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Revista Espaola de

Ciruga Oral y Maxilofacial

www.elsevier.es/recom

Caso clnico

Linfoma no Hodgkin centrofacial relacionado a VIH. Reporte de un caso y revisin de la literatura

Karla Gabriela Ocampo-Garca , Rigoberto Dolores-Velzquez, Jos Luis Barrera-Franco, Janai Aciel Requena y Mayra Gabriela Heredia
Centro Oncolgico Estatal ISSEMYM, Universidad Autnoma,Estado de Mxico, Mxico

informacin del artculo

Historia del artculo: Recibido el 9 de abril de 2011 Aceptado el 7 de julio de 2011 On-line el 21 de noviembre de 2011 Palabras clave: Linfoma no Hodgkin (LNH) Virus de la inmunodeciencia humana sida Linfoma no Hodgkin centrofacial

r e s u m e n
El linfoma no Hodgkin (LNH) ocupa el segundo lugar en frecuencia entre las neoplasias vinculadas con el sida, los senos maxilares, la cavidad nasal y el seno etmoidal son los sitios ms comunes (33%). Aproximadamente el 3% de los casos denidos como sida presentan LNH en el inicio del curso de infeccin por VIH. Los LNH parecen el resultado de una proliferacin incontrolada de precursores linfoides inmaduros que han perdido la capacidad de diferenciarse y que se acumulan progresivamente en el husped. La mayora de pacientes tienen conteo relativamente bajo de clulas CD4 (100-200 clulas/mm3). El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya prdida de la funcin reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de clulas B. El tratamiento de los LNH de cabeza y cuello normalmente consiste en radioterapia, quimioterapia y ciruga o una combinacin de stas. Cuando existen lesiones primarias en tejidos blandos orales, son generalmente asintomticas, de carcter relativamente blando, aparecen como un aumento de volumen difuso y afectan principalmente mucosa yugal, enca y porcin posterior del paladar duro. 2011 SECOM. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

HIV-related centrofacial non-hodgkin lymphoma. Case report and literature review a b s t r a c t

Keywords: Non-Hodgkin lymphoma (NHL) HIV AIDS Centrofacial NHL Non-Hodgkin lymphoma (NHL) is the second most common AIDS-related malignancy. The maxillary sinuses, nasal cavity and ethmoid sinus are the most common sites of NHL (33%). In about 3% of cases dened as AIDS, NHL is present at the start of the course of HIV infection. NHL seems to result from uncontrolled proliferation of immature lymphoid precursors that have lost the ability to differentiate and thus accumulate progressively in the host. Most patients have a relatively low CD4 cell count (100-200 cells/mm3). HIV often infects T lymphocytes and the loss of T-cell regulatory function leads to hypergammaglobulinemia and polyclonal B-cell hyperplasia The treatment of head and neck NHL usually involves radiation, chemotherapy and surgery or a combination thereof.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: pmfcoe@hotmail.com (K.G. Ocampo-Garca). 1130-0558/$ see front matter 2011 SECOM. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.maxilo.2011.07.005

