislada o combinados. Si el tumor tiene receptores de somatostatina demostrados gammagrficamente, pueden emplearse anlogos de somatostatina (octretido, lanretido), sobre todo en los tumores carcinoides. En los pacientes en los que el tumor no se puede localizar se em113

plean frmacos inhibidores de la esteroidognesis. Cuando el hipercorticismo no se logra controlar mdicamente se realizar una suprarrenalectoma total bilateral.

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26 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA (ADDISON)

La enfermedad fue descrita por Thomas Addison en 1855. Se produce por la destruccin progresiva de ambas suprarrenales, lo que ocasiona una produccin deficiente de cortisol, aldosterona y hormonas sexuales fabricadas por la corteza suprarrenal. Los sntomas aparecen cuando la glndula est destruida en un 90%. Las dos causas ms comunes de la enfermedad son la adrenalitas autoinmune y la destruccin de la suprarrenal por tuberculosis. La enfermedad puede producirse a cualquier edad y sin prevalencia sexual. En la actualidad la causa ms frecuente es una atrofia idioptica, mediada por un mecanismo autoinmune. Un 50% de los pacientes tienen anticuerpos anti-adrenales, y se cree que la destruccin autoinmune sera secundaria a la accin de los linfocitos T citotxicos. Algunos anticuerpos causan insuficiencia adrenal por bloqueo de la unin de la ACTH a sus receptores. Un porcentaje de estos pacientes tienen multiples patologas endocrinas autoinmunes como tiroiditis linfoctica crnica, fallo ovrico prematuro, diabetes mellitus tipo 1, e hipo / hipertiroidismo. La presencia de ms de dos de estos desrdenes endcrinos autoinmunes configuran el sndrome poliglandular autoinmune tipo II. Es frecuente la asociacin de otras enfermedades autoinmunes como anemia perniciosa, vitiligo, alopecia, enfermedad celaca y miastenia gravis. Las glndulas adrenales son tuberculosis (20%), aunque tambin por histoplasmosis, coccidiodiomicosis, paracoccidiodomicosis y criptococosis. La hemorragia bilateral en ambas suprarrenales se ha descrito como complicacin de la sepsis y meningitis a Meningococo (sndrome de Waterhouse-Friedericksen). Tambin ha sido descrito en otros cuadros spticos y secundario a excesiva anticoagulacin. Son frecuentes las metstasis de cncer de clulas pequeas en las suprarrenales, si son bilaterales pueden producir insuficiencia suprarrenal. En pacientes con SIDA la sospecha clnica de insuficiencia adrenal debe ser alta. El citomegalovirus se encuentra regularmente relacionado con las glndulas adrenales causando el llamado cuadro de adrenalitis necrotizante por citomegalovirus. Tambin se han reportado casos de afectacin por Mycobacterium avium intracellulare, Criptococo, y el sarcoma de Kaposi. Ciertos medicamentos como rifampicina, difenilfenitona, ketoconazol, megestrol y opiceos pueden causar o potenciar la insuficiencia adrenal. Pacientes anticoagulados y con estados de hipercoagulabilidad (como el sndrome antifosfolipdico) pueden cursar con hemorragias e infartos adrenales. Insuficiencia adrenocortical primaria: 1. 2. 3. 4. 5. Adrenalitis autoimmune Adrenalitis tuberculosa Adrenalitis por micosis profundas Adrenalitis virales (HIV y citomegalovirus) Metstasis en la suprarrenal; pulmn, mama, estmago y linfomas

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6. Hemorragia adrenal bilateral: por sepsis, por meningococo, por anticoagulantes por traumatismos graves. 7. Trombosis adrenales: Lupus eritematoso sistmico, Panarteritis nodosa. Sndrome antifosfolipdico, Traumas. 8. Inducida por drogas: mitotane, aminoglutetimida, trilostane, ketoconazol, etomidate, rifampicina, ciproterone acetate 9) Enfermedades infiltrativas de la adrenal: sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis, histiocitosis. 10) Neonatales: Sndrome de Cushing maternal, Traumas al momento del nacimiento. 11) Genticas:Adrenoleucodistrofia, Hipoplasia congnita adrenal, Sndromes familiares de resistencia a ACTH, Deficiencia glucocorticoidea familiar, sndrome Triple A (Acalasia, Alacrimia, insuficiencia Adrenal), Sndrome de Kearns-Sayre, Hiperplasia adrenal congnita, sndrome de Smith-Lemli-Opitz. Insuficiencia adrenocortical secundaria 1) Tumor pituitario o metastsico. 2) Craneofaringioma. 3) Ciruga o irradiacin de la pituitaria. 4) Hipofisitis linfoctica. 5) Sarcoidosis 6) Histiocitosis 7) Sndrome de la silla turca vaca. 8) Tumores hipotalmicos. 9) Abandono de la terapia esteroidea. 10) Sndrome de Sheehan. 11) Trauma craneal, lesiones del tallo pituitario 12) Ciruga de la pituitaria por adenomas. CUADRO CLINICO La insuficiencia adrenocortical causada por la destruccin gradual adrenal se caracteriza por un cuadro progresivo de fatiga, debilidad, anorexia, nuseas, vmitos, prdida de peso, pigmentacin cutnea y mucosa, hipotensin y, de manera ocasional, hipoglucemia. La astenia es el sntoma cardinal. Al comienzo slo se manifiesta frente a las situaciones de stress, cuando la enfermedad evoluciona se vuelve continua y se hace obligatorio el reposo en cama. Pueden tener a veces mialgias y artralgias. La hiperpigmentacin puede estar presente o ausente. Comnmente aparece como un bronceado amarronado difuso o un oscurecimiento de la piel en zonas como los codos o los pliegues de las manos o en reas que normalmente estn pigmentadas, como la areola del pezn. Tambin puede encontrarse parches negro-azulados que pueden aparecer en las membranas mucosas. Se ha descripto el desarrollo de pecas oscuras y de reas regulares de vitiligo paradojal. El bronceado persistente luego de la exposicin solar puede representar un signo temprano de la enfermedad. La hipotensin, que se acenta con los cambios de posicin, puede encontrarse en el rango de los 80/50 mmHg e incluso ms baja. Tienen hipotensin ortosttica. Se produce por la prdida renal de agua y sal por la falta de mineralocorticoides

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Por la hiponatremia y la acidosis metablica presentan nuseas, vmitos y anorexia. Por la acidosis metablica pueden tener dolor abdominal severo por abdomen agudo mdico por irritacin peritoneal. La acidosis se produce porque para excretar hidrogeniones hace falta cortisol. Es una acidosis con anion gap normal. Se ha descrito la presencia de diarrea y esteatorrea. Presentan una excesiva tendencia a ingerir alimentos salados. Presentan frecuentes caries. Puede haber cambios en la personalidad, usualmente se presenta como una excesiva irritabilidad o excesiva calma. Se han descrito casos que pueden confundir con depresin severa y psicosis. Pueden ocurrir alteraciones en los rganos de los sentidos (el gusto, el olfato y la audicin) que suelen ser reversibles con el tratamiento de la enfermedad. El vello axilar y pbico en las mujeres se puede ver disminudo debido a la prdida de los andrgenos adrenales. Se ha descrito menopausia prematura (por su asociacin con ooforitis autoinmune), pueden tener disminucin de la libido y alteraciones menstruales. A veces la enfermedad se detecta por la aparicin de una crisis addisoniana (insuficiencia suprarrenal aguda, ver en el apartado de lo agudo) SINTOMAS DE ADDISON PRIMARIO Astenia 99% Pigmentacin cutnea 97% Disminucin de peso 96% Anorexia, nuseas y vmitos 90% Hipotensin 87% Pigmentacin de las mucosas 80% Dolor abdominal 34% Apetencia por la sal 22% Constipacin 20% Sincope 16% Vitiligo 9% DIFERENCIAS CLINICAS ENTRE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRNICA PRIMARIA Y SECUNDARIA Cuando la insuficiencia suprarrenal se produce por una causa hipofisaria o hipotalmica no hay hiperpigmentacin, y suele ser mayor la tendencia a la hipoglucemia y menor la tendencia a la hipotensin (ya que el sistema renina angiotensina aldosterona puede ejercer sus efectos sobre la adrenal). Por supuesto los niveles de ACTH estarn reducidos en la circulacin. METODOLOGICA DE ESTUDIO En las fases iniciales de la destruccin gradual de las glndulas adrenales puede no hallarse cambios en los estudios de los parmetros de laboratorio de rutina. Aunque puede verse una disminucin de las reservas adrenales (esto quieres decir que, mientras los niveles basales de esteroides son normales, ante el estrs el nivel de los mismos no aumenta lo esperado). Se puede poner de manifiesto al realizar un test de estimulacin con ACTH en esta etapa observando un aumento subnormal e incluso ningn aumento en absoluto de cortisol.

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En etapas ms avanzadas de la destruccin adrenal los niveles de sodio, cloro y bicarbonato en suero estn reducidos y el potasio srico se encuentra aumentado. La hiponatremia se debe tanto a una prdida de sodio por orina (debido al dficit de aldosterona) como a un movimiento del mismo hacia el compartimiento intracelular. Esta prdida extravascular del sodio depleciona el volumen de fluido extracelular acentuando la hipotensin. Se encuentran niveles elevados de vasopresina y angiotensina II en plasma que contribuyen a la hiponatremia a travs de una disminucin del clearence de agua libre. La hiperkalemia se debe a la combinacin entre la deficiencia de aldosterona, el dao en la filtracin glomerular y la acidosis. Los niveles de cortisol y aldosterona estn por debajo de lo normal y no aumentan luego de la administracin de ACTH. En algunos pacientes, entre el 10 al 20%, se presenta por causas que no se conocen an una moderada hipercalcemia. El electrocardiograma muestra cambios inespecficos y el electroencefalograma, una reduccin y disminucin generalizada. Tambin se puede encontrar anemia normoctica, linfocitosis relativa y eosinofilia moderada. TEST ESPECIFICOS PARA ASEVERAR EL DIAGNSTICO 1- Test de estimulacin con ACTH: Se miden los niveles basales de cortisol en sangre y en orina de 24 hs. Luego se mide los niveles de cortisol a los 60 minutos despus de la administracin de 250 g cosintropina por va intramuscular o intravenosa. La respuesta esperada en una persona normal es que los niveles de cortisol superen los 18 g/dl. 2- Dosaje de los niveles de aldosterona: en la insufiencia hipofisaria de AC TH los niveles de aldosterona son normales (5ng/dl), lo que no ocurre con una deficiencia primaria de la adrenal. 3- Dosaje de los niveles de ACTH en plasma: en los casos primarios la ACTH plasmtica est elevada debido a la prdida del normal feedback cortisol-hipotlamo-pituitaria, mientras que en la insuficiencia secundaria los niveles plasmticos de ACTH son bajos o inapropiadamente normales. 4- Prueba 3-das de ACTH: Se inyecta por infusin i.v. 250 mg de ACTH sinttica a lo largo de 8 horas durante tres das y diariamente se recogen muestras de suero y de orina de 24 horas. En enfermedad de Addison, las concentraciones sricas de cortisol son de menos de 20 mg/dl (553 nmoles/L) y los 17-OH-corticosteroides urinarios estn bajos. En la insuficiencia adrenocortical secundaria, el cortisol srico est elevado (35 mg/dl o 948 nmoles/L) y los 17-OHcorticosteroides urinarios estn elevados al final del tercer da. En una radiografa de abdomen podemos detectar calcificaciones en las adrenales, ello es comn en la tuberculosis adrenal. TRATAMIENTO La terapia de reemplazo deber corregir las deficiencias tanto de glucocorticoides como de mineralocorticoides. Se utiliza hidrocortisona a una dosis entre 20 a 30 mg/da. Se debe tomar con las comidas o, en su defecto, con leche o anticidos porque esta droga aumenta la acidez gstrica y tambin causa dao directo txico sobre la mucosa gstrica. Para simular el ritmo fisiolgico adrenal, dos tercios de la dosis se toman por la maana y el resto durante el atardecer. Algunos pacientes refieren insomnio, irritabilidad, excitacin mental durante el inicio del tratamiento, puede evaluarse reducir la dosis en estos casos. Pacientes diabticos e hipertensos tambin necesitan dosis menores.

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En cambio, los pacientes que reciben drogas anticonvulsivantes y los obesos requieren un incremento de las dosis. Puede ser necesario adems agregar un mineralocorticoide, 0,05 a 0,1 mg de fludrocortisona por da. Los pacientes deben ser instruidos en mantener una ingesta de sodio en por lo menos 3 a 4 g por da. En las mujeres con insuficiencia adrenal, los niveles de andrgenos son bajos. Algunos estudios creen que el reemplazo diario con DHEA 25 a 50 mg, va oral puede mejorar la calidad de vida y la densidad mineral sea. Ante situaciones de stress o cuadros febriles es necesario llegar a una dosis entre 75 a 150 mg por dia de hidrocortisona. Si el stress es severo se tratar al paciente como si fuera una insuficiencia suprarrenal aguda. El paciente requiere una educacin adecuada a cerca de su enfermedad. Adems debe llevar consigo siempre una identificacin que indique su condicin en casos de emergencia. La tarjeta debera alertar al personal de emergencia a cerca de la necesidad de inyectar 100 mg de cortisol si su portador se encuentra severamente daado o con imposibilidad de responder preguntas. Es esencial que incluya datos como el nombre del mdico y su nmero de telfono, y un nmero de telfono y nombre de un pariente cercano. Cuando se encuentre viajando, una forma de cortisol inyectable debera llevar consigo ante emergencias. Debera educarse al paciente para que este sepa como incrementar su medicacin en perodos de estrs o infecciones del tracto respiratorio superior. La atencin mdica inmediata es requerida ante la ocurrencia de infecciones severas, vmitos y diarreas ya que estas pueden desencadenar una crisis addisoniana.

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27 FEOCROMOCITOMA
El feocromocitoma es un tumor poco frecuente (menos del 1% de los hipertensos) que produce, secreta catecolaminas. La mayora de los feocromocitomas se localiza en la mdula adrenal, aunque en 10% de los casos su localizacin puede estar fuera de la suprarrenal en los ganglios simpticos de abdomen y trax, y a lo largo de la aorta abdominal en el rgano de Zuckerland. Se han descrito feocromocitomas en la vejiga en los cuales los sntomas paroxsticos se desencadenan con la miccin. Son raros los feocromocitomas localizados en la vena cava inferior, y en las cavidades cardacas sobre todo en el septum interventricular y en la aurcula izquierda. En adultos, el 80% de los feocromocitomas son unilaterales, fundamentalmente derechos el 10% bilaterales, y otro 10% extraadrenales. El 10% de los intraadrenales y el 30% de los de localizacin extraadrenal son malignos.. La malignidad viene determinada por la invasin regional y las metstasis a distancia que pueden ocurrir mucho despus del comienzo del cuadro. Las metstasis ms comunes con a hueso y a hgado. Existen casos de feocromocitoma familiar (5% de los casos) con herencia autosmica dominante y puede aparecer solo o asociado a neoplasias endcrinas mltiples tipo MEN II (ver captulo correspondiente a neoplasias endocrinas mltiples), tambin se asocian a hemangiomatosis cerebelosaretiniana de von Hippel-Lindau o neurofibromatosis de von Recklinghausen tipo 1. Estudios recientes indican que 25% de los pacientes con feocromocitoma tienen una forma hereditaria de la enfermedad. Los factores que apuntan hacia la enfermedad familiar son bilateralidad y multicentricidad (en el interior de la glndula suprarrenal y en otros sitios) y aparicin antes de los 30 aos. FISIOPATOLOGIA Los feocromocitomas sintetizan y almacenan catecolaminas pero en ellos la liberacin de catecolaminas no se produce por estimulacin nerviosa. La liberacin de catecolaminas pueden estar en relacin con los cambios en el flujo sanguneo y la necrosis dentro del tumor. La mayora segregan noradrenalina y adrenalina. Tambin almacenan y segregan opioides endgenos, somatostatina, polipptido intestinal y calcitonina, lo que puede contribuir a las manifestaciones clnicas. En muy raras ocasiones segregan ACTH, por lo que se debera descartar feocromocitoma como causa de secrecin ectpica de ACTH. La asociacin (feocromocitoma-secrecin de ACTH) tiene una mortalidad muy alta (hasta un 57%). La adrenalina produce vasoconstriccin (mediada por receptores alfa), vasodilatacin (beta2) y aumento en la frecuencia de contraccin y fuerza contrctil miocrdica (beta1). La noradrenalina produce vasoconstriccin generalizada, con incremento de la presin arterial sistlica y diastlica. El gasto cardaco y la frecuencia puede disminuir o no alterarse, pero las resistencias vasculares se incrementan. La adrenalina causa vasoconstriccin generalizada en muchos lechos vasculares, y tambin vasodilatacin en otros. Aumenta la presin arterial sistlica con aumento del gasto cardiaco, y no altera o disminuye la presin arterial diastlica. El perfil hemodinmico del feocromocitoma depende del tipo de catecolamina secretado.

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Las catecolaminas suprimen (alfa 2) y estimulan (Beta 2) la liberacin de insulina. In vivo predomina el efecto supresor. Estimulan tambin el glucagn (beta), la hormona del crecimiento (alfa) y la secrecin de renina (beta 1). La adrenalina eleva las concentraciones de glucosa en sangre y disminuye su utilizacin, disminuyendo tambin la captacin por los tejidos perifricos, ambos efectos mediados por receptores alfa y beta. Tambin aumenta la concentracin de lactato en sangre por estimulacin de la glucogenolisis y glicolisis, con aumento del consumo de oxgeno. La mayor parte de los feocromocitomas extrasuprarrenales slo secretan noradrenalina. Raras veces, los feocromocitomas producen nicamente adrenalina, en especial si estn relacionados con una neoplasia endocrina mltiple (multiple endocrine neoplasia, MEN). En los tumores que producen adrenalina pueden predominar los efectos metablicos y los mediados por los receptores beta. En los feocromocitomas malignos suele estar elevada la liberacin de dopamina y cido homovanlico. MANIFESTACIONES CLINICAS El feocromocitoma es ms frecuente en jvenes y en edad media, con ligera predominancia femenina. La causa de consulta ms frecuente es la crisis hipertensiva paroxstica y la hipertensin arterial que no responde al tratamiento. Con menos frecuencia se presenta con hipotensin o shock en relacin con algn trauma o ciruga. Debe sospecharse en pacientes que presentan la trada de hipertensin, con cefalea, sudoracin profusa y/o palpitaciones, en el 90% de los casos. La hipertensin arterial en el 60% de los casos se presenta de forma sostenida, pero con gran frecuencia hay labilidad tensional. La mitad de pacientes tienen crisis o paroxismos hipertensivos. Los paroxismos o crisis se presentan con sntomas similares en cada ataque. Los episodios pueden espordicos, pero suelen ser ms frecuentes a medida que pasa el tiempo. Las crisis son de inicio brusco y duran minutos a horas. La presin arterial est muy elevada y puede aparecer sudoracin, palidez sobretodo en la cara, entumecimiento y frialdad de pies y manos, palpitaciones y cefaleas. Puede existir dolor en trax o abdomen, nuseas y vmitos. Se suelen presentar taquicardias o arritmias. La crisis se puede desencadenar por palpacin intensa de las visceras abdominales. El estrs psicolgico no suele provocar la crisis. Son comunes las palpitaciones, ansiedad y temblores cuando el tumor produce gran cantidad de adrenalina. Tambin en estos pacientes puede existir un cuadro clnico similar al shock sptico, con hipotensin, ms que con hipertensin por la intensa vasodilatacin perifrica. Los paroxismos pueden desencadenarse con opiceos, histamina, relajantes musculares como el atracurio, el glucagn, o con frmacos que liberan directamente catecolaminas, o que activan de manera indirecta las aminas simpticomimticas. Las drogas que bloquean la recaptacin neuronal de catecolaminas, como los antidepresivos tricclicos o la venlafaxina pueden aumentar los sntomas. Con frecuencia presentan sntomas y signos de aumento del metabolismo basal, como sudacin profusa y prdida de peso ligera o moderada. Se produce por aumento de la temperatura por aumento del metabolismo debido a las catecolaminas asociado a una disminucin de la disipacin del calor por la vasoconstriccin. La hipotensin ortosttica se debe a la reduccin del volumen del plasma y a que los reflejos simpticos estn amortiguados. Ello predispone a la hipotensin y al shock si estos pacientes deben ser operados. En algunos pacientes, la hipotensin es propiciada por la secrecin de adrenomedulina, un pptido hipotensor.

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Se ha descrito la aparicin de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, arritmias supraventriculares y extrasstoles ventriculares. Puede ocurrir angina e infarto de miocardio agudo incluso en ausencia de coronariopata. Estos fenmenos isqumicos pueden estar condicionados por un mayor consumo de oxgeno por el miocardio y, quiz, por un espasmo coronario por los altos niveles de catecolaminas circulantes Pueden tener bradicardia refleja y ritmo de escape nodal, no slo durante las crisis hipertensivas, sino tambin en las intercrisis, presentndose una alta tasa de variabilidad en la frecuencia cardaca, expresin de un aumento de actividad vagal (a diferencia de los pacientes con hipertensin primaria). Es comn la hipertrofia de ventrculo izquierdo por la hipertensin arterial, que suele ser concntrica y simtrica, a veces simula una miocardiopata hipertrfica obstructiva. Estos pacientes pueden tener infarto agudo de miocardio en ausencia de enfermedad coronaria. Se ha descrito casos con distress respiratorio del adulto por aumento de la presin pulmonar hidrosttica con constriccin de los vasos postcapilares y de los canales linfticos y aumento de la permeabilidad de la microcirculacin. En la crisis de hipertensin arterial pueden presentarse encefalopata hipertensiva o accidente cerebrovascular. Puede existir rabdomiolisis, con fallo renal mioglobinrico, que se puede desencadenar por extrema vasoconstriccin e isquemia muscular. Ms de la mitad de los pacientes presenta intolerancia a los carbohidratos debida a inhibicin de la secrecin de insulina y a estimulacin de la liberacin de glucosa por el hgado. . El feocromocitoma localizado en la pared de la vejiga puede producir crisis hipertensivas tpicas en el momento de la miccin. La mitad de los pacientes tienen hematuria y con frecuencia el tumor se visualiza en la cistoscopa. METODOLOGIA DE ESTUDIO Tienen un hematocrito elevado, debido a la disminucin del volumen plasmtico. Raramente eritrocitosis verdadera por produccin de eritropoyetina en el propio tumor. En ocasiones aparece hipercalcemia por secrecin ectpica de parathormona. La fiebre y elevacin de la velocidad de sedimentacin globular se produce por la liberacin de interleukina 6. Encontramos hiperglucemia , con glucosuria. La intolerancia a la glucosa se produce por aumento en la gluconeognesis, glicolisis y lipolisis, s como inhibicin de la secrecin de insulina por las catecolaminas. Es frecuente encontrar acidosis lctica, que puede originar clnica de dolor abdominal, letargia e incluso llegar hasta el coma cuando es severa. La produccin de ACTH ectpica, si ocurre, puede producir alcalosis hipokalimica. CONFIRMACION DIAGNOSTICA Catecolaminas en plasma: se puede efectuar el dosaje de adrenalina y noradrenalina en plasma, siendo lo ideal que la muestra se obtenga durante una crisis. El paciente debe estar en posicin supina al menos 15 minutos antes de la muestra, encontrarse en ayunas, sin medicacin, sin haber fumado ni tomado cafena previamente. Se deben medir niveles plasmticos basales y tambin durante los paroxismos hipertensivos. La determinacin de catecolaminas en plasma slo tiene 4% de falsos positivos. 123

Dosaje de catecolaminas post administracin de clonidina: una elevacin de catecolaminas plasmticas puede corresponder a un hiperadrenergia central. Por esto se recomienda que un paciente con estado hiperadrenrgico se tome una muestra basal y una despus de 3 horas de haber recibido clonidina (0,300 g por va oral). En las hiperadrenergias centrales el segundo valor de catecolaminas retorna a niveles basales mientras en el feocromocitoma stas permanecen elevadas. Dosaje de metanefrina y acido vainilln mandlico en orina: el diagnstico se establece demostrando el aumento de eliminacin de catecolaminas o de sus metabolitos en una nica muestra de orina de 24 h, siempre que el paciente sea hipertenso o tenga sntomas en el momento de recoger la muestra. Las catecolaminas en orina tienen 20% de falsos positivos. La sustancia que se dosa en orina es el cido vainilln mandlico que es un metabolito de las catecolaminas en orina. Tambin se puede dosar en orina los niveles de metanefrina. . En todas las determinaciones urinarias conviene tener en cuenta los siguientes puntos: 1) es mejor analizar una muestra de orina de 24 h. 2) En la medida de lo posible, la muestra debe recogerse con el paciente en reposo, sin tomar medicamentos, y sin haberse sometido recientemente a una exploracin radiogrfica con contraste. En caso de que no convenga suspender todos los medicamentos, se evitarn al menos aquellos frmacos que interfieren en el anlisis 3) Durante el tiempo que se est recogiendo la orina, sta debe conservarse refrigerada y acidificada. 4) hay algunas restricciones dietticas mnimas que deben observarse el da de obstencion de la muestra. 5) la precisin de los anlisis aumenta si se comienza a recoger la orina de 24 h durante una crisis hipertensiva. La excrecin de metanefrinas (niveles superiores normales 1,3 mg de metanefrinas totales en orina de 24h) se ve incrementada tanto por las catecolaminas exgenas como endgenas, as como con el tratamiento con IMAOS. El propanolol tambin puede causar un aumento espreo de secrecin de metanefrinas. El Acido Vanilmandlico (niveles normales en orina de 24 horas de hasta 7,0 mg) se ve menos afectado por las catecolaminas exgenas y endgenas pero puede incrementarse con la ingesta de algunas medicaciones, como la carbidopa . Si el tumor faabrica dopamina exclusivamente hay que medir cido homovalnico.. Si produce slo adrenalina, el tumor est confinado a la glndula suprarrenal. La elevacin urinaria de noradrenalina menor que la de adrenalina sugiere un origen extraadrenal, ya que la adrenalina slo es fabricada por enzimas que se encuentran en la mdula suprarrenal. Prueba de provocacin con glucagn: a veces es necesario provocar una crisis con una inyeccin intravenosa de glucagn, que causa liberacin de catecolaminas del tejido tumoral. Este examen es riesgoso y slo debe realizarse si se cuenta con regitina, el alfabloqueador de uso parental que permite abortar rpidamete la crisis hipertensiva. Radiografa de abdomen: puede mostrar una masa calcificada. Tomografia computada o resonancia magntica abdominal: para la localizacin del tumor se recurre a la tomografa axial computada o a la resonancia magntica. La mayora de los feocromocitomas presentan alta intensidad de seal en T2. Angiografa: puede ser til cuando el tumor no se localiza con el TAC ni la Resonancia Nuclear Magntica, aunque nunca es una tcnica de primera eleccin. Es til en las masas intraadrenales y extradrenales que derivan su aporte sanguneo de la aorta . En ocasiones se ha utilizado la cateterizacin de la vena cava para obtener determinaciones plasmticas de catecolaminas. La angiografa puede ser potencialmente peligrosa y desencadenar una crisis, por lo que nunca se debe realizar hasta que el bloqueo alfa est completo. El mapeo venoso de catecolaminas desde las venas yugulares al nacimiento de cava inferior es otra tcnica utilizada para la localizacin de estos tumores

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Centellograma con meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG), marcada con I131 o I123:: es una tcnica til ya que este anlogo de la guanetidina se concentra en el tumor con lo que nos suministra localizacin. Aproximadamente el 86% de pacientes con feocromocitoma tienen un resultado positivo. Permite detectar los extraadrenales y las metstasis. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. n. Hipertensin arterial severa, refractaria o maligna Retirada brusca de beta bloqueantes o clonidina Hipertensin relacionada con ingesta de IMAO Ingesta de sustancias simpaticomimticas (anfetaminas, cocana) Cefaleas vasculares paroxsticas Aneurisma de la arteria basilar Tumor cerebral Convulsiones atpicas dienceflicas Hiperactividad autnoma en lesiones de mdula espinal Angina de pecho Angina de la mesentrica Fibrosis retroperitoneal Crisis o tormenta tiroidea Ataque de pnico.

