ESTABLECIMIENTO DE LA GESTACIN. Gametognesis, fecundacin y desarrollo - del huevo hasta las tres hojas germinales. Implantacin.

INTRODUCCIN Cmo a partir de dos individuos diferentes se produce uno nuevo?, qu estrategia biolgica permite la fusin de material gentico de diferente origen?, es siempre posible establecer una nueva gestacin?, qu requisitos son imprescindibles?, dnde tiene lugar?, existen mecanismos que permiten minimizar los errores?, es posible reproducir y manipular artificialmente estos procesos? Cmo el producto de la concepcin es capaz de convivir con la madre, aun siendo diferente genticamente? Este captulo intenta explicar la gametognesis, fecundacin, transporte del cigoto e implantacin, describiendo la gnesis de los gametos masculinos y femeninos, su posterior unin, el transporte del cigoto a travs de la trompa, su segmentacin, y por ltimo, el contacto que establece con la circulacin materna, resolviendo en parte las preguntas que formulbamos al principio. GAMETOGNESIS: La reproduccin sexual en la especie humana supone la creacin de un nuevo individuo a partir de dos diferentes, asegurando con ello la variabilidad gentica. Para ello dispone de unos rganos, las gnadas, que permiten regular la creacin de clulas sexuales o gametos, especializados en lograr dicho objetivo. La gametognesis es el proceso que sufren las clulas germinales de la gnada hasta transformarse en gametos, y principalmente supone la reduccin de su material gentico, hacindolas haploides, mediante el mecanismo de meiosis, y su maduracin morfolgica y funcional. La embriologa de las clulas germinales, la cronologa de la meiosis, as como la maduracin de los gametos, marcan las diferencias fundamentales entre la gametognesis masculina o espermatognesis y la femenina u ovognesis, de ah, el anlisis por separado de dichos procesos para su mejor comprensin. A) OVOGNESIS 1. EMBRIOLOGA: De 1.000 a 2.000 clulas germinales primitivas u oogonias llegan a la cresta germinal (futura gnada) antes de los 45 das de gestacin, procedentes del endodermo del saco vitelino. Durante 6 semanas, estas clulas sufren un rpido proceso de divisin por mitosis y comienzan a diferenciarse en oocitos primarios (sobre los cuales acta la meiosis). Alrededor de la semana 10, la gnada queda constituida, siendo en la semana 20, cuando alcanza el mximo desarrollo, aprecindose en el ovario de 5 a 7 millones de oogonias y oocitos primarios. A partir de este momento, el ovario sufre una progresiva prdida de las oogonias que no se diferencian a oocitos primarios. Este proceso de regresin conocido como atresia, hace que al nacimiento los ovarios no contengan ovogonias, aunque s un milln de oocitos primarios. De este milln slo podrn completar un ciclo de maduracin a lo largo de la vida, alrededor de 500. Estos ciclos se van a iniciar en la pubertad, con la menarqua y van a finalizar en la menopausia, momento en el que ya no existen oocitos primarios en el ovario. 2. MEIOSIS: La meiosis comienza en el momento en que las oogonias se han diferenciado en oocitos primarios, pero esta divisin no se completar hasta aos ms tarde, detenindose en la profase de la primera divisin meitica, concretamente en estadio de diplotene. Esta larga interrupcin dura de 12 a 40 aos y se reanuda cuando se incia su maduracin en cada ciclo. En respuesta al pico de LH que sucede en la mitad del ciclo, en la fase preovulatoria, el oocito reanuda la meiosis y completa la primera divisin meitica, formando dos clulas de distinto tamao: la primera llamada ovocito secundario y que recibe la mayor parte del citoplasma; y otra, mucho ms pequea y casi sin citoplasma conocida como el primer corpsculo polar, que es una clula sin funcin especfica condenada a la degeneracin. Cada una de ellas tendr un nmero haploide de cromosomas (23), pero diploide de ADN (cada cromosoma est constituido por dos cromtides que contienen sus genes duplicados). El ovocito secundario contina la meiosis, iniciando la segunda divisin meitica, y se convierte en un ovocito no fecundado detenido durante la metafase, que slo se completar si un espermatozoide penetra en su citoplasma, es decir, si el ovocito es fecundado. Cuando la fecundacin se lleva a cabo, nuevamente se forman dos clulas distintas: el ovocito fecundado (que contiene el citoplasma casi en su totalidad) y el segundo corpsculo polar, que con el tiempo tambin degenera. Ambas presentarn un contenido haploide de cromosomas (23) y material gentico (cada cromosoma est constituido por una sola cromtide). 3. MADURACIN FUNCIONAL: FOLICULOGNESIS, OVULACIN: La maduracin del ovocito est estrechamente ligada a la de otro grupo celular, las clulas de la granulosa, a las cuales se asocian constituyendo los folculos primordiales, unidades reproductivas fundamentales del ovario.