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Primary NHL lesions in the oral soft tissues are usually asymptomatic, relatively soft in consistency, and appear as a diffuse increase in volume that affects mainly the buccal mucosa, gums and posterior portion of the hard palate. 2011 SECOM. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
El linfoma no Hodgkin (LNH) ocupa el segundo lugar en frecuencia entre las neoplasias vinculadas con el sida, tras el sarcoma de Kaposi. Los LNH asociados a VIH suelen ser extranodales; sus reas de afectacin principales son sistema nervioso central (SNC), mdula sea, leo, anillo de Waldeyer y cavidad oral, ano-recto, estmago y colon1 . Los linfomas originados en la cavidad bucal constituyen no ms del 5% de las enfermedades malignas que afectan a la misma. Los senos maxilares, la cavidad nasal y el seno etmoidal son los sitios ms comunes (33%) con una sobrevida de 2. 5 anos La sintomatologa ms frecuente consiste en disfona, disfagia, disnea, linfoadenopatas cervicales, obstruccin nasal, diferentes sntomas otolgicos y prdida de peso. Hasta 25% de los pacientes presentan compromiso heptico y, aunque solo el 5% de los pacientes tienen compromiso de la mdula sea en el momento del diagnstico, la pancitopenia se agrava por el VIH y la mielotoxicidad de la quimioterapia3 . Hoy en da existen 3 condiciones malignas que en la actualidad son consideradas como denitorias del sida, ellas son: el sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin (LNH) y el cncer crvico uterino4 . Aproximadamente el 3% de los casos denidos como sida presentan LNH en el inicio del curso de infeccin por VIH, pero generalmente son de aparicin ms tarda y es la causa de muerte aproximadamente en el 16% de los casos2 . La patogenia del linfoma no Hodgkin en pacientes con VIH es multifactorial. Se propone que puede estar mediada por estimulacin aumentada de los linfocitos B inducida por agentes infecciosos como el virus de Epstein-Barr, el VIH y otros que liberan factores de crecimiento y citocinas de manera continua promoviendo la proliferacin de clulas B3 . Los LNH parecen el resultado de una proliferacin incontrolada de precursores linfoides inmaduros que han perdido la capacidad de diferenciarse y que se acumulan progresivamente en el husped. Se trata de una proliferacin clonal. En algunos casos de los diferentes subtipos de LNH, se encuentran translocaciones cromosmicas y relacin con la infeccin por virus de Epstein-Barr5 . Los linfomas difusos comprenden el 40% de los LNH, su aparicin es ms frecuente en hombres que en mujeres de mediana edad y entre los blancos ms que en los negros a mayor edad. Los linfomas foliculares, que comprenden el 20% de los LNH, son ms comunes en blancos y tienen igual incidencia entre ambos sexos (tabla 1). La mayora de los casos nuevos corresponde a tumores de grado intermedio (50%), seguidos por los de grado bajo (30%) y alto grado (10%)6 . Los estudios realizados sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con sida sugieren que la utilizacin de poliquimioterapia (CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona o CDE: ciclofosfamida, doxorrubicina y

Tabla 1 Clasicacin histolgica para linfoma no Hodgkin7

De bajo grado A. Linfoma maligno linfoctico pequeno B. Linfoma maligno folicular de clulas pequenas hendidas predominantes: - reas difusas - esclerosis C. Linfoma maligno folicular mixto de clulas pequenas hendidas y grandes: - reas difusas - esclerosis De grado intermedio A. Linfoma maligno folicular de clulas grandes predominantes: - reas difusas - esclerosis B. Linfoma maligno difuso de clulas pequenas hendidas C. Linfoma maligno difuso mixto, clulas pequenas y grandes: - esclerosis - componente epitelioide D. Linfoma maligno difuso de clulas grandes: - hendidas - no hendidas - esclerosis De alto grado A. Linfoma maligno de clulas grandes, inmunoblstico: -plasmocitoide. - de clulas claras - polimorfo - componente epitelioide B. Linfoma maligno linfoblstico: - clulas convolutadas - clulas no convolutadas C. Linfoma maligno de clulas no hendidas: - Burkitt - reas foliculares

etopsido) concomitantemente con la terapia antirretroviral altamente activa tiene mejores resultados en la supervivencia, de 48 a 60%, hasta dos anos. La asociacin de rituximab a los dos esquemas de quimioterapia (CHOP y CDE) mejora la supervivencia hasta 80%, aunque su uso puede inuir en el desarrollo de otras enfermedades oportunistas y en el aumento de la mortalidad. El riesgo de que un paciente infectado por el virus de inmunodeciencia humana (VIH) desarrolle un cncer aumenta con el deterioro progresivo del sistema inmunolgico8 . que en los adulSu incidencia es mucho menor en los ninos tos y tienen un patrn de localizacin geogrca particular cuando se presentan en formas endmicas en pases en desarrollo, de donde ha surgido la hiptesis de una asociacin directa con el virus del Epstein Barr9 . El riesgo de aparicin de malignidad que tienen los pacientes con VIH es indicado por el papel inmunosupresor del virus. El mecanismo de esta asociacin no es claro; sin embargo, algunos reportes sugieren que el desarrollo tumoral en los

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Tabla 2 Caractersticas clnicas segn el grupo de LNH (linfoma no-Hodgkin)