TRATAMIENTO. El tratamiento del feocromocitoma es la reseccin quirrgica del tumor. Dicha ciruga es de alto reisgo, y es necesario una preparacin preoperatorio muy rigurosa del paciente para evitar las crisis o paroxismos en quirfano. Es necesario reestablecer el volumen de lquido extracelular , con soluciones salinas y hemoderivados en las 12 o 24 horas preciruga. Se debe realizar un bloqueo alfa adrenrgico con fenoxibenzamina a dosis de 10-20 mg , 3 o 4 veces al da , durante 1 o 2 semanas antes de la ciruga, en dosis crecientes hasta que desaparezcan los paroxismos y sea controlada la tensin arterial. La fenoxibenzamina bloquea los receptores alfa de forma no competitiva, siendo difcil que la liberacin de catecolaminas sobrepase ese bloqueo. Es un bloqueante alfa 1 postsinptico y un alfa 2 bloqueante presinptico, por lo que puede producir hipotensin ortosttica y taquicardia refleja y prolongar la hipotensin postoperatoria. Otro bloqueante alfa adrenrgico selectivo alfa 1 antagonista es el prazosin, que no produce taquicardia refleja y presenta una duracin de accin ms corta, por lo que permite un mayor ajuste de la dosis y disminuye la hipotensin que se produce en el postoperatorio. Se utiliza a dosis 2-5 mg, 2 veces al da, y se puede aumentar hasta 20 mg. Se pueden utilizar betabloqueantes si aparecen taquicardias o arritmias, aunque nunca se deben utilizar sin iniciar antes el bloqueo alfa, ya que pueden producir una respuesta paradjica e inducir una crisis presora, adems podran desencadenar fallo cardiaco. La dosis puede ser 10 mg 3-4 veces al da de propanolol va oral o 1-2 mg intravenosos. Pueden utilizarse otros como el atenolol. El labetalol (bloqueante alfa y beta) es muy efectivo en el control de la tensin arterial y de las mani-

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festaciones clnicas. La dosis inicial puede ser de 100mg , 4 veces al da y se puede aumentar hasta 800-1600 mg diarios . Los bloqueantes de los canales del calcio son frmacos tiles en el control de la tensin arterial y no suelen producir hipotensin ortosttica. Son muy tiles en pacientes normotensivos que tienen crisis. Como ventaja adicional previenen el espasmo coronario y la miocardiopata. La nifedipina se usa a dosis de 40-60 mg diarios. Tanto el verapamil como el diltiazem son tiles. Las crisis hipertensivas que ocurren intraoperatorias deben ser tratadas con fentolamina a dosis de bolos de 2 a 5 mg, o nitroprusiato de sodio. El feocromocitoma es un tumor muy vascularizado por lo que es probable que se produzca un sangrado intraoperatorio importante durante la reseccin del mismo, por lo que se debe hacer una reposicin intensa con hemoderivados tanto en el preoperatorio como intra y postoperatoriamente. Algunas de las drogas que se utilizan, como los relajantes musculares para adaptar al paciente a la ventilacin mecnica pueden ser peligrosas, como sucede con los relajantes musculares que presentan agonismo colinrgico , los que liberan histamina (ej atracurio), o los que inducen acciones simpticomimticas indirectas (ej. pancuronio), por lo que preferiblemente se debera utilizar Vecuronio El problema postoperatorio principal es la hipotensin, que se produce por incremento de la capacitancia venosa y por los efectos residuales de los bloqueantes alfa preoperatorios. Lo fundamental es la repleccin generosa de volumen. Tambin constituye un problema postoperatorio la hipoglucemia , que puede ocasionar clnica de letargia y somnolencia y es debida al hiperinsulinismo de rebote que se produce al cesar el efecto inhibitorio de las catecolaminas sobre la insulina. Puede persistir acidosis metablica severa por acmulo de lactato. Las catecolaminas plasmticas presentan una cada rpida en el postoperatorio, debido a su corta vida media, aunque la completa normalizacin en plasma y orina de sus metabolitos puede tardar algunas semanas. La mayora de los pacientes consiguen volver a cifras normales de tensin arterial, aunque una mnima parte se mantiene hipertenso. Para el feocromocitoma maligno sin posibilidad de reseccin quirrgica se ha propuesto tratamiento con alfametiltirosina, radioterapia o MIBG marcado con I131 por su capacidad para ser captada por las clulas cromafines. La metirosina inhibe a la hidroxilasa de tirosina, disminuye la produccin de catecolaminas por el tumor Con frecuencia, los feocromocitomas malignos recidivan en el retroperitoneo, y las metstasis aparecen sobre todo en hueso y pulmn. La supervivencia a los cinco aos despus de la extirpacin quirrgica suele ser >95% y las recidivas ocurren en menos de 10% de los casos. En el caso del feocromocitoma maligno, la tasa de supervivencia a cinco aos es menor de 50%.

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28 ALDOSTERONA
La corteza adrenal fabrica dos mineralocorticoides: la aldosterona y la desoxicorticosterona. La aldosterona es producida por las clulas de la pars glomerular de la corteza suprarrenal, en cambio la desoxicorticosterona se produce por las clulas de la zona fasciculada y glomerular. La desoxicorticosterona sera un potente mineralocorticoide y el ms dependiente de la accin de la ACTH. La enzima que permite sintetizar aldosterona a partir de la 18 hidroxi corticosterona es la 18 oxidasa, cuyo gen se ubica en el cromosoma 8. La aldosterona acta disminuyendo la excrecin de sodio y aumentando la excrecin de potasio en el rin, glndulas salivales, sudorparas y colon. Los efectos ocurren a nivel renal en el tbulo contorneado distal y en el colector cortical. Se han postulado ciertos efectos de la aldosterona a nivel del SNC, en particular manteniendo la indemnidad de las neuronas del giro dentado. Regulacion de la secrecin de aldosterona La angiotensina II es el principal estmulo para la sntesis y excrecin de aldosterona. La angiotensina II se fija a receptores de superficie de las clulas de la pars glomerular de la adrenal, y dicha unin genera un aumento de la sntesis de pregnenolona a partir del colesterol, lo que indirectamente aumenta la produccin de aldosterona. En caso de dieta con restriccin sdica habra un aumento especfico de la aldosterona sintetasa que cataliza el ltimo paso de la formacin de la aldosterona. Existiran sistemas tisulares productores de renina-angiotensina en las glndulas salivales, testculo, ovario, msculo liso, hipfisis, cerebro y corteza adrenal. Estos sistemas ejerceran efecto en la produccin adrenal de aldosterona. La ACTH juega un rol fundamentalmente permisivo en dicha secrecin. La serotonina aumenta los niveles de aldosterona, efecto que puede ser bloqueado con antagonistas de la serotonina La endotelina es un estimulador menos potente de la secrecion de aldosterona. Dentro de los inhibidores de la secrecin, debemos considerar al: Factor natriurtico atrial: es un potente inhibidor de la secrecin estimulada de aldosterona con menores efectos en su secrecin basal. Dopamina: es un inhibidor directo de la secrecin de aldosterona. Acciones celulares de la aldosterona 1. Entrada de sodio a la clula renal del tbulo colector: la aldosterona estimula a) la sntesis de una protena que provoca la activacin aguda de los canales de Na+ preexistentes en la membrana celular apical b) retardo en la sntesis de una segunda protena que estabiliza los canales preexistentes c) produce la sntesis de nuevos canales para el sodio. Dichos pasos estaran precedidos por un aumento intracelular de calcio y probable activacin de fosfolipasas.

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2. Salida de sodio de la clula tubular renal a la circulacin: la aldosterona estimula la transcripcin de la ATPasa Na+-K+ dependiente de la membrana basolateral del tbulo renal que bombea el sodio a la circulacin. 3. Salida de K+ de la clula tubular renal: se explica por sus efectos sobre la ATPasa Na+-K+ y el voltaje transepitelial resultante a nivel celular. Una vez dentro de la celula el K+ sale hacia la luz renal por gradiente electroqumico. En casos de hiperkalemia sostenida la aldosterona podra inducir un aumento de canales de K+ en la membrana apical. 4. Acidificacin de la orina Los efectos de la aldosterona se hacen sentir en celulas intercaladas de los conductos colectores medulares que contienen altos niveles de anhidrasa carbnica. Los protones generados por estas clulas salen de la membrana apical por la actividad de una ATPasa cuya actividad se duplica con los mineralocorticoides. Estara acoplada a un intercambiador Cl/HCO3 de la membrana basolateral tambin regulado por la aldosterona. La aldosterona aumenta en horas el nmero de bombas de protones aumentando la excrecin de H+ en 3 horas. En el tbulo colector cortical en cambio la mayor eliminacin de protones se producira porque al captar al Na+, la luz tubular quedara ms electronegativa favoreciendo la salida pasiva de protones. Ello explicara porque en el sindrome de Conn con hipersecrecin de aldosterona hay alcalosis metablica. Drogas que inducen un exceso de mineralocorticoides 1. Regaliz y acido glicirricico: la raiz de Glycyrrhiza glabra han sido usados en medicina por mas de 5000 aos. Esta droga activara al receptor de la aldosterona provocando hiperaldosteronismo. El mecanismo intrnseco de accin sera una potente inhibicin de la 11 deshidrogenasa, lo que potenciara los efectos mineralocorticoides de los glucocorticoides. 2. Carbenoxolona: es un hemisuccinato derivado del cido glicrricico con efectos adversos similares. 3. Altas dosis de hidrocortisona, 9 alfa fludrocortisol, 9 alfa fluoroprednisolona, se utilizan en forma tpica en rinitis y eczema. Drogas que inhiben la produccion de aldosterona 1. Ciclosporina: bloquea la produccin de aldosterona inducida por la angiotensina II. Inhibe el crecimiento y la capacidad esteroideognica de las clulas adrenales. 2. Heparina: inhibe la sntesis de aldosterona por efecto txico directo en la zona glomerulosa. 3. Bloqueantes clcicos: inhiben la produccion de aldosterona inhibiendo el aumento intracelular del calcio 4. Bloqueantes beta: disminuyen el estmulo simptico para secretar renina. 5. Inhibidores de la prostaglandin-sintetasa: bloquean la produccin de pgE2 que estimula la produccin de renina 6. Inhibidores de la enzima convertidora 7. Espironolactona: es un antagonista del receptor mineralocorticoide e inhibe la biosntesis de aldosterona. 8. Agonista dopaminrgicos: inhiben la secrecin de aldosterona. 9. Drogas utilizadas en el tratamiento del Cushing: aminoglutetimida, metopirona y mitotano.

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29 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DE CONN)

El sndrome de hiperaldosteronismo primario se refiere a un grupo de trastornos en los cuales hay una produccin excesiva de aldosterona, en la corteza adrenal, independiente de la estimulacin normal. Esta secrecin excesiva de hormona mineralocorticoide produce hipertensin arterial y se acompaa de supresin de renina plasmtica, expansin del sodio corporal total y tendencia a la hipokalemia. Las causas que pueden producirlo son: Adenoma suprarrenal productor de aldosterona Hiperplasis bilateral suprarrenal idioptica Hiperplasia unilateral suprarrenal Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona Hiperaldosteronismo familiar remediable con corticoides (raro) Hiperaldosteronismo familiar tipo II (raro) Las dos primeras causas constituyen ms del 90% de los casos. Actualmente se estima que el 8% de los pacientes con hipertensin arterial tienen sndrome de Conn. FISIOPATOLOGIA En el hiperaldosteronismo primario la produccin excesiva de aldosterona tiene varias caractersticas importantes: La secrecin de aldosterona no responde necesariamente ante los efectos inhibitorios de niveles bajos de potasio srico, ni a la expansin de volumen ni a una ingesta de sodio aumentada. Se asocia a supresin de la renina plasmtica. La produccin de aldosterona es parcialmente autnoma y est influenciada de forma importante por la ACTH, cuando se trata de un adenoma suprarrenal. Gran parte de los pacientes han perdido su respuesta normal a la angiotensina II (en un 20% de los pacientes se conserva dicha respuesta). La hiperplasia bilateral idioptica se comporta fisiopatolgicamente como una exageracin de lo normal, secretando grandes cantidades de aldosterona en respuesta a angiotensina II desde ambas glndulas. La hiperplasia idioptica bilateral se caracteriza por hiperplasia difusa y focal entremezclada con pequeos ndulos crticosuprarrenales. Es predominante en los hombres y generalmente se presenta a edades ms tardas que el aldosteronoma. 129

El adenoma adrenal generalmente es <2 cm de dimetro, se localiza ms en la glndula izquierda que en la derecha. Afecta con mayor frecuencia a mujeres que a hombres durante la cuarta y quinta dcada de vida. En la orina de estos pacientes se pueden encontrar 18-hidroxicortisol y 18oxocortisol. Hay 2 tipos de aldosteronoma, los que responden a corticotropina y los que responden a angiotensina II. Es muy raro que un carcinoma suprarrenal se presente con sntomas de hiperaldosteronismo. Las consecuencias fisiopatolgicas del exceso de aldosterona son mltiples: Al comienzo la hipertensin es secundaria a retencin de sodio pero con el paso del tiempo hay un escape de este mecanismo. El exceso intracelular de Na+ produce una aumento del Ca++ en la clula muscular lisa y ello explicara el aumento de la resistencia perifrica y la persistencia de la hipertensin a largo plazo. Los pacientes presentan adems hipokalemia, hipercalciuria y alcalosis metablica El exceso de aldosterona provocara cierta fibrosis cardiaca, con hipertrofia ventricular izquierda e inflamacin vascular. CUADRO CLINICO Hipertensin arterial: La hipertensin del hiperaldosteronismo primario suele ser ms severa y su manejo requiere generalmente mltiples medicamentos, sin lograr obtener una respuesta adecuada. La mayora de los pacientes tiene hipertensin diastlica, que puede ser muy grave, y cefalea. Es probable que la hipertensin se deba al aumento de la reabsorcin de sodio y a la expansin del volumen de lquido extracelular. Hipopotasemia: no siempre est presente. Puede producir debilidad muscular, constipacin, poliuria y lasitud, cuando es severa puede producir necrosis muscular y parlisis ascendente con cuadripleja. Los signos electrocardiogrficos de la hipopotasiemia consisten en la aparicin de onda U , arritmias cardacas y extrasstoles. La hipopotasemia explica que el paciente se presente en alcalosis metablica. A veces la enfermedad se detecta porque por alguna razn les dan diurticos y se produce una hipopotasemia muy severa. Hipertrofia ventricular izquierda: Existen signos electrocardiogrficos y radiogrficos de hipertrofia ventricular izquierda secundarios a la hipertensin. Sin embargo, la hipertrofia ventricular izquierda es desproporcionada respecto del nivel de la presin sangunea cuando se compararon individuos con hipertensin esencial. Se cree que la aldosterona estimula la fibrosis del miocardio y la hipertrofia. Otras alteraciones vasculares: las alteraciones estructurales de la circulacin cerebral, de los vasos retinianos y de los riones son ms frecuentes de lo que cabra predecir por el nivel y la duracin de la hipertensin. Hasta 50% de los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen proteinuria y la frecuencia de insuficiencia renal llega a 15%. Por tanto, es probable que el exceso de aldosterona induzca daos en el aparato cardiovascular independientemente de sus efectos sobre la presin arterial. METODOLOGIA DE ESTUDIO La hipopotasemia puede ser intensa (inferior a 3 meql/L) indicando que la prdida del potasio corporal rebasa los 300 meq/da. En las formas leves los niveles de potasio pueden ser normales. Hay alcalosis metablica y elevacin del bicarbonato srico debidas a la prdida de hidrogeniones por la orina y a su paso al interior de las clulas con dficit de potasio. La alcalosis se perpeta por la falta de potasio, lo cual aumenta la capacidad del tbulo contorneado proximal para reabsorber el bicarbonato filtrado. 130

Si la hipopotasiemia es intensa, tambin descienden los niveles sricos de magnesio. La prueba nocturna de concentracin de la orina demuestra la incapacidad renal para aumentar la densidad urinaria, probablemente como consecuencia de la hipopotasemia. El pH urinario es neutro o alcalino, debido a la secrecin excesiva de iones de amonio y bicarbonato para compensar la alcalosis metablica. PRUEBAS DE ALTA SOSPECHA Dosaje de aldosterona en sangre mayor de 15 ng/dl Actividad rennica en plasma: Una actividad rennica en plasma >100 (independiente de la postura y a pesar del uso de varios medicamentos antihipertensivos) es altamente especfica y sensible.para el diagnstico de hiperaldosteronismo primario. El cociente entre la aldosterona srica y la actividad de la renina plasmtica es una herramienta muy til de deteccin sistemtica. Un cociente elevado (>30) cuando la aldosterona se expresa en ng/100 ml y la actividad de renina plasmtica en ng/ml/h, sugiere fuertemente secrecin autnoma de aldosterona. Esta prueba (el cociente) debe ser realizada a todo hipertenso que presente hipokalemia espontnea o inducida por diurticos, en todo paciente con incidentaloma suprarrenal, a todo paciente hipertenso refractario o con historia familiar de hipertensin severa. La medicin debe realizarse durante la maana y despus de 30 minutos de que el paciente haya permanecido sentado lo que es fundamental para no incurrir en errores de interpretacin. Se debe tomar en cuenta que los diurticos, los bloqueadores de canales de calcio, los antagonistas de la aldosterona, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina II y los beta bloqueantes alteran los resultados de la prueba por ello lo ideal es suspender estas drogas 2 a 3 semanas antes efectuar la prueba. Si es indispensable que el paciente est medicado se pueden usar alfa bloqueadores como la doxasosina o amlodipina o nifedipina. Test de carga salina intravenosa: se administran 2 litros de solucin salina normal en un periodo de 4 horas: si la aldosterona plasmtica luego de la infusin es mayor de 5 ng/dl implica que es un hiperaldosteronismo primario confirmado. Si se desmotr un hiperaldosteronismo primario, ste es un adenoma o una hiperplasia?, y si es adenoma a qu lado est localizado? Disponemos de mtodos de imgenes y test funcionales. La TAC con cortes finos permite encontrar lesiones tan pequeas como de 5 mm, pero no menores. Cuando el diagnstico de hiperaldosteronismo primario est demostrado, la presencia de un tumor suprarrenal en la TAC confirma el diagnstico de Adenoma (tumor de Conn) y adems su localizacin, permitiendo planificar el tratamiento quirrgico. En el mismo paciente, un TAC normal probablemente habla de una Hiperplasia Suprarrenal, condicin no operable, pero tambin de un tumor pequeo que qued bajo los lmites de resolucin de la TAC. En esas circunstancias otros estudios funcionales pueden ser tiles. Si la TAC es negativa, con el cateterismo percutneo transfemoral de ambas venas suprarrenales y la toma de muestras de sangre se puede demostrar una elevacin al doble o al triple de las concentraciones plasmticas de aldosterona en el lado afectado. En los casos de hiperaldosteronismo secundario a hiperplasia no se encuentran diferencias entre un lado y el otro. En los pacientes con adenoma, el cociente aldosterona/cortisol se lateraliza hacia el lado de la lesin.

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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 1. Con el hiperaldosteronismo secundario, son estados de aumento de la aldosterona secundarios a la elevacin de la renina, ello ocurre en la insuficiencia cardaca izquierda y congestiva, en la hipertensin portal e insuficiencia heptica, en el sndrome nefrtico, en la enteropata perdedora de protenas y en la desnutricin proteica grave (kwashiorkor). En todos estos casos hay edemas con Na+ en orina muy bajo. Adenomas que secretan desoxicorticosterona. Estos pacientes presentan niveles bajos de actividad plasmtica de la renina, pero las concentraciones de aldosterona son normales o bajas, lo que sugiere el diagnstico de un exceso de mineralocorticoides debido a una hormona distinta a la aldosterona. Hiperaldosteronismos hereditarios (Ver captulo de patologa gentica)

2.

3.

TRATAMIENTO El exceso de aldosterona tiene efectos deletreos cardiovasculares independientes de la hipertensin, por lo que un antagonista de su accin debe formar parte del tratamiento. Se utiliza la espironolactona que es un inhibidor competitivo de la unin de la aldosterona a su receptor en el tbulo colector renal. Su uso est indicado en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral, o en aquellos con aldosteronoma, que no desean ciruga o cuyo riesgo quirrgico es demasiado alto. Adems, se utiliza durante el preoperatorio de aquellos pacientes con hiperaldosteronismo primario que requieren ciruga. Las dosis usuales oscilan entre 100 a 200 mg por da. Solamente un 50% de los pacientes se controlan con monoterapia con espironolactona por lo que en muchos casos hay que agregar ms agentes antihipertensivos. La primera eleccin sera la nifedipina 30 mg por da, y la segunda eleccin podra ser el irbesartn. El adenoma se trata con extirpacin quirrgica, las semanas previas a la ciruga debe recibir espironolactona 400 a 600 mg por da. En la hiperplasia suprarrenal se prefiere el amiloride 10 a 40 mg por da asociado a nifedipina, esta ltima disminuye el aflujo de calcio necesario para la sntesis de aldosterona mediada por la angiotensina tipo II.

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30 HIPOALDOSTERONISMO
La deficiencia de aldosteroan puede deberse a: Enfermedad de Addison Tratamiento crnico con heparina Hiperplasia suprarrenal congnita Del paciente crtico (internado en UTI) Hipoaldosteronismo hiporreninmico Pseudohipoaldosteronismo. El tratamiento crnico con heparina inhibe la secrecin suprarrenal de aldosterona produciendo el cuadro clinico. En el caso de la hiperplasia suprarrenal congnita se presenta slo en los casos con dficit de la metil-oxidasa tipo 2. El hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis renal tubular tipo IV) ser tratado en el tomo correspondiente a enfermedades renales. Pseudohipoaldosteronismos Se producen por fallas en el receptor sobre el cual ejerce sus efectos la aldosterona. El gen del receptor de la aldosterona se localiza en el cromosoma 4. Este receptor se expresa en el tbulo colector renal, las glndulas sudorparas y salivales, y el colon estimulando la retencin de Na+ y agua y la prdida de K+. Hay dos tipos de pseudohipoaldosteronismo: Tipo 1: es una forma que se detecta en la lactancia tienen severa prdida de sal con hiponatremia, hiperkalemia, falta de crecimiento y requieren administracin de sal para su control. Cursan con aumento de la aldosterona y de la renina. Hay dos variantes, a) autosmica dominante que afecta slo al rin y se produce por defecto del propio receptor de la aldosterona. B) una variante recesiva con mutacin del gen que regula el canal de pasaje del sodio (cromosoma 16), esta forma afecta rin, colon, glndulas sudorparas y pulmn. Tipo 2: tienen una falta de respuesta tubular parcial a la accin de la aldosterona, el mecanismo es desconocido. Tienen hiperpotasemia, hipertensin arterial, acidosis metablica, aldosterona normal o elevada y renina disminuida. Tratamiento farmacolgico del hipoaldosteronismo Se administra fludrocortisona 0,2 mg/da, en casos muy severos puede requerirse hasta 1 mg/da. La hiperkalemia que acompaa a estos cuadros puede tratarse con diurticos.

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31 PARATHORMONA
La parathormona (PTH) es una hormona polipeptdica de 84 aminocidos, y un PM de 9300, sintetizada en las paratiroides. El gen que codifica su sntesis se ubica en el brazo corto del cromosoma 11. Su actividad biolgica reside en la porcin amino terminal. La hipocalcemia estimula la liberacin de la hormona y si es prolongada estimula adems la sntesis de la hormona con hipertrofia de la glndula. Su vida media en sangre es de 2 a 4 minutos removindose en rin e hgado el 90%de ella. La hormona es sintetizada como una prehormona llamada preproparathormona de 115 aminoacidos, la cual, por la prdida de un fragmento de 25 aminocidos, se transforma de proparathormona en el REG. La proparathormona es transportada al aparato de Golgi donde es convertida en parathormona por el clivaje de seis aminocidos. Los grnulos con la hormona se almacenan aguardando para su liberacin la existencia de hipocalcemia. FUNCIONES DE LA PARATHORMONA La funcin primaria de la hormona es mantener constante la concentracin extracelular de calcio. Para ello, ejerce acciones tanto en la captacin intestinal como en la excrecin corporal del calcio y en el depsito y movilizacin de calcio del hueso. EFECTOS RENALES DE LA PTH a) Estimula la reabsorcin de calcio en el tbulo contorneado distal, asa de Henle y tubo colector (ste ltimo sera el sitio principal de su accin). Ello ocurrira a travs de un intercambiador de Na+/Ca++ (que sera estimulado por la hormona) acoplado a una ATPasa Na+/K+ que mantiene el gradiente transmembrana de Na+. Este intercambiador est ubicado en la membrana basolateral de la clula tubular. Por la presencia de la PTH el calcio es captado desde la luz por los canales de calcio. b) Inhibe la reabsorcin renal de fosfatos: la PTH inhibe la reabsorcin de fosfato en el tbulo contorneado proximal, frenando a un cotransportador Na+/fosfato de la membrana apical de la clula renal. c) Estimula la sntesis de vitamina D: la PTH es un inductor de la 1 alfa hidrolasa del tbulo contorneado proximal aumentando la sntesis renal de 1,25 diOHcolecalciferol. Tambin la hormona disminuye los niveles de la 24 hidroxilasa que inactiva al 1,25 diOHcolecalciferol. d) La PTH reduce la excrecin renal de magnesio e) La PTH aumenta la excrecin de agua, y bicarbonato, disminuyendo la excrecin de H+. EFECTOS OSEOS DE LA PTH a) sobre los osteoclastos: la parathormona estimula la reabsorcin sea por los osteoclastos, aumenta la velocidad de su diferenciacin a partir de clulas mesenquimticas indiferenciadas y prolonga la vida media de los mismos. La PTH se unira a receptores en los precursores de los osteoclastos de la mdula sea. Tambin se ha postulado una accin paracrina donde, estimu135

lando al osteoblasto, se liberaran factores que reclutaran nuevos osteoclastos o activaran a los osteoclastos maduros. Se atribuy dicha accin a la IL-6 y al GM-CSF. b) sobre los osteoblastos: los osteoblastos tienen receptores con alta afinidad por la parathormona, y la unin con ella provoca un aumento del AMPc, del inositol trifosfato, del calcio, del potencial transmembrana y del diacilglicerol y un aumento del pH intracelular. En el osteoblasto se estimula el transporte de glucosa y aminocidos, la sntesis de ARN, protenas y del citoesqueleto. EFECTOS INTESTINALES DE LA PTH Las acciones intestinales de la parathormona son indirectas a travs de su efecto sobre el 1,25 OH D. Habra adems un efecto directo de la PTH a nivel intestinal estimulando la absorcin de calcio. REGULACIN DE LA SNTESIS DE PARATHORMONA La sntesis est regulada por la concentracin de calcio en sangre. La hipocalcemia aumenta la sntesis, la liberacin de la hormona y aumenta el nmero de clulas paratiroideas. Los altos niveles de calcio circulantes inhiben su sntesis. El calcio extracelular regulara la transcripcin del gen de la PTH. La secrecin es mucho ms sensible a la hipocalcemia que a la hipercalcemia. En la falla renal, la hipocalcemia y los bajos niveles de vitamina D provocan un aumento en la produccin de PTH. Existe un mecanismo intracelular que degrada la hormona ya formada en caso de hipercalcemia. Muchos datos avalan que habra un sensor de los niveles plasmticos de calcio en la membrana celular de la clula paratiroidea. El aumento del calcio extracelular provoca la estimulacin de la sntesis de IP3, un aumento en el calcio ionizado intracelular y un estmulo en la produccin de AMPc . El aumento intracelular del calcio podra disminuir la secrecin de PTH. Los factores que pueden interferir con la produccin de parathormona son: a) litio: los pacientes tratados con litio por enfermedad manaco-depresiva pueden tener un corrimiento hacia la derecha del set point (nivel de calcio en que la secrecin es la mitad del mximo). Ello explicara la hipercalcemia y las elevaciones de la PTH en pacientes tratados con esta droga. b) magnesio: el aumento de la magnesemia inhibe la secrecin de PTH y su cada la estimula. c) El 1,25 diOH D disminuye la secrecin de PTH actuando a nivel gnico. d) fosfatos: son un poderoso estimulante de la secrecin de PTH, aparentemente por la cada de los niveles de calcio ionizado producido por la administracin de fosfato. Interaccin de la parathormona con su receptor La unin de la PTH con su receptor produce un aumento de AMPc, de inositol fosfato y del calcio intracelular. El receptor de la PTH tiene entre 585 a 594 aminocidos y es una protena ubicada en la membrana plasmtica. Los glucocorticoides incrementan el nmero de receptores de la PTH. En la falla renal, por los altos niveles circulantes de PTH hay down regulation de los receptores de PTH. El AMPc media los efectos renales de la hormona, si hay excrecin de AMPc en la orina ello nos indica indirectamente que hay sntesis de PTH. Uso farmacolgico de la parathormona Se la utiliza en pruebas diagnsticas del hipoparatiroidismo por resistencia del receptor de la hormona, se la administra en una dosis de 200 U por va intravenosa. Los pacientes con el defecto en el receptor no aumentan las concentraciones de calcio en plasma.