Estos folculos, se sitan en la corteza ovrica y estn constituidos por un ovocito en estadio de diplotene de la profase meitica, rodeado de una sola capa de clulas planas de la granulosa, por fuera de la cual se halla una membrana basal que separa ambas estructuras del tejido intersticial adyacente. En cada ciclo, un nmero de ellos, proporcional al pool de folculos remanentes, van a ser re clutados iniciando su desarrollo, este periodo inicial, al menos en parte, se produce incluso en ausencia de las gonadotrofinas hipofisarias, pero ms all su desarrollo no es posible sin ellas. Su inicio va marcado con un moderado crecimiento del propio ovocito, que aumenta su dimetro de dos a tres veces, seguido del crecimiento de ms capas de clulas de la granulosa, pasando el folculo a llamarse folculo primario. Este contina creciendo y una vez que alcanza 150-200 micrmetros de dimetro, pasa de la cortical ovrica avascular a la medular ovrica mucho mejor vascularizada. En este momento, las clulas de la granulosa, bajo el estmulo inicial de la FSH, proliferan rpidamente, originando muchas capas. Por otro lado, clulas fusiformes derivadas del intersticio ovrico tambin se agrupan formando varias capas por fuera de las de la granulosa, dando origen a un segundo tipo de clulas (la teca) que, a su vez, se divide en dos capas, la interna, con capacidad de secretar hormonas y la externa que se convierte en una cpsula de tejido conectivo muy vascularizada. La masa de clulas de la granulosa secretan un lquido folicular, rico en estrgenos, que se acumula haciendo que aparezca un antro en su interior. El vulo tambin aumenta su dimetro unas tres o cuatro veces ms. A medida que crece el folculo, el propio vulo permanece sepultado en una masa de clulas de la granulosa situadas en un polo del folculo. El vulo, todava en fase de oocito primario, junto con las clulas de la granulosa que lo rodean recibe el nombre de cmulo ooforo. Los estudios de fecundacin in vitro han demostrado que el perfil esteroideo de lquido folicular con las mayores concentraciones de estrgenos y los ndices andrgenos/estrgenos ms bajos es el que se asocia a una mejor calidad de los ovocitos, proporcionando una mayor tasa de embarazos. Hasta esta etapa, el folculo era estimulado principalmente por la FSH sola, que acta favoreciendo la sntesis de sus propios receptores en las clulas de la granulosa y en combinacin con el estradiol del antro, induce su proliferacin y secrecin. La LH, que ahora tambin acta en combinacin con los estrgenos, estimula la proliferacin de las clulas tecales y el aumento de secrecin folicular. Por tanto, una vez que comienzan a crecer los folculos antrales, su crecimiento se produce rpidamente. Llegado a este punto, uno de los folculos reclutados comienza a crecer ms que los restantes. Al parecer, secreta ms estrgenos causando una retroaccin positiva de l mismo. Este folculo dominante ser seleccionado y estar destinado a ovular a partir de este momento, no pudiendo ser sustituido por ninguno de los dems folculos en crecimiento, de manera que, mientras l prosigue su desarrollo, los restantes iniciarn un proceso de atresia. Si alteramos estos mecanismos ovricos de seleccin folicular mediante la administracin de gonadotrofinas exgenas, conseguiremos el desarrollo casi simultneo de mltiples folculos en ambos ovarios. Una vez alcanzada la maduracin definitiva, el folculo preovulatorio de Graaf seleccionado, produce elevadas cantidades de estrgenos que al estimular la hipfisis darn lugar al pico preovulatorio de FSH y LH. El folculo maduro ir disolviendo por accin de enzimas proteolticas la pared folicular y la porcin de pared del ovario bajo el que est situado simultneamente, acercndose a su superficie. Mientras, las clulas de la granulosa aumentan de tamao y adquieren inclusiones lipdicas, y la teca se vacuoliza y vasculariza intensamente. Poco antes de la ovulacin, el folculo se aprecia como una formacin vesicular transparente e hipermica de 1-2 cm de dimetro, que protruye en la superficie del ovario. Esta pared externa que hace relieve, se hincha rpidamente, y una pequea zona de la cpsula, denominada estigma, forma una protuberancia. En treinta minutos, ms o menos, comienza a