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AULA 4

PESQUISA BSICA
Substncias S b i Bi Bioativas i Molculas Bioativas Ligantes
Hits

QSAR
Requerimentos q
Entender os fundamentos do QSAR Entender os seus mtodos e modelos Organizar um conjunto de dados robusto (estrutura-atividade) Selecionar os parmetros apropriados (descritores) Selecionar um conjunto treinamento Selecionar um conjunto teste Realizar o trabalho de modelagem de QSAR Analisar os resultados Planejar novas molculas bioativas Predizer a atividade de compostos no-testados

Composto-Lder

Lead Lead Compound Compound

Novas Entidades Qumicas Novas Entidades Moleculares

New Chemical Entities New Molecular Entities

Candidatos a Frmacos

FRMACO

Medicamento

Propriedade biolgica
A propriedade alvo deve ser padronizada e validada a dada pa para a se ser t til no o dese desenvolvimento o e to de modelos quantitativos

Potncia

IC50

Afinidade

Ki

pIC50 = log 1/IC50 = -log IC50 pKi = log 1/Ki = -log Ki

Distribuio contnua e representativa da propriedade biolgica ao longo de um intervalo de, no mnimo, 3 ordens de magnitude.
8 Valor de e pIC50 predito 7 6 5 4 3 Apresentar no Apresentar, mnimo, 3 ordens de magnitude 3 4 5 6 7 8 Distribuio contnua da propriedade biolgica

r2 = 0,93

Potncia

IC50

pIC IC50

Afi id d Afinidade
IC50 = 10 nM = -log

Ki
1x10-8 M

pKi

pIC50 = 8,0

Valor de pIC50 experimental

Conjunto treinamento e Conjunto teste


A gerao de modelos QSAR consistentes depende da composio i dos d conjuntos j t treinamento t i t e teste t t
Conjunto de molculas utilizado para gerar o modelo QSAR Conjunto de molculas utilizado para validar o modelo QSAR

Conjunto treinamento Conjunto de d dados d d

Conjunto teste
20 30% d 20-30% do conjunto de dados

NH2
NH N N NH N N N N O OH N N N O OH N NH2 N Br N O OH N N N OCH3 N O OH

6.000 PM
NH O O OH

Construo e Validao do modelo


Avaliar a capacidade do modelo construdo de predizer a propriedade biolgica de novas molculas Validao interna Deixe um de fora (leave-one-out)

5 PM
NH O OH HO OH

3.000 PM

R1
NH N N N

NH O

OH

10 PM
NH O Cl OH

NH2

R2
N O OH

N N

N N O OH

3.300 PM
NH O OH

Conjunto treinamento 5,0 6,5

Validao interna

q2 r2

NH2
NH N N N N O OH O NH OH OCH3 OCH3 CH3O

O
N N O OH

OH
NH2
N N N N O OH N N

N N

+
PLS Construo d modelo do d l

R3

NH2 N
N O S OH

300 PM
NH OH

4,3 6,8 7,1 Conjunto teste

2 PM
O

200 PM
NH O Cl OH

500 PM
NH O OH

6,9

5,1

4,5

Modelo QSAR

Mtodos de Validao
Validao externa (conjunto teste)
Conjunto treinamento Validao i t interna

Conjunto j treinamento e Conjunto j teste


8 Valor de pIC50 pr V redito 7 6 5 4 3 3 4 5 6 7 8

+
PLS Construo do modelo

r2 = 0,93 q2 = 0,70 r2pred = 0,85

MODELO FINAL

Predio

Modelo QSAR Validao externa

r2pred
6,1 5,5 4,1

Conjunto teste

6,9

5,1

4,5

Valor de pIC50 experimental

Modelo Ideal
8 Valor de e pIC50 predito 7 6 5 4 3 3 4 5 6 7 8

r2 = 1 q2 = 1 r2pred = 1

Valor de pIC50 experimental

QSAR CLSSICO

QSAR CLSSICO
Hansch-Fujita
Prope que a atividade biolgica de uma srie de compostos pode ser correlacionada s suas propriedades fsico-qumicas e estruturais atravs de um modelo matemtico

QSAR

Estrutura

Fenmeno Observado

Atividade Ati id d Biolgica

Varivel Dependente

Composto Fase Extra-celular

Stio de Ao Fase Celular

RESPOSTA BIOLGICA

Descritores

Variveis Independentes I d d t

Cdigo 1 2 3 4 5 6 7 8

X H Cl NO2 CN C6H5 N(CH3)2 I CONH2

EC50(M) 12 2 1.2 0.1 4.6 0.3 26 6 0.24 0.03 4.4 0.7 0 35 0.05 0.35 0 05 ???