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32 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Esta enfermedad se produce por un exceso de liberacin de parathormona en la paratiroides. La mayora de los pacientes son asintomticos y la enfermedad se detecta mediante la aparicin de una hipercalcemia al pedir anlisis de rutina de sangre. Se cree que la enfermedad es comn pero clnicamente se la detecta con poca frecuencia. Su prevalencia oscila en 2 casos por mil habitantes en la poblacin adulta. Su frecuencia es mayor en la sptima dcada de la vida y en mujeres postmenopusicas. Es 2 veces ms frecuente en las mujeres que en los varones y cuando ocurre en nios puede formar parte del sndrome de neoplasia endcrina mltiple tipo I o II. (ver captulo correspondiente). La causa ms comn de hiperparatiroidismo primario es la presencia de un adenoma paratiroideo nico (85% de los casos) . Tan slo en un 2-3% de los casos es debido a adenomas mltiples. Estos se localizan con mayor frecuencia en las paratiroides inferiores. A veces los adenomas tienen una localizacin ectpica no encontrndose en torno al lecho tiroideo, ello puede ocurrir en 8% de los casos. Slo en 1% de los casos el hiperparatiroidismo primario puede deberse a un carcinoma de la paratiroides. En 12% de los casos, la causa es una hiperplasia de las paratiroides que puede presentarse en forma aislada o formando parte de un sindrome de neoplasia endcrina mltiple. MANIFESTACIONES CLINICAS La mayora de los casos se detecta a partir de anlisis de calcemia pedidos dentro de una rutina de laboratorio y son asintomticos. (50% de los casos). A veces, hay un hiperparatiroidismo que slo en algunas ocasiones se manifiesta con hipercalcemia, pero en muchos casos aparece con calcemias normales. En otros casos la enfermedad se detecta por la investigacin de un paciente al que se presume portador de una neoplasia endocrina mltiple tipo I o II. Las formas ms severas con grave afectacin sea con osteitis fibrosa qustica y litiasis renal clcica slo se encuentran en 10% de los casos. Los sintomas ms relevantes estn producidos por la hipercalcemia e incluyen a) b) c) d) e) f) g) h) Astenia (en relacin con hiponatremia asociada a la hipercalcemia) Anorexia con prdida de peso (por la hiponatremia) Inestabilidad del humor Constipacion Nuseas, vmitos (por la hiponatremia) Hipertensin arterial (por aumento intravascular del calcio que produce vasoconstriccin) Encefalopata (obnubilacin, confusin, delirio y coma por la hiponatremia) Dolor seo (por excesiva reabsorcin sea) 137

i) j) k) l) m) n) o) p)

Ulcera gstrica (el exceso de calcio estimula la liberacin de cido clorhdrico) Poliuria y polidipsia (por la excesiva prdida renal de Na+ y agua) Clicos renales por litiasis clcicas Dolores articulares por condrocalcinosis Debilidad muscular proximal Trastornos cognitivos, depresin y psicosis Pancreatitis Prurito

La hipercalcemia provoca una prdida aumentada renal de Na+ y de agua que produce deshidratacin e hiponatremia que pueden llegar a ser graves y severas. MANIFESTACIONES SEAS A nivel seo por la excesiva reabsorcin sea mediada por la parathormona hay osteopenia vertebral y sea generalizada, similar a un cuadro de osteoporosis. Erosiones seas en las falanges medias y terminales, mandibulas, hombro, clavcula, sacro y pubis. Erosiones craneanas con imgenes en sacabocados. La osteitis fibrosa qustica est presente slo en 5% de los casos Puede haber fracturas espontneas. Los marcadores de formacin sea (fosfatasa alcalina sea y osteocalcina aumentados) al igual que los de reabsorcin (hidroxiprolina aumentada) contribuyen al diagnstico precoz. MANIFESTACIONES RENALES La hipercalcemia afecta a los tubulos renales produciendo una incapacidad renal para concentrar la orina lo que provoca poliuria con polidipsia, y excesiva prdida de Na+ y de agua a nivel renal con riesgo de deshidratacin e hiponatremia. Pueden ocurrir clicos renales recidivantes por litiasis clcica. En casos severos puede ocurrir una nefritis intersticial por depsito de cristales de calcio con nefrocalcinosis e insuficiencia renal crnica. MANIFESTACIONES ARTICULARES. El 12% de los pacientes presentan condrocalcinosis o pseudogota que puede provocar ataques agudos de artritis sobre todo en la rodilla. Se han descrito fracturas subcondrales cerca de las articulaciones, sinovitis atraumticas y periartritis calcificante. Son frecuentes las calcificaciones ectpicas en los tendones lo que facilita la ruptura tendinosa. MANIFESTACIONES NEUROMUSCULARES Suelen tener debilidad muscular proximal de las extremidades inferiores, con hipotona proximal simtrica, atrofia muscular, hiperreflexia y fasciculaciones. Se trata de un proceso neuroptico y la biopsia demuestra atrofia del tipo II de las fibras musculares y pueden tener alteraciones en el electromiograma. MANIFESTACIONES CARDIOLGICAS Pueden presentar alteraciones del ECG (QT corto, T ancha y ST prolongado) lo que favorece la aparicin de arritmias cardacas. MANIFESTACIONES PSIQUIATRICAS. 138

Los cambios psiquitricos son secundarios a la hipercalcemia pueden tener trastornos cognitivos, pesadillas, depresin y psicosis. Adems por las alteraciones del Na+ y del agua (hiponatremia) pueden presentar encefalopata en menos. MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS Pueden presentar una anemia severa resistente a la eritropoyetina. En el examen fisico de estos pacientes slo se puede palpar la tumoracin paratiroidea en el 4% de los casos. METODOLOGIA DE ESTUDIO Calcemia elevada: se aconseja repetir varias veces el estudio hasta comprobar su existencia, ya que puede ser intermitente. En general suele situarse entre 11 y 13 mg/dl pero las cifras pueden ser ms elevadas. Los valores sumamente altos suelen asociarse a los infrecuentes carcinomas paratiroideos, ello es debido a que el tumor produce una protena relacionada con la hormona paratiroidea que puede ser medida en el suero. Existen casos de hiperparatiroidismo con calcemia normal, pera su deteccin se recomienda el dosaje postprandial de la calcemia. Fosfatemia disminuida: Es provocada por los altos niveles de parathormona. La hipofosfatemia es un dato diagnstico menos especfico que la hipercalcemia. Hipercalciuria: su valor suele ser superior a 200 mg/24 h. Fosfaturia elevada: es superior a 800 mg/24 h. El aclaramiento de fsforo unido a la creatinina est elevado, siendo superior a 12 ml/mn. Las fosfatasas alcalinas esta elevadas en las formas con signos seos as como la citremia (por encima de 26 mg/dl) y la hidroxipolinuria. Puede aparecer con frecuencia una acidosis metablica hiperclormica. Niveles circulantes elevados de parathormona: es determinante para hacer el diagnstico. La trada clsica diagnstica del hiperparatiroidismo primario incluye: hipercalcemia, hiper-PTH e hipofosforemia. Ecografa tiroidea de alta resolucin: permite detectar el aumento de tamao de una o de varias de las paratiroides. Gamagrafa con sestamibi marcado con TC99m permite detectar el aumento de tamao de una o de varias de las paratiroides. Se puede solicitar resonancia magntica del cuello. TRATAMIENTO Cada vez es mayor el nmero de pacientes asintomticos que se diagnostican al pedir una rutina de laboratorio. Su seguimiento durante un perodo de 10 aos ha confirmado que ms del 75% persisten libres de sintomatologa. En estos pacientes se aconseja realizar una determinacin de calcemia semestral y la excrecin del calcio en orina 24 horas, estudios de funcin renal, urograma excretor, tambin se deben de hacer densitometras oseas anualmente y una Rx de abdomen. No se ha demostrado la utilidad de restringir el calcio de la dieta, excepto en presencia de nefrolitiasis. En cuanto al rgimen de vida se les aconseja: Evitar la deshidratacin y la inmovilizacin. No tomar frmacos que agraven la hipercalcemia (diurticos tiacdicos, litio, etc.). Actividad fsica moderada para evitar la reabsorcin sea. 139

Control adecuado de la tensin arterial. Mantener una ingesta moderada de calcio (1.000 mg/da). Una dieta baja en calcio puede incrementar la secrecin de PTH y, al contrario, una dieta rica en calcio puede exacerbar la hipercalcemia o hipercalciuria. Se debe de restringir la ingesta de calcio en paciente con elevadas concentraciones plasmticas de calcitrol. Durante el seguimiento de los hiperparatiroideos asintomticos debe recomendarse la intervencin: a) si aparecen sntomas relacionados con el hiperparatiroidismo que afecten el esqueleto, el rin o el aparato digestivo; b) si hay un aumento sostenido del calcio srico en ms de 1,0 mg/dL por encima de la normalidad; c) en presencia de una disminucin de la creatinina superior al 30% d) presencia de litiasis renal confirmada por radiologa; e) disminucin significativa de la densidad sea por densitometra osea. f) episodio de hipercalcemia grave g) hipercalciuria superior a los 400 mg en 24 h. Los pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo primario y en los que la intervencin se estima oportuna, deben ser remitidos a un cirujano con experiencia en ciruga del cuello y paratiroides capaz de realizar la extirpacin del adenoma. Si son varios adenomas se extirparn todos ellos, y si es una hiperplasia paratiratiroidea se extirpan 3 de las 4 paratiroides. Las complicaciones postquirurgicas incluyen la hipocalcemia transitoria que est presente en el 85% de los casos. Se trata con administracin de calcio intravenoso, y luego calcio oral y vitamina D. Se efectuarn dosajes de parathormona en el postoperatorio para controlar la eficacia del tratamiento quirurgico. Si permanece elevada ello indica que ha quedado tejido paratifoideo funcionante. El sndrome de hambre de calcio del hueso es una complicacin usual del postoperatorio, como el hueso tiende a captar una gran cantidad de calcio, ello puede generar hipocalcemia severa con manifestaciones ostensibles de una grave tetania postoperatoria. Las lesiones seas de manos y crneo producidas por la enfermedad retrogradan lentamente, sin llegar a la reparacin completa, las lesiones vertebrales y dentarias lo hacen ms lentamente an. Si el paciente no se puede intervenir y es necesario reducir la hipercalcemia, los frmacos recomendados son los bifosfonatos como el alendronato.

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33 HIPOPARATIROIDISMO
El hipoparatiroidismo es un cuadro que se caracteriza por la disminucin de la produccin de parathormona por las glndulas paratiroides, lo que produce un bajo nivel de calcio en la sangre. La hormona paratiroidea regula el metabolismo del calcio, para que su concentracin en la sangre permanezca constante. Acta directamente sobre la reabsorcin de calcio en el hueso, sobre su excreccin renal e, indirectamente a estimular la sntesis renal de 1,25 DiOHcolecalciferol (vitamina D), aumenta la absorcin de calcio que ocurre a nivel duodenal. Su presentacin y clnica caractersticas derivan principalmente de la hipocalcemia. En la hipocalcemia aguda predominan los sntomas de irritacin neuromuscular, parestesias, calambres, signos de tetania como espasmo carpopedal, signos de Chvostek y Trousseau, laringoespasmo, broncoespasmo, dolor abdominal e hiperreflexia generalizada. En casos ms graves podremos observar crisis convulsivas, alteraciones de la memoria, psicosis, alteraciones extrapiramidales y cambios electrocardiogrficos. En la hipocalcemia crnica, caracterstica del hipoparatiroidismo, pueden aparecer cataratas, edema de la papila y pseudotumor cerebral; trastornos elctricos cardacos como prolongacin del intervalo Q-T y alteraciones de la onda T, e insuficiencia cardaca resistente al tratamiento convencional. Igualmente, son caractersticas las calcificaciones extraesquelticas, como depsitos periarticulares, condrocalcinosis y pseudogota, as como calcificaciones de los ganglios basales con cuadro de coreo-atetosis y calcificacin de otras estructuras intracraneales. Tambin, se puede observar alteraciones dentarias que oscilan desde defectos de denticin hasta ausencia de piezas dentarias, o anemia macroctica por deficiencia de vitamina B12. Se ha descrito parkinsonismo, hemibalismo y distonas junto con crisis oculgiras en 5% de los pacientes con hipoparatiroidismo idioptico. MANIFESTACIONES CLINICAS Los sntomas que se presentan en el hipoparatiroidismo son los siguientes: Hormigueo de labios, manos y pies Calambres Musculares Dolor en la cara, piernas y pies Dolor Abdominal, abdomen agudo mdico, pseudoobstruccin intestinal Cabello Reseco Uas quebradizas Piel seca y escamosa Cataratas Esmalte de los dientes debilitado en los nios 141

Espasmos musculares (tetania) que pueden conducir a espasmos de la laringe, causando dificultad para respirar Convulsiones MANIFESTACIONES NEUROMUSCULARES Los sntomas incluyen calambres espontneos, o tras el esfuerzo, contracturas musculares, astenia a menudo intensa. La crisis de tetania es un signo patognomnico de hipoparatiroidismo, localizndose esencialmente en los miembros y en la cara. Estas crisis que duran algunos minutos- comienzan por parestesias, hormigueos, entumecimiento y despus parecen signos motores, fasciculaciones, contracturas, que dan lugar a aspectos tpicos como manos de toclogo, miembros inferiores en hiperextensin. Pueden incluso aparecer signos dramticos como son los espasmos bronquiales, laringoespasmo o un abdomen agudo mdico. La exploracin descubre un signo de Chvosteck, un signo de Trousseau y el electromiograma revela la presencia de mltiples signos, espontneamente o tras isquemia o taquipnea. Signo de Chvostek: se percute la zona anterior del odo, cuando existe hipocalcemia se produce contraccin de los msculos de la cara que estn inervados por el nervio facial. Es sencillo de hacer pero inespecfico y, adems, puede aparecer en personas normales. Signo de Trousseau: se coloca un manguito de presin inflado a 20 mm de Hg por encima de la presin arterial sistlica durante tres minutos o ms, si existe hipocalcemia los dedos de la mano se flexionarn: el pulgar se aproxima y el resto de los dedos se juntan entre s, con las articulaciones de los dedos en extensin, se denomina mano de partero. MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS Las crisis convulsivas se ven especialmente en el joven. Tienen un humor inestable que a veces los confunde con enfermos bipolares. Pueden tener depresin, ansiedad, irritabilidad con agresividad. A veces pueden llegar a verdaderos cuadros psicticos. El EEG en ocasiones detecta disrrtmias. La hipocalcemia crnica produce un trastorno intelectual moderado con cambios en la personalidad, dificultades de concentracin, prdida de memoria, desorientacin, apata y alucinaciones. Se ha descrito adems parkinsonismo, corea, por la presencia de calcificaciones de los ganglios de la base. MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES Las anomalas del ECG incluyen modificaciones de la onda T, amplia, puntiaguda, simtrica y alargamiento del espacio QT. Se ha descrito una miocardiopatia por hipocalcemia crnica que produce fallo cardaco que suele ser refractario al tratamiento convencional, precisando la correccin de los valores del calcio previo al restablecimiento de la funcin cardaca. La hipocalcemia ejerce un efecto inotrpico negativo pero la correccin de los valores sricos de calcio y magnesio conduce a la normalizacin de la funcin cardaca.
CAUSAS DE HIPOPARATIROIDISMO

Las principlaes causas que explican su aparicin son: 1- Agenesia de paratiroides 2- Extirpacin quirrgica de las paratiroides

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3- Destruccin paratiroides: metastasis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deposito de aluminio en la insuficiencia renal crnica, sarcoidosis. 4- Hipoparatiroidismo autoinmune 5- Irradiacin en el cuello 6- Tratamientos con iodo 7- Hipermagnesemia 8- Sindromes por resistencia de los receptores perifricos a la PTH 9- Hipomagnesemia con hipoparatiroidismo funcional El hipaparatiroidismo puede ser secundario a procedimientos quirrgicos sobre paratiroides, tiroides o zona adyacente del cuello, que daan la vascularizacin o las propias glndulas paratiroideas (generalmente para el tratamiento de procesos tumorales). Es la causa ms frecuente en la edad adulta. Tambin puede ocurrir el hipoparatiroidismo por destruccin de las paratiroides por invasin tumoral metstasica, radiacin en la zona del cuello, o infiltracin de la glndulas con amiloidosis, sfilis o tiroiditis de Riedel, enfermedades granulomatosas o intoxicacin con aluminio crnica. El hipoparatiroidismo autoinmune se suele presentar en nios o adultos jvenes, aislado o formando parte del sndrome poliglandular autoinmune tipo I (mutacin de un gen regulador en el cromosoma 21 de herencia autosmica recesiva, a menudo asocindose a enfermedad de Addison y candidiasis mucocutnea). Se puede asociar ademas a anemia perniciosa. La hipomagnesemia es una causa reversible de hipoparatiroidismo funcional ya que produce disminucin de la secrecin de PTH, y adems resistencia perifrica a la accin de la parathormona. Siempre solicitar dosaje de Mg++ cuando se sospecha hipoparatiroidismo. Puede haber hipoparatiroidismo por agenesia o aplasia de las paratiroides. Ello puede ser un hallazgo aislado o asociarse a otras anomalas genticas como ocurre en el sndrome de DiGeorge (displasia paratiroidea, hipoplasia tmica, deficiencia inmune, defectos cardacos, malformaciones craneofaciales y retraso mental) y el sndrome velocardiofacial, causados por una delecin del brazo largo del cromosoma 22. Tambin se ha observado hipoparatiroidismo en neuromiopatas mitocondriales y alteraciones genticas del metabolismo de cidos grasos. Se han descrito raros defectos genticos en los sensores de calcemia de las paratiroides y en la conversin de preproparathormona en parathormona que pueden producir cuadros de hipoparatiroidismo familiar. Puede deberse adems a resistencia perifrica a la accin de la parathormona, lo que se denomina pseudohipoparatiroidismo. (Ver captulo en endocrinopatas complejas). ALTERACIONES BIOQUMICAS Son caractersticos la disminucin de los niveles sricos de calcio total e inico, el fosfato srico aumentado y los niveles sricos de PTH indetectables o inapropiadamente bajos. La concentracion srica de 1,25-dihidroxivitamina D suele ser baja en los casos no tratados, con niveles de 25-hidroxivitamina D normales. Solicitar siempre dosaje de magnesemia. Los marcadores de remodelado seo estn disminuidos o son normales. En la exploracin funcional renal se observa aumento de la excrecin fraccional del calcio, disminucin de la excrecin urinaria de calcio en 24 horas y elevacin de la reabsorcin tubular renal de fosforo, consecuencia de la deficiencia en los efectos renales de la PTH. La ecografia de la tiroides permite visualizar la ausencia de las paratiroides. 143

PRONOSTICO Y COMPLICACIONES Si se hace un diagnstico temprano, es probable que el pronstico sea bueno. Sin embargo, los cambios en los dientes, el desarrollo de cataratas y las calcificaciones cerebrales son irreversibles. La tetania puede llevar a una obstruccin respiratoria que puede requerir una traqueostoma. El retardo en el crecimiento, la malformacin de los dientes y el retardo en el desarrollo mental pueden ocurrir si el hipoparatiroidismo se desarrolla durante la niez. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es restaurar el equilibrio del calcio y otros minerales en el organismo. Requieren de por vida, el suministro de suplementos de carbonato de calcio oral y vitamina D. Se deben medir regularmente los niveles en la sangre para asegurarse de que la dosis sea correcta. Se recomienda una dieta rica en calcio y baja en fsforo. El hipoparatiroidismo se trata con calcio oral (1 a 2 gramos calcio elemental diario) y en casos necesarios con vitamina D. Con este tratamiento se pretende mantener la calcemia entre 8,4 y 9,4 mg/dl mientras se vigila la funcion renal y se comprueba que la excrecion urinaria de calcio sea inferior a 250 mg/dl. Cada mes deben determinarse el calcio, el fosforo, la creatinina en sangre y orina, hasta obtener valores estables. A partir de entonces, es posible revisar al paciente cada 6 meses indicndole que debe consultar en caso de sntomas de intoxicacin por vitamina D En caso de un ataque potencialmente mortal con bajos niveles de calcio o tetania (contracciones musculares prolongadas), se administra gluconato de calcio por infusin intravenosa. Se deben tomar precauciones para prevenir convulsiones y espasmos de la laringe. Una vez controlado el episodio potencialmente mortal, el tratamiento contina con medicamentos orales.. En los pacientes con hiperfosfatemia persistente puede ser conveniente restringir los fosfatos de la dieta, y usar quelantes de fosforo en el intestino, como el hidroxido de aluminio. Estos pacientes no deben recibir anticonvulsivantes o furosemida ya que agravan la hipocalcemia. Otra posibilidad es el transplante de glandulas paratiroides, ya sea como autotransplante durante el acto quirrgico en los musculos del antebrazo o mediante criopreservacion para su posterior implantacin.

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34 HIPOGONADISMO MASCULINO PRIMARIO Y SECUNDARIO

La testosterona es fabricada en la clula de Leydig del intersticio del testculo. En los tbulos seminferos tienen lugar la espermatognesis que requiere de la llegada de testosterona mediada por la clula de Sertoli. La FSH y la LH hipofisarias controlan la produccin espermtica y la produccin de testosterona respectivamente. Las deficiencias testiculares se dividen en: HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO (con FSH disminuida) 1. Sndromes genticos de causa hipotalmica como el hipogonadismo hipogonadotrofico congnito, el sndrome de Kallmann, el sndrome de Prader Willi, el sndrome de Lawrence-Moon y Biedl, el sndrome Moebius, el sndrome Leopard, el sndrome de Carpenter, la hipoplasia adrenal congnita ligada al cromosoma X Panhipopituitarismo y lesiones hipotalmicas Por supresin de la FSH y LH por dficit de 21 OH lasa, corioncarcinoma por exceso de GCH, tumores malignos adrenales, tumor de clulas de Leydig, Dficit aislados de FSH y LH (muy raros)

2. 3. 4.

Sndrome de Kallman: es un dficit de GnRH con anosmia e hiposmia, con agenesia o hipoplasia de los bulbos olfatorios, suelen tener ceguera al color y atropia ptica, fisura palatina, sordera, malformaciones renales, criptorquidia. Se produce porque las clulas productoras de gonadotrofinas no migran de las placodas olfatorias. Sndrome de Lawrence-Moon-Bardet y Biedl: se hereda en forma autosmica recesiva con obesidad , hexadactilia, braqui o sindactilia, 75% de los casos con dficit de la GnRH, con diabetes inspida, con degeneracin retiniana y ceguera. Sndrome de Frlich o adiposo genital: tienen obesidad, hiperfagia, e hipogonadismo de causa central por dficit de GnRH, por defecto en la leptina o en su receptor. Sndrome de Prader Willi: tienen una lesin del cromosoma 15 con mltiples malformaciones, hipogonadismo hipogonadotrofico, hiperfagia, obesidad, retraso mental y diabetes del adulto a edades juveniles. FALLA TESTICULAR PRIMARIA (con aumento del FSH) 1- Sndrome de Klinefelter (XXY) 2- Criptorquidia 3- Sndrome Noonan 4- Anorquia congnita 5- Aplasia de celulas germinales 6- Orquitis infecciosas 7- Orquitis autoinmune 8- Distrofia muscular 145

9- Trauma testicular 10- Torsin testicular con infarto testicular 11- Radiacin testicular 12- Dao testicular en parapljicos y cuadripljicos Las orquitis infecciosas pueden ser producidas por: parotiditis, HIV, toxoplasmosis, Criptococo, tuberculosis, citomegalovirus, lepra, sfilis, brucelosis, nocardiosis, salmonelosis, esquistosomiasis, filarias, gonococo. DESORDENES SISTEMICOS QUE AFECTAN AL TESTICULO 1- Edad muy avanzada 2- Stress 3- Anorexia nerviosa en varn 4- Enfermedad sistmica grave 5- Obesidad morbida 6- Hipertiroidismo 7- Diabetes mellitus 8- Drepanocitosis 9- Insuficiencia heptica por exceso estrgenos 10- Adrenoleucodistrofia 11- Atrofia muscular bulbar y espinal (enfermedad de Kennedy) MEDICAMENTOS QUE AFECTAN AL TESTICULO Las drogas que afectan al testiculo son : quimioterapia, cimetidina, espironolactona, amiodarona, flutamida, ketoconazol, finasteride, sulfasalazina. METODOLOGIA DE ESTUDIO 1- Dosaje de testosterona 2- Dosaje de estrgenos 3- Dosaje de FSH y LH 4- Espermograma 5- Prolactinemia 6- T3, T4 y TSH 7- GCH 8- Ecografa y ecodoppler testicular 9- Deteccin de anticuerpos antiesperma 10- TAC de la suprarrenal 11- RMN de silla turca 12- Cariotipo 13- Biopsia testicular.