rezumar lquido folicular a travs del estigma y unos minutos ms tarde, cuando el folculo se hace ms pequeo por la prdida de lquido, el estigma se rompe ampliamente y un lquido ms viscoso que lleva el ovocito y la corona radiada se vierte al abdomen. ESPERMATOGNESIS 1. EMBRIOLOGA: Al igual que en la gnada femenina, en la sexta semana de vida se produce la migracin de las clulas germinales primordiales desde el saco vitelino hasta el testculo en desarrollo, donde se dividen en numerosas ocasiones produciendo un gran nmero de espermatogonias que se irn situando entre los tbulos seminferos en desarrollo. La diferenciacin de la gnada, por el contrario, es ms precoz que la femenina, quedando el testculo totalmente constituido en los fetos de ocho semanas. Adems, las espermatogonias no desaparecern nunca del testculo, formando un grupo de clulas madre con capacidad para la formacin de espermatocitos primarios. 2. MEIOSIS: En el hombre se identifican tres tipos celulares, que no seran ms que diferentes estadios de un mismo tipo de clula. El espermatogonio tipo A, es la clula ms primitiva, pudiendo ser grande, oscuro, claro o plido. El plido se separa de la membrana basal del tbulo seminfero y da lugar a otro tipo, el espermatogonio tipo B, que proporciona los espermatocitos primarios sobre los que se inicia la primera divisin meitica, que da lugar a

dos espermatocitos secundarios, sobre cada uno actuar la segunda divisin meitica, dando origen a dos espermtides. A diferencia de la meiosis femenina, este proceso que se inicia en la pubertad, continuar ininterrumpidamente a lo largo de toda la vida del varn, su duracin es dependiente de la profase de la primera divisin, y dura alrededor de 10 a 20 das, mientras que todo el resto del proceso tarda slo entre uno y dos das. 3. MADURACIN FUNCIONAL. CAPACITACIN: La espermatognesis ocurre en los tbulos seminferos del testculo. Estos tbulos constituyen del 60 al 80% del volumen testicular y contienen en su pared clulas de Sertoli y clulas germinales en diferentes estadios. El testculo adems, est constituido por tejido intersticial que se localiza entre los tbulos, compuesto por clulas de Leidyg, macrfagos, tejido conjuntivo, vasos sanguneos y linfticos y tiene como funcin la esteroidognesis (sntesis y secrecin de hormonas sexuales, en especial testosterona, encargada de promover la diferenciacin sexual y la produccin de gametos). Aunque esteroidognesis y gametognesis suceden en compartimentos distintos, es vital la interaccin entre ambos para poder conseguir una produccin adecuada de espermatozoides en cantidad y calidad. En el hombre la espermatognesis dura aproximadamente 74-100 das. Esto tiene especial importancia para valorar el efecto de cualquier tratamiento que intente modificar la produccin espermtica. Las espermtides sufren una serie de cambios encaminados a formar espermatozoides. Dentro de los cambios ms importantes en esta fase se encuentran: primero, el desarrollo del acrosoma, que deriva del aparato de Golgi y contiene las enzimas necesarias para poder penetrar en la zona pelcida del ovocito; segundo, la aparicin del flagelo; tercero, la reorganizacin de las organelas y el citoplasma; cuarto, los cambios en la forma, contenido y posicin del ncleo celular, y por ltimo la liberacin de los espermatozoides. Al final de este proceso, el espermatozoide queda constituido de la siguiente manera: 1. La cabeza, que incluye el ncleo en forma de pera, con una cubierta acrosomal separados entre s por una delgada cinta de citoplasma libre de organelas. La cabeza tiene una medida aproximada de 5 micrmetros, de los que aproximadamente dos tercios estn cubiertos por el acrosoma. 2. El cuello, que contina hacia abajo la cabeza e incluye la base del flagelo. 3. La pieza intermedia, con una medida de unos 10 micrmetros, e incluye la parte proximal del flagelo. 4. La pieza principal, que es la ms larga. 