GRUPO DE LNH Linfoma linfoblstico De clulas T (fenotipo timocito) De precursores de clulas B LNH de clulas pequenas no-hendidas De clulas B (sIg + ) LNH de grandes clulas De clulas grandes hendidas Inmunoblstico (de clulas B) Anaplsico de grandes clulas T CARACTERISTICA CLNICAS Masa en mediastino anterior con adenopata torso superior Masa cutnea y masa en ganglios linfticos aislados Masas abdominales gastrointestinales o en anillo de Waldeyer Mediastino, hueso y no hendidas (T o B) Abdominal, anillo de Waldeyer Piel, ganglios y hueso (Ki+ o CD30 + +)

pacientes con sida est asociado con una falla en el control de la replicacin viral, a nivel intracelular, de unos genes virales persistentes10 . La mayora de pacientes tienen conteo relativamente bajo de clulas CD4 (100-200 clulas/mm3); sin embargo, el solo conteo de CD4 no es un determinante absoluto de riesgo para desarrollar un tumor, debido a que los infectados por VIH pueden desarrollar un cncer cuando su conteo de CD4 est solo moderadamente disminuido8 . Cuando el LNH tiene localizacin en los maxilares es debido en general a una diseminacin de la enfermedad y muy raramente como proceso primario (tabla 2). La localizacin ms frecuente del LNH oral corresponde segn la literatura a las amgdalas, paladar, mucosa bucal, lengua, piso de boca y regin retromolar, en orden decreciente, ocupando tejidos blandos y pasar por contigidad al hueso, generalmente en el caso de localizacin de enca y hueso alveolar maxilar o mandibular o viceversa. De afectar al tejido seo y tratarse de un paciente dentado, las piezas dentarias sufren movilidad y rizolisis2 . En general, las manifestaciones orales del linfoma no-Hodgkin ocurren secundarias a una diseminacin de la enfermedad a travs del organismo2,11 . Cuando existen lesiones primarias en tejidos blandos orales, son generalmente asintomticas, de carcter relativamente blando, aparecen como un aumento de volumen difuso y afectan principalmente mucosa yugal, enca y porcin posterior del paladar duro. La lesin puede ser eritematosa o violcea y puede estar o no ulcerada12 . Si el hueso es la localizacin primaria, la prdida de hueso alveolar y movilidad dental son los signos principales. Dolor, hinchazn, adormecimiento del labio y fractura patolgica tambin pueden asociarse a lesiones seas. Puede causar expansin sea que eventualmente perfora la cortical y produce extrusin de la lesin a tejidos blandos13 . A partir de los 75 anos la mayora de los linfomas se citan como inmunoblsticos. Se citan como otros factores asociados con la sobrevida a la relacin con el uso de drogas, pobre estado general, historia de drogadiccin intravenosa por ms de 35 anos, disminucin del recuento de clulas CD4 por debajo de 100/dl y aumento de la enzima lactadeshidrogenasa (LDH)14 . El tratamiento de los LNH de cabeza y cuello normalmente consiste en radioterapia, quimioterapia y ciruga o una combinacin de stas. El tratamiento bsico lo constituye la quimioterapia. El esquema clsico CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), an sigue siendo satisfactorio. Se puede sustituir la adriamicina por mitoxantrone, teniendo as el esquema CNOP15 .

El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya prdida de la funcin reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de clulas B. Las clulas B no representan el blanco de la infeccin del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en ingls), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiologa de algunos de estos linfomas. El genoma del EBV se ha detectado en diversos nmeros de pacientes con linfomas relacionados con el sida; el anlisis molecular indica que las clulas fueron infectadas antes de que empezara la proliferacin clonal15 . El diagnstico del sida precede el inicio del LNH en aproximadamente 57% de los pacientes, pero en un 30%, el diagnstico del sida se hace en el momento del diagnstico del LNH y la reaccin positiva al VIH14,16 . El individuo con linfoma agresivo que est infectado por el VIH se presenta generalmente con enfermedad en estadio avanzado que suele ser extraganglionar. El pronstico de los pacientes con linfoma relacionado con el sida ha estado relacionado con el estadio (grado de la enfermedad, afeccin extra ganglionar y afeccin de la mdula sea), la gravedad de la inmunodeciencia subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre perifrica), el nivel funcional y el diagnstico previo del sida (historia clnica de infeccin oportunista o sarcoma de Kaposi). Los pacientes con linfoma primario del SNC (LPSNC) relacionado con el sida parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH ms grave que los pacientes con linfoma sistmico. Los estadios I y II abarcan el 35-40% de LNH y son de pronstico favorable (supervivencia de 95%); los estadios III y IV son de pronstico desfavorable (la supervivencia en estadio III es de 75% y en estadio IV algo menor, sobre todo si est afectado el SNC). En un anlisis con mltiples variables, los factores relacionados con la disminucin de la supervivencia fueron edad mayor de 35 anos, historia de uso de drogas intravenosas, enfermedad en estadio III o IV y recuentos de CD4 menores de 100 clulas por mm35,11,16 .