146

35 ANDRGENOS
La testosterona es el andrgeno principal. Es sintetizada en el testiculo en las clulas de Leydig siendo su secrecin estimulada por la LH hipofisaria. La secrecin comienza en la pubertad y continua hasta la edad media de la vida luego los niveles descienden gradualmente. El 95% de la secrecin de andrgenos es testicular, slo el 5% proviene de la glndula suprarrenal como la dihidroepiandrosterona, el sulfato de dihidroepiandrosterona, y la androstenediona. En las mujeres, tanto los ovarios como las suprarrenales sintetizan pequeas cantidades de testosterona Hay una protena plasmtica producida por el hgado que es la encargada del transporte de la testosterona. Un 30% de la testosterona circulante lo hace unida a la albmina o a la transcortina, y slo el 2% es libre y ejerce sus efectos. Los niveles de testosterona son ms altos por la maana y ms bajos al atardecer. Los dosajes por convencin se hacen a las 8.00 A.M. Un 4% de la testosterona circulante es convertido a dihidrotestosterona por la enzima 5 alfa reductasa. Ello ocurre en prstata, piel e hgado. La dihidrotestosterona se une a la protena receptora de andrgenos intracelular de manera ms estrecha que la testosterona, y el complejo de dihidrotestosterona-receptor es ms estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su mayor potencia andrognica. La testosterona (pero no la dihidrotestosterona) se puede aromatizar hacia estradiol en diversos tejidos extraglandulares, va que explica la mayor parte de la sntesis de estrgenos en varones y posmenopusicas. Un 0,2% de la testosterona es convertido a estrgenos por la accin de aromatasas. La aromatizacin intracerebral es un importante mediador de los efectos cerebrales ejercidos por la hormona en la funcin sexual y en la secrecin de gonadotrofinas. La testosterona es inactivada por el hgado, el rin, el msculo y el tejido adiposo, siendo los metabolitos conjugados con glucurnico y excretados por la orina. Su rpida inactivacin heptica hace que sea intil su uso por va oral. La testosterona o dihidrotestosterona se unen a una protena receptora intracelular y el complejo de hormona-receptor se halla fijo, en el ncleo, a elementos reguladores de hormona especficos sobre los cromosomas, y acta para incrementar la sntesis de ARN y protenas especficasLa testosterona y los andrgenos derivados ejercen sus efectos actuando sobre el receptor de la testosterona cuyo gen est localizado en el cromosoma X y es una protena de 919 aminocidos. La concentracin plasmtica de la testosterona en varones es relativamente alta durante tres periodos de la vida: en la fase de desarrollo embrionario (es esencial para que ocurra la diferenciacin fenotpica masculina) , durante el periodo neonatal, y durante toda la vida sexual adulta. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vas urogenitales del embrin masculino.formando el epiddimo, conducto deferente y vesculas seminales. La dihidrotestosterona causa fusin y alargamiento del pliegue labioescrotal hasta originar el desarrollo de uretra, pene y escroto masculinos, as como virilizacin del seno urogenital hasta formar la prstata. El brote neonatal de secrecin de andrgenos podra estar relacionado con funciones vinculadas con el desarrollo del sistema nervioso central. 147

La secrecin prepuberal mnima de andrgenos a partir de los testculos y la corteza suprarrenal suprime la secrecin de gonadotropinas pero en la pubertad la secrecin de gonadotropinas se hace menos sensible a la inhibicin por retroalimentacin, y los testculos empiezan a agrandarse pene y escroto empiezan a crecer, y aparece vello pbico. Al principio de la pubertad, las erecciones del pene, las eyaculaciones nocturnas son frecuentes. Los andrgenos estimulan el crecimiento con incremento de la talla, as como el desarrollo de la musculatura esqueltica, lo cual contribuye a un incremento rpido del peso corporal. La piel se hace ms gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferacin de glndulas sebceas; estas ltimas muestran propensin a taponamiento e infeccin, lo cual predispone a generar acn. La grasa subcutnea se pierde y las venas son notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y extremidades aparece vello en un patrn caracterstico del varn. El crecimiento del vello de la barba y el cuerpo surge al trmino de los otros fenmenos propios de la pubertad Se requiere testosterona para la espermatognesis y la maduracin de los espermatozoides. Los andrgenos tambin controlan el crecimiento de las vesculas seminales y la prstata, y la funcin de las mismas Al principio, el crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de la voz y ms tarde desencadena profundizacin permanente de la misma. y es el ltimo de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. Los andrgenos tambin pueden causar en parte la conducta agresiva y sexual de los varones. Los andrgenos aumentan la sntesis proteica en el msculo ejerciendo un efecto anablico. Aumentan notoriamente la masa muscular, sobre todo en la cintura escapular. En cuanto a los andrgenos en la mujer, varios estudios han encontrado que la frecuencia de relaciones sexuales en parejas aumentaba moderadamente cuando haba un nivel mximo de testosterona, las mujeres decan haber sentido ms satisfaccin e incluso un incremento del deseo sexual, pensamientos sexuales y provocacin de la actividad. Cuando los niveles de testosterona son normales, los varones pueden ser potentes y frtiles, vindose disminuida dicha capacidad en ausencia de testosterona. La testosterona no slo afecta a la actividad sexual, sino que tambin es afectada por ella, en ste sentido los niveles de testosterona pueden verse incrementados por diversos factores, entre los que cabe destacar, por ejemplo, las exposiciones a imgenes o estmulos de contenido ertico, la anticipacin de la actividad sexual. USOS CLINICOS DE LOS ANDRGENOS Se define el hipogonadismo masculino como niveles de testosterona por debajo de 200ng/dl (Vn 300 a 1000 ng/dl) asociado a los siguientes sntomas: anemia, depresin, disminucin de la densidad sea, disminucin de la vitalidad, de la sensacin de bienestar o de la energia, disminucin de lamasa muscular o de la fuerza muscular, trastornos cognitivos, estado de fatiga fisica, disminucin de la libido, disfuncin erectirl, dificultad para alcanzar el orgasmo, disminucin de la intensidad de la sensacin de orgasmo, disminucin de la sensacin peneana sexual, tuforadas de calor. El hipogonadismo puede ser primario cuando la falla es testicular o secundario cuando la falla es la produccin hipofisaria de hormonas FSH o LH que estimulan la produccin testicular. Los pacientes HIV positivos suelen presentarse con hipogonadismo primario. Otros usos farmacolgicos de la testosterona son: a) b) en el tratamiento de la anemia aplasica en la osteoporosis

148

c)

en el tratamiento del angioedema hereditario.

Es comn el abuso de andrgenos en atletas o por deseo de incrementar la potencia sexual. Se ha demostrado que no mejora la performance deportiva y puede provocar los riesgos inherentes al exceso de androgenos. Los efectos beneficiosos de la suplementacin andrognica son: a) b) c) d) e) Mejoria de la disfunciones sexuales, con mejoria de la libido Mejoria en la composicin osea con menor riesgo de fracturas Mejoria de la masa muscular Mejoria en la memoria espacial y verbal y en la sensacin de bienestar general En HIV positivos mejoria del bienestar general, libido, energia y fuerza muscular.

No hay pruebas de que la terapia sustitutiva con andrgenos provoque serios efectos a la salud. Pero en realidad no se han efectuado estudios doble ciego de muchos aos de duracin como para comprobarlo con certeza. Con respecto a los riesgos de cncer de prstata y de hipertrofia prstatica benigna no hay hasta ahora pruebas convincentes de su relacin, aunque se recomienda cautela con su uso. No se han detectado claros efectos que incrementen el riesgo cardiovascular. Si es claro que estas drogas producen virilizacin en la mujer, pueden producir poliglobulia y toxicidad heptica si se administran por via oral (debe evitarse esta via de administracin). Los preparados orales como la metiltestosterona, la fluoximesterona y la oximetolona no son recomendables ya que producen ictericia colostatica, hepatocarcinoma y peliosis heptica. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRGENOS Aumento de peso por mayor masa muscular Mayor retencin de liquido con riesgo de hipertensin arterial Agrava la apnea del sueo Virilizacin en la mujer Acn y seborrea Ginecomastia Hirsutismo Puede aumentar la tendencia al sangrado en el paciente anticoagulado Puede aumentar los episodios migraosos o epilpticos en pacientes sensibles a los esteroides sexuales Aumenta las erecciones y puede producir cambios intolerables en la conducta sexual en pacientes aosos. TERAPEUTICA DE SUSTITUCIN CON ANDROGENOS Dicha sustitucin est indicada en los pacientes con: hipogonadismo, micropene neonatal, pubertad retrasada en el varn, ancianos con niveles bajos de testosterona, edema angioneurtico, anticoncepcin hormonal masculina, adelgazamiento y caquexia en pacientes HIV positivos y en las mujeres postmenopusicas asociados a estrogenos para el tratamiento de la osteoporosis. Se utiizan para el reemplazo hormonal andrognico: Enantato y cipionato de testosterona 150 a 200 mg cada 12 a 21 das IM. A la semana de su aplicacin se deben medir los niveles de testosterona que deben ser normales. 149

Parche transdrmico con 6 mg de testosterona por dia. Se aplica en el escroto , tambin hay parches no escrotales que suministran 2,5 a 5 mg por da. Se ha lanzado al mercado una testosterona en gel que se absorbe por la piel con 5 a 10 g. Puede producir irritacin cutnea. El uncecanoato de testosterona IM 1g cada 6 semanas se absorbe por va linftica evitando el pasaje heptico. La cliodextrina de testosterona se usa por va subcutnea 15 md por da en dosis fraccionadas. Los implantes de testosterona se colocan cada 4 a 6 meses. Se usan microfesferas de testosterona o 7 alfametil nortestosterona. El gel tpico de dihidrotestosterona 10 g por da. No se transforma en estrgenos por aromatizacin, se ha indicado que disminuye el tamao prosttico. El buciclato de testosterona se puede administrar intramuscular cada 12 a 24 semanas. La sustitucin andrognica est contraindicada en pacientes con antecedente de cncer de mama o de prstata. El agrandamiento prosttico es una complicacin posible. Hay que controlar al paciente con antgeno prosttico especfico y tacto rectal cada ao mientras dure su administracin. Las drogas con actividad androgenica que se han utilizado como anabolicas deportivas son : 5 OH testosterona, Propionato, enantato, cipronato o undecanoato de testosterona Metenolona Nandrolona, nandrolona decanoato Metiltestosterona Ferroximesterona Oxandrolona Oximetelona Danazol Noretandrolona Etinilestrenol. Mesterolona Stanozalol FORMULACIONES COMERCIALES DE ANDROGENOS Nandrolona Deca Durabolin amp 50 y 200 mg Testosterona Tetoviron depot 100 y 250 mg Testosterona transdrmica gel 1% Androtag 50 mg cada 5g Prasterona (asociado a polivitaminas) Longevital 5000 con 5 mg prasterona. Y Longevital 10000 con 3 mg prasterona.

150

36 EL PACIENTE CON DISFUNCIN ERECTIL

Las causas que puede provocar una disfuncin erctil se clasifican en: vasculares, (arteriales y venosas), hormonales, neurognicas y psicolgicas. Se considera que un 70% de las causas son orgnicas o medicamentosas y un 30% son psicolgicas. En general cuanto ms joven el paciente mayor la probabilidad de causas psicolgicas. Si bien la incidencia de la disfuncin erctil aumenta con la edad, no es una consecuencia inevitable del envejecimiento, de hecho 33% de los pacientes mayores de 70 aos manifiestan no tener dificultades con la ereccin. Todos los pacientes con disfuncin erctil tienen trastornos psicolgicos asociados a su patologa y se debe discriminar con cuidado cuando dichos factores son causas o cuando son consecuencia de su perturbacin sexual. Se tendr en cuenta que no es la disfuncin erctil la nica causa de trastorno sexual que pueden tener los pacientes, ya que distinguiremos: a) pacientes con patologa del deseo sexual, el paciente no tiene deseos sexuales puede no haberlos tenido nunca (personalidades asexuadas) o haber perdido el deseo sexual por causas orgnicas o psicolgicas. El paciente puede tener problemas no con su ereccin sino con su eyaculacin: eyaculacin precoz, eyaculacin muy retardada, escaso lquido seminal en cada eyaculacin por ejemplo.

b)

Es muy importante aclarar estos problemas mediante el interrogatorio ya que sus soluciones nada tienen que ver con la administracin de drogas que pueden mejorar la disfuncin erctil. Las enfermedades que provocan mayor nmero de casos de disfuncin erectil son: a) Diabetes mellitus: por provocar neuropata autonmica con afectacin del mecanismo erctil y tener aterosclerosis severa por sus alteraciones en la macro y microvasculatura. Las consecuencias de la diabetes son ms devastadoras en los pacientes con diabetes tipo I, de comienzo en la infancia o en la adolescencia ya que la neuropata suele expresarse a edades tempranas alrededor de los 30 aos de edad. En cambio en los diabticos tipo II, como por lo general la enfermedad comienza entre los 45 a los 55 aos, las alteraciones autonmicas de la ereccin suelen comenzar luego de los 70 aos. El paciente con compromiso aterosclertico severo y difuso, por la coexistencia de mltiples factores de riesgo cardiovascular como la hipertensin arterial, las dislipidemias, sobre todo hipercolesterolemia, los pacientes fumadores, sedentarios, diabticos y obesos. La insuficiencia renal, respiratoria, heptica o cardiaca severa El hipogonadismo primario por carencia de testosterona El hipogonadismo secundario por carencia de FSH y LH hipofisarias. Estas hormonas hipofisarias regulan la produccin de espermatozoides y la sntesis de testosterona respectivamente. La hiperprolactinemia por tumores de la hipofisis o farmacolgica (sustancias que actuan en receptores dopaminrgicos) 151

b)

c) d) e)

f)

g) h) i) j) k) l) m) n) o) p) q) r)

El hipotiroidismo y el hipertiroidismo El alcoholismo severo, por perturbacin nerviosa y hormonal Los fumadores severos Los pacientes con accidentes cerebrovasculares Los pacientes con lesiones medulares traumticas o por enfermedad La esclerosis mltiple si afecta la mdula La enfermedad de Peyronie del pene: es una fibrosis anormal del tejido peneano con incurvaciones anormales y dolorosas del pene El priapismo: son erecciones prolongadas y dolorosas del pene, se ven en los pacientes con leucemias. Pueden provocar gangrenas del pene La depresin, el stress postraumtico, los trastornos de ansiedad severos,y las psicosis Los traumatismos pelvianos La irradiacin en la zona pelviana La ciruga de la zona pelviana : ciruga de recto, de prstata. Lamentablemente estas operaciones suelen lesionar los nervios pudendos que llevan la informacin al pene para lograr una ereccin satisfactoria.

Los medicamentos que con mayor frecuencia producen disfuncin erctil son: a) los diurticos tiacdicos b) La espironolactona c) La alfa metil dopa d) La clonidina e) Los beta bloqueantes f) Los antipsicticos g) Los antidepresivos tricclicos h) Los antidepresivos IMAO i) Los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (paroxetina, sertralina, escitalopram, fluoxetina) j) La digoxina k) Los antihistamnicos l) Los bloqueantes H2 (cimetidina, ranitidina y famotidina) m) El ketoconazol (inhibe a los andrgenos) n) El fenobarbital, la difenilhidantona y la carbamazepina o) El genfibrozil y el clofibrate p) Los estrgenos y los antiandrgenos usados en el tratamiento del cncer de prstata. q) La levodopa r) El allopurinol s) La indometacina. Los pacientes con sobrepeso y con obesidad tienen una marcada incidencia mayor de disfuncin erctil que se calcula en 34% de los casos. En el interrogatorio del paciente son importantes algunas preguntas claves: 152

a) b) c) d) e)

Cuando experiment por primera vez disfuncin erctil, y cuales fueron los pormenores ocurridos en dicha ocasin? Con qu frecuencia ha tenido problemas de ereccin sexual al intentar tener relaciones sexuales Es capaz de mantener la ereccin luego de la penetracin? Tiene erecciones matinales, o durante el sueo o durante la masturbacin? Su pareja sexual le ha manifestado su disconformidad con sus relaciones sexuales, por problemas relacionados con la ereccin?

El interrogatorio de las causas psicolgicas debe incluir preguntas acerca de eventos recientes que pueden haber alterado el psiquismo del paciente: duelos, divorcios, infidelidades, mudanzas, stress laboral, prdida de empleo, problemas econmicos. En caso de ser necesario se puede recurrir al recurso de enviar al paciente a entrevistas psicolgicas y psiquitricas y se evaluar si debe ser medicado por depresin por ejemplo. En el exmen fisico se valorar el vello corporal y la voz (se tornan feminoides en el hipogonadismo), se palparn los pulsos perifricos y se buscarn soplos en el abdomen y en las arterias femorales (riesgo de oclusin arterial). Se tomar el reflejo anal y el bulbocavernoso, con los que investigamos la indemnidad de la mdula sacra, de donde parte la inervacin que regula la ereccin. En el reflejo anal, se estimula la piel de la zona perinal lo que provoca la contraccin del esfnter anal si el nivel medular Sacro II est indemne, en el reflejo bulbo cavernoso se efectua un tacto rectal y con la otra mano se acaricia el glande, lo que provoca la contraccin del esfnter anal que es percibida por el dedo colocado en el recto. Se efectuar tacto rectal para evaluar la prstata y el tono del esfnter rectal. Se deber palpar el testculo y el pene para detectar fibrosis. En los estudios de laboratorio se solicitar una rutina completa con examen de orina. Ella debe incluir hemograma completo, eritrosedimentacin, glucemia en ayunas, colesterol total, HDL y LDL, triglicridos, uremia, hepatograma completo.y se incluirn adems determinaciones hormonales de hormonas tiroideas, testosterona, FSH. LH y prolactina. Si luego de los pasos anteriores se cree que el paciente requiere an mayor evaluacin se pueden incluir estudios ms sofisticados como: a) Evaluacin nocturna de la tumescencia peneana: se realiza durante dos polisomnografas efectuadas en das separados. Parte de la premisa que en la impotencia de causa psicgena el paciente mantiene la capacidad de tener erecciones nocturnas involuntarias que ocurren durante al fase del sueo REM (movimientos oculares rpidos que ocurren durante el sueo profundo). Se han diseado dispositivos que permiten realizar este estudio en el hogar (Rigiscan, de la Dacomed Corporation, USA). Evaluacin de la tumescencia peneana luego de estimulacin visual con imgenes sexuales y vibrotactil. Inyeccin dentro del cuerpo cavernoso de sustancias vasoactivas. Sirven para descartar la causa vascular venosa por fallas en la venooclusin del cuerpo cavernoso (estos pacientes tienen ereccin pero la pierden durante el transcurso del acto sexual). Las sustancias que se utilizan son la papaverina, la papaverina-fentolamina y la ms usada es la prostaglandina E1. El efecto adverso de todas estas sustancias es la ereccin prolongada. Ecodoppler color de los vasos peneanos: permite visualizar si las arterias no tienen oclusiones y detectar fugas venosas. Se lo usa combinado a la prueba anterior. Si se detectan alteraciones arteriales se debe completar con una arteriografa de la arteria pudenda interna.

b) c)

d)

153

e) f) g) h)

La cavernosografa se reserva para pacientes en los que se sospecha una fuga venosa por malaoclusin venosa durante la ereccin. Biopsias de cuerpo cavernoso: est en experimentacin Electromiograma del cuerpo cavernoso: est en experimentacin. Resonancia magntica cerebral para visualizar la hipofisis o de la mdula permite descartar causas neurolgicas e hipofisarias de la disfuncin erctil.

FARMACOLOGIA DE LA DISFUNCIN ERECTIL SILDENAFIL VIAGRA COMP 25 MG, 50 MG Y 100 MG La ereccin peneana depende de la liberacin de xido ntrico en el cuerpo cavernoso durante la estimulacin sexual. El xido ntrico activa a la enzima guanilato ciclasa lo que aumenta los niveles de GMPc produciendo relajacin del msculo liso del cuerpo cavernoso permitiendo la entrada de sangre al mismo. El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 especfica para la degradacin del GMPc. Al inhibir su degradacin aumenta sus niveles y su accin vasodilatadora persiste en el tiempo, manteniendo la ereccin. Esta totalmente contraindicado su uso con nitratos ya que puede producir shock y sncope. No deben usarse drogas de adiccin que contengan nitratos como el nitrito de amilo o de butilo. Antes de indicar la droga se debe evaluar el impacto y los riesgos que puede tener el paciente al reasumir su vida sexual, sobre todo en los cardipatas. Por su intenso efecto vasodilatador puede inducir hipotensin. Los efectos adversos ms comunes son cefaleas (15%), flush (10%), dispepsia (7%), y disturbios visuales con confusin de los colores verde/azul. Los trastornos visuales se produciran por su accin inhibitoria sobre la fosfodiesterasa 6 de ubicacin en los conos de la retina. Son ms raros los mareos, diarrea y rash y la congestin nasal. En casos raros se ha descrito una neuropata isqumica ptica no artertica anterior, lo que puede producir una prdida sbita de la visin. No se debe usar la droga en pacientes con retinitis pigmentosa. En casos raros puede producir erecciones prolongadas de ms de 6 hs o priapismo, si ello ocurre debe buscarse inmediata atencin mdica ya que puede provocar necrosis peneana. No debe ser usado en pacientes con enfermedad de Peyronie, o con patologas que pueden per se dar priapismo como leucemias, mielomas, drepanocitosis. Debe usarse con mucho cuidado junto con otras drogas hipotensoras, como amlodipina, nifedipina, doxazosin o torazosin. Para utilizar junto a un bloqueante alfa se debe dejar transcurrir un intervalo de por lo menos 4 horas entre ambas drogas. Tiene un leve efecto antiagregante plaquetario. En pacientes con estenosis artica o miocardiopata hipertrfica, el descenso de la tensin arterial puede inducir complicaciones, por ello se usar con mucho cuidado. La droga se absorbe rpido por va oral, se aconseja administrarla una hora a dos horas antes de tener relaciones sexuales y su efecto dura 4 horas. Su biodisponibilidad es del 40%. Es metabolizada en el hgado por el citocromo 3 A4 . Los macrlidos, los azoles y la cimetidina aumentan sus niveles plasmticos. Eo ritonavir puede aumentar hasta 11 veces sus niveles plasmticos por ello se evitar el uso conjunto de ambas drogas. El citocromo 2C9 tiene una incidencia menor en su meta154

bolizacin. Su ingesta con comidas grasas retarda su absorcin. El principal metabolito es el N desmetil sildenafil. Ambos tienen alta unin a proteins. El metabolito tiene un perfil de accin similar y una potencia del 50% con respecto a la droga madre. El metabolito es responsable del 20% de los efectos. El 80% se elimina por materia fecal y 13% por orina. Se aconseja no consumir exceso de alcohol durante su uso por los efectos vasodilatadores que el alcohol tambin posee. VARDENAFIL (LEVITRA ) COMP 2,5 MG, 5 MG, 10 MG Y 20 MG Es similar al sildenafil. Se metaboliza en el hgado y tiene un metabolito activo con 28% de eficacia respecto de la droga madre. Tiene similares efectos adversos, interacciones y se usa de manera similar TADANAFIL Cialis comp 5 mg, 10 mg, 20 mg Su mecanismo de accin es similar al sildenafil, pero su efecto comienza a los 30 minutos de su ingesta y dura hasta 36 horas luego de ser ingerido. Los efectos adversos y las interacciones medicamentosas son las mismas que el sildenafil. Se agrega como nuevo efecto adverso dolor lumbar o muscular dentro de las 12 a 24 hs postingesta.

155

156

37 AMENORREA
La ausencia de actividad menstrual en la mujer puede deberse a causas primarias o secundarias. Las amenorreas primarias son aquellas que se presentan en pacientes con caracteres sexuales secundarios femeninos, mayores de 16 aos que nunca menstruaron. Las causas de amenorrea primaria incluyen: a) b) c) d) e) f) g) sndrome de Turner (XO) retraso en el crecimiento y retraso puberal sndrome de Kallmann (ver captulo respectivo) sndrome de insensibilidad a los andrgenos agenesia del conducto de Mller himen imperforado septum vaginal transverso

Las amenorreas secundarias se definen como la ausencia de menstruacin por 3 meses en una mujer que usualmente tena menstruaciones normales, o de 9 meses en una mujer que usualmente tiene una oligomenorrea. Las causas de amenorrea secundaria son: a) b) c) d) embarazo hipotiroidismo hiperprolactinemia (Ver captulo respectivo) hipogonadismo hipergonadotrofico (con FSH elevada)

falla ovrica perimenopusica falla ovrica prematura

Dentro de las causas de falla ovrica a edad temprana se incluyen: la ooforitis autoinmune La secundaria a quimioterapia o radioterapia con dao ovrico, la galactosemia, el compromiso del ovario por parotiditis, el dficit de 17OHlasa y pueden haber casos familiares de menopausia precoz. e) hipogonadismo hipogonadotrofico (con FSH baja) por disminucin de la GNRH

anorexia nerviosa tumor del hipotlamo o hipfisis enfermedad crnica severa (insuficiencia renal, heptica, respiratoria y cardaca, HIV, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal.

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depresin o stress psquico radiacin craneana desnutricin sndrome de Sheehan acromegalia enfermedad de Cushing tumor de ovario productor de andrgenos tumor de suprarrenal productor de andrgenos consumo de andrgenos hiperplasia suprarrenal congnita ovario poliqustico sndrome de Asherman (sinequias intrauterinas por curetaje o por infeccin previa) estenosis del cuello uterino (por fibrosis o por plipos)

f)

por exceso de andrgenos circulantes

g)

Oclusiones adquiridas genitales

METODOLOGIA DE ESTUDIO DE LAS AMENORREAS Se solicitarn los siguientes estudios: 1- Test de embarazo 2- T3 T4- TSH 3- Prolactinemia 4- FSH y LH 5- RMN de silla turca 6- Ecografia transvaginal 7- Testosterona en sangre 8- DHEA en sangre 9- Glucemia y tolerancia oral a la glucosa 10- Cariotipo OOFORITIS AUTOINMUNE La ooforitis autoinmune produce una falla ovrica irreversible, afecta al 1% de las mujeres de 40 aos. A veces tienen un funcionamiento ovrico intermitente en 50% de los casos,pero slo 5% pueden embarazarse. Se asocia con frecuencia a enfermedad de Hashimoto, adrenalitis autoinmune y diabetes tipo 1 autoinmune en 20 al 40% de los casos. Se aconseja en casos de amenorrea derivacin al ginecologo para su seguimiento y tratamiento.

158

38 GALACTORREA
La galactorrea es la descarga de leche o de secrecin simil leche por la mama en ausencia de parto y ms all de los seis meses postparto en una mujer que no est amamantando. La secrecin puede ser intermitente o persistente, abundante o escasa, espontnea o slo luego de la estimulacin del pezn o expresin del pecho. Puede ser uni o bilateral. Puede ocurrir en mujeres, hombres o nios. Las causas de galactorrea son: a) b) Prolactinomas Drogas que estimulan la produccin de prolactina: antipsicticos, metoclopramida, sulpiride, inhibidores de la recaptacin de serotonina, antidepresivos tricclicos, alfa metil dopa, codena, morfina, herona, cimetidina, verapamilo, y anticonceptivos orales. Lesiones hipotalmicas (craneofaringioma, tumor hipofisario o hipotalmico, histiocitosis, metstasis en hipotlamo, tuberculosis, sarcoidosis, sndrome de la silla turca vaca) Trauma hipotlamo-hipofisario Hipotiroidismo- Hipertiroidismo (raro) Insuficiencia renal crnica Estimulacin excesiva y frecuente del pezn Estimulacin neurgena: ciruga torcica, quemados torso, herpes zoster trax, injuria medular Estrs emocional crnico Neoplasia endcrina mltiple tipo 1 Idioptico Test de embarazo y gonadotropina corinica T3- T4 y TSH Uremia y creatininemia Resonancia magntica de silla turca Prolactinemia.

c) d) e) f) g) h) i) j) k) 12345-

Metodologa de estudio

159

160

39 GINECOMASTIA
Es el aumento del tamao de las mamas en el varn. Puede deberse a causas fisiolgicas o patolgicas. A) Causas fisiolgicas: 123B) Neonatal: se produce por pasaje de estrgenos y progesterona provenientes de la madre Puberal se observa en 30% de los nios de 11 aos y en 85% de los de 14 aos, puede ser unilateral mas comn del lado derecho. Se suele normalizar en un ao. Adulto, 25% en adultos jvenes y 57% en adultos mayores. Se producira por exceso de actividad de la aromatasa del tejido adiposo, es ms comn en obesos.

Causas patolgicas: suelen presentarse con una mama entre 2 a 5 cm, con dolor mamario y un aumento de tamao progresivo a lo largo del tiempo. 1- Exceso de estrgenos exgenos 2- Tumor adrenal que fabrica estrgenos 3- Tumor testicular que fabrica estrgenos 4- Exceso de gonadotropina corionica 5- Aumento de la prolactina 6- Hipotiroidismo 7- Tumor mamario en el varn 8- Acromegalia 9- Hipertiroidismo 10- Sndrome de Cushing 11- Trauma local en la mama 12- Insuficiencia renal o insuficiencia heptica 13- Panhipopituitarismo 14- Antagonistas de los andrgenos: espironolactona, cimetidina, flutamida, progestgenos 15- Inhibidorres de la sntesis de esteroides: ketoconazol, metronidazol 16- Hipogonadismo primario o secundario 17- Resistencia total o parcial a los andrgenos 18- Tuberculosis y lepra 19- Diabetes 20- Familiar 21- Idioptica

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22- Secundario a drogas: isoniacida, etionamida, tiacetazona, griseofulvina, omeprazol, bloqueantes calcicos, beta bloqueantes, heparina, nitratos, quinidina, narcoticos, diazepam, captopril, amiodarona, difenilhidantona.