5. El segmento terminal, que mide unos 2 micrmetros y se caracteriza por la prdida de algunos elementos de la estructura anterior. La clula germinal masculina madura es una clula especializada. Est dotada de un aparato de locomocin que permite acometer el viaje en el aparato genital femenino y conseguir su objetivo: la unin con el vulo. La movilidad se adquiere gradualmente, a medida que el espermatozoide llega al epiddimo, sin embargo an no estarn preparados para la fecundacin. Tendrn que sufrir una serie de cambios conocidos con el nombre de capacitacin. La capacitacin ha sido definida clsicamente como el cambio que experimenta el espermatozoide en el aparato reproductor femenino para ser capaz de fertilizar. Los espermatozoides humanos tambin pueden capacitarse tras una breve incubacin en un medio determinado (solucin salina equilibrada que contenga sustratos energticos, como lactato, piruvato y glucosa, una protena como la albmina, o un liquido biolgico, como suero o lquido folicular). Durante esta transformacin el espermatozoide adquiere tres caractersticas: primero la capacidad de unirse a la zona pelcida, segundo la hipermovilidad, un incremento en la velocidad y amplitud del movimiento de la cola, y tercero la capacidad de reaccin acrosmica, reaccin de exocitosis en la cual se fusiona el acrosoma con la superficie interna de la membrana celular. Esto permite la liberacin de su contenido enzimtico, as como las modificaciones de su membrana interna, necesaria para la fusin con la membrana del oocito. La capacitacin tambin supone una forma de autoseleccin espermtica. CAPTACIN DEL VULO: Simultneamente a los cambios preovulatorios que tienen lugar en el folculo maduro, las fimbrias se adaptan sobre la superficie del ovario gracias a la musculatura del mesosalpinx, a los ligamentos tuboovricos y a la congestin que se produce en la fimbria, que por la rica vascularizacin puede considerarse como un rgano cavernoso y por lo tanto en cierta manera erctil. Este contacto directo entre las fimbrias y el ovario parece ser uno de los factores que desencadenan la ovulacin. Tras la ovulacin, las fimbrias barren el ovario para recoger al vulo, en 2 3 minutos, el oocito con el cmulo estn en la porcin ampular de la trompa. Gracias a la pegajosidad del complejo cmulo-corona, se adhiere a la fimbrias, y sus cilios lo hacen progresar hacia el interior de la ampolla. Es probable que, en circunstancias normales, las contracciones del msculo liso y el flujo de lquido secretorio generado por la actividad ciliar, contribuyan en conjunto al transporte del vulo. Sin embargo, deben existir variaciones de este mecanismo, como lo demuestran las

mujeres que se embarazan a pesar de tener un solo ovario y una sola trompa localizada en el lado opuesto o las mujeres frtiles con Sndrome de Kartagener. RECORRIDO DE LOS ESPERMATOZOIDES: Casi inmediatamente despus de la eyaculacin, el semen forma un gel, que contiene de 200 a 300 millones de espermatozoides. Desde la vagina hasta la trompa, este nmero sufre una merma sustancial. La prdida ms importante ocurre en la vagina, principalmente por la expulsin del semen del introito. A los 20-30 minutos, este gel es licuado por enzimas originadas en la glndula prosttica, su pH alcalino los protege del medio cido vaginal, proteccin transitoria, ya que, en dos horas la mayora de los espermatozoides que quedan en la vagina son inmovilizados. En el coito, el aparato reproductor femenino se contrae tras el orgasmo y estas contracciones pueden ser importantes para la entrada de espermatozoides en la mucosa cervical y su posterior transporte, aunque no esenciales. Las contracciones uterinas, favorecidas tambin por las prostaglandinas contenidas en el semen, junto a la movilidad de los espermatozoides ms afortunados, los impulsan hacia arriba, alcanzando a entrar en lengetas de moco cervical que cubren al ectocrvix. Los espermatozoides nadan y migran a travs de poros en la microestructura del moco, que son ms pequeos que la cabeza del espermatozoide, por lo que deben abrirse paso empujando, proceso que se facilita durante la ovulacin, ya que en este momento los altos niveles de estrgenos producen un moco idneo para su paso (menos viscoso, ms abundante). En general, se acepta que el moco tiene una funcin de filtro; los espermatozoides anormales y menos capaces tienen dificultades para atravesarlo. Adems, se sabe que el cuello funciona como reservorio de donde se van liberando hasta 72 horas despus del coito. En las primeras 24 horas, la cantidad de