Caso clnico
Paciente masculino, de 27 anos de edad, de ocupacin enfermero, soltero, sin antecedentes heredofamiliares, reere ser heterosexual con antecedentes de relaciones homosexuales. Inicia padecimiento en septiembre de 2007, con dolor en faringe, descarga nasal, que cedi al uso de antibioticoterapia, recada dolorosa a los 2 meses posteriores, ebre ocasional de aproximadamente 1 vez por semana, acude al mdico

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Figura 2 Fotografa que muestra el obturador oroantral de silicn, con nes fonticos y de deglucin.

Figura 1 imagen clnica de linfoma no Hodgkin, perdida de vula y fondo necrtico, que aparece como un defecto eritematoso desde velo de paladar, extendido hasta orofaringe.

particular en mes de diciembre 2007, donde se estudia y se da como hallazgo diagnostico de VIH sida en estadio 3 C e inicia tratamiento retroviral. En mayo de 2008 reere presentar voz nasal, en la revisin clnica se observo defecto en velo de paladar blando en la regin posterior que rebasa lnea media y se extiende a orofaringe y pilar amigdalino anterior dependiente a tumoracin, mucosa eritematosa, perdida de vula, fondo necrtico con sangrado al contacto, candidiasis oral, gingivo estomatitis generalizada por uso de aparatologa ja para alineacin dental (g. 1). El resultado histopatolgico de biopsia incisional reporto linfoma de pronstico reservado, a mediano plazo para la vida y la funcin. El resultado del informe histopatolgico de lesin de nasofaringe reporto abundantes reas de necrosis y clulas pleomrcas en mantos con inamacin intensa. Dichas clulas presentan atipia acentuada y sugieren linfoma, sin embargo, las zonas de necrosis no hacen apto el tejido para realizar reacciones de inmunohistoqumica. En la tincin por inmunohistoqumica el informe relat clulas poligonales pleomrcas y marcacin positiva para anticuerpos CD-30 y Citoqueratina AE1-AE3. Las clulas del tumor son negativas para marcadores epiteliales CD-3, CD-20 Y ALK-1. En una revisin tomogrca de Noviembre 2008 se encontr lesin adyacente a nivel del espacio parafarngeo izquierdo con afeccin de la mucosa de los senos paranasales. El examen de citometra de ujo dio como resultado en diciembre del 2008, un recuento de clulas CD4, resulto en 280,84celulas/L (17,01%), con una carga viral indetectable. Un anlisis de rutina revelo como hallazgos, una hemoglobina de 13,00 g/dl, linfocitos de 1,20 y una beta-2-microglobulina de 2,400 mg/L.

El tratamiento consisti en quimioterapia a base de CHOEP 14 (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + etoposido + prednisona + dexametasona) por 4 ciclos como tratamiento inicial, pospuesta por presencia de lesiones herpetiformes as como neutropenia y linfopenia, en abril de 2009 se opta por RT a macizo facial conformacional con una dosis de 36 Gy/20fxs. Curso con morbilidad aguda del tipo de la mucositis G3, radioepitelitis y xerostoma G4, complicaciones derivadas del tratamiento oncolgico, que fueron controladas progresivamente con terapia de colutorios a base de bencidamina solucin y aplicacin de gel bioadherente mucoprotector. Hasta julio de 2010 con notable mejora sistmica y persistencia de defecto de paladar blando, progresivo a Rt macizo facial con dislalia importante y leve disfagia por lo que se decide colocar obturador fonoarticulado en defecto palatino posradioterapia, que permita una mejor deglucin y fonacin del paciente (gs. 2 y 3). Actualmente se encuentra en vigilancia mdica, asintomtico, sin adenopatas o visceromegalias, con resultados paraclnicos de BH, QS y beta 2-microglobulina normales. En examen de biologa molecular con resultado de carga indetectable, valores de CD4 por arriba de 221celulas/L (10%).