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40 HIRSUTISMO
Se define como la presencia de una cantidad excesiva de vello en la cara, cuerpo o miembros en una mujer a la que se considera inapropiada teniendo en cuenta su raza y su cultura. Se lo diferencia del virilismo que puede acompaarlo y que se caracteriza por aumento de tamao del cltoris, atrofia mamaria, alopeca frontal, prdida de los contornos femeninos normales, amenorrea y voz ronca. CAUSAS DE HIRSUTISMO a) Sndrome del ovario poliquistico: es la causa ms comn de hirsutismo, tienen obesidad, hirsutismo, amenorrea o oligomenorrea y ovarios con mltiples quistes con cpsulas gruesas. Los ovarios fabrican un exceso de androstenendiona que se convierte en testosterona. Tienen niveles continuamente elevados de LH con niveles muy bajos de FSH. Hirsutismo familiar idioptico Menopausia: sobre todo en labio superior y barba Secundario a medicamentos: andrgenos, anablicos, difenilhidantona, diazxido, minoxidil y glucocorticoides. Anorexia nerviosa: por la presencia de lanugo sobre todo en la cara Porfiria cutnea tarda Sndrome de Cornelia de Lange Acromegalia Hipotiroidismo congnito o juvenil Hiperplasia suprarrenal congnita Sndrome de Cushing Adenoma o carcinoma suprarrenal Tumor ovrico que fabrica testosterona Ecografia transvaginal Dosaje de FSH y LH Dosaje de testosterona Tomografa computada abdominal y de silla turca T3 T4 TSH Dosaje de GH y pruebas de estimulacin de su secrecin

b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m)

METODOLOGIA DE ESTUDIO

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LO COMPLEJO EN ENDOCRINOLOGIA

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1 HIPOFISITIS
La hipofisitis es una enfermedad rara de la que se han descrito 4 tipos: a) hipofisitis granulomatosa b) hipofisitis xantocromatosa c) hipofisitis necrotizante d) hipofisitis linfoctica La hipofisitis granulomatosa es rara, afecta a ambos sexos se presenta con nuseas, vmitos, diabetes inspida e hiperprolactinemia. La hipfisis muestra un infiltrado con predominio de clulas multinucleares gigantes e histiocitos rodeados de linfocitos T. Puede presentarse asociado a la hipofisitis linfoctica a veces. La hipofisitis xantocromatosa ha sido descrita en pocos pacientes (menos de 10 casos en el mundo). Es una hipfisis que presenta zonas qusticas de liquefaccin infiltradas con histiocitos ricos en grasa y linfocitos. Estos pacientes pueden tener lesiones similares en vescula, endometrio, odo medio y mastoides y plexo coroideo, su causa se desconoce. La hipofisistis necrotizante se ha reportado en un pequeo nmero de pacientes que presentan necrosis de la hipfisis rodeada de infiltrado linfoplasmocitario. Se ignora si es la evolucin necrotizante de las otras hipofisitis. La hipofisitis linfoctica fue descrita en 1962 por Goudie y Pinkerton. Su diagnstico antemortem con biopsia hipofisaria transesfenoidal se logr recin en la dcada del 80. Se han descrito alrededor de 400 pacientes hasta ahora, la mayora de los casos son de EEUU Japn, Canad, Gran Bretaa y Alemania. Se observa en 1% de las biopsias quirrgicas de la hipfisis. Es ms comn en mujeres de alrededor de 35 aos, los casos en varones fueron ms tardos entre los 45 a 50 aos. Un porcentaje significativo se manifiesta en el embarazo o postparto (57%) en general en los dos ltimos meses del embarazo o en los dos primeros meses del postparto. Los sntomas de presentacin incluyen: a) b) c) d) sntomas de compresin de silla turca: cefalea, hemianopsia homnima, disminucin de agudeza visual, diplopa por compresin del seno cavernoso. Hipopituitarismo con dficit de ACTH, TSH, prolactina, gonadotropinas Diabetes insipida: por destruccin autoinmune de la neurohipfisis Hiperprolactinemia que produce oligomenorrea, amenorrea y galactorrea por aumento de liberacin de prolactina por la destruccin celular o por la presencia de anticuerpos estimuladores de la secrecin de prolactina. Incidentaloma hipofisario (raro)

e)

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ANATOMIA PATOLGICA Hay infiltrado inflamatorio hipofisario con linfocitos. La enfermedad pasa por 3 etapas, edema hipofisario, inflamacin y luego fibrosis. En 15% de los casos los linfocitos pueden formar verdaderos folculos linfoides, tanto de linfocitos B como T. El infiltrado inflamatorio tiene tambin clulas plasmticas, eosinfilos, macrfagos y neutrfilos. A veces en 50% de los casos hay fibrosis severa y slo 6% tienen necrosis focales. Se ha descrito la presencia de mastocitos perivasculares y de clulas esteladas perifoliculares que actuaran como presentadoras de antgeno. ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS Se ha descrito asociacin con Hashimoto y enfermedad de Graves, sndrome poliglandular autoinmune, lupus eritematoso sistmico, diabetes tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoidea, vasculitis de Behet, arteritis de la temporal, cirrosis biliar primaria. METODOLOGIA DE ESTUDIO Dosaje de ACTH, TSH, GH, FSH, LH, prolactina Resonancia magntica de silla turca: se observa agrandamiento de la hipofisis, desplazamiento del tallo hipofisario, sin erosin del piso de la silla turca, homogeneidad de toda la hipfisis (normalmente la neurohipofisis se ve ms intensa). Hay un aumento difuso y homogeneo de la captacin de gadolinio por toda la adenohipofisis. TRATAMIENTO Si la sospecha clnica es importante se trata con meprednisona 60 mg por da, asociada a inmunosupresores como la azatioprina 1-3 mg/kg/da. Luego de un mes se disminuyen lentamente los corticoides. Si hay sntomas compresivos o duda diagnstica se puede efectuar ciruga transesfenoidal con descompresin quirrgica que al mismo tiempo permite toma de biopsia. Terapia de reemplazo de las hormonas faltantes.

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2 LESIONES DE LA ZONA HIPOTLAMO-HIPOFISARIA

En la clnica este grupo de pacientes puede tener cefaleas, trastornos de la visin (40% con hemianopsia bitemporal, 1/3 ceguera, escotomas), fallas hipofisarias por compresin del tallo hipofisario, invasin del seno cavernoso con lesin del III, IV, VI y V (ramas oftlmica y maxilar), obstruccin del seno esfenoidal, invasin del lbulo frontal o temporal, hipertermia (lesiones ubicadas en el hipotlamo anterior y area preptica, a veces por hemorragia dentro de la lesin, si es de aparicin aguda). Se ha descrito poiquilotermia en la cual la temperatura del cuerpo sigue a la del ambiente, hipotermia (ocurre por dao del ncleo posterior hipotalmico), trastornos del apetito con hiperfagia y obesidad o anorexia y afagia, trastornos de la sed, hipodipsia con hiperosmolaridad y diabetes inspida, somnolencia, irritabilidad y trastornos del ritmo del sueo, hipogonadismo, cuadros psiquitricos con rabia, agresin, labilidad emocional y comportamiento antisocial, aumento de la funcin del sistema simptico con arritmias, hipertensin, taquicardia. Las lesiones que solemos encontrar son: Quistes (de Rathke, aracnoideo, epidermoideo, dermoideo) Cordomas Craneofaringiomas Meningioma Glioma Hamartoma Tumor de clulas germinales Metstasis (47% mama, 20% pulmn, 6% digestivo y 6% prstata) Linfoma, leucemia, mieloma Aneurismas Granulomas (sarcoidosis, TBC, histiocitosis, infecciones por hongos) Sindrome de hipotermia peridica Hipofisitis autoinmune Granulomas de clulas gigantes Sndrome de la silla turca vaca SINDROME DE LA SILLA TURCA VACIA Es un cuadro clnico en el cual los estudios por imgenes como la tomografa computada o la resonancia magntica encuentran que la hipofisis no rellena a la silla turca (en forma total o parcial). En el espacio no ocupado de la silla turca se encuentra una prolongacin del espacio subaracnoideo lleno de lquido cefalorraqudeo. El cuadro puede ser:

Secundario a infarto, destruccin quirrgica o radiante de la hipfisis, o administracin previa de bromoergocriptina.

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Primario: se cree que se produce porque el diafragma selar sera incompleto por causa congnita, lo que permite que el lquido cefalorraquideo penetre en la silla. Las presiones pulstiles del lquido cefalorraqudeo pueden comprimir a la hipfisis y expandir a la silla turca que puede verse agrandada. Ello puede ser ms intenso an si el paciente presenta hipertensin idioptica del lquido cefalorraqudeo (Pseudotumor cerebral). La silla turca vaca es ms comn en mujeres obesas.

En general, la funcin hipofisaria es normal, con pocos casos de compresin del tallo hipofisario que pueden generar dificultad para la accin de las liberinas hipotalmicas. Puede haber as alteraciones de las gonadotropinas o de la GH. En la resonancia magntica la hipofisis se ve comprimida contra la cara inferior o posterior de la silla turca. Estos pacientes pueden tener dos complicaciones: a) defectos del campo visual si el quiasma ptico es comprimido en la apertura del diafragma selar o b) rinorrea de lquido cefalorraquideo por apertura de las suturas seas del suelo de la silla turca, siendo ambas complicaciones de resolucin quirrgica. En la mayora de los casos el sndrome de la silla turca vaca no requiere tratamiento. CRANEOFARINGIOMA Son tumores originados en restos embrionarios de la bolsa de Rathke, en general aparecen en la segunda dcada de la vida. La mayora son qusticos, slo el 15% son slidos. El tumor se origina sobre la silla turca y a medida que crece comprime a la hipfisis, al hipotlamo y al quiasma ptico. Puede producir trastornos del campo visual, cefalea, hipertensin endocraneana, dficit de hormonas hipofisarias y aumento de la prolactina. Pueden presentar calcificaciones intratumorales en 40% de los casos. Se confirma con resonancia magntica. Requieren extirpacin quirrgica y radioterapia combinados. Si es necesario hay que reemplazar a las hormonas afectadas.

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3 ALTERACIONES TIROIDEAS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES SISTEMICAS

Son alteraciones reversibles de los niveles de hormona tiroidea que ocurren por afecciones sistmicas en pacientes sin patologa del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo. La alteracin ms comn es la presencia de niveles disminuidos de T3 y aumento de los niveles de rT3 (T3 reversa), a veces acompaado de T4 disminuida y la TSH con niveles variables. Cuando cesa la condicin desencadenante los niveles de hormona retornan a la normalidad. El nivel de cada de la T4 se correlaciona con el pronstico, si cae por debajo de 4 g/dl fallece el 50%, si cae por debajo de 2 g/dl el 80%. Causas Gran quemado Ayuno y desnutricin Gran ciruga Infarto agudo de miocardio los tres primeros das Insuficiencia renal crnica Sndrome nefrtico Cirrosis (el hgado es el sitio perifrico donde ocurre la mayor conversin de T4 a T3.) Hepatitis agudas o crnicas Infeccion sistmica HIV Trasplante de mdula sea Cncer Hemorragia subaracnoidea Depresin severa Anorexia nerviosa Fisiopatologa Se ha atribuido a diferentes factores, entre ellos a) aumento de la produccin de citoquinas: IL-1, IL-6, TNF e interfern beta que podran afectar al hipotlamo y a la hipfisis, a la tiroglobulina y a las globulinas transportadoras de hormona tiroidea. Disminuye la actividad de la deiodinasa I, y disminuyen los efectos nucleares de la T3. 171

b) Impedimento para la deiodinacin perifrica de T4 a T3 por disminucin de la actividad de la deiodinasa tipo I. c) Dficit de selenio y de NADPH en pacientes cirrticos lo que impide el normal funcionamiento de la deiodinasa I d) Inhibicin de la liberacin de TRH y TSH e) Disminucin de la globulina transportadora de hormona tiroidea. f) Disminucin de la actividad de la 5-deiodinasa tisular con menor produccin de T3 a partir de la T4 y menor ruptura de la rT3. g) Inhibicin del transporte de la hormona a travs de la membrana plasmtica. h) Existencia de inhibidores de la unin de la tiroxina con las protenas transportadoras. METODOLOGIA DIAGNSTICA Dosaje de T4, T3 libres y total. Dosaje de TSH, y de rT3.

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4 HIPERTIROXINEMIA CON HIPERTRIIODOTIROXINEMIA EUTIROIDEAS

Son pacientes con T4 total anormal en forma persistente o transitoria pero sin evidencia de enfermedad tiroidea con T3 normal aumentada o disminuida. Las causas que la producen son: a) b) c) d) e) f) Hipertiroxinemia familiar disalbuminmica: son pacientes de origen hispano con una forma mutante de albmina con mayor afinidad por la T4. se confirma con electroforesis. Aumento del TBG, exceso de globulina transportadora de hormona tiroidea (estrgenos, herona, metadona, clofibrato, 5-fluoruracilo) TBPA en exceso Amiodarona, acido iopanoico, ipodato, propanolol: bloquean la conversin perifrica de T4 a T3. Heparina Resistencia perifrica a la hormona tiroidea. Se hereda en forma autonmica dominante: la mayora son eutiroideos pero pueden tener bocio, retraso de crecimiento, retraso menstrual, hiperactividad y taquicardia en reposo. Enfermedad sistmica: hiperemesis gravdica, hepatitis aguda y crnica, cirrosis, porfiria intermitente aguda, HIV, psicosis aguda, tumor insular del pncreas, Inmunoglobulinas anti T3 o anti T4

g) h)

No requieren tratamiento

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5 NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES (NEM)

Son tumores que involucran a dos o ms glndulas endcrinas en un mismo paciente. Los tipos celulares implicados en estos tumores tienen un precursor embriolgico comn en el neuroectodermo, con capacidad para captar y decarboxilar precursores amnicos: de ah el nombre de clulas APUD (del ingls Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Existen 2 formas principales de NEM denominadas como tipo 1 y 2, heredndose ambas en forma autosmica dominante. Su prevalencia se estima entre 20 y 200 por 1 milln de habitantes; sin embargo dado que su expresin es variable y los sntomas muchas veces son leves, es probable que esta prevalencia pueda ser mayor. NEM TIPO 1 O SINDROME DE WERMER Constituye un sndrome raro y capaz de producir la muerte de sus portadores. Corresponde a una enfermedad autosmica dominante producida por mutaciones del gen supREsor de tumores llamado MEN1. Se a localizado el locus de MEN tipo 1 en una region del cromosoma 11q13. Se presenta con la asociacin de tumores ubicados en las Paratiroides, Pituitaria y Pancreticos (enfermedad de las 3P). Adems, se ha descrito la asociacin de tumores corticales adrenales, carcinoides, angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas. Manifestaciones clnicas Manifestaciones Paratiroideas Se presentan con hiperparatiroidismo por una hiperplasia paratiroidea aunque tambien se han descripto adenomas. La indicacin de la ciruga es similar a la de aquellos pacientes con hiperparatiroidismo primario espordico. El estudio bioqumico revela la presencia de hipercalcemia moderada y PTH srica elevada. Manifestaciones Pancreticas La segunda manifestacin ms frecuente es la neoplasia de los islotes pancreticos y suele presentarse simultneamente con la afectacin paratiroidea. Los ms comunes son los gastrinomas (50%) e insulinomas (33%) y, menos frecuentes, el glucagonoma, tumores productores de VIP (pptido intestinal vasoactivo) o de PP (polipptido Pancretico). Ms raramente estos tumores insulares pueden sintetizar otros pptidos como ACTH, CRH y GHRH. Las neoplasias pancreticas del MEN1 presentan caractersticas de malignidad en un 30%. (estos tumores insulares han sido descritos en el tomo de Hgado, va biliar y pncreas) Manifestaciones Hipofisarias El tumor hipofisario se presenta en el 65% de las NEM 1. Estos tumores son multicntricos, lo que dificulta el tratamiento quirrgico.Aproximadamente 60% de estos tumores secretan prolactina, 25% GH, 3% ACTH (es importante diferenciar la enfermedad de Cushing de la produccin de ACTH o CRH ectpico por otros tumores del MEN1 )y el resto son no funcionantes.

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Las manifestaciones clnicas dependern del tamao del tumor y de las hormonas secretadas. En los pacientes con NEM 1 que presentan tumores hipofisarios el tratamiento es quirrgico y para los tumores hipofisarios productores de prolactina es satisfactorio el tratamiento con bromocriptina en la mayora de los casos. NEM TIPO 2 Es tambin una enfermedad autosmica dominante. El gen causante del sndrome es el protooncogen RET. Este sndrome se caracteriza por la presencia de carcinoma medular tiroideo en combinacin con feocromocitoma, hiperparatiroidismo y tumores ocasionales del tejido neuronal , muscular y del tejido conectivo. La asociacin de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma se puede dividir en dos sndromes principales: El MEN 2 A, (sndrome de Sipple): es la variedad ms frecuente (75%), que consiste en la asociacin de carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo (15-30%) y feocromocitoma (30- 50%). El cncer medular de tiroides es la manifestacin ms frecuente. Esta neoplasia se localiza de forma caracterstica en la unin del tercio superior y de los 2 tercios inferiores de cada lbulo tiroideo. Este tumor suele aparecer en la infancia y comienza como una hiperplasia de clulas C. El feocromocitoma se presenta aproximadamente en el 50% de los pacientes con MEN 2A. Tiene 2 caractersticas diferenciales del feocromocitoma aislado: con frecuencia es bilateral (50%) y produce mucha mas cantidad de adrenalina que de noradrenalina. El hiperparatiroidismo en general por hiperplasia paratifoidea aparece en 15 al 20% de los pacientes. A la vez existen dos subvariantes del MEN 2: el carcinoma medular tiroideo familiar y el MEN 2 A asociado a amiloidosis tipo liquen cutneo. El MEN 2B (considerada de peor pronstico): carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma (30-50%), y se asocian a neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y rasgos marfanoides. Tiene un carcter agresivo. Puede haber producido metstasis antes del ao de edad. Los neuromas de la mucosa constituyen el rasgo ms caracterstico (punta de la lengua, prpados y tubo digestivo), y deben ser diferenciados de los neurofibromas que aparecen en la neurofibromatosis. La manifestacin ms comn y caracterstica de las NEM 2 es la hiperplasia de las clulas C del tiroides (parafoliculares), la cual evoluciona hacia el cncer medular del tiroides. El feocromocitoma tiende a progresar lentamente de su precursor, la hiperplasia adrenal medular. Hay tambin una alta probabilidad de feocromocitoma bilateral a diferencia de los pacientes con feocomocitomas espordicos. El feocromocitoma extra-adrenal (paragangliomas) es raro en NEM2. METODOLOGIA DIAGNSTICA El diagnstico de hiperplasia de las clulas C o de carcinoma medular de tiroides se basa en la deteccin de cifras elevadas de calcitonina srica basal o luego de la estimulacin con pentagastrina y/o calcio iv. Otro marcador es la medicin srica del Antgeno Carcinoembrionario (CEA) el cual se correlaciona directamente con la des-diferenciacin del tumor. TRATAMIENTO La tiroidectoma total y linfadenectoma cervical es el tratamiento mandatorio y la nica manera de curar el cncer medular tiroideo. Todo paciente con cncer medular tiroideo debe evaluarse antes de la tiroidectoma ante la posibilidad de presentar un feocromocitoma; en el caso de encontrarlo, ste debe ser removido primero. Tambin todo paciente con la forma aparentemente espordica deber realizar un estudio gentico para descartar que se trate de una NEM 2 (mediante el estudio gentico del proto-oncogn RET).

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La tiroidectoma profilctica en edades tempranas, an antes de los 15 aos est indicada en todo paciente que presente la mutacin del proto-oncogen RET. La radioterapia no se recomienda, excepto cuando el tumor compromete las partes blandas del cuello (grasa, msculo). El radioiodo a diferencia de los otros cnceres diferenciados no presta utilidad alguna.

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6 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

Es un grupo de desordenes causados por el dficit de alguna de las enzimas requeridas para la sntesis de cortisol a partir del colesterol en la corteza suprarrenal. La disminucin de la produccin de cortisol provoca un aumento en la secrecin de ACTH e hiperplasia de la corteza suprarrenal con hiperproduccin de todos los esteroides cuya sntesis no est bloqueada. Ello puede tener como consecuencia que se facilite la produccin y secrecin de andrgenos suprarrenales, de mineralocorticoides, o de ambos, dependiendo del lugar de bloqueo enzimtico. La hiperplasia suprarrenal congnita es el trastorno suprarrenal ms frecuente de la lactancia y la niez. El dficit enzimtico parcial se puede expresar despus de la adolescencia, sobre todo en mujeres con hirsutismo y oligomenorrea pero con mnima virilizacin. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo puede ser la causa de entre 5 y 25% de los casos de hirsutismo y oligomenorrea en la mujer, dependiendo del tipo de poblacin. La incidencia mundial de casos es de 1 en 1400 nacidos vivos. ETIOLOGIA Se conocen 5 fallas enzimticas, que se heredan de forma autosmica recesiva, que producen disminucin de la sntesis de cortisol. Estas fallas pueden producir cuadros clnicos diferentes con anomalas de los genitales externos, con alteracin o no del equilibrio hidroelectroltico y manifestaciones que pueden iniciarse a cualquier edad, desde etapa fetal a adulto. El virilismo suprarrenal en el sexo femenino en el momento del nacimiento produce genitales externos ambiguos (seudohermafroditismo femenino). La virilizacin comienza a partir del quinto mes de vida intrauterina. La nia recin nacida presenta aumento del tamao del cltoris, fusin parcial o completa de los labios y, a veces, presencia de un seno urogenital. Si la fusin de los labios es casi completa, la nia recin nacida tiene un fenotipo que semeja un pene con hipospadias. En el perodo posnatal, la hiperplasia adrenal congnita se acompaa de virilizacin en las nias y de precocidad isosexual en los varones. Los niveles excesivos de andrgenos dan lugar a un crecimiento acelerado, de forma que la edad sea es superior a la cronolgica. Como el cierre de las epfisis se acelera por el exceso andrognico, el crecimiento se detiene, pero el desarrollo del tronco contina. El aspecto del nio es el de corta estatura con tronco bien desarrollado. Dficit de 20- 22 desmolasa ( hiperplasia lipoidea) Es muy poco frecuente. Se produce por una falla en la conversin de colesterol a pregnenolona, con una acumulacin exagerada de lpidos y colesterol en la corteza suprarrenal y ausencia de todas las hormonas esteroides tanto en las suprarrenales como en las gnadas, el testculo no produce andrgenos y los varones nacen con genitales femeninos. La mayora fallece por falta de mineralocorticoides y glucocorticoides. La lesin molecular de este desorden radica en la protena denominada StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) encargada de promover el flujo de colesterol al interior de la mitocondria, donde es convertido a pregnenolona por el citocromo P450. El tratamiento de los sujetos afectados con-

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siste en la reposicin de todas las hormonas deficitarias, en particular aquellas que tienen que ver con el metabolismo hidrosalino. Dficit de 17 alfa - hidroxilasa Es poco frecuente. Los pacientes presentan hipogonadismo, hipopotasemia e hipertensin. Como la produccin de cortisol est impedida se fabrican en exceso los precursores de los mineralocorticoides, causando alcalosis hipopotasmica, hipertensin y supresin de la actividad renina del plasma. Habitualmente est aumentada la produccin de 11-desoxicorticosterona. Como la hidroxilacin de CYP17 es necesaria para la biosntesis de andrgenos suprarrenales, testosterona y estrgeno gonadales, este defecto se acompaa de inmadurez sexual, niveles elevados de gonadotropinas en orina y descenso de la eliminacin urinaria de 17-cetoesteroides. Las mujeres sufren amenorrea primaria y ausencia de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. A causa del dficit de produccin de andrgenos, los varones tienen genitales externos ambiguos o un fenotipo femenino (seudohermafroditismo masculino). Los glucocorticoides exgenos pueden corregir el sndrome hipertensivo y el tratamiento con los esteroides gonadales adecuados normaliza la maduracin sexual. Dficit de 3- hidroxiesteroide deshidrogenasa En el dficit de 3 -HSD2 est alterada la conversin de pregnenolona en progesterona, de forma que queda bloqueada la sntesis de cortisol y de aldosterona, con desviacin hacia la va de los andrgenos a travs de la 17 -hidroxipregnenolona y la DHEA. Como la DHEA es un andrgeno dbil, y dado que este dficit enzimtico se da tambin en la gnada, los genitales del feto masculino se virilizan de forma incompleta o quedan feminizados. En cambio, en la mujer, la hiperproduccin de DHEA puede causar una virilizacin parcial. En las formas graves falla la produccin de cortisol y aldosterona, lo que provoca insuficiencia suprarrenal aguda y sntomas de prdida de sal severa y temprana en el recin nacido y en el lactante. Existe aumento de la pregnenolona, la 17- OH- pregnenolona y la dihidroepiandrosterona que es un andrgeno dbil que viriliza moderadamente al feto femenino. En el testculo fetal no se produce androstenodiona y testosterona, por lo tanto falla su masculinizacin. Los recin nacidos de ambos sexos tendrn genitales ambigos. Algunos pacientes presentan formas leves, con mnima perdida de sal y alteracin en genitales. Diagnstico formas severas: valores plasmticos elevados de 17- OH-pregnenolona basales.

Diagnstico formas atenuadas: prueba de ACTH: aumento de la 17-OH-pregnenolona a los 60 minutos. Dficit de 11- hidroxilasa

Representa el 5% de las hiperplasias congnitas suprarrenales. Ocurren hipertensin e hipopotasiemia como consecuencia del trastorno de la conversin de 11-desoxicorticosterona en corticosterona, lo que provoca la acumulacin de 11-desoxicorticosterona, un potente mineralocorticoide. El grado de hipertensin es variable. Los precursores de los esteroides se desvan hacia la va andrognica.

Feto femenino: virilizacin por aumento de andrgenos suprarrenales. Varn: virilizacin ms tarda, en etapa de lactante. Diagnstico: aumento desoxicortisol basal en formas severas, o despus del estimulo con ACTH en las formas leves.

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Prueba ACTH: se inyecta ACTH de accin rpida (Cortosyn) 25 mg EV y se mide cortisol en el plasma 60 minutos despus. Causa de HTA con renina baja. Las cuatro deficiencias descritas previamente se tratan con cortisol en dosis fisiolgicas y se agregan mineralocorticoides slo en caso de prdida de sal.

Dficit de 21- hidroxilasa Es la causa ms frecuente de hiperplasia suprarrenal congnita (90 %). Adems del dficit de cortisol, en aproximadamente un tercio de los pacientes existe disminucin de la secrecin de aldosterona. Por tanto, produce virilismo suprarrenal con o sin tendencia a la prdida de sal como consecuencia del dficit de aldosterona. La falla enzimtica impide el paso de progesterona y 17-OH-progesterona a DOC y desoxicortisol, disminuye la sntesis de cortisol y aldosterona y hay hiperproduccin de 17- OH-progesterona y de andrgenos suprarrenales que son los responsables de la virilizacin de la mujer y de seudopubertad prematura en el varn. El gen de la 21-OH se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. Se han descrito numerosas mutaciones, pero para que se manifieste clnicamente la deficiencia, la mutacin debe ser homocigota. Se divide por su cuadro clinico de presentacin en formas clasicas y no clasicas. Formas clsicas: a) Perdedora de sal por deficiencia de aldosterona

En el recin nacido masculino encontramos genitales normales ( 80 %) o macrogenitosoma ( 20 %), ms perdida de sal a partir de la segunda semana de vida. En el recin nacido de sexo femenino se produce un sndrome de virilizacin, ms crisis de prdida de sal. Sexo femenino: sndrome de virilizacin, se inicia entre el primer ao de vida y la pubertad. Sexo masculino: seudopubertad temprana (con testculos infantiles), que se inicia entre el primer ao de vida y la pubertad. De comienzo tardo: en ambos sexos se inicia en edad peripuberal o pospuberal con signos clnicos y de laboratorio de hiperandrogenismo. Crptica: hiperandrogenismo en el laboratorio, sin manifestaciones clnicas, esto se explica por una menor sensibilidad de la clula efectora a los andrgenos

b)

No perdedora de sal :

Formas no clsicas:

TRATAMIENTO EN GENERAL DE LAS HIPERPLASIAS ADRENALES CONGNITAS El tratamiento de estos pacientes requiere la administracin diaria de glucocorticoides para suprimir la secrecin hipofisaria de ACTH. La prednisona es el frmaco preferido debido a su bajo coste y su vida media de duracin intermedia, salvo en el caso de los lactantes, a quienes se les administra hidrocortisona. Los adultos con hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo deben tomar en el momento de acostarse una dosis nica de un glucocorticoide de accin prolongada o intermedia, a la menor posologa que baste para suprimir la secrecin hipofisaria de ACTH. Los anlisis repetidos 181

de 17-cetoesteroides urinarios, sulfato de DHEA plasmtico y precursores de la biosntesis de cortisol dirigen la pauta de dosificacin. Tambin se deben vigilar de cerca el crecimiento y la maduracin del esqueleto, porque el tratamiento restitutivo con exceso de glucocorticoides retrasa el crecimiento. La asesora gentica se recomienda para padres con antecedentes familiares de hiperplasia suprarrenal congnita (de cualquier tipo) o para familias con un nio que padezca esta condicin. El diagnstico prenatal est disponible para algunas formas de hiperplasia suprarrenal congnita. Este se logra en el primer trimestre del embarazo a travs de una muestra de la vellosidad corinica, y en el segundo trimestre, con la medicin de hormonas tales como 17-hidroxiprogesterona en el lquido amnitico.