espermatozoides es relativamente constante y a las 48 horas quedan relativamente pocos. En la regin ampular, los espermatozoides adoptan otro patrn de movimiento que se ha llamado movilidad hiperactivada. Se han hallado espermatozoides humanos en las trompas de Falopio desde 5 minutos hasta 80 horas despus del coito y estos, an pueden comportarse normalmente. FECUNDACIN: La fecundacin es una secuencia de fenmenos coordinados que se inicia cuando entran en contacto ambos gametos. Sucede en la regin ampular (tercio distal) de la trompa de Falopio. No se sabe por cunto tiempo el oocito humano mantiene la capacidad de ser fertilizado, pero la mayora de las estimaciones hablan de entre 12 y 24 horas. En el espermatozoide la capacidad fecundante se estima entre 48 y 72 horas. Los extremos de intervalo en el que se produce el embarazo, documentados despus de un solo acto sexual, son de 6 das antes a 3 das despus de la ovulacin. La gran mayora de los embarazos se producen cuando el coito tiene lugar en el intervalo de tres das que precede a la ovulacin. El contacto inicial entre el espermatozoide y el oocito es un proceso mediado por receptores. La zona pelcida est compuesta por glucoproteinas secretadas por el oocito, llamadas ZP1, ZP2 y ZP3, de las cuales la ms abundante es la ZP3, y es el principal fijador para el espermatozoide. La formacin del complejo ZP3-espermatozoide (enzima de su superficie), no slo facilita la unin, sino que tambin induce la reaccin acrosmica. Una vez que esta se produce, se liberar hialuronidasa (enzima encargada de la dispersin de la corona) y acrosina (proteinasa encargada de la penetracin en la zona pelcida), que junto al movimiento espermtico (movimientos oscilatorios laterales rpidos alrededor del istmo, similares a los de una guadaa) harn que el espermatozoide penetre de forma rpida a travs de la zona pelcida. En este momento, la regin posacromial de la cabeza se une con la membrana del ovocito, y el ncleo del espermatozoide se incorpora al ovoplasma. Cuando esto sucede, el ovocito secundario completa la segunda divisin meitica, formando el ovocito maduro y el segundo corpsculo polar. El ncleo del ovocito maduro inicia la descondensacin de sus cromosomas, originando el proncleo femenino. El material cromatnico de la cabeza del espermatozoide se descondensa y se forma el proncleo masculino. Este fenmeno puede contemplarse a las 17 horas de la inseminacin. Los cromosomas de cada proncleo se disponen alrededor del huso acromtico, equidistante de los centrolos. Los 23 cromosomas de cada progenitor se fusionan, y a continuacin se dividen longitudinalmente dando lugar a dos ncleos con un nmero diploide de cromosomas, inicindose as la primera segmentacin celular como una mitosis ordinaria. Al mismo tiempo, la fusin de las membranas del oocito y del espermatozoide desencadena la reaccin cortical, la liberacin de sustancias de los grnulos corticales, organelas ubicadas justo debajo de la membrana celular del vulo. La reaccin cortical genera a su vez, una reaccin de la zona inducida por enzimas, entre las que se encuentra la ZP2, que consiste en el refuerzo de la zona por entrecruzamiento de las protenas estructurales y la desactivacin de fijadores para los receptores del espermatozoide, lo que impide la polispermia. La unin de los cromosomas marca la lnea divisoria entre la fecundacin y el comienzo del desarrollo embrionario.

El vulo fecundando o cigoto es un embrin unicelular con 46 cromosomas, aunque puede haber errores durante la fecundacin y en el proceso de reordenamiento cromosmico, originando anomalas cuantitativas o estructurales, dependientes del nmero de cromosomas o de su estructura, respectivamente, adems durante el proceso de fecundacin se habr determinado el sexo del nuevo individuo segn sea XX o XY. Tras la primera segmentacin, el cigoto formado constar de dos blastmeros, los cuales pueden observarse hacia las 30 horas de la fecundacin; si los dos blastmeros se separan, cada uno puede formar un embrin completo (del 25 al 30% de los gemelos monocigotos se deben a la separacin en este estadio). Esta segmentacin en el ser humano se caracteriza por ser completa, uniforme e indeterminada, ya que la totalidad de los