Discusin
El linfoma asociado a sida clsicamente se relacion con una profunda inmunosupresin, ocurriendo generalmente en individuos con cuentas de linfocitos CD4 menores a 200 clulas/mm 3. Son varios los factores que se han asociado al desarrollo de LNH en pacientes con infeccin por VIH. Son ms frecuentes en hombres, en individuos de origen hispano, en quienes adquieren la infeccin por VIH por contacto heterosexual69 Los factores que se han asociado con menor supervivencia en pacientes con LNH asociados a sida son niveles de linfocitos CD4+ < 100 mm3, > 35 anos de edad, historia de uso de drogas intravenosas, niveles de deshidrogenasa lctica elevados. El ndice pronstico internacional ha sido validado en este tipo

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neoplsica en zona orofarngea que empuja o hace oclusin contra este reparo anatmico1116 . Entre los signos y sntomas que se encuentran estn la aparicin de trismus, otalgias, sinusitis, comunicaciones oro sinusales, adenopatas cervicales. Los exmenes de sangre y orina son de rutina, as como TAC de trax, abdomen y pelvis, puncin lumbar, puncin de mdula sea son de gran utilidad. La observacin e inspeccin de las lesiones primarias y en su evolucin conducirn a un correcto diagnstico diferencial, tomando en cuenta al Carcinoma de clulas escamosas y a las micosis sistmicas como Histoplasmosis y Blastomicosis diseminadas. El estudio clnico conrmado por la histopatologa y la inmunohistoqumica facilitar el diagnstico de certeza para con esto ofrecer el tratamiento idneo que mejore la calidad de vida de los pacientes con este tipo de afecciones310 .

bibliograf a

Figura 3 Regin anatmica de la lesin, donde ser ubicado el obturador de silicn.

de linfomas. El LNH centrofacial abarca un amplio espectro de subtipos ya que abarca al linfoma Burkitt, el Linfoma de clulas grandes, el linfoma primario de efusin y el plasmoblstico de la cavidad oral. La Organizacin Mundial de la Salud los divide en tres grupos: aquellos que presentan los pacientes VIH+, los que ocurren en otros estados de inmunodeciencia y los que tambin ocurren en pacientes inmunocompetentes7,9,10 . Los linfomas nodulares contienen clulas malignas dispuestas en un patrn caracterizado por ndulos regulares distribuidos en los ganglios linfticos o en sitios extraganglionares. Los linfomas nodulares pueden dividirse en tres subtipos: linfoctico poco diferenciado, mixtolinfocticohistioctico, histioctico. El histioctico o difuso de clulas grandes es el tipo ms comn en cabeza y cuello, especialmente en individuos de mayor edad y positivos para VIH7 . La localizacin ms frecuente del LNH oral corresponde segn la literatura a las tonsilas, paladar, mucosa bucal, lengua, piso de boca y regin retromolar, en orden decreciente, ocupando tejidos blandos y pasar por contigidad al hueso, generalmente en el caso de localizacin de enca y hueso alveolar maxilar o mandibular o viceversa. Se reere que, de afectar al tejido seo y tratarse de un paciente dentado, las piezas dentarias sufren movilidad y rizlisis, en la mayora de los casos. En los sectores tanto superiores como inferiores en un primer grado semeja, en algunos casos, una gingivitis hiperplsica inamatoria. Puede a la vez presentarse como una erosin importante en zonas desdentadas, y el paladar, en donde con frecuencia se puede observar la forma tumo ral. Una vula deslizada hacia uno de los lados, acompanada de una voz gangosa y cefalea o dolor irradiado al hemicrneo del lado opuesto, puede estar indicando una masa linfoidea

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