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7 ENFERMEDADES GENETICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES
A) DFICIT AISLADO DE GLUCOCORTICOIDES Es una enfermedad autosmica recesiva rara secundaria a una mutacin del receptor de ACTH. Habitualmente, la funcin mineralocorticoide es normal. La insuficiencia suprarrenal se manifiesta en el transcurso de los dos primeros aos de vida habitualmente en forma de hiperpigmentacin, convulsiones, episodios frecuentes de hipoglucemia o combinaciones de los mismos. En algunos pacientes la insuficiencia suprarrenal se combina con acalasia y falta de lgrimas, el llamado sndrome de Allgrove o de la triple A (adrenal insufficiency, acalasia, alacrima). Sin embargo, en algunos pacientes con sndrome de la triple A no se han identificado mutaciones del receptor de ACTH, lo que sugiere que se debe a una anomala gentica diferente. B) HIPOPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA Es un trastorno raro ligado al cromosoma X que se debe a una mutacin del gen DAX1. Este gen codifica un receptor nuclear que desempea un papel importante en el desarrollo de la corteza suprarrenal y en el eje hipotlamo-hipofisario-gonadal. Por tanto, los pacientes presentan signos y sntomas secundarios a deficiencias de los tres esteroides suprarrenales principales (cortisol, aldosterona y andrgenos suprarrenales), as como dficit de gonadotropinas. C) RESISTENCIA AL CORTISOL POR DEFECTO DE SU RECEPTOR Es una causa poco frecuente de hipercortisolismo sin estigmas cushingoides debida a mutaciones del receptor de glucocorticoides. La resistencia es incompleta porque los pacientes no presentan signos de insuficiencia suprarrenal. D) ADRENOLEUCODISTROFIA La adrenoleucodistrofia causa desmielinizacin grave y muerte prematura en los nios, y la adrenomieloneuropata se relaciona con una neuropata motora y sensitiva con parapleja espstica en los adultos; ambos trastornos se acompaan de niveles circulantes elevados de cidos grasos de cadena muy larga y provocan insuficiencia suprarrenal. Las mutaciones autosmicas recesivas en el gen de la protena esteroidognica reguladora aguda (steroidogenic acute regulatory, STAR) causa hiperplasia suprarrenal lipoidea congnita que se caracteriza por insuficiencia suprarrenal y esteroidognesis gonadal defectuosa. Como gen de la protena STAR media el transporte del colesterol al interior de la mitocondria, las mutaciones de la protena causan una acumulacin masiva de lpidos en las clulas productoras de esteroides, que es txica para la clula. E) RESISTENCIA FAMILIAR A LOS CORTICOIDES Tambin hay que conocer los casos poco frecuentes de hipercorticismo endgeno familiar, caracterizados por un aumento de las concentraciones de cortisol y ACTH plasmticos, una excrecin uri183

naria de cortisol libre elevada y una inhibicin insuficiente con 1 mg de dexametasona, todo ello en ausencia de manifestaciones tpicas de sndrome de Cushing. Estos pacientes presentan un ritmo circadiano normal, si bien con valores altos, y una respuesta normal de cortisol a la hipoglucemia insulnica. La administracin de dexametasona en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, cortisol y andrgenos, y recientemente se ha podido establecer que se trata de situaciones de resistencia familiar a los glucocorticoides.
MINERALOCORTICOIDES

Hipermineralocorticismo a) con actividad de renina plasmtica baja Dficit de la 11 o 17 OH lasa: Raras veces el hipermineralocorticismo se debe a un trastorno de la biosntesis del cortisol, en concreto de la 11 o 17-hidroxilacin. Los niveles de ACTH estn elevados, con el consiguiente aumento de la produccin del mineralocorticoide 11-desoxicorticosterona. La hipertensin y la hipopotasiemia se corrigen con la administracin de glucocorticoides. El diagnstico definitivo se realiza constatando una elevacin de los precursores de la biosntesis del cortisol en la sangre o la orina, o demostrando de forma directa el defecto gentico. Hiperaldosteronismo corregible con glucocorticoides: Estos pacientes tienen niveles de aldosterona normales o ligeramente elevados que no se suprimen en respuesta a la administracin de solucin salina pero s responden a dos das de tratamiento con dexametasona (2 mg/da). El trastorno se hereda como rasgo autosmico dominante. Ocurre porque el gen promotor de la 11 -hidroxilasa (sometido a control de la ACTH) se fusiona con la secuencia codificadora de la sintasa de aldosterona. Se debe buscar este trastorno en los sujetos con supresin de la actividad de la renina plasmtica e hipertensin de comienzo juvenil Los individuos afectados de hiperaldosteronismo corregible con glucocorticoides sufren tempranamente accidentes vasculares cerebrales de tipo hemorrgico. El tratamiento se basa en la administracin de glucocorticoides o antimineralocorticoides, como espironolactona, triamtereno o amilorida. Slo se deben emplear glucocorticoides a dosis bajas, con el fin de evitar un sndrome de Cushing yatrgeno. A menudo es necesario el tratamiento combinado. b) con actividad de renina plasmtica elevada El sndrome de Bartter se caracteriza por hiperaldosteronismo grave (alcalosis hipopotasimica) con aumentos moderados o intensos de la actividad de renina e hipercalciuria, pero con presin arterial normal y sin edemas; este trastorno suele iniciarse en la infancia. La biopsia renal muestra hiperplasia yuxtaglomerular. El sndrome de Bartter se debe a una mutacin del gen cotransportador de Na+-K+-2Cl- renal. La patogenia implica un trastorno de la conservacin renal de sodio o de cloruro. Se cree que la prdida renal de sodio estimula la secrecin de renina y la produccin de aldosterona. El hiperaldosteronismo produce disminucin de potasio, y la hipopotasiemia aumenta todava ms la produccin de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmtica. En algunos casos, la hipopotasemia se potencia por un defecto de la conservacin renal del potasio. El sndrome de Gitelman es un rasgo autosmico recesivo que se caracteriza por prdida de sal por los riones. La consecuencia es la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como sucede en el sndrome de Bartter. Como resultado los individuos afectados presentan tensin arterial baja, hipopotasiemia, hipomagnesemia y bicarbonato srico elevado. A diferencia de lo que sucede en el sndrome de Bartter, la eliminacin urinaria de calcio est disminuida. El sndrome de Gitelman se debe a mutaciones con prdida de funcin en el cotransportador renal de Na+-Cl- sensible a las tiazidas. 184

El sndrome de Liddle es un raro trastorno autosmico dominante que imita un hiperaldosteronismo. El defecto radica en los genes que codifican las subunidades beta o eta del canal de sodio epitelial. Tanto la renina como la aldosterona se encuentran bajas, debido a la activacin constitutiva del canal de sodio y al exceso de reabsorcin de sodio en el tbulo renal. El sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides es una causa autosmica recesiva rara de hipopotasiemia e hipertensin por dficit de 11-HSD II, en el cual el cortisol no se puede convertir en cortisona y por tanto se une al receptor mineralocorticoide y acta como un mineralocorticoide. Los pacientes se pueden identificar demostrando un aumento del cociente cortisol/cortisona en orina o por anlisis gentico. Estos enfermos se tratan con pequeas dosis de dexametasona. Aunque sta es un potente glucocorticoide que suprime la ACTH y la produccin endgena de cortisol, tiene menos afinidad por el receptor de mineralocorticoides que el cortisol. Disminucin de la produccin de los mineralocorticoides En los pacientes con un defecto de la biosntesis de aldosterona, la transformacin de corticosterona en aldosterona est perturbada, debido a una mutacin del gen de la sintasa de aldosterona (CYP11B2). Estos pacientes muestran disminucin o ausencia de secrecin de aldosterona, niveles elevados de renina plasmtica y niveles altos de intermediarios de la biosntesis de aldosterona (corticosterona y 18-hidroxicorticosterona).

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8 INCIDENTALOMA Y CARCINOMA SUPRARRENAL

INCIDENTALOMA SUPRARRENAL
Se denomina incidentaloma suprarrenal a una masa suprarrenal descubierta de casualidad al efectuar una tomografa abdominal en un paciente que puede estar asintomtico y no tener manifestaciones hormonales relacionadas con la suprarrenal. En general se detectan si miden ms de 0,5 cm y corresponden al 0,5 al 1% de todas las tomografas abdominales. El 80% son no funcionantes y benignos. Son ms frecuentes en mujeres y en edad avanzada. CAUSAS Adenoma suprarrenal Hiperplasia nodular Carcinoma suprarrenal Feocromocitoma Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma Metstasis (pulmn, mama, linfoma, leucemia) Causas raras (mielolipoma, neurofibroma, hamartoma, teratoma, amiloidosis, xantomatosis, quiste). CUADRO CLINICO

Pueden fabricar cortisol y producir un sndrome de Cushing Pueden fabricar aldosterona y producir un sndrome de Conn Puede ser un feocromocitoma y fabricar noradrenalina y adrenalina. Los tumores de mayor tamao tienen mayor probabilidad de ser malignos (mayores de 4 cm). Otros indicios de malignidad estn dados por la presencia de mrgenes irregulares, aumento de la captacin del contraste con zonas heterogneas en su interior, y ganglios cercanos aumentados de tamao.

Los carcinomas tienden a producir virilizacin o a producir estrgenos. METODOLOGIA DE ESTUDIO Dosaje de cortisol y pruebas de estimulacin del Cushing Dosaje de aldosterona y de renina Dosaje de catecolaminas y de cido vainilln mandlico en orina Resonancia magntica de la adrenal 187

Biopsia laparoscpica adrenal (si se sospecha un tumor metastsico, si se lo considera tumor adrenal primario se prefiere la ciruga). Si es un feocromocitoma directamente va a remocin quirrgica.

CARCINOMA SUPRARRENAL
Slo 1 de cada 1500 tumores adrenales es maligno. Tienen mayor incidencia en los primeros 10 aos de vida y luego entre los 40 y 50 aos. No se sabe porqu razn hay alta incidencia de estos tumores en el sur de Brasil. Hay casos relacionados con patologa gentica como el sndrome de Gardner, el sndrome de Beckwith-Wiedemann, NEM tipo 1, SLBA sndrome (sarcoma, mama, pulmn y cancer adrenal) y el sndrome de Li-Fraumeni. Histolgicamente se los clasifica en: Adenocarcinoma suprarrenal Linfoma primario suprarrenal Sarcoma primario suprarrenal Feocromocitoma maligno Metstasis (mama, pulmn, rin, ovario, melanoma, linfoma y leucemia). A veces hay tumores con cuadros histolgicos mixtos. Los carcinomas suprarrenales se dividen en tres grupos a) b) no funcionales 40% de los casos: se presentan con prdida de peso, fiebre, dolor abdominal y lumbar, o sntomas por las metstasis. Funcionales En adultos 40% tienen Cushing y 30% sndrome virilizantes. En nios 80% sndromes virilizantes o pubertad precoz, 6% tienen Cushing, y se han descrito tumores femenizantes e hiperaldosteronismo tumoral. c) Linfoma primario suprarrenal: se presenta con insuficiencia suprarrenal e hipercalcemia. Se han descrito cuadros endcrnos combinados en el 35% de los casos. Pueden presentar la sintomatologa tipica de los feocromocitomas. Y se ha descrito poliglobulia e hipoglucemia. METODOLOGIA DE ESTUDIO Rutina completa Test de supresin con dexametasona con medicin del cortisol. Dosaje de ACTH y Dihidroepiandrosterona Dosaje de dihidroepiandotenona, androstenediona y testosterona. Dosaje de estrona y de estriol plasmtico Dosaje de catecolaminas en plasma y cido vainilln mandlico en orina Dosaje de potasio, renina y aldosterona.

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Resonancia magntica nuclear: se observa una masa adrenal de bordes irregulares con adenomegalias contigas. Las lesiones malignas tardan ms de 5 minutos en eliminar el contraste. En la RMN en T2 los cnceres tienen una densidad alta o intermedia, con gadolinio captan rpido el contraste pero lo eliminan lentamente. En la tomografa abdominal los tumores malignos tienen valores de atenuacin mayores de 20 UH. En la tomografa se consideran signos de malignidad: forma irregular y mayor de 4 cm, calcificacin intralesional, lesin heterognea por necrosis o hemorragia intratumoral, invasin de rganos cercanos. Slo se efecta biopsia de la masa adrenal si el paciente se sabe portador de un tumor primario para confirmar que es una metstasis de dicho tumor. Antes de biopsiar siempre descartar el feocromocitoma (la puncin puede desencadenar una crisis fatal) En la biopsia se pueden efectuar tinciones para detectar marcadores neuroendcrinos para confirmar el origen en la mdula adrenal. Estados T1: tumor menor de 5 cm sin invasin local T2: tumor mayor de 5 cm sin invasin local T3: invasin local sin invasin de rganos adyacentes T4: invasin de rganos adyacentes. N0 sin ganglios regionales positivos N1 con ganglios regionales positivos M0 sin metstasis a distancia M1 con metstasis a distancia Estado 1 T1 N0 M0 Estado 2 T2 N0 M0 Estado 3 T1o R2 con N1 M0 o T3 NO M0 Estado 4 T3 N1, cualquier T con M1 TRATAMIENTO Siempre que se pueda tratamiento quirrgico, an para las recidivas locales En la quimioterapia se utilizan las siguientes drogas: a) Mitotano: inhibe el funcionalismo suprarrenal pero no destruye a las clulas tumorales. Inhibe pasos de la sntesis de colesterol. Permite controlar el 75% de los casos funcionantes. Se administra en forma continua 10 a 20 g por da, aumentando la dosis en forma progresiva. Estreptozotocina: se ha administrado asociada al mitotano con mejores resultados de calidad de vida y de sobrevida Se han utilizado adems cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluoruracilo, etopxido. Para manejar el Cushing se usa ketoconazol, metopirona, aminoglutetimida, mifepristona, etomidato intravenoso. Para manejar los efectos andrognicos se ha usado ketoconazol, espirolactona, cimetidina, adems de los antiandrgenos usados en el cncer de prstata. Radioterapia se usa como paliativa.

b) c) d) e) f)

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El tumor metastatiza a pulmn, hgado, hueso y ganglios. Es frecuente la invasin por contigidad de rin, vena cava inferior, e hgado (a partir de la suprarrenal derecha) PRONOSTICO Los funcionales suelen ser detectados en forma ms precoz, con 35% de sobrevida a 5 aos, pero si la reseccin quirrgica fue eficaz, pueden llegar al 45%. Los casos peditricos al 70%. Si el tumor tiene receptores estrognicos positivos tiene peor pronstico. Los tumores recurrentes o que aparecen en el embarazo tienen mal pronstico.

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9 SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Y SINDROME DE CARNEY

SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT
Es una rara enfermedad de origen gentico que afecta a los huesos y a la piel, pudiendo adems, producir cambios hormonales y adelantar la pubertad. La alteracin gentica se localiza en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2), en el gen llamado GNAS1, implicado en la codificacin de las llamadas protenas G, involucradas en el desarrollo de las estructuras msculo-esquelticas y hormonales. La mutacin es en mosaicismo, o sea, que la mutacin se encuentra al azar en todas o slo en algunas clulas. Adems de que no es hereditaria, la mutacin se produce al azar en la formacin del embrin. Los nios que sufren de esta enfermedad, presentan un cuadro de displasia fibrosa, lo que causa malformaciones en los huesos, estas malformaciones pueden llevar a un crecimiento anormal del crneo, provocando sordera y ceguera, adems de problemas de esttica (malformaciones en la cara). Se presenta en forma espordica, en ambos sexos; con los siguientes sntomas:

La displasia fibrosa poliosttica est caracterizada por lesiones seas mltiples que causan fracturas y deformidades, con inicio antes de los diez aos de edad y afeccin de cualquier zona; el patrn observado es de erosin multilocular. Las lesiones cutneas hiperpigmentadas son planas, nicas o mltiples, color caf con leche, de bordes irregulares y que no rebasan la lnea media; son frecuentes en las regiones lumbar y sacra. Las disfunciones endocrinas que pueden observarse son: Pubertad precoz independiente de gonadotropinas, hipertiroidismo, hipersecrecin de hormona de crecimiento, hiperprolactinemia e hipercortisolismo.

Ante la sospecha de esta afeccin se solicitar T3, T4, TSH, GH, prolactina, Cortisol y ACTH, radiografas oseas y estudio gentico. El tratamiento consiste en controlar los niveles hormonales, ya sea ingiriendo medicamentos, o mediante una ciruga de extirpacin (en el caso de que se asocie con gigantismo, se pueden extraer las glndulas suprarrenales). Generalmente la longevidad no se ve gravemente afectada, sin embargo, las posibles complicaciones (sordera, ceguera, malformaciones faciales) pueden causar un deterioro en la calidad de vida del paciente.

SINDROME DE CARNEY
Es una enfermedad autosmica dominante caracterizada por la presencia de varias lesiones tumorales: leiomiosarcoma gstrico + condromas pulmonares + paragangliomas extraadrenales funcionantes. Pueden tener adems mixomas cutneos, mucosos y cardacos. En la piel presentan lesiones 191

pigmentadas y en los ojos lesiones pigmentadas conjuntivales y mixomas parpebrales. A nivel endcrino suelen presentar acromegalia, enfermedad cortical suprarrenal nodular pigmentada, cncer tiroideo o mltiples ndulos tiroideos, cistoadenoma de ovario, tumor calcificante de clulas de Sertoli testicular. Pueden tener schwannomas y osteocondromixomas.

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10 PSEUDO-CUSHING
Se trata de pacientes que presentan clnicamente alguno de los sntomas o signos del sndrome de Cushing o alguna de sus anormalidades de laboratoio pero que verdaderamente no tienen un sndrome de Cushing. Ha sido descrito en: a) situaciones de stress severo sostenido en el tiempo b) alcoholismo c) abstinencia alcohlica d) depresin, pnico , psicosis e) diabetes mal controlada f) falla renal (raro) g) resistencia del receptor de glucocorticoides h) polidipsia psicgena y diabetes inspida i) ingesta oculta de corticoides. El diagnstico diferencial ser con la obesidad, el sndrome metabolico X, El dficit de GH del adulto, la lipodistrofia del HIV medicado con inhibidores de la proteasas y el ovario poliqustico. En el caso de la depresin, los pacientes tienen niveles elevados de CRH, ello provoca una aumento de ACTH e hipertrofia adrenal con aumento del cortisol. Hay una inhibicin hipofisaria de la produccin ACTH por feed back negativo. A diferencia del sndrome de Cushing aqu hay aumento de la CRH, (en el sndrome de Cushing est disminuida). La depresion del Pseudo Cushing suele ser agitada o ansiosa. En el alcoholismo hay un aumento de la CRH con una disminucin de la hipofisis por la suprensin generada por los corticoides producidos en la adrenal. La poca respuesta hipofisaria podria ser por down regulation de los receptores de CRH. Habra adems un aumento del cortisol libre por que el alcohol impide la ligadura del cortisol a la protena transportadora de cortisol. Tambien presentan una disminucin del metabolismo heptico del colesterol. Otro posible mecanismo, no demostrado, sera que el alcohol ejerciera un efecto estimulador sobre el GIP. METODOLOGIA DE ESTUDIO 12Test nocturno de cortisol en plasma: se mide a media noche el cortisol en suero, en el sndrome de Cushing estar elevado, en el pseudo Cushing no. Dosaje de cortisol en saliva a las 11 pm: est elevado en el sndrome de Cushing pero no el pseudo Cushing. Lo recolecta el paciente en su hogar

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3-

Test combinado con dexametasona y CRH. Se administra 0,5 mg cada 6 hs de dexametasona comenzando a las 12 de la noche. A las 8 hs de la maana del ltima da se administra intravenosa 1 ug/kg de CRH. A los 15 minutos se mide el cortisol en plasma si es mayor de 1,4 ug/dl es sndrome de Cushing. Tiene una sensibilidad del 100%

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11 HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Es una hipercalcemia por exceso de hormona paratiroidea en general secundario a una insuficiencia renal crnica. La insuficiencia renal crnica produce una disminucin de la produccin renal de vitamina D (1,25 diOH-colecalciferol), esta sustancia es la que regula la absorcin de calcio que ocurre a nivel duodenal. Por ello, su ausencia produce defecto en la absorcin clcica e hipocalcemia. Dicha hipocalcemia estimula la secrecin de parathormona y produce una hiperplasia reaccional de las paratiroides provocando el hiperparatiroidismo secundario. Los niveles elevados de fosfatos usuales en la insuficiencia renal crnica contribuyen adems a agravar la hipocalcemia Las lesiones crnicas seas secundarias al hiperparatiroidismo vienen a agravar las lesiones seas propias de la insuficiencia renal crnica (osteoporosis, osteomalacia y en nios raquitismo) formando parte del sindrome de osteodistrofia renal (Ver tomo de enfermedades renales). Son causas menos comunes: 1- sndromes de deficiencia de vitamina D o calcio de la dieta 2- malabsorcin de calcio o de vitamina D. 3- frmacos que inducen raquitismo u osteomalacia como los anticonvulsivantes, la difenilhidantona, el fenobarbital, la colestiramina. 4- hipomagnesemia crnica severa 5- raquitismo por resistencia perifrica a la accin de la vitamina D 6- ingesta excesiva de compuestos de fosforo inorgnico. CUADRO CLINICO Se describen en su evolucin clinica dos tres fases: La fase I se caracteriza por insuficiencia renal discreta a moderada (creatinina srica inferior a 3 mg/dL), calcio y fsforo sricos normales, PTH discretamente aumentada, pero con evidencia histomorfomtrica de hiperparatiroidismo. En la fase II, los signos y sntomas estn en relacin con la hipocalcemia y la hiperfosforemia, la PTH se halla ms elevada y hay deficiencia srica de 1,25- (OH)2-D3 con instauracin de osteomalacia. El trnsito a la fase III implica el desarrollo de hiperfosforemia intensa e hipercalcemia con osteodistrofia renal; La fase IV: la ostetis fibrosa qustica y la osteomalacia se vuelven ms evidentes, hay prurito y calcificacin de tejidos blandos. METODOLOGIA DIAGNSTICA Se efectuarn dosajes de calcemia, fosfatemia y PTH 195

Se solicitar calciuria en orina de 24 horas. Las radiografas de los huesos y la densitometra osea ayudan a detectar fracturas, prdida sea y reblandecimiento de los huesos TRATAMIENTO El HPT secundario en pacientes con IRC se puede evitar habitualmente con un buen tratamiento medico que incluye; 1. Una dieta baja en fosfato y la quelacin del fsforo con carbonato de calcio o hidrxido de aluminio (en las comidas) 2. El mantenimiento de un balance clcico positivo con complementos de calcio en la dieta y con una concentracin elevada de calcio (3,5mEq/l) en el paciente dializado. 3. El tratamiento con 1,25-Dihidroxivitamina D (0,25 a 1 ug vo cada 12hs) Indicaciones del tratamiento Quirrgico (Paratiroidectoma); Algunos casos de calcifilaxia (necrosis isquemia de la piel o de los tejidos blandos asociada con calcificaciones metastsicas) Calcificaciones extraesquelticas asociada con hiperparatiroidismo significativo. Hipercalcemia grave persistente (una vez excluidas otras causas de hipercalcemia). Hiperparatiroidismo grave (PTH >1.000) a pesar de tratamiento medico mximo. El tratamiento quirrgico comprende: 1. una dilisis un da antes de la operacin para corregir las anomalas electrolticas y reducir la concentracin de potasio. 2. una Paratiroidectoma subtotal, dejando 50 -60 mg de glndula paratiroides hiperplasia confirmada histolgicamente y accesible (preferido) o Paratiroidectoma total y autotransplante de 15 piezas de 1mm en huecos musculares en el antebrazo. La porcin superior del timo debe extirparse en estos pacientes por que hasta el 15% tendrn una quinta glndula paratiroidea hiperplsica. En el postoperatorio: los pacientes tienden a desarrollar tetania debido al hueso hambriento y a un resto paratiroidea pequeo. Debe tratarse con 1,25 dihidroxivitamina D (0,25 1ug cada 12hs) y complementos de calcio. Las complicaciones incluyen: hemorragias, hipoparatiroidismo, lesin del nervio larngeo recurrente, Hipocalcemia posquirrgica, Persistencia de la hipercalcemia, infeccin e hiperpotasemia con parada respiratoria. Todas estas complicaciones son infrecuentes, excepto la hipocalcemia. El pronstico: tras una Paratiroidectoma satisfactoria es bueno el pronostico. El dolor seo y el prurito suelen desaparecer, y los pacientes quedan en buen estado general. No obstante, debe corregirse el balance clcico del paciente con complementos de vitamina D o de lo contrario el hiperparatiroidismo recidivar.

HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO.
Es un hiperparatiroidismo secundario en el cual la hiperplasia compensadora de las paratiroides evoluciona a una produccin autnoma de la glndula que no puede ser suprimida por la correccin de la hipocalcemia farmacolgicamente. El tratamiento es la extirpacin de las paratiroides.

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12 DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA)
La corteza adrenal fabrica dihidroepiandrosterona y dihidroepiandrosterona-sulfato, declinando su produccin en forma progresiva con la edad. (a los 80 aos se produce el 20% de lo que se fabrica a los 25 aos). La DHEA es una sustancia con un dbil efecto andrognico y su concentracin viene sometida a una clara variacin circadiana. Por su parte, la DHEA-S est estimulada por la corticotropina (ACTH) La sulfatiacin de la DHEA tiene lugar en la adrenal y en el hgado. En la glndula adrenal, en los folculos pilosos, prstata, genitales externos, y tejido adiposo pequeas cantidades de DHEA y DHEA sulfato son convertidos en andrgenos y estrgenos. Existirian otros 5 receptores sobre los cuales la DHEA y su variante sulfatada ejerceran sus efectos. Es antagonista del efecto del GABA Potencia los efectos del glutamato en los receptores excitatorios del N metil aspartato. Actuara sobre un receptor nuclear propio llamado CAR Actuara en un receptor vascular endotelial produciendo vasodilatacin Actuara sobre el receptor sigma 1 de neuroesteroides con un efecto antidepresivo. Sus usos clnicos son: En la insuficiencia suprarrenal se usan 50 mg por da lo que mejora el estado general, produce bienestar y mejora la sexualidad. Mejora la sensacin de fatiga y el humor. Mejora la resistencia a la insulina disminuyendo los niveles de colesterol, triglicridos y LDL colesterol. En pacientes con lupus eritematoso sistmico se lo utiliza para mejorar la astenia, ya que habitualmente tienen niveles disminuidos de DHEA, an antes de comenzar con cualquier tipo de tratamiento por su enfermedad. Se utiliza en el tratamiento de la depresin como coadyuvante. Disminuye la grasa visceral en obesos, ello se producira porque reduce la relacin de conversin de la cortisona a cortisol en el tejido adiposo. En 6 meses disminuye un 6 al 10% la grasa abdominal, disminuye la insulinemia y mejora la sensibilidad perifrica a la insulina. La administracin de DHEA, tanto a hombres como a mujeres, produce un sentimiento de bienestar, con mejora de la capacidad fsica y energa, y en algunos casos incluso, informan un aumento de la libido. A medida que envejecemos la cantidad de DHEA producida por el cuerpo decae. Las personas mayores muestran, a menudo, niveles de DHEA reducidos hasta el 90%. A causa de esto, distintos cientficos e investigadores consideran la DHEA como una potente sustancia para combatir los efectos degenerativos del envejecimiento y, posiblemente, para incrementar la esperanza de vida Los efectos adversos son: acn, palpitaciones y estados manacos.