segmentos del cigoto o blastmeros tienen el mismo tamao y su destino no est fijado, de manera que la segregacin es ms flexible y menos precisa. TRANSPORTE DEL CIGOTO: Es difcil conocer exactamente la cronologa del recorrido del concepto por la trompa. En la mujer, el cigoto no sale de la porcin ampular hasta 48 horas despus de la fecundacin, cuando puede observarse un cigoto de 4 blastmeros. Parece ser que este lento recorrido por la porcin ampular de la trompa, se debe sobre todo a su retencin en la unin istmoampular. El paso por la porcin stmica es ms rpido, en menos de 24 horas llega al tero, donde se halla formando una masa celular, la mrula, con un nmero habitualmente inferior a 32 blastmeros. De las divisiones de las etapas iniciales de la segmentacin surgen dos grupos distintos de clulas: uno formar el embrin (clulas grandes, escasas en nmero, que se dividen ms lentamente y conservan la pluripotencia del vulo fecundado), y el otro, las membranas nutritivas y protectoras que lo rodean (clulas ms pequeas y numerosas, ubicadas superficialmente, que se dividen ms rpidamente y que sufren una reduccin en la totipotencialidad a medida que se diferencian en clulas trofoblsticas). Durante su trayecto tubrico, la trompa tiene una funcin de soporte nutritivo importante que da tiempo para que el endometrio se vuelva receptivo y el blastocisto pueda implantarse, este tiempo es de alrededor de 80 horas, 90% de las cuales transcurren en la ampolla. Adems de las secreciones de las clulas del endosalpinx, el cigoto se nutre de sus propias reservas deutoplsmicas y progresa gracias a los movimientos de los cilios y al peristaltismo tubrico, que no es uniforme en todo el trayecto. Durante este recorrido, adems, pierde las clulas de la corona radiada. La zona pelcida an est presente, y permanecer hasta el inicio de la implantacin. Al llegar al tero, la mrula mantiene su multiplicacin, pero las clulas del interior no pueden nutrirse correctamente, se produce un acmulo de lquidos, secretados por las clulas trofoblsticas o procedentes de la luz uterina. Los espacios intercelulares se agrandan y agrupan, y las clulas se reorganizan en la superficie creando en el interior una cavidad, denominada cavidad blastocstica, pasando a llamarse la mrula blastocisto. Las clulas que rodean la cavidad se distinguen entre las que darn lugar al trofoblasto, y, las que formarn el embrin o clulas embrioblsticas. En este estadio preimplantatorio, el blastocisto tiene 107 clulas, las cuales 69 son clulas trofoblsticas murales, y 30 trofoblsticas polares, situadas por debajo de las ocho clulas embrionarias o masa formadora. En este estadio preimplantatorio, la superficie interna de la masa formadora se reviste de una capa interna de clulas polidricas, el endodermo embrionario. IMPLANTACIN. Se define la implantacin como el proceso por el cual un embrin en fase de blastocisto se adhiere a la pared uterina y penetra primero el epitelio y luego el sistema circulatorio de la madre, para formar la placenta, y continuar as su desarrollo. Durante la misma se ponen en marcha mltiples mecanismos interrelacionados, que van a depender tanto del cigoto como del endometrio. Los lugares ms frecuentes de implantacin se localizan en el tercio medio y superior de la pared posterior, que son los lugares eutpicos. Para lograrlo, el blastocisto debe encontrarse en la etapa de desarrollo apropiado y contactar con el epitelio endometrial, en condiciones hormonales especficas, es decir, durante la ventana de implantacin, que comprende de los das sexto a dcimo postovulacin, o lo que es lo mismo, en los das 18 19 del ciclo, de dos a tres das despus de que el vulo fertilizado entre en el tero o de 5 a 7 das despus de la fecundacin, siendo esto imposible en el resto del ciclo menstrual. Por tanto, es necesario un blastocisto funcionalmente competente para el inicio del proceso de implantacin, aunque funcionalidad no implica normalidad, puesto que blastocistos cromosmicamente anormales pueden implantar perfectamente; slo los embriones con monosomas de los autosomas no implantan, posiblemente por su gran letalidad. Las monosomas de los gonosomas, como el Sndrome de Turner, s tienen capacidad de implantacin.

El blastocisto, en fase preimplantacional, posee un trofoblasto muy activo que produce seales que estimulan al endometrio hacindolo ms receptivo y mediante la HCG mantiene al cuerpo lteo, que adems de evitar la menstruacin, permite que la secrecin de estrgenos y progesterona no slo persista, sino que aumente. El endometrio, por su parte, en la mitad de la fase ltea, tiene un grosor de 10 a 14 mm y la actividad secretora ha llegado a su punto mximo, las clulas endometriales son ricas en glucgeno y lpidos. Esta transformacin de la mucosa uterina, denominada reaccin decidual, que le confiere al endometrio el nombre de decidua, se inicia antes de la implantacin y debe considerarse una reserva nutricional para la etapa prehemtrofa del embrin. No solo, la mucosa participa de esta reaccin, los fibroblastos del estroma, tras la implantacin, se transforman en clulas deciduales poligonales cargadas de glucgeno, que representan una barrera a la penetracin trofoblstica. Esta reaccin se puede impedir si se administran estrgenos a altas dosis, fenmeno que recibe el nombre de intercepcin. La ventana de receptividad del endometrio se limita solamente entre los das 16 y 20 de un ciclo normal de 28 das, y entre los 16-19 de los ciclos estimulados con gonadotropinas exgenas. Esta, se manifiesta por la formacin de microvellosidades del epitelio superficial en las que se observa un cambio qustico, los pinpodos, que probablemente absorban lquido de la cavidad uterina y fuercen al blastocisto a entrar en contacto con el epitelio del endometrio. Durante la ventana de implantacin, aparece tambin un pico especfico de expresin de citoquinas, factores de crecimiento, molculas de adhesin, en especial las integrinas y receptores, que interactuarn con lo los componentes extracelulares del blastocisto, especialmente laminina y fibronectina. Este pico es inducido tambin por el embrin, que crea as un patrn endometrial favorable para su propia implantacin. La enumeracin de estas molculas, que han sido identificadas virtualmente en todos los tejidos asociados con la implantacin, es engorrosa y, a menudo confusa, por lo que resulta til considerar estas sustancias simplemente, como las herramientas bioqumicas mediante las cuales se produce el proceso fsico de adhesin e invasin. La implantacin transcurre en cuatro fases distintas, relacionadas y consecutivas, denominadas: aposicin, adhesin, rotura de la barrera epitelial e invasin o migracin para denotar su naturaleza benigna. La yuxtaposicin y adhesin del blastocito al epitelio uterino, alrededor de 2 a 4 das despus de que la mrula entre en la cavidad uterina requiere que el blastocisto pierda la zona pelcida, procedimiento denominado hatching. Para explicarlo, se describen dos mecanismos no excluyentes, uno mecnico, en el que el blastocisto expandido ejerce presin sobre la zona pelcida debilitndola y otro bioqumico, mediado por la secrecin de proteasas (tripsina) para digerirla. Durante la fase de aposicin el blastocisto busca su lugar de implantacin, orientndose de forma especfica, el trofoblasto polar situado por debajo del embrioblasto es el que se pone en contacto con la decidua para iniciar el proceso de adhesin, y ser lo que posteriormente dar lugar al corin frondoso y luego a la placenta. Cuando el blastocisto entra en estrecho contacto con el endometrio, las microvellosidades de su superficie se aplanan y se entrecruzan con las de la superficie luminal de las clulas epiteliales. Llega un momento en el que las membranas celulares se aproximan mucho y se forman complejos de unin o gap junctions, a travs de las molculas de adhesin. El embrin en desarrollo ya no puede ser desalojado de la superficie de las clulas epiteliales lavando el tero con soluciones fisiolgicas. Una vez adherido, el epitelio endometrial constituye una barrera que el embrin debe atravesar para proceder con el proceso implantatorio. Para ello debe abrirse camin induciendo la apoptosis de las clulas endometriales adyacentes y digiriendo la matriz intercelular que las mantiene unidas. Esta invasin del estroma endometrial, la rotura de la membrana basal y la posterior penetracin de los vasos sanguneos maternos son mediados por las serinproteasas y metaloproteinasas y est limitada por la accin de inhibidores de estas proteinasa, en especial PAI (plasminogen activator inhibitor) y TIMP (tissue inhibitors metalloproteinases), as como por la barrera que forman las clulas deciduales. Adems durante la implantacin aparece un infiltrado de leucocitos, formado principalmente por clulas natural killer, macrfagos, linfocitos T, que liberan una batera de quimiocinas que contribuyen a dirigir el proceso. Durante dos das el blastocisto penetra en la decidua, las clulas ms externas del trofoblasto se multiplican rpidamente, perdiendo la definicin de los lmites celulares y dando lugar a una masa sincitial multinucleada; el sincitiotrofoblasto, que recubre al trofoblasto celular o citotrofoblasto. En el sincitiotrofloblasto se forman unas lagunas, y el citotrofoblasto reemplaza el endotelio materno de las arteriolas uterinas hasta el primer tercio miometrial. En uno o dos das el trofoblasto erosiona sus paredes permitiendo que la sangre inunde las lagunas trofoblsticas, con lo que se inicia la placentacin hemocorial de los humanos, que se caracteriza porque la sangre materna, libre en los espacios intervellosos, esta rodeada por tejido trofoblstico, esto es, tejido fetal.