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13 PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO
Son pacientes que presentan resistencia a la accin perifrica de la parathormona. Se hereda con carcter autosmico dominante. Tienen hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles plasmticos de PTH aumentados sin que haya aumento del AMPc urinario y de la fosfaturia en respuesta a la administracin de PTH. Se han descrito tres tipos: Tipo 1 A: muestran un fenotipo caracterstico llamado osteodistrofia hereditaria de Albright con baja estatura, obesidad, cara redonda, cuello corto, metacarpianos y metatarsianos cortos, calcificaciones u osificaciones subcutneas y retardo mental. La causa es una mutacin del gen que codifica a la alfa-Gs. Puden tener resistencia perifrica a otras hormonas como TSH, glucagon y gonadotropinas. Tipo 1 B: el defecto estaria causado por una anomala directa en el receptor de la PTH. El gen alfaGs es normal, no se asocia a otras resistencias perifricas a la accin hormonal y no tienen fenotipo de Albright. Tipo 1 C: tienen una actividad alfa Gs normal, ocasionalmente pueden tener fenotipo de ALbright y a veces resistencia multihormonal. Se produce por defectos postreceptor de la PTH.

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14 SINDROMES DE FRACASO PLURIGLANDULAR

Son pacientes que presentan insuficiencia de la produccin de varias hormonas de causa autoinmune. Puede ser de evolucin secuencial a lo largo del tiempo o simultnea. Tipo 1: son pacientes que presentan candidiasis mucocutnea crnica, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal por adrenalitis autoinmune. Se lo conoce con el nombre de sndrome de Whitaker, fue descrito en 1946 y se hereda en forma autosmica y recesiva. Tienen con mayor frecuencia HLA A28 y A3. La lesin responsable se ubica en el brazo corto del cromosoma 21. La mayora de los casos descritos son de Cerdea, Finlandia y judios iranes. Es 2,4 veces a 1 ms frecuente en la mujer. Puede aparecer en la niez, en la adolescencia o en adultos jvenes antes de los 30 aos. El primer signo es la aparicin en la juventud de una candidiasis refractaria de piel, uas y mucosa oral o perianal. La colonizacin intestinal crnica con Cndida puede producir diarrea crnica y hemorragias gastrointestinales y afectar al esfago. El 75% de los casos tienen hipoparatiroidismo antes de los 10 aos con tetania o laringoespasmo. La insuficiencia suprarrenal aparece entre los 10 y los 30 aos. Las mujeres pueden presentar ooforitis autoinmune, irregularidad menstrual y poliquistosis ovrica. El 15% de los casos tienen anemia perniciosa. Pueden tener adems hipoplasia del esmalte dentario, distrofia ungueal, queratopata y esclerosis de la membrana timpnica, reas de vitiligo y de alopeca. No es raro que presenten cirrosis biliar primaria y Sjgren. Pueden cursar con una miopata no inflamatoria idioptica grave an con insuficiencia respiratoria. Se ha descrito tambin la aplasia de la serie roja e infertilidad en varones. Tambin se puede asociar a diabetes autoinmune, hipogonadismo, anemia perniciosa, sndrome de malabsorcin, nefritis intersticial. Tipo II: Es ms comn que el tipo 1 y se caracteriza por tener insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus , tiroiditis linfoctica crnica o enfermedad de Graves. La mayora de los casos comienzan con la insuficiencia suprarrenal (50%de los pacientes). Pueden tener vitiligo o alopeca. Se ha descrito adems anemia perniciosa, enfermedad celiaca, hipogonadismo con ooforitis o compromiso testicular, e hipofisisitis, y miastenia gravis. Se hereda en forma polignica, es ms comn en mujeres adultas con antgenos de histocompatibilidad DR3 y DR4

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15 PARANEOPLASIAS ENDOCRINAS
Produccin ectpica de ACTH: Se presenta asociada a tumores pulmonares, sobre todo del tipo oat cell (60%), timo (15%), pncreas (10%), adenoma bronquial tipo carcinoide (4%), Se han descrito casos aislados con feocromocitomas, tumores de partida, ovario, prstata y rin. Tienen sntomas sutiles: prdida de peso, debilidad muscular generalizada por hipokalemia, miopata esteroidea o neuro o miopata tumoral, hiperpigmentacin, edemas perifricos, hipertensin, hiperglucemias, acn e hirsutismo. En el laboratorio presentan alcalosis hipokalmica, con aumento de los 17 hidroxi y 17 ceto esteroides en orina . Hay incapacidad para suprimir la produccin de ACTH con dosis elevadas de dexametasona. El ACTH en plasma no presenta variaciones de acuerdo al ritmo circadiano. Algunos tumores fabrican en forma asociada endorfinas, MSH y encefalinas. Produccin ectpica de hormona de crecimiento y de GH-RF: Se ha descrito en tumores pulmonares adenocarcinomas y en carcinoides y tumores pancreticos. Se lo ha relacionado con la produccin de osteoartropata hipertrfica en pacientes con tumores pulmonares. Produccin ectpica de lactgeno placentario: Se lo ha descrito asociado a tumores pulmonares, produciendo ginecomastia. Hay casos en la literatura en linfomas, feocromocitomas, hepatomas y en cncer de mama. Pueden asociarse a la produccin de gonadotrofina corinica y de fosfatasa alcalina de tipo placentario. Produccin ectpica de prolactina: se ha descrito en cncer de pulmn y en carcinoma renal. Puede producir amenorrea y en varones prdida de la libido con impotencia. Hay casos descritos en cncer de mama y prstata. Produccin ectpica de gonadotrofinas: se la encuentra en pacientes con tumores pulmonares. Podra producir ginecomastia por exceso de estrgenos. Se ha descrito adems en hepatoblastoma, tumores del testculo y ovario, pineal, melanoma, etc. Producen tanto FSH como LH. Produccin ectpica de gonadotrofina corinica: se secreta en aproximadamente un 15% de los tumores de mama, 21% de los ginecolgicos, 10% de los pulmonares, y 18% de los gastrointestinales. Puede producir ginecomastia. Produccin ectpica de tirotrofina: se ha descrito su hiperproduccin en tumores trofoblsticos, en cncer epidermoide pulmonar y en mesoteliomas con un cuadro clnico de hipertiroidismo paraneoplsico. Se cree que la gonadotrofina corinica de los tumores trofoblsticos tendra actividad estimulante del tiroides. Sindrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica: (Ver captulo correspondiente) Hipoglucemias paraneoplsicas: (ver hipoglucemias) Hipercalcemia asociada a tumores: puede deberse a 1) produccin ectpica de PTH por el tumor o a una sustancia con efectos renales similares ( se lo ha descrito en cncer de rin, pulmn y linfomas) 2) se ha descrito hiperproduccin de prostaglandinas con hipermovilizacin de calcio del hueso en pacientes con cncer de rin 3) produccin de un factor activador del osteoclasto, que se

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ha descrito en el mieloma mltiple y en linfomas. 4) produccin tumoral de 1,25 OH colecalciferol , ello se ha descrito en linfomas, melanoma y oat cell de pulmn. Produccin ectpica de calcitonina: se ha descrito en pacientes con cncer de pulmn, colon, mama, pncreas y estmago. Produccin ectpica de eritropoyetina: sin ser ectpica se la ha descrito en tumores renales y en quistes renales con displasias. Se la ha encontrado en pacientes con hemangioblastomas cerebelosos (21%) leiomiomas uterinos (6%) tumor de la corteza suprarrenal (3%), de ovario (3%) hepatomas (2%) y feocromocitoma (1%). Tumor productor de renina: se lo ha encontrado en tumores renales, pulmonares -tanto en oat cell, como en adenocarcinoma-, ovario, pncreas y hepatocarcinoma.

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16 GLANDULA PINEAL - MELATONINA

La glndula pineal es una estructura pequea de 100 a 150 mg. Su clula esencial es el pinealocito. La glndula est altamente vascularizada, y recibe inervacin simptica del ganglio cervical superior. Recibira adems estmulos nerviosos parasimpticos y peptidrgicos. La principal funcin de los pinealocitos es trasducir la informacin de los ciclos diurno-nocturno para la organizacin de los ritmos corporales. La melatonina (5 metoxi-N- acetiltriptamina) es la principal hormona producida por la glndula pineal. La mayor sntesis de melatonina ocurre durante la noche. La concentracin circulante mxima de la hormona ocurre entre las 2.00 y 4.00 A.M. Cada individuo tiene un patrn individual de secrecin. Existira una relacin con la temperatura corporal, cuyo nadir corresponde con el pico de melatonina. Los antagonistas beta adrenrgicos suprimen la produccin de melatonina en cambio la norepinefrina y la serotonina estimulan la secrecin. Su ritmo de secrecin comienza a las 6 a 8 semanas de vida y se incrementa hasta alcanzar un pico entre los 3 a 5 aos. Declina luego de los 40 aos con niveles muy bajos en los ancianos. A dosis farmacolgicas en el perodo preovulatorio podra aumentar el pico de LH inductor de la ovulacin mejorando la fertilidad. Pero la administracin crnica de dosis muy altas mayores de 300 mg por da suprime los picos de LH inhibiendo al ovulacin. En psiquiatra se ha tratado de relacionar a la hormona con la depresin, en particular con los trastornos de los ritmos circadianos presentes en los pacientes bipolares. Los antidepresivos aumentan los niveles de la melatonina al aumentar los niveles de sus precursores triptofano y serotonina y al estimular a las catecolaminas. La hormona actuara en la retina, rea hipotalmica anterior e hipfisis, rea preptica, amgdala y rea postrema. El sitio principal de accin es la pars tuberalis del hipotlamo. Existira un receptor de la melatonina que inducira una inhibicin de la produccin del AMPc. Se cree que parte de sus efectos estaran mediados por el receptor GABA-A, produciendo aumento de la entrada de cloro. En los tejidos efectores la melatonina provoca aumento del influjo de calcio con apertura de los canales de K+ lo que provoca hiperpolarizacin neuronal. Los tejidos efectores no estaran permanentemente sensibles a sus efectos, sino en determinados momentos del da. Se han identificado tres subtipos de receptores de melatonina ML-1, ML-2 y ML-3. El ML-1 se ubica en los ncleos supraquiasmticos y en la pars tuberalis y la retina. El ML-2 se ubica en la corteza cerebral, hipotlamo, hipocampo, cerebelo, y el ML-3 se ubica en la propia glndula pineal. Las concentraciones sricas de melatonina disminuyen con la edad y el comienzo de la secrecin y el tiempo en que logra su pico estn retrasados en los ancianos.

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Farmacocintica de la melatonina Se administra por va oral, el pico plasmtico se logra en 1 hora y su vida media es de 40 minutos. La melatonina se metaboliza en el higado por 6 hidroxilacin seguida de conjugacin con sulfato o glucurnico. Su principal metabolito es la 6-sulfatomelatonina. La administrada en forma exgena tiene una vida metablica corta de 20 a 60 minutos con un gran efecto de primer paso heptico y un patrn bifsico de eliminacin. La dosis usual es de 6 mg por noche. Interacciones farmacolgicas de la melatonina Las drogas que aumentan la disponibilidad de la noradrenalina en el espacio sinptico como los antidepresivos, aumentan la secrecin de melatonina. Los beta bloqueantes disminuyen los niveles de melatonina. La carbidopa interfiere con la sntesis de melatonina. Las benzodiacepinas reducen la concentracin nocturna y aumentan los niveles diurnos lo que quizs explica el hang over matinal cuando se usan estas drogas. El 5-metoxi-psoralen que se usa en el tratamiento de la psoriasis puede aumentar las concentraciones nocturnas de melatonina. Usos teraputicos de la melatonina Se la utiliza sobre todo como: a) Inductor del sueo: se la ha utilizado a dosis de 2 mg intranasal o entre 2 a 10 mg oral. Pueden inducir el sueo pero en forma menos eficaz que los hipnticos convencionales. Tiene baja toxicidad y producira sedacin, ansiolisis, e hipotona muscular. b) Tratamiento de los cambios en el ritmo circadiano inducidos por el vuelo (jet-lag) o por el trabajo nocturno: reduciria en 50% el tiempo necesario para adaptarse a dichos cambios. c) Ceguera: un tercio de los ciegos con problema de insomnio se beneficiaran con la ingesta de 5 mg de melatonina en el momento de acostarse. Se logra una establilizacin del comienzo del sueo. d) Insomnio por sueo con fase retardada:Lo padecen individuos que se duermen a horas mucho ms tarde que las usuales y luego tienen somnolencia durante el da. Se usan 5 mg a las 22 hs, permitiendo adelantar la hora de sueo en forma significativa. e) Se han postulado efectos beneficos sobre el sistema inmune, y en la evolucion de ciertos tumores. Melatonina: Melatol comp 3 mg

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LO AGUDO EN ENDOCRINOLOGIA

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1 APOPLEJIA HIPOFISARIA
Es un cuadro agudo grave que se produce ante la hemorragia o infarto de la glndula hipofisis. Es comn que ello ocurra en el contexto de un paciente portador de un adenoma hipofisario porque al crecer desmesuradamente la irrigacin tiende a ser escasa produciendo isquemia y necrosis tisular. CAUSAS Adenoma hipofisario Administracin de gonadoliberinas Administracin de corticoliberina en paciente con enfermedad de Cushing Tratamiento prolongado con bromocriptina Trauma de crneo Quimioterapia en la leucemia mieloide aguda En postopratorio de ciruga de by pass cardaco Durante el embarazo Espasmo post parto de las arteriolas de la hipofisis anterior lo que provoca sndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria hemorrgica), ocurre en mujeres con hemorragia postparto severa en el 1 al 2% de los casos Radioterapia hipofisaria CUADRO CLNICO Cefalea sbita retroorbitaria unilateral, luego generalizada Diplopa por compresin de los pares III, IV y VI en el seno cavernoso, el ms comnmente afectado es el par III. Nuseas y vmitos por hipertensin endocraneana Cambios en el campo visual (hemianopsias o cuadraptopsias) Ptosis parpebral Dolor facial o prdida de la sensibilidad facial por compresin del trigmino en el seno cavernoso
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Dolor al mover el ojo, prdida unilateral de la visin, escotoma central. Sndrome de Claude Bernard Horner Accidente cerebrovascular por compresin del sifn carotdeo contra las apfisis clinoides. Meningismo Trastornos del sensorio con obnubilacin, confusin, estupor o coma Hipertermia o hipotermia por lesin hipotalmica. FISIOPATOLOGIA En general el crecimiento progresivo de un tumor hipofisario comprime el tallo hipofisario y compromete su irrigacin, Adems el crecimiento del tejido tumoral puede superar la capacidad de irrigacin del mismo provocando infarto y necrosis. Se puede encontrar en 10% de los adenomas hipofisarios. Es ms frecuente en mujeres de 40 a 60 aos. METODOLOGIA DE ESTUDIO Resonancia magntica de la silla turca: si hay hemorragia en la hipofisis,se observa los tres primeros das como una zona isointensa o hipotintensa en T1 e hipointensa en T2. En los casos de isquemia se observa una hipofisis aumentada de tamao con un anillo perifrico rodendola ms intenso (signo del anillo hipofisario). TRATAMIENTO Corticoides, hidrocortisona 300mg por da intravenoso Interconsulta a neurociruga para evaluar si requiere ciruga de urgencia Terapia de reemplazo hormonal de aquellas hormonas de las cuales se carezca si se supera el cuadro agudo.

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2 TORMENTA TIROIDEA
Se define como un cuadro de alta gravedad desencadenado por un exceso de niveles circulantes de hormona tiroidea, que puede poner en peligro la vida del paciente. Se presenta en 1 al 2% de los pacientes hipertiroideos, es ms frecuente en mujeres entre la 3era y la 7ma dcada. Tiene una mortalidad del 20% Etiologa Enfermedad de Graves Bocio txico nodular Adenoma txico Inducido por iodo Por dosis excesiva de hormona tiroidea Tirotoxicosis facticia Tiroiditis postparto Carcinoma de tiroides Exceso de TSG o hGC Tiroidismo aptico Hipertiroidismo neonatal Postoperatorio tiroideo con mala preparacin prequirrgica Factores desencadenantes Los principales factores desencadenantes son las infecciones y la ciruga tiroidea o extratiroidea. Es comn que aparezca en el perioperatorio en respuesta a infeccin, trauma, anestesia o ciruga. El mayor riesgo existe en el paciente con hipertiroidismo no diagnosticado que va a ser sometido a anestesia para ciruga mayor o menor no tiroidea o con una preparacin preoperatoria inadecuada para una ciruga de tiroides. Su presentacin es ms usual durante el transoperatorio y primeras 18 horas del postoperatorio en ciruga de urgencia con una mortalidad de 20%. Otros factores desencadenantes pueden ser: Abandono de tratamiento antitiroideo Administracin de frmacos con iodo o radioiodo Contrastes radiolgicos Amiodarona Ingesta de hormonas tiroideas

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Ingesta de simpaticomimticos Otros procesos intercurrentes: Insuficiencia cardaca Accidente cerebrovascular Tromboembolismo pulmonar Isquemia intestinal Cetoacidosis diabtica Hipoglucemia Traumatismos Parto y cesrea Toxemia gravdica Palpacin tiroidea enrgica en paciente con enf. de Graves CUADRO CLINICO La tormenta tiroidea generalmente comienza de manera sbita como una acentuacin de los sntomas de hiperfuncin tiroidea, lo que lleva a un estado catablico con aumento del consumo de oxgeno e hipertona simptica. Tpicamente se describe la trada de: hipertermia, taquicardia y alteracin del estado mental con agitacin severa por encefalopata en ms. Es frecuente la presentacin con manifestaciones en la esfera cardiovascular; con arritmias diversas como la taquicardia sinusal, fibrilacin auricular, taquicardia supraventricular y extrasstoles ventriculares, puede existir hipertensin sistlica y agravamiento bien de una insuficiencia cardiaca previa o de una cardiopata isqumica subyacente. Pueden parecer taquicardias ventriculares y muerte sbita. Las manifestaciones neurolgicas incluyen sntomas de afectacin del sistema nervioso central como agitacin, delirio, psicosis franca, conductas bizarras y violentas llegando en algunos casos a cuadros de estupor y coma. Tambin pueden presentar debilidad generalizada, miopata proximal, temblor fino distal, mioclonas, coreoatetosis e hiperreflexia. Los pacientes presentan nerviosismo, labilidad emocional e insomnio, suele existir intolerancia al calor, hiperhidrosis, piel roja caliente y hmeda. Las manifestaciones digestivas son nuseas, vmitos y diarreas, incluso disfuncin hepatocelular con ictericia o abdomen agudo. La temperatura corporal puede ser muy alta, an superior a los 40C por la presencia de hipertermia por aumento de la produccin de calor a nivel tisular, superando los mecanismos compensatorios de disipacin del calor. Junto a las dems manifestaciones citadas, pueden existir hallazgos relacionados con la enfermedad tiroidea subyacente como la presencia de bocio con soplo a la auscultacin de la tiroides, oftalmopata tiroidea y dermopata del tipo de mixedema en la enfermedad de Graves. En raras ocasiones el cuadro clnico es ms sutil con apata, postracin, incluso coma, sin elevacin o elevacin mnima de la temperatura, ocurriendo en personas mayores, el llamado hipertiroidismo aptico. Se ha descrito formas de presentacin como sndrome de fracaso multiorgnico. 212

La descompensacin final ocurre por insuficiencia cardiaca, arritmias con muerte subita, insuficiencia respiratoria y shock por acidosis metablica. La mortalidad es del 20%. METODOLOGIA DIAGNSTICA Presentan las siguientes alteraciones del laboratorio: Leucocitosis en 50% de los casos con linfocitosis y neutropenia (11% y 22%) La uremia suele estar aumentada El cortisol suele estar disminuidota que presentan cierto grado de insuficiencia suprarrenal por los elevados requerimientos tisulares. - Anemia ligera, leucocitosis, neutrofilia, Colesterol normal o disminuido - Hipercalcemia moderada - Hiperglucemia - Proteinuria - Alteracin de enzimas heptica - Acidosis metablica (por perdida de HCO3 por diarrea) Obtener hemocultivos y cultivo de todo material sospechoso. - Incremento de T3 y T4, con niveles muy bajos de TSH - Incremento de Tiroglobulina DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Un diagnostico diferencial muy importante es con la sepsis. Debe hacerse diagnstico diferencial con hipertermia maligna, sndrome neurolptico maligno, feocromocitomay locura atropnica. TRATAMIENTO DE LA TORMENTA TIROIDEA El tratamiento debe instaurarse lo ms precozmente posible. Lo ideal es que sea tratado en Unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardaco continuo. Tratamiento de la hipertermia: el paciente debe permanecer acostado, sin ropa y con la cabecera de la cama a 30. Se inserta un termmetro rectal para controlar en forma continua la evolucin de la temperatura. Se puede humedecer al paciente en forma constante con spray con agua helada, y ventiladores para mantener su temperatura por debajo de 39C. Otro mtodo consiste en la inmersin en agua con hielo hasta que la temperatura est por debajo de 39C. Se deben evitar los escalofros ya que aumentan la temperatura con el uso de benzodiacepinas. Otras maneras de lograr el enfriamiento son: colocar packs de hielo a los costados y por encima del paciente, lavado gstrico con agua helada y renovar el lquido de lavado cada 10 minutos, lavado rectal con agua helada, colocar un catter en el peritoneo e instilar suero destroxado frio 1000 ml y removerlo cada 15 minutos. Se debe chequear que no aparezca coagulacin intravascular diseminada lo que es frecuente. En casos desesperantes en los que no se consigue el control con las medidas anteriores se puede recurrir a la asistencia respiratoria mecnica con respiracin jet con aire fro y a la hemodilisis contra bao enfriado. Reposicin hidroelectroltica. Estos pacientes precisan de una reposicin mediante fluidoterapia intravenosa. En general con administracin de entre 3 a 5 litros en 24 horas, evitando la sobrecarga de volumen en pacientes afectos de insuficiencia cardaca y teniendo en cuenta los iones sricos, especialmente si existen vmitos y diarreas. 213

Glucosa, vitaminas, oxgeno complementario. Deben administrarse cantidades suficientes de glucosa y de vitaminas hidrosolubles, sobre todo tiamina por infusin intravenosa ya que en la crisis tirotxica se produce una rpida deplecin del glucgeno heptico, as como de vitaminas. Glucocorticoides. El hipertiroidismo se asocia a aumento en la utilizacin y disminucin en la vida media de los glucocorticoides, sugiriendo la posibilidad de insuficiencia adrenal durante la tormenta tiroidea, por lo que se utiliza hidrocortisona por va intravenosa a una dosis inicial de 300 mg seguida de 100 mg/8 horas, con posteriores reducciones de dosis segn la mejora del paciente. Los glucocorticoides estn indicados por la mayor demanda de estas hormonas y por la disminucin de la reserva suprarrenal, debido a un incremento del catabolismo del cortisol, adems tienen un efecto inhibidor sobre la conversin perifrica de T4 a T3. Si hay focos infecciosos evidentes requieren tratamiento antibiotico. Si quedan dudas entre crisis tirotxica y sepsis se puede recurrir a la diferencia entre la presion arterial y venosa de oxigeno que est pinzada o disminuida en caso de sepsis, pero no en la tormenta tiroidea. Frenar la sntesis de hormonas tiroideas: De los frmacos antitiroideos el propiltiouracilo es el frmaco de eleccin ya que bloquea a la peroxidasa tiroidea frenando la sntesis de la hormona a nivel tiroideo y adems inhibe la conversin perifrica de T4 a T3. En la crisis tirotxica deben emplearse a dosis elevadas. En caso de que el paciente no tolere por va oral pueden administrarse triturados por sonda nasogstrica o por va rectal. El tratamiento puede iniciarse con una dosis de carga, 600-1.000 mg y luego 200 a 400 mg cada 6 horas. En nuestro pas no hay propiltioruacilo por lo cual utilizamos metimazol a una dosis de 60- 100 mg seguidos luego de de 20-40 mg cada 6 horas. Estos frmacos estn contraindicados en caso de antecedentes de agranulocitosis o hepatotoxicidad por tionamidas, pudiendo ser usados si nicamente existen antecedentes de reaccin cutnea. El metimazol est contraindicado en caso de hepatotoxicidad previa por tionamidas. Disminuir la liberacin de las hormonas tiroideas Ioduros inorgnicos:Teniendo en cuenta que la administracin de antitiroideos de sntesis tiene poco efecto sobre la liberacin de las hormonas tiroideas ya sintetizadas, el ioduro inorgnico administrado en dosis altas tiene la propiedad de inhibir de forma aguda la proteolisis del coloide y la liberacin de hormonas tiroideas. Adems inhibe la sntesis hormonal por bloqueo de la organificacin (efecto de Wolf-Chaikoff). Deben administrarse una o dos horas despus de los antitiroideos de sntesis para evitar que la sobrecarga de iodo aporte sustrato para la sntesis de ms hormonas tiroideas. Generalmente son eficaces dosis de ioduro oral o intravenoso de 0,2 g al da pudiendo utilizarse distintos preparados: Solucin yodo-yodurada (solucin Lugol) de la que se administrarn ocho gotas cada 6 horas por va oral; solucin saturada de yoduro-potsico a dosis de cinco gotas cada 6 horas por va oral. Si no es posible la va oral puede utilizarse una solucin de yoduro sdico por va intravenosa a dosis de 0,5 a 1 g cada 12 horas por infusin intravenosa lenta, como alternativa al yoduro sdico podra administrarse solucin de lugol diez gotas aadidas a los lquidos intravenosos. En caso de hipersensibilidad al iodo puede usarse litio que tambin tiene capacidad de inhibir la liberacin de hormonas tiroideas, aunque por sus efectos secundarios y por la necesidad de monitorizar sus niveles queda relegado a alternativa en los casos citados, se utiliza carbonato de litio a dosis de 300 mg cada 6 horas ajustando posteriormente la dosis para mantener litemia por debajo de 1 mEq/l. (Por tanto el litio es til en personas que presentan reaccin grave al iodo o en quienes no pueden tomar tionamidas)