Una vez que el blastocisto se ha puesto en contacto con la sangre materna, el estmulo luteotrfico para el mantenimiento del cuerpo lteo procede del propio trofoblasto, que segrega gonadotrofina corinica. Su aparicin en sangre materna, se acompaa con un incremento paralelo y mantenido, tanto de 17-beta-estradiol como de progesterona, que se prolonga hasta que es relevado por la placenta unas semanas ms tarde. El cuerpo amarillo gestacional, bajo el estmulo de la HCG, sintetiza tambin cantidades crecientes de relaxina, hormona uteroinhibidora con accin a nivel miometrial que desempea un papel importante en el mantenimiento de la gestacin. A partir de la implantacin, la supervivencia ulterior del embrin depende de factores capaces de suprimir la respuesta inmune materna a los antgenos paternos, evitando el rechazo, pero limitando la invasin trofoblstica para evitar la enfermedad trofoblstica. El embrin y la madre poseen una dotacin gentica e inmunolgica distinta, el tero no es un rgano inmunolgicamente privilegiado y durante el embarazo, la madre posee una inmunidad celular y humoral normal, pudiendo desarrollar una respuesta inmunolgica ante antgenos extraos, incluyendo los fetales. Los mecanismos para burlar esta vigilancia inmunolgica materna son fundamentalmente dos: la ausencia de antgenos de transplante clsicos en el sincitiotrofoblasto (HLA I y II) y la expresin de un antgeno HLA-modificado, que no provocan reconocimiento ni respuesta inmune el sistema inmunolgico materno no reconoce al embrin como extrao o propio, simplemente no lo reconoce y no lo ataca y la existencia de mecanismos metablicos que evitan la presencia de linfocitos T (responsables del rechazo alognico) prximos al trofoblasto (la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), cataliza el triptfano creando una zona libre de este aminocido esencial para los linfocitos T, proceso fisiolgico que puede ser inhibido farmacolgicamente creando un rpido rechazo inmunolgico del embarazo). Mediante pruebas de embarazo sensibles, se ha llegado a la conclusin de que la tasa total de embarazos que no evolucionan despus de la implantacin es de aproximadamente el 30%. Cuando se incluyen los oocitos fertilizados que se pierden antes de la implantacin, aproximadamente el 46% del total de embarazos finaliza antes de que sea posible detectarlos clnicamente. Si se consideran slo los embarazos diagnosticados clnicamente, en el periodo posterior a la implantacin, la cifra generalmente aceptada de abortos espontneos en el primer trimestre es del 15%. Aproximadamente el 50-60% de estos fetos abortados tiene anomalas cromosmicas. El hecho de que slo uno de cada 200 neonatos tenga alguna anomala cromosmica da cuenta de los poderosos mecanismos de seleccin que funcionan en las etapas precoces de la gestacin. En cada ciclo ovulatorio, slo el 30% de las parejas frtiles logran embarazo. Una vez producida la concepcin, slo el 30% de los embriones sobrevive hasta el nacimiento. DESARROLLO EMBRIONARIO Al final de la segunda semana de vida, queda constituido el embrin con sus tres capas germinativas. Para ello, es necesario que el blastocisto sufra una serie de modificaciones: La masa celular interna del blastocisto o embrioblasto, se diferencia en una capa de clulas cbicas, el hipoblasto, y una capa de clulas cilndricas, el epiblasto, los cuales, unidos, forman el disco germinativo bilaminar. Las clulas del hipoblasto forman la membrana exocelmica de Heuser, que reviste la superficie interna del citotrofoblasto. Membrana e hipoblasto van a constituir el techo de la cavidad exocelmica o saco vitelino primitivo, que al proliferar dar lugar al saco vitelino definitivo. Las clulas del epiblasto, se continan con los amnioblastos y juntos rodean otra cavidad, la amnitica. En el espacio comprendido entre la superficie interna del citotrofoblasto, por fuera, y la superficie externa del saco vitelino primitivo, por dentro, aparece el mesodermo extra embrionario, que posee dos hojas, una externa o mesodermo somtico y otra interna o mesodermo esplcnico, que rodean otra cavidad, la corinica. El mesodermo extraembrionario que reviste el sincitiotrofoblasto toma el nombre de lmina corinica y atravesar la cavidad para formar el pedculo de fijacin, que despus se convertir en cordn umbilical. El disco bilaminar, tras un proceso denominado gastrulacin, se transforma en el disco trilaminar. Entre epiblasto e hipoblasto, se desarrolla una nueva capa celular. Este fenmeno comienza con la formacin de la lnea primitiva en la superficie del epiblasto; las clulas de esta capa migran hacia la lnea primitiva, donde se invaginan y se deslizan sobre el hipoblasto para formar el mesodermo y el endodermo. El epiblasto, a su vez, tambin origina el ectodermo. Finalmente las clulas de la capa germinativa intraembrionaria mesodrmica emigran entre las otras dos capas germinativas hasta que establecen contacto con el mesodermo extraembrionario que recubre el saco vitelino y el amnios.