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Inhibicin de la conversin perifrica de T4 a T3: Los contrastes iodados (contrastes colecistogrficos orales) producen una inhibicin de la conversin perifrica de T4 a T3, disminuyen rpidamente las concentraciones de hormonas tiroideas, pueden antagonizar la unin de las hormonas tiroideas a sus receptores en el ncleo celular bloqueando la accin de las mismas y adems en el metabolismo de estos agentes se produce gran cantidad de yodo libre, lo que por efecto de Wolf-Chaikoff puede inhibir la liberacin de hormonas tiroideas. Se utilizan preferentemente el cido yopanoico y el ipodato sdico recomendndose una dosis de 1-2 g diarios por va oral, tanto los preparados de yodo como los contrastes colecistogrficos deben suspenderse despus de unos das, sobre todo si el paciente va a ser sometido posteriormente a tratamiento con radioyodo. Los glucocorticoides tienen la capacidad de inhibir la conversin perifrica de T4 a T3, se utilizarn segn las pautas ya descritas, debiendo reducirse y suspenderse en cuanto sea posible. Acelerar la eliminacin de las hormonas tiroideas circulantes: Para ello se puede utilizar plasmafresis, dilisis o hemoperfusin. Se han utilizado con el objetivo de acelerar el aclaramiento plasmtico de las hormonas. Su uso se reserva para aquellos pacientes con mala respuesta al tratamiento convencional y con importante deterioro clnico. Inhibicin de los efectos adrenrgicos de las hormonas tiroideas: Una parte muy importante de los sntomas es debida a los efectos de la estimulacin adrenrgica, por ello el uso de antagonistas adrenrgicos constituye un pilar esencial en el tratamiento de la crisis tirotxica. El propranolol, un bloqueador beta no selectivo, es el agente de eleccin ya que adems bloquea la conversin perifrica de T4 a T3. Se administra por va oral si es posible a dosis de 4080 mg cada cuatro a seis horas (dosis superior a la utilizada en el tratamiento del hipertiroidismo no complicado: 60-120 mg al da), si no es posible la va oral, se administra por va intravenosa a dosis 0,5-1 mg cada 5 minutos, con monitorizacin del paciente, hasta alcanzar una reduccin de la frecuencia cardaca aceptable, continundose entonces a dosis de 5-10 mg por hora. Debe utilizarse con extrema precaucin si existe insuficiencia cardaca y estn contraindicados en pacientes con asma o broncoespasmo. Pueden usarse bloqueantes selectivos beta-1adrenrgicos: Atenolol a dosis de 50-100 mg cada 24 horas, metoprolol a dosis de 100-400 mg cada 12 horas por va oral o esmolol con una dosis de 500 /kg en bolo intravenoso inicial seguido de una perfusin contnua de 50-150 /kg/min. En pacientes en los que los beta bloqueadores estn contraindicados se han recomendado el uso de otros frmacos simpaticolticos, entre ellos, reserpina a dosis de 2,5 a 5 mg cada 4-6 horas y guanetidina a 12 mg/kg/dia en dosis diarias divididas. Los agentes beta bloqueantes se mantendrn el tiempo que sea preciso hasta el control de la sintomatologa adrenrgica. Tratamiento definitivo del hipertiroidismo: Tras obtener la estabilizacin clnica del paciente, debe modificarse el tratamiento y plantear el tratamiento definitivo bien con radioiodo o con ciruga. Tanto en un caso como en otro ser fundamental alcanzar la normofuncin tiroidea para evitar una segunda crisis. Los antitiroideos debern mantenerse hasta el tratamiento definitivo a las dosis comunes que para el carbimazol o metimazol es de alrededor de 30 mg al da y para el propiltiouracilo de alrededor de 300 mg diarios. Si el paciente va a ser tratado con radioiodo puede necesitar el tratamiento con antitiroideos durante varios meses, sin derivados de yodo, para vaciar los depsitos de iodo y aumentar la eficacia del tratamiento, tras la administracin del mismo se deben mantener durante tres a seis meses controlando peridicamente los niveles hormonales hasta verificar la eficacia del tratamiento definitivo. La ciruga ofrece la ventaja de poder aplicarse como tratamiento definitivo de forma inmediata, estando indicada en bocios de gran tamao, tambin se ha indicado con xito en pacientes ancianos en los que la crisis tirotxica puede poner en peligro la vida, llegando a realizarse incluso antes de haber alcanzado el eutiroidismo. 215

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3 PRECOMA HIPOTIROIDEO
Es un cuadro grave y agudo de deficiencia severa de la hormona tiroidea que aparece en pacientes con hipotiroidismo de larga data y no tratado ante una serie de factores desencadenantes. Es 6:1 ms comn en mujeres, sobre todo aosas. Suelen ser pacientes obesas con depsitos de mucopolisacridos en la piel con facies abotagada, y es comn que tengan voz ronca y sordera. Los factores desencadenantes ms comunes son: a) Clima invernal con baja temperatura b) Infecciones c) Administracin de hipnticos, narcticos, sedantes o anestsicos. d) La insuficiencia cardaca descompensada, los accidentes cerebrovasculares, los quemados, los politraumas, la hemorragia gastrointestinal pueden ser tambin desencadenantes. e) Ciertos frmacos como la rifampicina, los beta bloqueantes, la amiodarona, el litio, la difenilhidantona, o los diurticos CUADRO CLINICO Las caractersticas clnicas salientes del cuadro son: a) Encefalopata hipotiroidea: comienza con letargo que es una tendencia incoercible al sueo. En casos ms avanzados hay obnubilacin, estupor o coma. Se cree que se produce por una menor captacin de glucosa y de oxgeno a nivel cerebral por la falta de hormona tiroidea. Adems puede haber hiponatremia por sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, que tambin puede producir alteraciones del sensorio si el Na+ es menor a 120 meq/l. b) Bradicardia con disminucin de la contractilidad cardaca con bajo volumen minuto. La resistencia perifrica est aumentada por los niveles bajos de T3. Pueden ocurrir cambios inespecficos en el ST y en la onda T, bajo voltaje y arritmias ventriculares en el ECG. Hay aumento de la permeabilidad capilar con edemas. c) Hipoventilacin con hipercapnia e hipoxemia que puede llegar a la insuficiencia respiratoria. A veces hay derrame pleural d) Puede haber insuficiencia renal prerrenal por menor perfusin renal por el bajo volumen minuto. e) A nivel digestivo puede aparecer un ileo paraltico y menos comnmente ascitis. f) Hipotermia: a veces requiere para su registro la medicin de la temperatura corporal central con un termmetro intraesofgico. g) Tendencia a la hipotensin, al shock h) Retencin vesical i) Piel plida, seca, engrosada con equimosis 217

j) Reflejos osteotendinosos lentos. METODOLOGIA DE ESTUDIO Se extrae sangre para efectuar mediciones de T3, T4 que suelen estar muy disminuidas y de TSH que suele estar aumentada (si la causa es tiroidea) y disminuida en los raros casos de causa hipotlamo-hipofisaria. Ionograma plasmtico: tienen hiponatremia Aumento de la uremia y de la creatininemia Aumento de la CPK de origen muscular Hipoglucemia (sugiere la existencia de una insuficiencia suprarrenal asociada) Gases en sangre: PCO2 aumentada y PO2 disminuida Hemocultivos para descartar sepsis Rutina completa Rx de trax ECG y ecocardiograma TRATAMIENTO a) b) c) Debe ser tratado en Cuidados intensivos Asistencia respiratoria mecnica si hay aumento de la PaCO2 Reposicin de hormonas tiroideas Por va intravenosa 500 a 800 g de T4 como dosis de carga y luego 50 a 100 g por da de mantenimiento. Se puede agregar T3 intravenosa 10 a 20 g cada 8 a 12 horas. En Argentina no hay T4 ni T3 intravenosas, por ello se coloca una sonda nasogstrica y se administran por va digestiva d) e) Como es frecuente la presencia de una insuficiencia suprarrenal concomitante se debe agregar siempre hidrocortisona 300 mg por da como dosis de stress. Aumentar la temperatura corporal colocando al paciente en medio con temperatura agradable y mantas. (evitar un recalentamiento intenso y rpido ya que puede producir vasodilatacin y el corazn no aumenta el volumen minuto tan rpido lo que puede precipitar shock) Buscar focos infecciosos y tratarlos Corregir la hipoglucemia Expandir si hay hipotensin, puede requerir apoyo inotrpico. La bradicardia puede ser manejada con atropina o isoproterenol pero si no responde hay que colocar un marcapaso transitorio.

f) g) h)

Una vez superado el cuadro grave, el paciente continuar con reposicin de hormona tiroidea T4 50 a 150 g por da. Los corticoides se suspendern lentamente. An con diagnstico y tratamiento adecuado los pacientes tienen 25% de mortalidad. Si llega al coma la mortalidad puede llegar al 50%. Son factores de mal pronstico la hipotermia persistente, la edad avanzada, la bradicardia severa, la sepsis, el infarto agudo de miocardio, y la hipotensin.

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4 ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO
La encefalopata de Hashimoto se presenta con alteraciones del sensorio con deterioro en la atencin y en la cognicin y cambios en la personalidad y en la conducta, tanto en ms (excitacin psicomotriz) como en menos (letargo, obnubilacin, confusin). La caracterstica distintiva de la encefalopata de Hashimoto es la deteccin de anticuerpos antitiroideos. Puede tener evolucin progresiva (40% de los casos), o fluctuante con recadas y remisiones (50% de los casos). El 80% de los pacientes presentan alteraciones de la memoria o del lenguaje), mientras en el 90-100% de los casos, se observaron cambios conductuales (conducta desorganizada y descuido personal). Pueden tener sntomas psicticos, como delirio de persecucin y alucinaciones visuales (30% de los pacientes); las alteraciones en el estado de nimo (depresin o euforia) se encontraron en el 10-20% de los casos. Las convulsiones constituyen una manifestacin frecuente de la encefalopata de Hashimoto (6070%) y consisten en episodios focales motores, tnico-clnicos generalizados y mioclnicos; puede aparecer estado convulsivo y convulsiones parciales complejas. Se describieron signos de foco neurolgico en 30% de los casos, con deficiencias sensoriales y motoras unilaterales por lo general de curso fluctuante. En un tercio de los pacientes se describieron mioclonas y temblores. Son comunes los trastornos del sueo, como hipersomnolencia, insomnio y movimientos oculares rpidos. Se ha descrito adems cefaleas, alteraciones en la marcha, ataxia, nistagmo, temblor palatino, movimientos coreiformes y signos de compromiso cerebeloso. Pueden tener sntomas sistmicos como malestar general, astenia, fiebre pero suelen ser poco frecuentes. En el contexto del cuadro clnico, los ttulos altos de anticuerpos antitiroideos, especialmente anticuerpos antimicrosmicos (anticuerpos antiperoxidasa) confirman el diagnstico de encefalopata de Hashimoto, ya que en casi el 100% de los casos se inform este hallazgo. El nivel de anticuerpos antiperoxidasa no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos antitiroglobulina se encuentran presentes en aproximadamente el 70% de los pacientes La funcin tiroidea suele ser normal en los aspectos clnico y bioqumico. La mayora de los pacientes con encefalopata de Hashimoto son clnicamente eutiroideos o subclnicamente hipotiroideos (niveles bajos de hormonas tiroideas sin signos clnicos) en ms del 60% de los casos. Los informes de hipotiroidismo clnico en la encefalopata de Hashimoto varan entre el 0-20%, mientras que el hipertiroidismo subclnico o clnico es mucho menos frecuente (< 10%). En el lquido cefalorraqudeo (LCR) se encuentra hiperproteinorraquia en el 80% de los casos y pleocitosis linfocitaria leve entre el 20% y 80%. La sntesis de IgG puede estar aumentada, aunque las bandas oligoclonales de inmunoglobulinas despus de la electroforesis en gel son infrecuentes.

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Los hallazgos electroencefalogrficos son inespecficos. Las alteraciones ms frecuentes son ondas lentas asociadas con el proceso encefaloptico, que por lo general reflejan la gravedad del cuadro clnico. Otros hallazgos comprenden ondas trifsicas y respuestas fotomiognicas y tambin trastornos epilpticos. En la mitad de los casos hay alteraciones en la tomografa computarizada como atrofia cerebral generalizada y cambios en la sustancia blanca periventricular, as como alteraciones focales de la sustancia blanca subcortical. Se detectan anomalas similares en la resonancia magntica. Se han descrito dos hallazgos ms especficos, como incremento difuso de la seal en las imgenes ponderadas en T2 y recuperacin de la inversin atenuada por lquido (fluid atenuated inversion recovery) en la sustancia blanca subcortical y cortical, con reforzamiento dural. Algunos de estos cambios suelen revertir con el tratamiento con corticoides. La TC con emisin de fotn simple mostr patrones inespecficos de disminucin en el flujo sanguneo cortical y de los ganglios basales. No se informaron alteraciones en la tomografa por emisin de positrones. La angiografa cerebral convencional y la angiografa por resonancia magntica generalmente no muestran anomalas. La patogenia de la encefalopata de Hashimoto se desconoce. Los vnculos con la enfermedad tiroidea autoinmune y otros trastornos autoinmunes y los anticuerpos asociados avalan un proceso inmunitario, al igual que la respuesta a los corticoides. Es probable que los anticuerpos antitiroideos no desempeen un papel patognico directo. Los hallazgos anatomopatolgicos pueden indicar desmielinizacin (que puede observarse en la resonancia magntica) con infiltrados linfocitarios perivasculares sin prdida significativa de la integridad axonal. Es posible que esta enfermedad pueda agruparse con las meningoencefalitis inflamatorias autoinmunes no vasculticas que incluyen trastornos como las encefalitis lmbicas paraneoplsicas y no paraneoplsicas y las encefalopatas asociadas con el LES y el sndrome de Sjgren. TRATAMIENTO Casi todos los pacientes con encefalopata de Hashimoto tienen buena respuesta a las altas dosis de corticoides 1-2 mg/kg de prednisolona. La terapia con corticoides casi siempre es eficaz, pero pueden producirse recadas si el tratamiento se interrumpe abruptamente y algunos pacientes requieren cursos prolongados (ms de 1 ao). La mejora clnica suele observarse en las primeras 4-6 semanas de tratamiento y luego la dosis de corticoides se disminuye lentamente. Ciertos pacientes con encefalopata de Hashimoto slo tienen una respuesta parcial o son refractarios a los corticoides. Algunos datos indican que la azatioprina puede ser de utilidad en estos casos, casi siempre en combinacin con los corticoides. Las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmafresis pueden ser eficaces como tratamiento inicial o cuando los corticoides no son efectivos. Otros tratamientos, como ciclofosfamida y metotrexato, tuvieron un grado variable de eficacia. Las convulsiones requieren medicacin antiepilptica y los sntomas neuropsiquitricos, como psicosis persistente, pueden responder a los antipsicticos atpicos como la olanzapina y la risperidona.

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5 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA O CRISIS ADDISONIANA

La insuficiencia suprarrenal aguda o crisis addisoniana es una situacin grave que requiere un tratamiento rpido y enrgico para evitar la muerte del paciente. Se produce debido a: a) Pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria (la que con mayor frecuencia presenta crisis addisonianas). b) pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria que interrumpen el tratamiento sustitutivo con corticoides o que presentan una complicacin intercurrente (infeccin grave, traumatismo quirrgico, politrauma, situacin de severo stress emocional) que aumenta sus requerimientos de cortisol ms all de las dosis usuales. c) pacientes portadores de una insuficiencia suprarrenal crnica no conocida que desarrollan un proceso intercurrente. d) individuos previamente sanos en los que se produce una destruccin sbita y completa de las glndulas suprarrenales secundaria a sepsis meningoccica, a coagulopatas con hemorragia suprarrenal bilateral (apopleja suprarrenal) o a suprarrenalectoma bilateral. Etiologa La causa que con ms frecuencia conduce a una crisis addisoniana es la supresin brusca del tratamiento corticoideo en pacientes con enfermedad de Addison, y la falta de adecuacin del mismo durante una enfermedad intercurrente. La dosis usual de corticosteroides que consumen los pacientes addisonianos no tiene en cuenta que ante una intercurrencia debido al stress los requerimientos orgnicos de cortisol pueden aumentar mucho. La crisis puede ocurrir en todo paciente tomador usual de dosis altas de corticoides que los suspenda en forma brusca, ello se debe a que la estimulacin hipofisaria de la glndula suprarrenal tarda algunas semanas en reestablecerse. Sin ser una causa comn se recordar que la administracin de ciertos frmacos puede desencadenar una crisis adrenal. La aminoglutetimida la provoca al inhibir la conversin de colesterol a pregnenolona, y el mitotane, por bloquear la produccin de cortisol. El etiomidato (agente anestsico) y ketoconazol (antifngico) tambin interfieren con las enzimas mitocondriales adrenales. Adems frmacos como la rifampicina, barbitricos y difenilhidantona son inductores enzimticos hepticos, que actan aumentando el metabolismo de los corticosteroides y conduciendo a insuficiencia adrenocortical en pacientes con dosis de sustitucin fijas. En otras ocasiones la crisis addisoniana aparece por exacerbacin brusca de una insuficiencia crnica por adrenalitis autoinmune desencadenada por un proceso sptico o quirrgico. Sepsis, embolias, trombosis, traumatismos, coagulopatas, isquemia y otras situaciones, asociadas a un estrs intenso, pueden conducir a hemorragia adrenal bilateral. En nios este sndrome es consecuencia de sepsis meningoccica fulminante (sndrome de Waterhouse-Friderichsen), aunque tam221

bin se han descrito endotoxemias por otros grmenes gramnegativos. Neumococo, Haemophilus influenzae tipo B; en estos casos, los pacientes que sobreviven suelen presentar fallo adrenal permanente. En el recin nacido puede producirse un cuadro de hemorragia adrenal unilateral secundaria a traumatismo obsttrico. Tambin se produce hemorragia en el embarazo por trombosis idioptica de las venas suprarrenales. En los adultos tratamientos con frmacos anticoagulantes o trastornos de la coagulacin pueden ocasionar hemorragia adrenal bilateral. Debe descartarse el sndrome de antifosfolpdico, caracterizado por mltiples trombosis arteriales y venosas, con anticuerpos antifosfolpidos como el anticoagulante lpico. Ms raramente la trombosis de la vena suprarrenal es secundaria a traumatismos en la espalda o como complicacin de venografas. Dentro de los procedimientos quirrgicos, la adrenalectoma bilateral o bien unilateral por una masa adrenal aparentemente no funcionante pueden desencadenar un fallo adrenal agudo; en el ltimo caso los pacientes pueden desarrollar de forma preoperatoria un sndrome de Cushing subclnico por secrecin autnoma de cortisol en cantidad insuficiente para producir los estigmas clnicos, pero suficiente para suprimir la adrenal contralateral. Las metstasis tumorales pueden afectar a las suprarrenales por la rica vascularizacin y porque la elevada concentracin de corticosteroides facilita la implantacin tumoral. El 55% de los cnceres de mama, 48% de los melanomas malignos, 40% de pulmn, 24% de los linfomas y 15% de las neoplasias malignas de estmago se asocian a metstasis suprarrenales. Requiere para su aparicin de la destruccin de ms del 90% del tejido suprarrenal. En pacientes crticos la insuficiencia corticosuprarrenal primaria es causada sobre todo por hemorragia adrenal bilateral, asociada o no a sepsis o infeccin concurrente por el virus de la inmunodeficiencia humana. El SIDA se asocia con una gran variedad de trastornos de la funcin adrenal pero slo un 4% presentan insuficiencia adrenal manifiesta. Es frecuente el hallazgo de necrosis adrenal en el examen postmortem, en la adrenalitis por Citomegalovirus. Otros hallazgos comunes son la infeccin por Mycobacterium avium, fibrosis e infartos, infecciones por Cryptococcus y Toxoplasma, y el sarcoma de Kaposi. Otras causas menos frecuentes de insuficiencia suprarrenal primaria que pueden complicarse con crisis addisonianas son la hemocromatosis, la amiloidosis, la destruccin granulomatosa por sarcoidosis o las infecciones fngicas, como blastomicosis, coccidioidomicosis e infeccin por Histoplasma capsulatum. Entre las causas de insuficiencia primaria de origen gentico figura, en primer lugar, el dficit familiar de glucocorticoide, cuyo mecanismo parece consistir en un defecto del receptor de ACTH o un defecto postreceptor en la membrana adrenal; cursa con niveles de ACTH elevados, glucocorticoides disminuidos y ausencia de respuesta a la inyeccin exgena de ACTH. As mismo, la adrenoleucodistrofia, consistente en un defecto de la oxidacin de los cidos grasos saturados de cadena larga, que ocasiona la acumulacin de los mismos en el cerebro, glndulas adrenales y otros rganos, es otra causa gentica de insuficiencia adrenal. Como comienzo abrupto de insuficiencia suprarrenal secundaria cabe mencionar la necrosis hipofisaria postparto (sndrome de Sheehan), la necrosis o hemorragia intrahipofisaria de macroadenomas, los traumatismos craneales y la ciruga hipofisaria o adrenal por sndrome de Cushing. Manifestaciones clnicas Por el dficit de aldosterona, se produce una excesiva prdida renal de agua y sal con retencin plasmtica de potasio que estar elevado. Ello provoca hiponatremia y tendencia a la hipotensin, hipotensin ortosttica, hipovolemia y shock hipovolmico. Adems del dficit de aldosterona la deficiencia de cortisol puede contribuir a la hipotensin al disminuir la sensibilidad vascular a la 222

angiotensina II y a la norepinefrina. El shock responde ms rpido y mejor a la administracin de hidrocortisona que a la expansin. Segn el grado de la hiponatremia tendremos: Na+ 130 meq/l astenia marcada, con Na+ de 125 meq/l anorexia, nuseas y vmitos, con Na+ menor de 120 meq/l letargo, obnubilacin, confusin, estupor y coma. Con Na+ menor de 110 meq/l pueden tener signos de foco neurolgico, Babinski, e hiperreflexia. Cuando el Na+ llega a 105 meq/l pueden tener convulsiones. La muerte ocurre cuando el Na+ es menor de 100 meq/l. Hay acidosis metablica con anion gap normal, porque para que el rin pueda excretar hidrogeniones hace falta la presencia de cortisol. Dicha acidosis puede provocar irritacin de la serosa peritoneal con dolor abdominal, por lo que el cuadro simula muchas veces un abdomen agudo (causa de abdomen agudo mdico) Pueden tener fiebre es generalmente producida por una infeccin y ella puede ser exagerada por la hipocortisolemia. Se debe asumir que la fiebre indica infeccin, por lo que debe ser identificada y tratada. La combinacin de fiebre y dolor abdominal, frecuentemente grave, puede conducir al diagnstico errneo de abdomen agudo quirrgico que puede terminar en una laparotoma catastrfica. La hipoglucemia es un hallazgo raro en la insuficiencia aguda de origen primario, siendo ms comn en la secundaria, causada por dficit de corticotropina. La hiperpigmentacin cutnea o mucosa (por hipersecrecin crnica de ACTH) slo se encuentra si la crisis es una exacerbacin de una insuficiencia adrenal crnica primaria, lo que ocurre en un 50% de los pacientes. Adems en estos pacientes se agravan otras manifestaciones de la enfermedad de Addison como las nuseas, vmitos y el dolor abdominal, que se torna insoportable. As mismo, se incrementa el estado de letargia. Suelen tener adems hipercalcemia leve a moderada, y eosinofilia Por las manifestaciones digestivas se diferencian una variante emtica, una coleriforme y una pseudoperitontica, segn predomine una u otra sintomatologa. Los vmitos se relacionan con la acidosis y la hiponatremia y el dolor abdominal con la acidosis. Neurologicamente se manifiesta con una encefalopata addisoniana (que puede ser multicausal por la hiponatremia, la acidosis y la hipoglucemia). En raras ocasiones la presentacin clnica puede adoptar la forma seudomeningtica. La hemorragia masiva con destruccin necrtica de ambas glndulas adrenales. Se presenta bruscamente y cursa en dolor abdominal o torcico, fiebre, nuseas, vmitos, sntomas psiquitricos, extensas lesiones hemorrgicas en la piel, hipotensin, deshidratacin, shock, cianosis, desorientacin, confusin, coma y muerte. Los hallazgos del laboratorio incluyen el descenso de la hemoglobina, hiponatremia, hiperpotasemia, leucocitosis, azotemia y acidosis. A pesar de un tratamiento adecuado existe una mortalidad del 40%-60%. Se debe sospechar insuficiencia suprarrenal aguda ante la presencia de hipotensin inexplicable y resistente a catecolaminas (una resistencia relativa a la estimulacin con agentes vasopresores e inotrpicos pueden implicar insuficiencia renal oculta), sobre todo si el paciente tiene hiperpigmentacin, astenia, vitligo, escaso bello axial o pubiano, hiponatremia con hipercaliemia. El diagnstico de crisis addisoniana es an ms difcil cuando ocurre en asociacin con traumas, supresin de la ingesta de alcohol y el postoperatorio.

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Metodologa diagnostica La hiponatremia (descrita en 86% de los casos) y la hiperpotasemia (62%) sugieren el diagnstico por deficiencia de mineralocorticoides en la insuficiencia suprarrenal primaria. La hipercalcemia es un hallazgo raro en el Addison y es revertida con los glucocorticoides. Su mecanismo es desconocido. Se describe tambin acidosis hiperclormica porque para que el rin pueda eliminar hidrogeniones hace falta que haya cortisol. La hipoglucemia puede aparecer no tan frecentemente, por inhibicin de la gluconeogenesis heptica por el defecto de cortisol. El diagnstico hormonal se basa en pruebas dinmicas. Si el paciente y su condicin clnica lo permiten se recomienda la toma basal de cortisol y su estmulo con ACTH. La cuantificacin aleatoria de cortisol no es til a menos que su rango est muy bajo (<5 g/dl) durante un periodo de gran estrs. La prueba crucial est en la incapacidad del cortisol para incrementarse arriba de 20 g/dl (552 nmol/L) en treinta minutos despus de la inyeccin intravenosa de ACTH sinttica (Cosintropina). En pacientes con insuficiencia adrenal primaria se aumenta la ACTH basal srica (>52 pg/ml) lo que no ocurre en la insuficiencia secundaria debida a enfermedades hipofisiarias o hipotalmicas. Adicionalmente, la aldosterona puede medirse luego de la aplicacin de ACTH basal, a los 30, y 60 minutos, videncindose falla en la elevacin por encima de 4 ngr/ml, para pacientes con trastorno adrenal primario. En caso de sospecha de apopleja hipofisaria se practicar una RM o una TC craneal. Si la tomografa suprarrenal tiene aumento de de las adrenales (>1cm) o depsito de calcio ello sugiere infeccin, hemorragia o metstasis. En la enfermedad autoinmune se visualizan atrficas y en las granulomatosas evolucionadas con calcificacin difusa. Asimismo, se obtendrn nuestras para realizar hemocultivo y urinocultivo. Criterios pronsticos Debemos citar en primer lugar como factor desfavorable una situacin de shock establecido a pesar de una teraputica adecuada. As, un ndice cardaco inferior a 2,5 l/min/m2, una presin arterial sistlica inferior a 90 mmHg, la anuria, la acidosis metablica y el fallo multiorgnico son criterios de mal pronstico. La evolucin del estado mental a una situacin de obnubilacin y coma nos indican una situacin avanzada. Tratamiento Se administrar inmediatamente una dosis diaria de 300 mg por da de hidrocortisona por va intravenosa. Dicha dosis se mantendr mientras el paciente se encuentre en situacin de stress severo. La dosis se administra dividida cada 8 hs o en venoclisis continua a razn de 10 mg por hora. Cual el paciente sale de la situacin de stress dicha dosis se va bajando gradualmente. Una vez que la dosis de hidrocortisona descienda por debajo de 100 mg/da, en el caso de la insuficiencia suprarrenal primaria, precisar sustitucin de mineralocorticoides con 9-alfa-fluorocortisol de 0,05 a 0,2 mg/da en una sola dosis. Luego pasar a las drogas orales usuales, en general la ms usada es la meprednisona. Se recomienda expandir al paciente con un adecuado aporte de Na+ para contribuir a la correccin de la hipovolemia, la deshidratacin y la hiponatremia. La reposin ser rpida de 1 litro por hora en los pacientes hipotensos hasta que la tensin arterial sistolica alcance los 100 mmHg. En ancianos o pacientes con enfermedad cardaca acompaante se precisa la monitorizacin de la presin 224

venosa central (PVC), ya que sta suele subir antes que la TA. Cuando la PVC con control horario sea mayor de 6 cmH 2O se debe disminuir el ritmo de aporte a 500 ml/hora y mantenerlo hasta recuperar tensiones o la PVC sea > 12 cmH 2O. En este caso se pautar sueroterapia convencional. El empleo de frmacos vasoconstrictores como la dopamina estn indicados en condiciones extremas como tratamiento coadyuvante de la sustitucin volumtrica. Si existe hipoglucemia severa es necesario administrar glucosa al 20%-25%. En el caso de hiperpotsemia o acidosis severa se tratar de forma especfica. Prevencin A las personas que tienen la enfermedad de Addison se les debe ensear a reconocer los signos de estrs potencial que pueden causar una crisis suprarrenal aguda. A la mayora de las personas con la enfermedad de Addison se les debe ensear cmo aplicarse ellas mismas, de manera urgente, una inyeccin de hidrocortisona o a aumentar sus dosis de prednisona oral en momentos de estrs. Es muy importante para las personas que tienen la enfermedad de Addison llevar siempre una tarjeta de identificacin mdica que establezca el tipo de medicamento y la dosis adecuada que se necesita en caso de emergencia. Nunca se debe olvidar el medicamento y en caso de no poder retenerlo debido al vmito, se debe buscar asistencia mdica.

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La presente edicin de Medicina Interna Endcrina se termin de imprimir en UNIVERSITAS JORGE SARMIENTO EDITOR en el mes de Marzo del ao dos mil once

Impreso en la Ciudad de Crdoba de la Nueva Andaluca. Repblica Argentina

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